citoquinas:

lenguaje de las células del

sistema inmune

inmunología básica
2009

Monday, May 10, 2010

 • interleuquinas
• linfocinas Proteínas
• monocinas secretadas de bajo
• quimoquinas peso molecular, que
alteran conducta o
• factores estimulantes propiedades de la
de colonias célula secretora
• interferones [innata o adquirida]
o de alguna otra
• factores de necrosis
tumoral
• ¿otros?
Monday, May 10, 2010
 familia de hematopietinas: IL-2
familia de interferones: IFN-gamma

TNF y R
IL-4 y R
IL-8 y R

Quimoquinas

Text

hematopietinas

familia de factores de necrosis tumoral: TNF-alfa y TNF-beta

familia de quimoquinas: CC1... CXC1...

Monday, May 10, 2010

 Se producen en respuesta a microbios y otros Ag.

En la fase de activación de respuestas adquiridas, estimulan

crecimiento y diferenciación linfocitaria.
En fases efectoras de respuestas innatas y adquiridas activan
células efectoras diferentes para eliminar microorganismos y
otros Ag.

Estimulan desarrollo de células hematopiéticas.

Agentes terapéuticos importantes, y como blanco de
antagonistas específicos en numerosas enfermedades inmunes
e inflamatorias.

En immunidad innata, Mø y NK producen

citoquinas que median respuestas inflamatorias
tempranas vs microbios y promueven su
eliminación.

Monday, May 10, 2010

 En immunidad adquirida,
estimulan proliferación y
differenciación de linfos
estimulados por Ag y
activan células efectoras
especializadas como Mø.

Monday, May 10, 2010

 1. Secreción es breve, evento
autolimitado.

2. Acciones a menudo
pleiotrópicas y redundantes.

3. Influencia síntesis y acciones de

otras citoquinas.

4. Acciones locales y/o sistémicas.

5. Inician acciones al unirse a

receptores específicos de
membrana en células blanco.

6. Señales externas regulan

expresión de receptores y por
tanto las respuestas celulares a
citoquinas.

7. Respuestas celulares a mayoría

de citoquinas consisten de ambios
en la expresión genética de células
blanco, que produce expresión de
nuevas funciones y algunas veces
proliferación de blancos.
Excepciones: quimoquinas, que
favorecen migración celular rápida
y el TNF que induce apoptosis
directa.

Monday, May 10, 2010

 1. Pleiotropismo
2. Redundancia
3. Sinergia
4. Antagonismo
5. Cascadas

Monday, May 10, 2010

 categorías funcionales de
citoquinas

• Mediadores y reguladores de inmunidad

innata.
• Mediadores y reguladores de inmunidad
adquirida.
• Estimuladoras de hematopiesis.

Monday, May 10, 2010

 comparación de características

Ejemplos TNF-α, IL-1, IL-12, IFN-γ * IL-2, IL-4, IL-5, IFN-γ *

Fuente celular
Macrófagos, linfos NK linfos T
principal

Adquirida: regulación del

crecimiento y diferenciación
Función fisiológica Mediadores de inmunidad innata e
linfocitario. Activación de cels
principal inflamación (local y sistémica)
efectoras (Mø, Eøs,
mastocitos)

LPS (endotoxina), peptidoglicanos

Estímulo bacterianos, RNA viral, citoquinas Antígenos proteicos
derivadas de T (IFN-γ)

Cantidad producida.
Puede ser alta; detectable en suero. Baja en general; indetectable
Efecto local o
Ambas. en suero. Local casi siempre.
sistémico.
Enfermedades sistémicas (v.g., Lesión tisular local (v.g.,
Rol en enfermedad
choque séptico) inflamación granulomatosa)

Inhibición de síntesis Corticoesteroides Ciclosporina A, FK-506

Monday, May 10, 2010

 ¿cómo
reconciliar la
especificidad del
sistema inmune
con la ausencia
de especificidad
de citoquinas?

(1) regulación estricta de la

expresión de receptores: acción
limitada a linfocitos activados
por Ag

(2) vida media muy corta

(3) requisitos de interacción

directa entre célula productora
y diana

(4) seguridad en liberar

concentraciones efectivas en
vecindad de diana

Monday, May 10, 2010

 receptores tipo I (receptores de
hematopoietinas)

• Una o más copias de un dominio que conserva dos pares de cisteínas y una secuencia
próxima a la membrana de triptofano-serina-X-triptofano-serina (WSXWS), donde X =
cualquier AA.

• Unen citoquinas que se doblan en 4 a-hélices. La especificidad para cada citoquina se determina por
la secuencia de AA que varían de receptor a receptor.

Monday, May 10, 2010

 receptores tipo II

• Similares al tipo I, pero no contienen el motivo WSXWS.

Monday, May 10, 2010
 receptores de la superfamilia de
inmunoglobulinas

• Algunos RCs contienen

dominios similares a
Ig’s, se clasifican como
miembros de la
superfamilia de Ig.

• Este grupo une diversas

citoquinas que señalizan
por mecanismos
diferentes.

Monday, May 10, 2010

 receptores de la familia TNF

• Esta familia (algunos no son RCs) posee dominios extracelulares ricos

en cisteína. Activan proteínas intracelulares que inducen apoptosis o
estimulan expresión de genes, o ambas cosas.

Monday, May 10, 2010

 receptores transmembrana de 7 alfa-hélices

• Receptores serpentina o acoplados a proteínas G, por su forma y por las

vías de señalización que incluyen proteínas que se unen a GTP.

• Respuestas rápidas y transitorias a familia de quimoquinas.

Monday, May 10, 2010

 subunidades intracitoplásmicas compartidas: gp130 explica vías comunes de
señalización así como nivel de competencia

Monday, May 10, 2010

 pero compartir tiene su problema: X-SCID por defecto para el gen de cadena gamma.

Monday, May 10, 2010

 Transducción
de señales:
JAK
STAT
No tienen ITAM, pero
inducen fosforilación
temprana dependiente de
tirosinas.

Modelo: IFN-gamma y su R;
dimerización de Rs inducida
por citoquinas, actividad de
factores de transcripción
para genes específicos.

JAKs crean sitios de unión

mediante fosforilaciones

STATs translocan membrana

nuclear e inician
transcripción de genes en
sitios promotores

Monday, May 10, 2010

 mecanismos de transducción de señales por receptores de citoquinas
Vía transducción
JAK/STAT
TNF-R señales vía TRAFs
(proteínas asociadas)
TNF-R señales vía dominios TNF-R familia: TNF-RI (p55),
de la muerte Fas
Tirosin-kinasas asociadas al
Receptor
Señales G proteínas
Monday, May 10, 2010
Receptores Mecanismo
Fosforilación y activación de
Receptores Tipo I y Tipo II factores de transcripción
STAT mediados por JAK
Unión de proteínas
TNF-R familia: TNR-RII
adaptadoras, activación de
(p75), CD40
factores de transcripción
Unión de proteínas
adaptadoras, activación de
caspasas
M-CSF-R, stem cell factor Actividad intrínseca tirosin-
receptor kinasa en el receptor
GTP intercambio y
disociación de Gα. GTP de
Quimoquinas
Gβγ, Gα. GTP activa varias
enzimas celulares.
 Familia de TNF:
TNF,
Linfotoxina (TNF-β),
Fas ligand,
CD40 ligand,
OX-40,
Receptor activator of NF-κB
ligand (RANK-L),
TNF-related apoptosis-
inducing ligand (TRAIL),
y muchas otras proteínas.

Familia de TNF-R
TNF-RI,
TNF-RII,
lymphotoxin-β receptor
(LT-βR),
Fas,
CD40,
OX-40 ligand,
RANK,
y otros más

Monday, May 10, 2010

 inmunidad innata: TNF

17 kD; 51-kD homotrímero

Mø, linfos T

Endotelio: activación (inflamación,

coagulación)
Nø: activación
Hipotálamo: fiebre
Hígado: síntesis de proteínas
reactantes de fase aguda
Músculo, gasa: catabolismo
(caquexia)
Muchos tipos celulares: apoptosis

• TNF es el mediador principal de respuesta inflamatoria aguda vs bacterias Gram (-) y otros microbios, y es
responsable de muchas de las complicaciones sistémicas en infecciones severas.

Monday, May 10, 2010

 Efectos biológicos de TNF

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GBDUPSm

accumulation (24)
J Clin Invest and
2008; probably attendant cardiovascular comor-
118(11):3537 linked to the Fc component of human
bidity (25); osteoclast and chondrocyte activation, promoting with preliminary effects on autoantibo
articular
Monday, May 10, 2010 destruction; nociceptor sensitization; impaired cognitive However, results of a clinical trial in RA
 IL-1
La función principal de IL-1, similar a TNF, es como mediador de la RI del huésped a
infecciones y otros estímulos inflamatorios. IL-1 trabaja junto con TNF en inmunidad innata
e inflamación.

• La fuente principal de IL-1, igual que

TNF, son fagocitos mononucleares
activados, frente a LPS así como a otras
citoquinas como el mismo TNF.

• IL-1 también es producida por muchos

otros tipos celulares como Nø,
epiteliales (vg., queratinocitos) y
endoteliales.

• Hay dos formas de IL-1, llamadas IL-1α

e IL-1β

• Dos receptores, ambos de la superfamilia

de Ig’s --> IRAK --> NF-kB y AP-1 e
inflamación

• IL-1ra en AR (anakinra)

Monday, May 10, 2010

 Quimoquinas:
estimulan movimiento de
leucocitos y regulan
migración de blancos hacia
los tejidos

CC = cisteínas adyacentes
CXC = un AA intermedio

Monday, May 10, 2010

 CC en monocitos, linfocitos y Eø

CXC en Nø

Receptores en serpentina:
CCR 1 al 10
CXCR 1 al 6 aprox

CCR5 y CXCR4 actúan como co-

receptores para HIV

Monday, May 10, 2010

 Type I IFNs median la RII temprana a infecciones
virales. El término interferon deriva de su capacidad de
interferir infecciones virales (dsRNA en particular)

IFN-alfa x
fagocitos (leucos)

IFN beta x
fibroblastos

Monday, May 10, 2010

 IL-10
Inhibidor de Mø activados y células dendríticas, implicada en el control de reacciones
inmunes innatas e inmunidad adquirida mediada por células.

• IL-10 inhibe producción de IL-12 por Mø activados y células

dendríticas. IL-12 es crítica para la secreción de IFN-γ e
inductora de reacciones inmunes innatas y mediadas por células
contra microbios intracelulares. IL-10 funciona disminuyendo o
apagando tales reacciones. De hecho, se descubrió IL-10 al
observarse la inhibición de la producción de IFN-γ

• IL-10 inhibe la expresión de moléculas costimuladoras y

moléculas MHC Clase II en Mø y células dendríticas.
Debido a estas acciones, IL-10 sirve para inhibir activación
de linfocitos T y finalizar reacciones inmunes mediadas por
células.
• Familia de citoquinas relacionadas con IL-10: IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, and IL-26.
Todas se unen a receptores tipo II y comparten varias subunidades. Parecen regular
reacciones inflamatorias en tejidos...

Monday, May 10, 2010

 Virus de Epstein Barr contiene un gen homólogo
al gen IL-10 humano, la IL-10 viral tiene las
mismas propiedades humanas.

Monday, May 10, 2010

 IL-6, IL-15, IL-18
IL-6 sintetizada por
mononucleares, endotelio
vascular, fibroblastos, y
otras células en respuesta
a microbios y otras
citoquinas como IL-1 y
TNF.

Algunos linfocitos T
activados también la
producen.

Monday, May 10, 2010

 Citoquinas: papel en inflamación e inmunidad innata

Las CQs dominantes producidas en respuesta a

microbios diferentes encauzan la naturaleza de las
reacciones inmunes.

Respuesta temprana a bacterias piógenas consiste de Nø.

Respuestas a bacterias intracelulares consisten de Mø

activados.

Respuestas a virus consisten de linfos NK y otras.

Monday, May 10, 2010

 IL-12, induce producción
local de IFN-γ en NK y
linfos T.
IFN-γ activa luego Mø
para destruir microbios
fagocitados.

IL-12 también estimula

respuestas adquiridas y
dirige la respuesta hacia
linfos TH1, responsables
de respuestas celulares,
las más efectivas contra
bacterias intracelulares.

Acciones de IL-12 son

complementadas por
IL-18.

Monday, May 10, 2010

Monday, May 10, 2010
 citoquinas de la inmunidad adquirida
Interleukin-2 (IL-2)
Interleukin-4 (IL-4)
Interleukin-5 (IL-5)
Interferon-γ(IFN-γ)
Transforming growth factor-β
(TGF-β)
Lymphotoxin (LT)
Interleukin-13 (IL-13)
Monday, May 10, 2010
14-17 kD
18 kD
45-50 kD; homodímero de 20-kD
subunidades
50 kD (glicosilado); homodímero
de 21-to 24-kD subunidades
25 kD; homodímero de 12.5-kD
subunidades
21-24 kD; secreteda como
homotrímero a asociada con LTβ2 Linfocitos T
sobre membrana celular
15 kD
Linfocitos T
Linfocitos CD4+ T (TH2),
mastocitos
Linfocitos CD4 T (TH2)
+ producción.
Linfocitos T (TH1, CD8+T),
linfocitos NK
Linfocitos T, Mø, otros tipos
celulares
Linfocitos CD4 T (TH2)
+ Epiteliales: aumento producción
T: proliferación, aumento síntesis
CQs; potencia Fas-mediated
apoptosis. NK: proliferación,
activación. B: proliferación,
síntesis Ab (in vitro)
B: isotipo a IgE. T: TH2
diferenciación y proliferación.Mø:
inhibición de act mediada por
IFN-γ. Mastocitos: proliferación.
Eø’s: activación, mayor
B: proliferación, cambio a IgA
Mø: activación. B: cambio isotipo
a subclases IgG (opsonización y
fijación de C).T: diferenc TH1.
Varias: aumento expresión mol
MHC Clase I y II, aumento
procesamiento Ag y presentación
a T.
T: inhibición de proliferación y
funcioes efectoras. B: inhibición
de proliferación; producción IgA
Mø: inhibición.
Reclutamiento y activación de
Nø. Organogénesis linfoide.
B: cambio isotipo a IgE
de moco. Mø: inhibición.
Monday, May 10, 2010
Monday, May 10, 2010
Monday, May 10, 2010
Monday, May 10, 2010
Monday, May 10, 2010
 Algunas terapias basadas en citoquinas
Artritis Reumatoide,
Adalimumab (humira) MAb humanizado Espondilitis, Psoriasis, Crohn
Quimérico TNF-receptor/IgG Artritis Reumatoide,
Etanercept (enbrel) constant region Espondilitis, Psoriasis
Artritis Reumatoide,
Infliximab (remicade) MAb quimérico vs. TNF-alfa receptor
Espondilitis, Psoriasis, Crohn
Hepatitis B, leucemia células
Interferon alfa-2a citoquina antiviral
peludas, sarcoma Kaposi

Interferon alfa-2b citoquina antiviral Hepatitis C, Melanoma

Interferon beta citoquina antiviral Esclerosis Múltiple

Interferon gamma Enfermedad Çrónica Granulomatosa

interferon gamma
(actimmune) (CGD), Osteopetrosis

G-CSF (neupogen) CSF de granulocitos Producción de Nø. Reducción de infecciones

en pacientes CA bajo quimioterapia

Producción de células mieloides después

GM-CSF (leukine) CSF de granulocitos-mononucleares
de transplante de médula ósea

IL-11 (neumega) Interleukin 11(IL-11), hematopoiética Producción de plaquetas

eritropoietina eritropoietina Producción de eritrocitos

(epogen)

Monday, May 10, 2010

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Brenna FM, McInness IB. Evidencia that cytoquines play a role in rheumatoid arthritis. J Clin Invest 2008; 118(11):3537
BSF
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Monday, May 10, 2010
 próxima clase LINFOCITOS B

Monday, May 10, 2010