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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

16) AGENTES ANESTSICOS GERAIS


2) diminuio da resposta ps-sinptica por hiperpolarizao
da membrana atravs da ativao dos canais de K+; e

Os anestsicos gerais so usados clinicamente em


procedimentos cirrgicos para tornar o paciente inconsciente
e insensvel estimulao dolorosa. So administrados
sistemicamente e exercem seus principais efeitos sobre o
sistema nervoso central, diferente dos anestsicos locais, que
atuam ao bloquear a conduo de impulsos nos nervos
sensoriais perifricos.

3) ativao direta dos receptores GABAa aumentando o


fluxo de cloreto.
A regio do crebro mais sensvel aos anestsicos
parece ser constituda pelos ncleos de transmisso
sensoriais talmicos e pela camada profunda do crtex para
a qual se projetam esses ncleos. Isto constitui a via seguida
pelos impulsos sensoriais que alcanam o crtex , razo pela
qual a ocorrncia de inibio pode resultar em falta de
percepo do estmulo sensorial. medida que aumenta a
concentrao de anestsico, todas as funes cerebrais so
afetadas, incluindo o controle motor e a atividade reflexa, a
respirao e a regulao autnoma. Por conseguinte, no
possvel identificar um local alvo fundamental no crebro,
responsvel por todos os fenmenos da anestesia.

Os anestsicos podem ser divididos didaticamente em


duas classes, conforme sua via de administrao: anestsicos
inalatrios e anestsicos intravenosos. Os anestsicos
inalatrios geralmente so utilizados para a manuteno da
anestesia. Os anestsicos intravenosos so empregados para
induzir a anestesia, fornecer anestesia complementar ou
permitir anestesia nos procedimentos operatrios curtos.
Nas ltimas dcadas, foram reunidas evidncias
considerveis de que o principal alvo molecular de muitos
anestsicos gerais o canal de cloreto-receptor GABAa, um
importante mediador de transmisso sinptica inibitria. Os
anestsicos
inalatrios,
os
barbitricos,
os
benzodiazepnicos, o etomidato e o propofol facilitam a
inibio mediada pelo GABA.

O estado anestsico, para fins clnicos consiste


em trs componentes principais, que so a perda da
conscincia, a analgesia e o relaxamento muscular. Na
prtica, esses efeitos so produzidos mais com uma
combinao de drogas do que com um agente anestsico
nico. Um procedimento comum seria produzir rpida
inconscincia com um agente de induo por via intravenosa
(tiopental), manter a inconscincia e produzir analgesia com
um ou mais agentes inalatrios (xido nitroso, halotano),
que poderiam ser suplementados com um agente analgsico
intravenoso (um opicido), e produzir paralisia muscular
com um bloqueador neuromuscular (antracrio).

Alm das aes sobre os canais de cloreto-GABA, foi


relatado que os anestsicos inalatrios causam
hiperpolarizao da membrana atravs da ativao dos
canais de potssio regulados por ligantes.
Os neurnios na substncia gelatinosa do corno dorsal
da medula espinhal so muito sensveis concentrao
relativamente baixa de anestsicos. A interao com
neurnios nessa regio interrompe a transmisso sensitiva no
trato espinotalmico, incluindo a transmisso de estmulos
nociceptivos (sistema do porto).

A tcnica anestsica varia, dependendo do tipo


proposto de interveno diagnstica, teraputica ou
cirrgica. Para procedimentos menores, utiliza-se a
denominada anestesia monitorizada ou sedao consciente,
que consiste na administrao de sedativos por via oral ou
parenteral em associao a anestsicos locais. Essa tcnica
proporciona analgesia profunda, enquanto o paciente
conserva sua capacidade de manter as vias areas
desobstrudas e de responder a comandos verbais. Para
procedimentos cirrgicos mais extensos, a anestesia
frequentemente inclui a administrao pr-operatria de
benzodiazepnicos, induo da anestesia com tiopental ou
propofol por via intravenosa e manuteno da anestesia com
uma associao de frmacos anestsicos inalatrios e
intravenosos.

Em nvel celular, o efeito dos anestsicos consiste


principalmente em inibir a transmisso sinptica, no sendo
provavelmente importante na prtica nenhum efeito sobre a
conduo axonal. A inibio na transmisso sinptica pode
ser devida a uma reduo da liberao de
neurotransmissores, inibio da ao do transmissor ou
reduo da excitabilidade da clula ps-sinptica. Embora
todos os trs efeitos tenham sido descritos, a maioria dos
estudos sugere que a reduo da liberao de transmissor e a
resposta ps-sinptica diminuda constituem os principais
fatores.
De modo simplificado, podemos dizer que os
anestsicos gerais agem em nvel celular atravs de
interaes com componentes da membrana (ainda no
totalmente identificados) que por sua vez alteram a ao dos
canais de ons regulados por ligantes. Alm disso, o
principal alvo de muitos anestsicos gerais o canal de
cloreto mediado pelos receptores GABAa. De tudo isso
resulta a inibio da transmisso sinptica em locais
especficos do SNC, uma vez que ocorre:

Efeitos farmacolgicos dos agentes anestsicos:


A anestesia envolve trs alteraes neurofisiolgicas
principais: perda da conscincia, perda da resposta a
estmulos dolorosos e perda dos reflexos.
Em doses supra-anestsicas, todos os agentes
anestsicos podem causar morte em conseqncia da perda
dos reflexos cardiovasculares e da paralisia respiratria.
Em nvel celular, os agentes anestsicos afetam mais a
transmisso sinptica do que a conduo axonal. Tanto a
liberao de transmissores excitatrios quanto a resposta dos

1) a reduo da liberao de transmissores excitatrios;


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receptores ps-sinpticos so inibidas. A transmisso
inibitria mediada pelo GABA potencializada por alguns
anestsicos.

Efeitos sobre o sistema cardiovascular:


O halotano, o desfluano, o enflurano e o sevoflurano
reduzem a presso arterial mdia em proporo direta sua
concentrao alveolar.
Os anestsicos inalatrios alteram a freqncia cardaca
diretamente ao alterar a freqncia de despolarizao do
nodo sinusal, ou, indiretamente, ao deslocar o equilbrio da
atividade do sistema nervoso autnomo. Com freqncia
verifica-se a ocorrncia de bradicardia com o uso do
halotano, provavelmente atravs de uma estimulao vagal.
Quando o nervo vago estimulado, ocorre a liberao de
acetilcolina que ativa os receptores muscarnicos M2. A
acetilcolina diminui a corrente de entrada de Ca+ durante o
plat do potencial de ao; e aumenta a corrente de sada de
K+, portanto encurtando a durao do potencial de ao e
diminuindo indiretamente a corrente de entrada de clcio.
Juntos, esses dois efeitos diminuem a quantidade de Ca+ que
penetra nas clulas atriais durante o potencial de ao,
diminuindo o clcio disparador e diminuindo a quantidade
de Ca+ liberado do retculo sarcoplasmtico.
Todos os anestsicos inalatrios tendem a aumentar a
presso atrial direita de um modo relacionado dose,
refletindo a depresso da funo miocrdica.

Embora todas as partes do sistema nervoso sejam


afetadas pelos agentes anestsicos, os principais alvos
parecem ser o hipotlamo, o crtex e o hipocampo.
A maioria dos agentes anestsicos provoca depresso
cardiovascular atravs de efeitos sobre o miocrdio e os
vasos sanguneos, bem como no sistema nervoso. Os agentes
anestsicos halogenados provavelmente causam disritmias
cardacas, acentuadas pelas catecolaminas circulantes.
Agentes anestsicos inalatrios:
Anestsicos inalatrios so administrados por via
inalatria nas fases de induo e manuteno da anestesia.
Incluem o halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano e
desflurano e xido ntroso.
Os pulmes constituem a nica via quantitativamente
importante atravs da qual os anestsicos inalatrios
penetram no corpo e dele saem. Os anestsicos inalatrios
so, sem exceo, molculas lipossolveis pequenas, que
atravessam com grande facilidade a membrana alveolar. Por
conseguinte, a velocidade de liberao da droga para os
pulmes e a partir deles, atravs do ar inspirado e da
corrente sangunea, que determina o comportamento cintico
global de um anestsico. A razo pela qual os anestsicos
variam quanto ao seu comportamento cintico que suas
solubilidades relativas no sangue e na gordura corporal
variam de uma droga para a outra. A profundidade da
anestesia determinada pelas concentraes dos anestsicos
no sistema nervosos central, e este, por conseguinte,
diretamente proporcional preso parcial inspirada (PI).

Efeitos respiratrios:
exceo do xido nitroso, todos os anestsicos
inalatrios atualmente utilizados provocam diminuio dosedependente do volume corrente e aumento da freqncia
respiratria. Todos os anestsicos inalatrios so depressores
respiratrios, sendo o sevoflurano e o enflurano os mais
depressores.
Os anestsicos inalatrios tambm deprimem a funo
mucociliar nas vias areas. Por conseguinte, a anestesia
prolongada pode levar a um acmulo de muco, resultando
posteriormente em atelectasia (colapso de um segmento, lobo ou
todo o pulmo) e infeces respiratrias.

As velocidades de induo e a de recuperao so


determinadas por duas propriedades do anestsico:
solubilidade no sangue (medida pelo coeficiente de
partio sangue/gs que mede sua afinidade relativa pelo
sangue em comparao com o ar) e lipossolubilidade.

Outros efeitos:
Os anestsicos inalatrios diminuem a taxa metablica do
crebro. Todos os anestsicos inalatrios diminuem em graus
variveis, a taxa de filtrao glomerular e o fluxo plasmtico
renal efetivo. Eles tambm reduzem o fluxo sanguneo heptico,
variando de 15 a 45% do fluxo pr-anestesia.

Os agentes com baixos coeficientes de partio


sangue/gs, ou seja, baixa solubilidade no sangue, produzem
rpida induo e tambm rpida recuperao (xido nitroso,
desflurano), enquanto que os agentes com coeficientes de
partio sangue/gs elevados apresentam induo e
recuperao lentas (halotano).

Toxicidade:

Os frmacos que possuem pequeno coeficiente


sangue/gs tambm possuem menor potncia anestsica.

Os anestsicos gerais so frmacos perigosos, haja vista


que no possuem antagonistas farmacolgicos para neutralizar
nveis acidentalmente altos administrados ao paciente, e
tambm por possurem uma estreita janela teraputica.

Os agentes com alta lipossolubilidade (halotano)


acumulam-se gradualmente na gordura corporal e podem
produzir ressaca prolongada se forem utilizados para uma
operao de longa durao.

O halotano pode raramente causar hepatite grave num


pequeno subgrupo de pacientes, que pode ser fatal.

Alguns anestsicos halogenados (halotano e


metoxiflurano) so metabolizados. Isto no muito
importante na determinao de sua durao de ao, porm
contribui para a toxidade.

O metabolismo do enfurano e do sevoflurano resulta na


formao de ons de fluoreto, levantando a questo de
nefrotoxicidade desses anestsicos.
A hipertermia maligna um distrbio gentico
autossmico dominante dos canais de Ca+ dos retculos
sarcoplasmticos do msculo esqueltico que afeta
indivduos suscetveis submetidos a anestesia geral com
agentes inalatrios e relaxantes musculares. Na sndrome da

A administrao de respirao artificial com oxignio


diminui o tempo necessrio para a recuperao de um estado
anestsico.
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hipertermia maligna ocorre sada descontrolada de Ca+ dos
retculos, o que causa o rpido incio de taquicardia e
hipertenso, rigidez muscular intensa (tetania), hipertermia,
hipercalemia e desequilbrio cido-bsico com acidose. A
hipertermia maligna representa uma causa rara, porm
importante, de morbidade e mortalidade por anestsicos. O
tratamento consiste na administrao de dantroleno (que
impede a liberao de clcio do retculo sarcoplasmtico) e
medidas apropriadas para reduzir a temperatura corporal e
restaurar o equilbrio eletroltio e cido-bsico.
Agentes anestsicos intravenosos:
Os agentes anestsicos intravenosos pertencem a
diferentes grupos farmacolgicos, com estruturas qumicas e
mecanismos de ao diversificados. Compreendem os
barbitricos (tiopental, metoexital), benzodiazepnicos
(midazolam, diazepam e lorazepam), propofol, etomidato,
cetamida e analgsicos opiides (fentanil, sufentanil,
alfentanil, remifentanil, meperidina e morfina).

conscincia, com hipotenso mnima, sem alterao na


freqncia cardaca e com baixa incidncia de apnia.
Mecanismo de ao: facilita a inibio mediada pelo GABA.
O propofol tambm se assemelha ao tiopental nas suas
propriedades; entretanto, tem a vantagem de sofrer
metabolismo muito rapidamente, permitindo assim rpida
recuperao sem qualquer efeito de ressaca. A ocorrncia de
nusea e vmito no ps-operatrio menos comum. Ele
provoca acentuada reduo da presso arterial sistmica
durante a induo da anestesia, alm de exercer efeitos
inotrpicos negativos acentuados sobre o corao.
Mecanismo de ao: facilita a inibio mediada pelo GABA.
A cetamida no exerce seus efeitos atravs da
facilitao da funo do receptor GABAa, todavia pode
atuar atravs do antagonismo da ao do neurotransmissor
excitatrio, o cido glutmico, sobre o receptor NMDA. o
nico anestsico intravenoso que possui propriedades
analgsicas e produz estimulao cardiovascular. Em geral,
a frequncia cardaca, a presso arterial e o dbito cardaco
esto significativamente aumentados. A cetamida produz
estimulao cardiovascular atravs de excitao do sistema
nervoso simptico central e, possivelmente, inibio da
recaptao de noradrenalina nas terminaes nervosas
simpticas. Este frmaco aumenta acentuadamente o fluxo
sanguneo cerebral, o cosumo de oxignio e a presso
intracraniana, sendo potencialmente perigoso para aqueles
pacientes com presso intracraniana j aumentada. Em
virtude da elevada incidncia de fenmenos psquicos psoperatrios associados ao seu uso, a cetamida no
comumente utilizada em cirurgia geral.

At mesmo os anestsicos inalatrios de ao mais


rpida, como o xido nitroso, levam alguns minutos para
agir, causando um perodo de excitao antes de a anestesia
ser produzida. J os anestsicos intravenosos atuam muito
mais rapidamente, produzindo inconscincia em cerca de 20
segundos, logo que a droga atinge o crebro a partir de seu
local de injeo. Normalmente o tiopental, etomidato e o
propofol so utilizados para induo da anestesia.
Outras drogas utilizadas como agentes de induo por
via intravenosa incluem certos benzodiazepnicos, como o
diazepam e o midazolam, que atuam menos rapidamente
que as drogas citadas anteriormente, e possuem propriedades
sedativas e amnsicas. Mecanismo de ao: ativao dos
receptores GABAa.
Os analgsicos opiides em altas doses tm sido
utilizados para obter anestesia geral, particularmente em
pacientes submetidos cirurgia cardaca ou outra cirurgia de
grande porte, quando a reserva circulatria mnima. Os
opiides causam analgesia por ativar as vias descendentes da
dor, por inibir a transmisso aferente do corno dorsal e por
inibir a excitao das terminaes nervosas sensoriais da
periferia.
O droperidol, um antagonista da dopamina
relacionado com os agentes psicticos pode ser utilizado em
combinao com um analgsico opicido, como o fentanil
para produzir um estado de sedao profunda e analgesia
(conhecido como neuroleptanalgesia), em que o paciente
permanece responsivo a comandos e questes simples, mas
no responde a estmulos dolorosos nem tem qualquer
lembrana do procedimento. Essa tcnica utilizada para
pequenos procedimentos cirrgicos, como endoscopia.
O tiopental pertence classe dos barbitricos
depressores do sistema nervoso central, sendo o nico de
maior importncia em anestesia. As aes do tiopental sobre
o sistema nervoso so muitos semelhantes dos anestsicos
inalatrios, embora no possua nenhum efeito analgsico.
Mecanismo de ao: ativao dos receptores GABAa.
O etomidato passou a ser preferido ao tiopental em
virtude de sua maior margem entre a dose anestsica e a
dose necessria para produzir depresso respiratria e
cardiovascular. Este frmaco produz rpida perda de
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