Las células alfa engendran a las células beta

Traducido por Gabriel Camarena Gutiérrez

para fines de divulgación en español del artículo original
Alpha cells Beget Beta cells
Zhengyu Liu1,* and Joel F. Habener1,*
1 Laboratory of Molecular Endocrinology, Massachusetts General Hospital, Boston,
MA 02114, USA
*Correspondence: zliu4@partners.org (Z.L.), jhabener@partners.org (J.F.H.)
DOI 10.1016/j.cell.2009.07.022
Comprender los orígenes de las células beta productoras de insulina del páncreas
, podría conducir a nuevos tratamientos para la diabetes. Collombat et al. (2009
) muestran que en respuesta a una lesión, una población de células pancreáticas
progenitoras pueden dar lugar a células que expresan alfa-glucagon, que luego se
transdiferencian en las células beta.
La diabetes resulta de la pérdida de la producción de insulina por los islotes d
e las células beta del páncreas. Una identificación clara de la población celul
ar progenitora que da lugar a las células beta y una comprensión de los factores
y mecanismos celulares que gobiernan la regeneración de las células beta puede
conducir a tratamientos nuevos y más eficaces para la diabetes.Se ha implicado a
l factor de trancripción Pax4 en el control de las enfermedades endocrinas duran
te el desarrollo futuro del páncreas. Los ratones que carecen
de Pax4 tienen disminuido el número de células beta y en su lugar acumulan las
células alfa, un tipo celular que expresa la hormona glucagon. En este problema,
Collombat et al. (2009) demostraron que el linaje de células alfa esta dotado d
e una plasticidad inusual después de la lesión del tejido: cuando Pax4 es ectóp
icamente expresado en las células alfa de los ratones en una dosis equivalente a
su nivel fisiológico, esto da instrucciones a estas células para convertirse en
células beta funcionales (Figura 1).
La principal función de las células alfa es producir la hormona glucagon, que, e
n contra-regulación a las acciones de la insulina, estimula la producción de glu
cosa hepática para mantener los niveles de glucosa sanguínea durante el ayuno (e
t al Gromada., 2007). En trabajos previos, se ha demostrado que las células que
expresan el glucagon células son los primeras células identificables del linaje
endocrino durante el desarrollo del páncreas, lo que sugiere que las células que
expresa al glucagon pueden ser células progenitoras endocrinas (Gromada et al.,
2007). El estudio de Collombat et al. ahora ofrece pruebas inequívocas que exis
ten células progenitoras en el tejido que rodea a los conductos del páncreas.
Estas células progenitoras expresan el factor trancripción neurogenina 3 (Ngn3),
proliferan, y adoptan una identidad de células alfa. Entonces rápidamente e se t
ransdiferencian en células beta secretoras de insulina. La rápida transición des
de células alfa a células beta produce una deficiencia relativa de células la al
fa y una consecuente pérdida de señales glucagon. La pérdida de señales glucagon
estimula la expresión de Ngn3 en las células progenitoras asociadas con los con
ducto y promueve su amplificación.
El aumento en la expresión Ngn3 en las células progenitoras parece ser una respu
esta al aumento de la expresión Pax4 en las células alfa y el rápido agotamient
o de las células alfa por su transición a células beta. La evidencia de esto vie
ne de la administración de glucagon exógeno a ratones transgénicos Pax4, que sup
rimen la proliferación de células Ngn3-positivo y su transición posterior a célu
las alfa y luego a células beta. Por el contrario, los ratones que carecen del r
eceptor de glucagon (Vuguin et al., 2006) muestran una mejor producción de célul
as alfa. Mediante el uso de ARN de interferencia para inhibir específicamente la
activación de Ngn3, Collombat et al. muestran que la formación de nuevas célula
s beta en respuesta a la expresión ectópica de Pax4 se produce a través de una v
ía molecular que involucra la activación de Ngn3, similar a la ruta que opera du
rante el desarrollo embrionario del páncreas.
Un enfoque similar fue usado por Xu et al. (2008) en su descubrimiento seminal d
e la función crítica de Ngn3 en la especificación de células progenitoras endocr
inas
en el páncreas adulto en respuesta a una lesión. Durante la embriogénesis, el ge
n del glucagon (Gcg) se expresa en las primeras células endocrinas que se pueden
detectar. Los resultados de Collombat et al. desafían la noción anterior de que
las células maduras productoras de insulina no se derivan de células que expres
an inicialmente glucagon (Herrera, 2000). Collambat et al. usan en sus experimen
tos linaje traza para evaluar la regeneración del islote en ratones transgénicos
después de la administración de la toxina estreptozotocina, que destruye célula
s beta. Ellos muestran que la gran mayoría de células beta recién formadas
se originan a partir de células que anteriormente expresaban glucagon. Este hal
lazgo ofrece una convincente demostración de que las células alfa retienen el po
tencial de convertirse a las células beta en el páncreas adulto. Por otra parte,
las células madre latentes/ células progenitoras adyacentes a los conductos de
responden al agotamiento de las células alfa activando la formación y expansión
de progenitores endocrinos facultativos.. Una disminución en el número de célula
s Ngn3 marcadas y la pérdida de células beta hiperplásicas ocurre en los ratone
s que perdieron la expresión Pax4 tratados con glucagon, subrayando la importanc
ia de glucagon en la inhibición por retroalimentación inhibición de la neogénesi
s de células alfa.
Curiosamente, la hiperplásia adaptativa de las células endocrinas a menudo se pr
oduce por la acción sostenida de factores tróficos o la disminución de los facto
res que suprimen la inhibición por retroalimentación. En condiciones patofisioló
gicas, tales como un alto contenido de glucosa sostenido, debido al desarrollo d
e resistencia a la insulina en la diabetes, las células beta muestran hiperplási
a en un intento de producir más insulina para remediar la hiperglucemia. Del mis
mo modo, la hipoglucemia sostenida y la hipoglucagonemia producen una marcada hi
perplásia de las células alfa marcadas. Cabe destacar, que la disrupción de las
señales de glucagon, como el knokout del receptor de glucagon (Vuguin et al., 20
06) o la deficiencia de Pax4 (Sosa-Pineda et al., 1997), resultan la hiperplasia
de las células alfa. Paradójicamente, la hiperplásia de la célula alfa también
se produce en condiciones de deficiencia de insulina que resulta de lesiones de
las células beta. Por ejemplo, esto ocurre en ratones (Li et al., 2000) o los mo
nos (Dufrane et al., 2009) a los que se les ha dado estreptozotocina, o en raton
es NOD en los cuales las células beta son lesionados por un ataque autoinmune (O
gawa et al., 2004). En todos estos modelos, las células alfa parecen
estar bloqueadas, o incapacitadas para, la transformación en células beta. Las o
bservaciones de Collombat et al. demostraron que Pax4 por sí sola es suficiente
para superar este bloqueo y plantean la posibilidad de que la deficiencia de glu
cagon o la señal glucagon puede servir como clave para la regeneración tanto de
las células alfa y las células progenitoras asociadas a los conductos.
En el modelo de ratón transgénico estudiado por Collombat et al., la dramática e
xpansión de la masa de células beta a través de la vida postnatal se atribuye a
la
formación contínua formación de células beta a través de la reprogramación de cé
lulasalfa en lugar de la lenta auto-replicación de células beta maduras pre-exis
tentes (Dor et al., 2004). Estas observaciones indican que el pancreas adulto ti
ene capacidades latentes para regenerar nuevas células beta en respuesta a una l
esión y lo hacen por la reactivación de programas de desarrollo que permitan la
amplificación de células progenitoras y linajes selectivos. En este caso, las cé
lulas beta originadas de células que expresan glucagon son completamente funcion
ales y contrarestan la diabetes inducida por estreptozocina.
Este estudio reorientará el pensamiento en el campo de la medicina regenerativa
en el tratamiento de la diabetes, que se ha centrado en la premisa de que la neo
génesis de células beta sólo ocurre a través de la replicación de las células be
ta existentes (Dor et al., 2004).
Por último, estos estudios muestran que el reemplazo del tejido endocrino por tr
ansplantes de células productoras de insulina, que se deriven a partir de célula
s madre embrionarias u otras células, no es el único enfoque viable para un trat
amiento permanente para la diabetes. Al contrario, ahora es posible contemplar
enfoques de tratamiento que sustituyan a los preexistentes, las células madre la
tentes/ células progenitoras y células alfa para hacer nuevas células bet
a.