FORMACIN CONTINUADA

PARA FARMACUTICOS DE HOSPITAL

4.3
HEMODERIVADOS:
ACTUALIZACIN
Carlota Bernal
Especialista en Farmacia Hospitalaria
Servicio de Farmacia,
Hospital Universitario Vall dHebron
Barcelona

Ramn Jdar
Especialista en Farmacia Hospitalaria
Servicio de Farmacia,
C.S.U. de Bellvitge - Barcelona

J. Bruno Montoro
Especialista en Farmacia Hospitalaria
Servicio de Farmacia,
Hospital Universitario Vall dHebron
Barcelona
FUNDACION

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PROMOCION
MEDICA

SUMARIO
1. Introduccin
2. Obtencin de plasma y nivel de autoabastecimiento en Espaa
3. Fraccionamiento del plasma
4. Seguridad de los hemoderivados
5. Hemoderivados (I): Inmunoglobulinas
5.1 Fisiopatologa de la respuesta humoral
5.2 Mtodos especficos de obtencin. Caractersticas tcnicas
5.3 Indicaciones y criterios de utilizacin
6. Hemoderivados (II): Concentrados de factores de la coagulacin
6.1 Fisiologa de la coagulacin sangunea
6.2 Mtodos especficos de obtencin. Caractersticas tcnicas
6.3 Indicaciones y criterios de utilizacin
7. Hemoderivados (III): Albmina
7.1 Funciones fisiolgicas de la albmina
7.2 Caractersticas tcnicas
7.3 Indicaciones y criterios de utilizacin
8. Hemoderivados (IV): Otros hemoderivados de inters teraputico
9. Administracin de hemoderivados: normas bsicas y precauciones
10. Bibliografa

60

61

1. Introduccin
Tradicionalmente, el arsenal teraputico
se ha nutrido de frmacos obtenidos
mediante sntesis qumica, debido a que
presentan una estructura relativamente
sencilla. En los ltimos aos, sin embargo, el nmero de frmacos de estructura proteica se ha multiplicado, obligando
a la industria farmacutica al desarrollo
de nuevas tecnologas de obtencin de
frmacos como pueden ser la hibridacin, la recombinacin gentica o el
fraccionamiento selectivo del plasma.
Las protenas plasmticas de inters
teraputico, dada su complejidad
estructural, no pueden sintetizarse
mediante los mtodos convencionales,
por lo que deben obtenerse a partir de la
nica fuente natural conocida, es decir,
el plasma de donantes humanos sanos,
a travs de un proceso tecnolgico adecuado de fraccionamiento y purificacin.

con resinas o hidrxido de aluminio y en

la precipitacin secuencial de grupos de
protenas con etanol fro en condiciones
controladas y a baja temperatura. En la
precipitacin con etanol se han seguido,
bsicamente, los mtodos de CohnOncley y de Kistler-Nishmann, basados
en cinco variables: concentracin de
etanol, pH, fuerza inica, temperatura y
concentracin proteica. El proceso global incluye entre 15 y 20 etapas diferentes. La complejidad que comporta este
proceso aumenta en el momento en que
se incluyen etapas de inactivacin de
virus.

La estrategia de tratamiento puede abarcar la

profilaxis, el tratamiento de los episodios agudos y la cobertura de procesos quirrgicos o
inmunodepresin. Por otro lado, existen tambin indicaciones especficas no relacionadas con dficits concretos como es el caso
de las inmunoglobulinas endovenosas (IgIV)
y procesos autoinmunes.
Seguridad
Existe un riesgo de transmisin de infecciones que no puede descartarse, por lo que es
necesario que el proceso tecnolgico incluya
un mtodo de inactivacin especfico. En
estas circunstancias el riesgo de transmisin
est practicamente abolido, al menos en lo
que se refiere a virus patgenos conocidos.

En cada fraccin separada se obtiene,

tras purificaciones posteriores, una protena especfica de inters teraputico.
Considerando los distintos tipos de
inmunoglobulinas, el nmero de hemoderivados obtenidos es superior a veinte.

Coste

Los hemoderivados constituyen un

grupo particular y diferenciado dentro
del conjunto de las especialidades farmacuticas. Las caractersticas fundamentales son:

Es un elemento a tener en cuenta ya que junto

a los productos de origen recombinante, son
los frmacos ms caros disponibles. Suponen
aproximadamente de un 10 a un 15% del
gasto farmacetico total en un hospital de tercer nivel. Esto es debido a que la materia
prima es cara y escasa, la tecnologa empleada, sofisticada y en continua revisin, el rendimiento del proceso, bajo, y el mercado
potencial sobre el que se desarrollan, limitado.

Protenas plasmticas humanas

Desarrollo

La indicacin fundamental ser el tratamiento sustitutivo en pacientes que presentan un dficit congnito o adquirido
de una determinada protena plasmtica.

A la hora de desarrollar o evaluar un protocolo de ensayo ha de tenerse en cuenta que,

debido a su terico riesgo de transmisin vrica, no es tico su administracin en sujetos

Caractersticas de los hemoderivados

A escala industrial, la obtencin de
hemoderivados constituye un proceso
de fraccionamiento global del plasma
procedente de grandes pools de donantes. Este plasma se somete a una serie
de etapas de separacin, purificacin y
concentracin, que permiten obtener, en
ltimo extremo, un producto seguro y
eficaz.
Los mtodos de separacin empleados
por la industria farmacutica se basan
en la crioprecipitacin, en la adsorcin

62

sanos. Esto condiciona que los ensayos clnicos en fase I se realicen nicamente en
pacientes. Por otro lado, con objeto de evaluar correctamente la seguridad, es necesario
realizar ensayos en pacientes previamente no
tratados con otros hemoderivados.
Una gran limitacin de estos ensayos es la
escasez de pacientes, debida a la baja prevalencia e incidencia de estas enfermedades
entre la poblacin.
Farmacocintica
Los hemoderivados pueden requerir el desarrollo de nuevos modelos farmacocinticos
(eliminacin no en el compartimento central,
consumo).
La metodologa analtica es compleja, poco
precisa y especfica. Las tcnicas in vivo e in
vitro pueden ser diferentes.
Asimismo, debe considerarse el impacto de
las concentraciones basales y la existencia
de protenas transportadoras.
Tolerancia
Los hemoderivados presentan un contenido
proteico elevado, tanto por el propio principio
activo como por las protenas contaminantes
o por la protena tecnolgica adicionada que
lo acompaan. Algunas protenas pueden ver
alterada su estructura y producir reacciones
anafilactoides, al igual que ciertos vehculos
empleados.
Variabilidad
Su carcter de producto biolgico y el
63

proceso de fraccionamiento condicionan

una mayor variabilidad en las caractersticas interespecialidad. Asimismo, las
caractersticas interlote varan aproximadamente un 20% en cuanto a principio
activo, lo que debe ser considerado al ser
utilizados en indicaciones especficas.
Manejo
Muchos de estos productos deben mantenerse a temperaturas de 2-8 C; sin
embargo, antes de su reconstitucin y/o
administracin deben atemperarse
hasta temperatura ambiente (20-24 C).
Nunca deben congelarse y es aconsejable la filtracin de estos preparados
durante su administracin a travs de filtros de tamao de poro 6-12 mcm.
La caducidad es limitada (2 aos en
refrigeracin y 6 meses a temperatura
ambiente), excepto para la inmunoglobulina intramuscular (Ig-IM) anti hepatitis B. La estabilidad por razones de
contaminacin microbiolgica tambin
es limitada.

2. Obtencin de plasma y nivel de

autoabastecimiento en Espaa
Los Bancos de Sangre, a partir del fraccionamiento primario de la sangre total,
elaboran y distribuyen diferentes productos teraputicos: concentrados de
hemates, concentrados de plaquetas,
plasma y crioprecipitado del plasma.

Todos estos productos se someten a un

control de calidad para garantizar la idoneidad de sus propiedades y la carencia
de efectos indeseables.
Los hemoderivados se distribuyen
desde los centros de transfusin a los
diferentes hospitales y un excedente
importante de plasma se destina a la
Industria Farmacutica para la fabricacin de hemoderivados a partir del fraccionamiento industrial.

derivados plasmticos sin precedentes en

cantidad ni en calidad en nuestro pas.
El Plan Nacional de Hemoterapia incide de
forma muy importante en los aspectos de
seguridad y calidad. Las garantas de calidad
y seguridad se fundamentan bsicamente en
tres pilares:
Seleccin del donante.
Realizacin de controles sobre la sangre,
que permiten asegurar la seguridad para
receptor y detectar infecciones desconocidas en el donante.
Eliminacin o inactivacin de agentes
infecciosos.
Utilizacin racional de la sangre y sus
derivados.

Debido a que la hemoterapia es una

actividad bsica del sistema sanitario
que participa en la mejora de la salud y
calidad de vida de muchas personas, en
Espaa se ha creado un Plan Nacional
de Hemoterapia con los objetivos
siguientes:

Dentro del seno de la Comisin Nacional de

Hemoterapia, existe un grupo de trabajo
especfico que elabora peridicamente recomendaciones que sirven de gua tanto a los
Bancos de Sangre como a los Centros de
Transfusin.

Autosuficiencia nacional en sangre

y derivados, en base a la donacin
altruista.
Garantas de seguridad tanto para
el donante como para el receptor.
Utilizacin ptima de la sangre y sus
derivados.

Nivel de autoabastecimiento de plasma en

Espaa

El Plan Nacional de Hemoterapia ha

permitido la creacin de 25 Centros
Comunitarios de Transfusin, que han
aumentado el ndice de donacin en su
mbito de influencia, han contribuido a
coordinar esfuerzos, han aumentado
significativamente el nmero de componentes celulares disponibles, han estandarizado los procesos y han iniciado
una poltica de abastecimiento de

La obtencin de plasma para cubrir todas las

necesidades teraputicas tiene unas connotaciones diferentes a la de otros componentes, ya que a la cobertura de las necesidades
en plasma para uso transfusional, se han de
unir las necesidades para obtener los concentrados de factores de la coagulacin
requeridos para el tratamiento de los dficits,
congnitos o adquiridos, de dichas protenas.
64

Para conseguir la autosuficiencia en plasma,

deben cubrirse diferentes etapas.
La primera etapa consiste en alcanzar el
100% en el fraccionamiento de la sangre total
obtenida de las donaciones. A este respecto,
en nuestro pas se ha producido una progresiva mejora del fraccionamiento de la sangre
donada, evolucionando desde un 83% en
1991 a un 96% en 1999.
La segunda etapa pretende conseguir y
mantener un uso teraputico correcto del
plasma, mediante el cumplimiento estricto
de las indicaciones de la transfusin de
plasma fresco. Tanto la Administracin
como las Sociedades Cientficas espaolas
han intentado influir en el consumo teraputico del plasma fresco, tanto por el
convencimiento de un uso excesivo injustificado y una tendencia al aumento de su
consumo, como para conseguir un autoabastecimiento en factores de la coagulacin
y minimizar el riesgo de transmisin de
enfermedades infecciosas. Se han publicado diferentes recomendaciones y en el ao
1993 se llev a cabo una Conferencia de
Consenso sobre el uso e indicaciones del
plasma fresco congelado. Otra de las medidas para garantizar el uso adecuado del
plasma fresco ha sido la publicacin de una
Orden Ministerial el 2 de junio de 1998, que
determina las normas de seguridad que
debe cumplir el plasma destinado a uso
teraputico.
La tercera etapa consiste en establecer programas de donacin selectiva de plasma,
mediante plasmafresis, para paliar el dficit
que existe si se depende nicamente de los
excedentes del fraccionamiento primario.
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El objetivo del autoabastecimiento en

hemoderivados no es previsible que se
consiga a corto plazo en Espaa.
Adems, en los ltimos aos ha aumentado significativamente el consumo de
algunos hemoderivados, sobre todo de
inmunoglobulinas intravenosas, cuyo
consumo ha evolucionado desde menos
de 100 millones de gramos en 1987 a
1150 millones consumidos en 1998. As,
en la actualidad, las inmunoglobulinas
intravenosas son los hemoderivados
que condicionan preferentemente el
autoabastecimiento en plasma.

3. Fraccionamiento del plasma

Es importante diferenciar los conceptos
de fraccionamiento primario y fraccionamiento del plasma.
El fraccionamiento primario se realiza a partir de sangre total procedente de donaciones simples o pools
pequeos, en Centros Regionales de
Transfusin o en Bancos de Sangre,
dando lugar a concentrados de
hemates, plaquetas, leucocitos o
plasma y, a partir de ste ltimo, a
crioprecipitado. Estos productos no
se registran en el Ministerio de
Sanidad y se utilizan para realizar
transfusiones.
El fraccionamiento del plasma se
realiza a nivel industrial a partir de
grandes pools de plasma y los productos obtenidos se registran como
medicamentos en el Ministerio de

Sanidad y se distribuyen por las

industrias farmacuticas y suelen
destinarse a la terapia de reposicin
en dficits de protenas plasmticas
especficas.
Fraccionamiento industrial del plasma
Los requisitos esenciales a valorar en
un derivado del plasma son:
1. Calidad del material de partida, es
decir, del plasma, sobre todo desde
el punto de vista de seguridad viral.
2. Fraccionamiento del plasma y
purificacin de las fracciones
obtenidas, siendo el principal objetivo la obtencin de productos lo
ms puros posibles.
3. Inactivacin o eliminacin viral,
minimizando al mximo el riesgo
de transmisin de virus. Debe
subrayarse que no se puede excluir
totalmente el riesgo de transmisin de agentes infecciosos en la
fabricacin de hemoderivados,
existiendo adems la posibilidad
(aunque mnima) de transmisin
de patgenos de naturaleza todava no conocida.

- Mtodos fisicoqumicos. Entre stos, los

procedimientos de precipitacin con etanol,
derivados del mtodo clsico de Cohn, son
los ms utilizados para la obtencin de
albmina e inmunoglobulinas. El etanol
puede contribuir adems a la eliminacin
de contaminantes infecciosos debido a su
actividad bactericida y virucida.

- Fraccin II + III, que por purificacin da

lugar a las inmunoglobulinas intramusculares (IgIM) o intravenosas (IgIV).
- Fraccin IV, que por purificacin permite
obtener concentrados de antitrombina III y
1-antitripsina.
- Fraccin V, que por purificacin da lugar a
las soluciones de albmina humana.

2.- Mtodos cromatogrficos

Existen bsicamente tres procedimientos
cromatogrficos que se utilizan en el procesamiento de hemoderivados: la filtracin en
gel, que permite la separacin en funcin del
tamao molecular, la cromatografa de intercambio inico, donde la separacin se realiza
en funcin de la carga inica y la cromatografa de afinidad, que consiste en la separacin mediante una interaccin especfica con
ligandos de tipo inmunolgico, como los anticuerpos monoclonales.

Los mtodos de purificacin dependen de

las caractersticas de los concentrados proteicos a obtener y son mtodos complejos
que constan de una o varias etapas y permiten obtener productos finales de elevada
pureza.

El mtodo de Cohn sigue siendo el mtodo

de fraccionamiento del plasma ms utilizado.
Consiste en la precipitacin de diferentes
protenas en funcin de su punto isoelctrico
a base de concentracin de etanol, pH, fuerza inica y temperatura. La precipitacin de
las protenas se inicia por las menos solubles
hasta las ms solubles. As, el mtodo de
Cohn permite obtener las fracciones proteicas siguientes:

Mtodos de fraccionamiento
y purificacin
1.- Mtodos de precipitacin
- Mtodos fsicos. La crioprecipitacin
suele ser la etapa inicial para la produccin de concentrados de Factor
VIII (FVIII) de origen plasmtico.

- Crioprecipitado, que por purificacin posterior permite obtener concentrados de

FVIII y Factor von Willebrand (FvW).
- Fraccin I, que por purificacin permite
obtener concentrados de fibringeno.
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Mtodos de inactivacin o eliminacin viral

La seguridad viral es uno de los aspectos de
mayor relevancia en la produccin de los
hemoderivados. As, la produccin industrial
de hemoderivados requiere el diseo adecuado de la planta de produccin (con reas
de produccin diferenciadas entre los productos sometidos y no sometidos a inactivacin), diseo de los procesos de purificacin,
incluyendo etapas especficas de inactivacin/eliminacin viral, y por ltimo aplicacin
estricta de las normas GMP (Good
Manufacturing Practices).

4. Seguridad de los hemoderivados

El plasma humano contiene muchas protenas cuya extraccin y purificacin es de gran
importancia mdica. Los hemoderivados se
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producen a escala industrial a partir de

grandes volmenes de plasma mediante diversos procedimientos de purificacin. La calidad y seguridad de los
hemoderivados depende de la calidad
del plasma y de los procesos de fabricacin incluyendo aquellos que inactivan
y/o eliminan contaminantes microbiolgicos.

de partida como del proceso de fabricacin.

Para asegurar un alto nivel de seguridad
de los preparados hemoderivados, se
recomienda la aplicacin de tres etapas
complementarias: seleccin de donantes, anlisis de las donaciones (cribado)
y procedimientos de eliminacin o inactivacin viral.

En los ltimos aos se ha reducido significativamente el riesgo de transmisin

de los agentes virales histricamente
asociados a los hemoderivados, como
los virus VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), VHB (virus de la hepatitis B) y VHC (virus de la hepatitis C).
Esto es consecuencia de las mejoras en
el cribado de las donaciones y mezclas
de plasma, y al establecimiento de buenas prcticas de fabricacin y mtodos
especficos de eliminacin o inactivacin viral. Otros virus potencialmente
transmisibles por los hemoderivados
son el virus de la hepatitis A (VHA) y el
parvovirus B19. Asimismo, en la actualidad preocupa el riesgo potencial de
transmisin de priones y, a pesar de no
existir evidencia de su transmisin por
derivados plasmticos, se han adoptado
medidas preventivas. As, la Agencia
Europea de Evaluacin del Medicamento
ha emitido unas recomendaciones para
minimizar el riesgo de transmisin de
encefalopata espongiforme a travs de
medicamentos de uso humano y veterinario. Estas guas incluyen medidas de
control tanto de la calidad del material

Seleccin de donantes

superficie del virus de la hepatitis B (HbsAg),

anticuerpos frente a los virus VIH tipos 1 y 2,
anticuerpo frente al virus de la hepatitis C, utilizando mtodos sensibles, especficos y validados.

do en nuestro pas se somete a un proceso

de calentamiento por vapor, aplicando temperaturas de 60C durante 10 horas a sobrepresin de vapor de 1.2 bares y temperaturas
de 80C durante 4 horas a sobrepresin de
vapor de 1.2 bares.

Inactivacin o eliminacin viral

En la fabricacin de hemoderivados es obligatoria la introduccin de etapas especficas
de inactivacin o eliminacin viral. Tambin
es importante diferenciar adecuadamente las
zonas de material inactivado de las de material no tratado para evitar contaminaciones
cruzadas.

La seleccin de donantes es uno de los

factores esenciales para la seguridad de
los hemoderivados. Su objetivo es la
exclusin de donantes potencialmente
portadores de grmenes que todava
son indetectables en el laboratorio o
para los que no se realizan tests de
deteccin. Deben seguirse las recomendaciones del Consejo de Europa sobre
criterios de aceptacin de donantes y el
informe de la OMS sobre recogida y
control de calidad de sangre y derivados
y asegurar que los Centros de Donacin
no recogen muestras de zonas de alta
prevalencia de virus transmisibles por
hemoderivados. Asimismo, en el expediente de registro de los hemoderivados
debe proporcionarse informacin actualizada de los Centros de Donacin y de
los procedimientos estandarizados que
garanticen la idoneidad de los donantes.

Pasteurizacin
Constituye el mtodo ms clsico y mejor
documentado de inactivacin viral. En la pasteurizacin, la distribucin del calor es uniforme y la humedad ayuda a que el calor sea
ms efectivo en cuanto a su capacidad virucida, pero tiene como principal inconveniente el
riesgo de desnaturalizacin de las protenas,
pudiendo ser necesaria la adicin de un estabilizante para evitar dicha desnaturalizacin.
La pasteurizacin es el mtodo de inactivacin viral descrito por la Farmacopea
Europea para la albmina, que se somete a
una temperatura de 60C durante 10 horas
en el envase final.
Calor seco o calor hmedo
Ambos mtodos constituyen mtodos de
inactivacin viral poco utilizados en la actualidad.
El preparado de complejo de protrombina
Prothromplex Immuno Tim 4 comercializa-

Cribado de donaciones
Todas las donaciones deben ser analizadas y no reactivas para el antgeno de
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Solvente/detergente
Consiste en la adicin a la formulacin de un
solvente orgnico, como ter o tri(n-butil)fosfato (TNBP), y un detergente no inico, como
tween o colato sdico. Este mtodo permite
inactivar virus envueltos, como los virus VIH,
VHC y VHB, manteniendo la integridad de las
protenas sin necesidad de aadir estabilizantes. Este mtodo no inactiva virus sin
envuelta.
Otros mtodos
La nanofiltracin es un mtodo de eliminacin viral que se utiliza en la fabricacin del
concentrado de factor IX de la coagulacin
Benefix. Tambin se puede utilizar un pH
bajo para la inactivacin de algunos virus.
5. Hemoderivados (I): Inmunoglobulinas
Fisiopatologa de la respuesta humoral
El sistema inmune es un complejo sistema
fisiolgico cuyas funciones son el reconocimiento, procesamiento y eliminacin de antgenos. Los componentes de esta respuesta
inmunolgica son las clulas linfoides y las
de la serie mieloide junto con las sustancias
sintetizadas por las mismas: inmunoglobulinas o anticuerpos, factores del complemento
y mediadores linfocitarios.
69

Las inmunoglobulinas (Ig) son glucoprotenas que se hallan en el suero y en los

lquidos tisulares y que se encuentran
fijadas a la superficie de las clulas B,
en donde actan como receptores de
antgenos especficos, o bien se
encuentran en estado libre en la sangre
y en la linfa como anticuerpos. Para que
las clulas B se desarrollen y den lugar
a clulas productoras de anticuerpos,
denominadas tambin clulas plasmticas y capaces de secretar grandes cantidades de anticuerpos, es necesario
que se produzca un contacto entre las
clulas B y el antgeno. Dado que la
mayora de los antgenos son molculas
complejas y contienen diversos determinantes antignicos, la respuesta de los
linfocitos B es altamente especfica para
cada determinante antignico.
Existen cinco clases diferentes de inmunoglobulinas, que se diferencian entre s
por su tamao, carga, composicin de
aminocidos y contenido de hidratos de
carbono: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. La
IgG es la ms abundante en el suero
humano normal, en donde constituye el
70-75% de las Ig totales. Adems de las
diferencias existentes entre las distintas
clases, las inmunoglobulinas de cada
una de las clases son muy heterogneas.
Las inmunoglobulinas son molculas
bifuncionales, ya que una regin de la
molcula es capaz de unirse al antgeno, mientras que otra regin ejerce las
funciones efectoras, entre las cuales se
incluyen la unin de las inmunoglobulinas a los tejidos del husped, a diver-

sas clulas del sistema inmunitario, a

algunas clulas fagocticas y al primer
componente (C1q) de la va clsica del
complemento. Las inmunoglobulinas tienen una estructura tetracatenaria y se
componen de dos cadenas polipeptdicas ligeras idnticas y otras dos cadenas pesadas idnticas unidas mediante
enlaces disulfuro (ver figura 1).

Mtodos especficos de obtencin de

inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas se obtienen a partir
del plasma de donantes sanos mediante el
fraccionamiento industrial del mismo. El
mtodo de fraccionamiento de Cohn y la
posterior purificacin por Oncley fue el primer mtodo que permiti disponer de IgG
para tratar o prevenir ciertas enfermedades
infecciosas. Este mtodo fue perfeccionado
posteriormente
por
Kistler
y
Nitschmann.

regin variable
VL
VH

cadena pesada
(450 residuos)

CL
CH1

sitios de
unin del
antgeno

CH2

Ambos procesos de fraccionamiento se

basan en cinco variables: concentracin de
etanol, pH, fuerza inica, temperatura y
concentracin proteica. La variacin en la
concentracin de etanol modifica la constante dielctrica de la mezcla proteica y
permite obtener precipitaciones selectivas
de protenas. El procesamiento del plasma
a bajas temperaturas impide que el etanol
pueda desnaturalizar las protenas. Sin
embargo, con estos mtodos descritos las
inmunoglobulinas obtenidas slo son aptas
para administracin intramuscular, ya que
por va intravenosa producen reacciones
adversas importantes debido a la presencia de sustancias vasoactivas, agregados
de IgG y pequeas cantidades de otras
protenas plasmticas.

CH3

regin de bisagra

cadena ligera (212 residuos)

Figura 1. Estructura catenaria bsica de las inmunoglobulinas.

En dichas cadenas, se distinguen dos

regiones:
- Regin variable Fab (antigen binding, es
decir, de unin al antgeno), que es la
zona de reconocimiento del antgeno
y que les confiere a las inmunoglobulinas una gran especificidad.
- Regin constante Fc (fraccin cristalizable), ms inespecfica, que est
relacionada con la activacin del complemento, la fagocitosis, la produccin
de linfocinas y la estimulacin de la
proliferacin de los linfocitos B.

Con el fin de evitar estos inconvenientes, se

han introducido posteriormente mtodos de
purificacin que permiten su administracin
intravenosa. Estos mtodos de purificacin
pueden ser de tres tipos :
70

Mtodos enzimticos, tambin conocidos

como mtodos de primera generacin,
que utilizan pepsina o tripsina como reactivos y provocan la escisin de la inmunoglobulina en dos fragmentos, resultando
as fragmentos de las regiones Fc y Fab
de la inmunoglobulina de vida media corta
(menos de 8 das) y con una capacidad
neutralizante menor que si la molcula
estuviera intacta.
Mtodos qumicos, con betapropiolactona,
sulfonacin o reduccin, que alteran parcialmente la estructura de la inmunoglobulina a nivel de los puentes disulfuro y las
regiones hinge y switch. La vida media de
la inmunoglobulina resultante suele ser
menor de 15 das.
Mtodos no desnaturalizantes, tambin
conocidos como mtodos de tercera generacin, que no alteran la molcula de
inmunoglobulina e incluyen varios mtodos, entre los que destacan la diafiltracin,
precipitacin con polietilenglicol (PEG),
cromatografa de intercambio inico (CII) y
estabilizacin de la IgG a pH bajo. La vida
media de la inmunoglobulina resultante
suele oscilar entre 22 y 25 das.
En la tabla 1, se indican las principales caractersticas de las inmunoglobulinas inespecficas comercializadas en Espaa.
La especialidad Polyglobin, no descrita en la
tabla 1, tiene registro en vigor como preparado de inmunoglobulina inespecfica intravenosa, pero no existe disponibilidad en el
mercado de dicho preparado desde hace
algunos aos.
71

Preparado

Presentacin

Purificacin

Inactivacin viral

Aditivos

Endobulin S/D

Liofilizado

Precipitacin con

S/D

Cloruro sdico,

Baxter

0,5; 2,5; 5; 10 g

PEG; CII con

La inmunoglobulina humana normal para

administracin por va intravenosa se prepara en forma de una solucin estabilizada o
como un preparado liofilizado. No se aade
ningn conservante antimicrobiano, ni durante el fraccionamiento ni en el preparado final.

glucosa, PEG

DEAE-Sephadex
Flebogamma

Solucin al 5%

Purificacin con

I.V. 5%

0,5; 2,5; 5; 10 g

PEG; CII con

Instituto Grifols

Pasteurizacin

D-sorbitol 5%

Indicaciones y criterios de utilizacin

DEAE-Sephadex

Gammagard

Liofilizado

S/D

0,5; 2,5; 5; 10 g

CII; diafiltracin

S/D

Inmunoglobulinas inespecficas

Glucosa,

El uso de las inmunoglobulinas inespecficas

ha experimentado un incremento significativo
en los ltimos aos como consecuencia de
su utilidad teraputica en una gran variedad
de enfermedades y de la seguridad en su utilizacin. Sin embargo, las indicaciones teraputicas aprobadas para su utilizacin son
todava limitadas con respecto a sus mltiples aplicaciones potenciales.
Las inmunoglobulinas humanas para uso
intravenoso tienen como principales aplicaciones clnicas la terapia sustitutiva en dficits congnitos o adquiridos y la terapia
inmunomoduladora en una gran variedad de
patologas autoinmunes.

cloruro sdico

Abreviaturas: CII, cromatografa de intercambio inico; PEG, polietilenglicol; S/D, solvente/detergente.

Tabla 1. Inmunoglobulinas inespecficas intravenosas comercializadas en Espaa

Segn la Farmacopea Europea, la inmunoglobulina humana normal para administracin

intravenosa
es
una
preparacin lquida o liofilizada que contiene inmunoglobulinas, principalmente
inmunoglobulina G (IgG). Se obtiene a
partir de plasma que cumple las especificaciones de la monografa Plasma
humano para fraccionamiento de la
Farmacopea Europea.
El mtodo de preparacin de la inmunoglobulina humana para administracin
intravenosa incluye una o varias etapas
que hayan demostrado su capacidad
para eliminar o inactivar agentes infecciosos conocidos; asimismo, debe
demostrarse que, en el preparado final,
los residuos de las sustancias utilizadas
para la inactivacin viral no produzcan
efectos secundarios en los pacientes
tratados con la inmunoglobulina.

- Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X

- Inmunodeficiencia comn variable
- Inmunodeficiencia con hiper IgM
- Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia
- Dficit selectivo de subclases de IgG asociado o
no a dficit de IgA

- Dficit de anticuerpos con inmunoglobulinas

normales
Inmunodeficiencias primarias combinadas

glicina, PEG,

Baxter

Inmunodeficiencias primarias por dficit

de anticuerpos

La inmunoglobulina humana para administracin intravenosa se prepara a partir de un pool de al menos 1000
donantes, mediante un mtodo que permita obtener un preparado que cumpla
las especificaciones siguientes:
- Seguro en cuanto a la transmisin
de agentes infecciosos.
- Presencia de al menos 2 anticuerpos (uno viral y otro bacteriano)
para los cuales existe una preparacin de referencia. La concentracin
de dichos anticuerpos es como
mnimo 3 veces superior a la de la
materia primera de partida.
- Distribucin definida de subclases
de IgG.
- Integridad de la funcin del fragmento Fc.

Inmunodeficiencias primarias
La principal indicacin de las inmunoglobulinas inespecficas intravenosas es la terapia
sustitutiva en pacientes con inmunodeficiencia humoral. Las inmunodeficiencias primarias se clasifican en dos grandes grupos:
inmunodeficiencias por dficit predominante
de anticuerpos e inmunodeficiencias primarias combinadas (Tabla 2).
72

- Inmunodeficiencias combinadas graves

- Sndrome de Wiskott-Aldrich
- Ataxia-telangiectasia
- Sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X
Tabla 2. Inmunodeficiencias primarias
(adaptado de Sthiehm E. Richard )

Los pacientes con dficit predominante de

anticuerpos suelen presentar infecciones
recurrentes, sobre todo a nivel del tracto respiratorio, y pueden desarrollar complicaciones graves de tipo infeccioso, respiratorio,
digestivo, neoplsico y autoinmune.
La mayora de estas enfermedades son tributarias de tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas
inespecficas,
habindose
demostrado la utilidad del tratamiento en la
prevencin de las infecciones agudas, la disminucin de la frecuencia y tiempo de hospitalizacin, la disminucin de la duracin de
los tratamientos antibiticos, la mejora de la
funcin pulmonar y la mejora del crecimiento
y la calidad de vida de los pacientes.
La dosificacin de las inmunoglobulinas
inespecficas para este tipo de patologas se
basa en dos criterios: la administracin de la
73

dosis necesaria para prevenir la aparicin de infecciones y la monitorizacin

srica de las inmunoglobulinas. El rgimen de administracin de las inmunoglobulinas debe individualizarse para
cada paciente, debido a las grandes
diferencias interindividuales que existen
entre los diferentes pacientes. En la
tabla 3 se citan algunas de las recomendaciones a tener en cuenta para el
tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas en las inmunodeficiencias primarias.
1.- Registrar la especialidad, nmero de lote,
dosis, velocidad de perfusin y efectos
adversos.
2.- Mantener concentraciones sricas valle
de IgG 500 mg/dL.

La va intravenosa es la va de eleccin
para la administracin de las inmunoglobulinas, ya que es la va que permite
alcanzar niveles plasmticos adecuados
de IgG con mayor rapidez y de forma
ms sostenida, requiriendo una periodicidad de administracin entre 21 y 28
das en la mayora de los casos.
Tambin pueden administrarse por va
intramuscular y por va subcutnea. La
administracin de las inmunoglobulinas
mediante sistemas de perfusin por va
subcutnea constituye una alternativa a
la administracin intravenosa y presenta
como ventajas su mayor seguridad,
mejor tolerancia y menor coste; sin
embargo, la administracin por esta va
debe hacerse a intervalos semanales
para alcanzar niveles teraputicos de
inmunoglobulinas.

tolgicas y oncolgicas, a enteropatas con

prdidas significativas de protenas, a sndrome nefrtico, a prematuridad o a condiciones
patolgicas asociadas a un alto grado de
estrs (traumatismos, ciruga, shock).
La indicacin del tratamiento sustitutivo con
inmunoglobulinas inespecficas debe valorarse individualmente, en funcin de criterios clnicos y analticos.
Enfermedades autoinmunes
Las inmunoglobulinas estn tambin indicadas en el tratamiento de una gran variedad de
enfermedades autoinmunes e inflamatorias
por sus propiedades inmunomoduladoras.
El mecanismo por el cual las inmunoglobulinas actan como inmunomoduladoras es
complejo y se ha relacionado con la modulacin de la expresin y funcin de los receptores Fc, la interferencia con la activacin del
complemento y las citocinas, la existencia de
anticuerpos antiidiotipo y los efectos a nivel
de activacin, diferenciacin y funciones
efectoras de linfocitos T y B.
Se ha establecido su eficacia en el tratamiento del sndrome de Guillain-Barr, la polineuropata desmielinizante inflamatoria crnica,
la miastenia gravis, la dermatomiositis refractaria a corticoides y el sndrome de Kawasaki
y en la prevencin de la enfermedad del injerto contra el husped en los pacientes con
trasplante alognico de mdula sea (Tabla
4). Asimismo, las inmunoglobulinas han sido
beneficiosas en otras enfermedades autoinmunes e inflamatorias, aunque no se dispone
en muchos casos de ensayos clnicos controlados que demuestren su eficacia.

3.- La dosis de mantenimiento suele ser de

400 a 500 mg/kg cada 4 semanas.
4.- Monitorizar los niveles valle de IgG cada 2
meses hasta que sean estables, y una vez
alcanzado el estado estacionario, monitorizar cada 6 meses.
5.- Individualizar la dosis debido a la variabilidad interindividual en la semivida biolgica de la IgG.
6.- Considerar la necesidad de dosis adicionales de inmunoglobulina en caso de
infeccin, estrs y prdidas gastrointestinales o genitourinarias.
Tabla 3. Recomendaciones para la utilizacin de
inmunoglobulinas por va intravenosa en inmunodeficiencias primarias (adaptado de Sthiehm E.
Richard)

Inmunodeficiencias secundarias
Este tipo de inmunodeficiencias son
secundarias a alteraciones metablicas,
hematolgicas o infecciosas, y cursan
con inmunodeficiencia transitoria o permanente. Las inmunodeficiencias que
cursan con alteraciones de la inmunidad
humoral pueden asociarse a disminucin de los niveles sricos de inmunoglobulinas, dficit de la respuesta
humoral frente al estmulo antignico o
disminucin de los niveles de los anticuerpos naturales.
Las deficiencias de la inmunidad humoral pueden ser secundarias a la
infeccin por VIH, a alteraciones hema74

- Prpura trombocitopnica idioptica

- Sndrome de Guillain-Barr
- Poliradiculoneuropata desmielinizante
inflamatoria crnica
- Miastenia gravis
- Neuropata motora multifocal
- Dermatomiositis resistente a corticoides
- Enfermedad de Kawasaki
- Prevencin de la enfermedad del injerto contra
el husped
- Vasculitis con autoanticuerpos citoplasmticos
positivos antineutrfilos
- Uvetis autoinmune
- Esclerosis mltiple
Tabla 4. Enfermedades autoinmunes e inflamatorias
en las que se ha demostrado la eficacia de las
inmunoglobulinas en ensayos clnicos controlados
(adaptado de Kazatchkine MD & Kaveri SV)

Indicaciones aprobadas
Las indicaciones aprobadas en Espaa para
las inmunoglobulinas inespecficas son las
siguientes:
1.- Tratamiento de reposicin
- Inmunodeficiencia primaria (IDP): tratamiento de reposicin en agammaglobulinemias
e hipogammaglobulinemias congnitas y
otros sndromes de inmunodeficiencia primaria, tales como: inmunodeficiencia variable comn, sndrome de Wiskott-Aldrich
e inmunodeficiencia grave combinada
(Endobulin, Flebogamma, Gammagard).
- Inmunodeficiencia secundaria (IDS): trata-

miento de reposicin en hipogammaglobulinemia y agammaglobulinemia secundarias

75

Inmunoglobulina
especfica

Va

Indicacin

(Flebogamma).Hipogammaglobulinemia
secundaria en pacientes con leucemia linfoctica crnica y mieloma mltiple con infecciones bacterianas recurrentes (Endobulin,
Gammagard). Nios con SIDA congnito
que tengan infecciones bacterianas de
repeticin (Endobulin).

Dosificacin

Comercializadas en Espaa
Anti tetnica

Anti hepatitis B

IM

IM

Profilaxis

250-500 UI

Tratamiento

3000-6000 UI

Profilaxis post-exposicin,

0.06 ml/kg, y repetir

en asociacin a vacuna hepatitis B

la dosis a los 28-30

2.- Efecto inmunomodulador

- Prpura trombocitopnica idioptica: tratamiento de la prpura trombocitopnica idioptica cuando se precise aumentar
rpidamente la cifra de plaquetas para controlar las prdidas hemticas o permitir que
un paciente sea sometido a ciruga
(Endobulin, Flebogamma, Gammagard).
- Trasplante alognico de mdula sea
(Endobulin).
- Enfermedad de Kawasaki (Endobulin,
Gammagard).
- Sndrome de Guillain-Barr
(Gammagard).

das de la exposicin
Anti rbica

Anti Rh(D)

IM

IM

Profilaxis post-exposicin,

Adultos y nios:

en asociacin a vacuna antirrbica

20 UI/kg

Profilaxis pre y post-exposicin

200-300mcg
(1000-1500 UI)

SC1
No comercializadas en Espaa2
Anti CMV

IV

Profilaxis en trasplantes

Dosis inicial: 150mg/kg

Anti VRS

IV

Profilaxis infeccin por VRS en

750 mg/kg/mes

lactantes y nios de alto riesgo

Inmunoglobulinas especficas/hiperinmunes

(periodo estacional

dad, entre los que se incluye el palivizumab,

que es el nico que est indicado actualmente
para prevenir una enfermedad infecciosa.
La principal ventaja de los preparados hiperinmunes respecto a los inespecficos es que
para administrar una misma dosis de inmunoglobulina se requiere un volumen mucho
menor con lo cual disminuye el riesgo potencial de transmisin de enfermedades vricas
y de aparicin de efectos adversos.
La capacidad de las inmunoglobulinas, tanto
inespecficas como hiperinmunes, para
reforzar la respuesta inmune del organismo
es la base de su utilizacin para la prevencin y el tratamiento de algunas enfermedades infecciosas.
En la tabla 5, se describen las principales
inmunoglobulinas especficas, sus indicaciones y rgimen de administracin.

6. Hemoderivados (II): Concentrados de

factores de la coagulacin

de riesgo de VRS)
Anti varicela-zster3

Anti hepatitis B

IM

IV

Profilaxis pre-exposicin

Dosis nica de

en pacientes de riesgo

1g en adultos

Profilaxis en pacientes de riesgo

8-10 UI/kg antes de las

no vacunados

72 h tras la exposicin

A diferencia de los preparados inespecficos

que contienen una gran variedad de anticuerpos frente a diferentes patgenos, los preparados hiperinmunes contienen un nivel
elevado de un tipo especfico de anticuerpo,
lo cual se puede conseguir seleccionando
donantes sanos previamente inmunizados o
bien seleccionando donantes sanos que de
forma natural presentan una concentracin
srica elevada del anticuerpo especfico.
Asimismo, los avances en las tcnicas de
biologa molecular han permitido obtener
anticuerpos monoclonales de alta especifici-

Abreviaturas: CMV, citomegalovirus; VRS, virus respiratorio sincitial.

1
Va subcutnea en pacientes con trombocitopenia o alteraciones graves de la coagulacin.
2
Adquisicin como medicamentos extranjeros.
3
Pueden utilizarse inmunoglobulinas inespecficas si no se dispone de la inmunoglobulina
especfica.
Tabla 5. Inmunoglobulinas especficas

76

Fisiologa de la coagulacin
sangunea
La coagulacin consiste en una serie de
reacciones que conducen a la formacin de
un cogulo de fibrina y consta de dos vas
distintas, la va intrnseca y la extrnseca. En
la va intrnseca, cuya funcin se evala
mediante el tiempo parcial de tromboplastina
activada, el factor XII se activa durante la
fase de contacto de la coagulacin, activndose a continuacin de forma secuencial los
factores XI, IX, X y la protrombina. En la va
77

en sangre en su forma inactiva y son activados mediante la rotura de enlaces peptdicos.

Una vez iniciada la cascada de la coagulacin, los factores activados actan mediante
mecanismos de feedback positivo para
amplificar las etapas de activacin y producir
rpidamente el cogulo de fibrina. La coagulacin sangunea tambin requiere otros
componentes, como los iones calcio y varios
cofactores.

INTRINSIC
INTRINSIC
PATHWAY
PATHWAY

INTRINSIC
INTRINSIC
PATHWAY
PATHWAY
TISSUE FACTOR

CONTACT
CONTACT
XI
XIIa

INTRINSIC
INTRINSIC
PATHWAY
PATHWAY

PL

HKa

TFPI

VIIa

XI

TFPI

C1 INH
XIa

"TENASE"
"TENASE"
AT III

La disfuncin de los mecanismos homeostticos o los sistemas que regulan la homeostasis producen alteraciones hemorrgicas o
tromboemblicas.

COMMON
COMMON PATHWAY
PATHWAY
PROTHROMBIN

PL
VIIIa

AT III
Xa

PL
Va

"PROTHROMBINASE"
"PROTHROMBINASE"

Las alteraciones hemorrgicas pueden ser

secundarias a la deficiencia de alguno o
varios de los factores de la coagulacin. En la
actualidad, se dispone de concentrados tanto
de origen plasmtico como recombinante
para el tratamiento de las deficiencias de los
factores de la coagulacin.

XIII
AT III

THROMBIN
AT III

XIIIa
FIBRINOGEN

FIBRIN

XL
FIBRIN

Los concentrados de origen plasmtico se

obtienen, a escala industrial, a partir de pools
de plasma de miles de donantes, mediante
diversas etapas de fraccionamiento y purificacin.
La calidad y seguridad del concentrado final
dependen tanto de la seleccin adecuada de
donantes y anlisis del plasma, como de la
eleccin y control del proceso de fabricacin.
Todas estas etapas deben seguir las directrices europeas y nacionales.

Mtodos especficos de obtencin

Los concentrados de factores de la coagulacin son medicamentos que contienen protenas de la cascada de la coagulacin y que
se utilizan principalmente como tratamiento
sustitutivo de las coagulopatas congnitas,
aunque algn producto, como el complejo de
protrombina, tambin est indicado en caso
de dficits adquiridos. De los concentrados
disponibles, el ms importante cuantitativamente es el FVIII , indicado en la hemofilia A,
seguido del FIX, indicado en la hemofilia B.
Otros preparados incluyen el fibringeno o

FPA.FPB
Figura 2. Cascada de la coagulacin

extrnseca, cuya funcin se evala

mediante el tiempo de protrombina, se
forma inicialmente un complejo entre el
factor tisular y el factor VII y posteriormente se activan secuencialmente los
factores VII y X y la protrombina. La diferenciacin de ambas vas es til para el
estudio in vitro de la coagulacin y sirve

factor I, factor VII, factor IX-X, factor XIII,

complejo de protrombina, complejo de protrombina activado y factor VII activado.
En la actualidad, los concentrados de factores de la coagulacin pueden ser de origen
plasmtico o bien recombinante. Los factores de origen recombinante surgen a raz de
la necesidad de obtener concentrados ms
seguros en cuanto a la transmisin viral y se
consideran hoy da los concentrados de eleccin para todos los pacientes que requieran
terapia sustitutiva.

de base para los tests especficos de

cada va; sin embargo, no se puede
establecer una separacin tan definida
de ambas vas in vivo, debido a que
algunos de los factores que participan
en una va tambin son necesarios para
reacciones de la otra va.
Los factores de la coagulacin circulan

78

Los concentrados de origen recombinante se

obtienen en cultivos celulares mediante la
tecnologa del DNA recombinante. El DNA
humano complementario (cDNA) que codifica
para un determinado factor de la coagulacin
es transfectado en una lnea celular previamente establecida, que secreta el factor al
medio de cultivo. Como lneas celulares se
utilizan las clulas renales de hmster recin
nacido (lnea BKH) y las clulas de ovario de
hmster chino (lnea CHO), siendo ambas
lneas celulares bien caracterizadas y ampliamente utilizadas para la obtencin de otras
79

protenas recombinantes. El factor

secretado al medio de cultivo se purifica
posteriormente mediante tcnicas de filtracin, cromatografa de intercambio
inico y cromatografa de inmunoafinidad con anticuerpos monoclonales,
obtenindose concentrados de elevada
pureza.
La principal ventaja de los factores de
origen recombinante frente a los de origen plasmtico es su mayor seguridad
en cuanto a la transmisin viral. Los
concentrados plasmticos actuales son
bastante seguros frente a la transmisin
de virus como el VIH, VHB y VHC, pero
presentan el riesgo de transmisin de
virus no envueltos, como el parvovirus
B19, virus desconocidos y priones. Los
productos de origen recombinante tienen como principal inconveniente su
elevado coste, habindose establecido
recomendaciones para la priorizacin
de la utilizacin de los factores de origen
recombinante.

es necesaria la terapia sustitutiva con

concentrados de origen plasmtico o
recombinante.

Concentrado

Pureza
AE

Inactivacin
viral

Estabilizacin

Indicacin

Origen Plasmtico

Origen plasmtico
Los concentrados de FVIII de origen
plasmtico se obtienen a partir del crioprecipitado mediante diversas tcnicas
de purificacin, entre las que se incluyen la purificacin convencional, purificacin mediante cromatografa de
intercambio inico o afinidad por heparina y purificacin mediante anticuerpos
monoclonales. Las dos ltimas tcnicas
de purificacin permiten obtener concentrados de FVIII de elevada pureza.
Tras la purificacin, el concentrado se
estabiliza mediante la adicin de estabilizantes (albmina, sacarosa), se somete a una filtracin esterilizante y se
liofiliza.
En la tabla 6, se describen las caractersticas de los concentrados de FVIII
comercializados en Espaa.

HaemateP*
250,500,1000
UI - Aventis
Behring

CII

Intermedia
AE 15

Pasteurizacin

Albmina
humana

Hemofilia A
Enfermedad
von Willebrand

Beriate P
250,500,1000
UI - Aventis
Behring

CII

Elevada
AE 150

Pasteurizacin

Glicina,
sacarosa

Hemofilia A

Fanhdi
250,500,1000
UI
Grifols

Precipitacin
con PEG
Cromatografa
de afinidad

Alta
AE >100

S/D

Albmina
humana

Hemofilia A

Hemofil M
250,500,1000
UI
Baxter

Purificacin
monoclonal

Ultrapuro
AE>2000

S/D

Albmina
humana

Hemofilia A

MonoclateP
250,500,1000
UI - Aventis
Behring

Cromatografa Ultrapuro
inmunoafinidad AE>3000

Pasteurizacin

Albmina
humana

Hemofilia A

Albmina
humana

Hemofilia A

Tratamiento
trmico

Origen Recombinante
Recombinate CII
Ultrapuro
250,500,1000 inmunoafinidad AE>4000
UI - Baxter

Concentrados de FVIII
Origen recombinante
El FVIII o factor antihemoflico es una
glicoprotena que interviene en la va
intrnseca de la coagulacin, actuando
como cofactor en la conversin del factor X al factor X activado. El factor X
activado convierte la protrombina en
trombina. A continuacin, la trombina
convierte el fibringeno en fibrina, formndose el cogulo. La actividad del
FVIII disminuye significativamente en
los pacientes con hemofilia A, y por ello

Purificacin

1.- Primera generacin

A.- Kogenate y Helixate
En estos preparados, el gen que codifica al FVIII se transfecta a una lnea
celular de mamfero (lnea BHK, de
rin de hmster recin nacido), que
posteriormente secreta el FVIII recombinante al medio de cultivo. El FVIII obtenido se somete posteriormente a varias

Refacto
250,500,1000
UI - Wyeth
Cyanamid

CII
Ultrapuro
Inmunoafinidad AE 13000
Filtracin sobre
gel

S/D

Sacarosa

Hemofilia A

Kogenate
Bayer
Helixate
Nexgen 250
UI - Aventis
Behring

CII
Ultrapuros
Cromatografa
inmunoafinidad AE 4000
(AcM)
Ultrafiltracin/
diafiltracin

S/D

Glicina,
sacarosa,
cloruro sdico,
cloruro clcico

Hemofilia A

* Contiene FVIII y Factor von Willebrand.

Abreviaturas: AE, actividad especfica (UI/mg protena); CII, cromatografa de intercambio inico; PEG,
polietilenglicol; S/D, solvente/detergente; AcM, anticuerpos monoclonales.
Tabla 6. Concentrados de FVIII en Espaa: origen plasmtico y recombinante (ref: fichas tcnicas)

80

81

etapas de purificacin. Finalmente, el

FVIII recombinante purificado se estabiliza mediante la adicin de albmina
humana pasteurizada.
B.- Recombinate
El procedimiento de fabricacin se inicia
con la insercin de los genes que codifican al FVIII y factor de von Willebrand
(FvW) en una lnea celular CHO (clulas
de ovario de hmster chino). El FvW
acta como estabilizante del FVIII en el
medio de cultivo. El FVIII recombinante
que se obtiene se purifica mediante una
primera etapa de cromatografa de
inmunoafinidad con anticuerpos monoclonales y dos etapas posteriores de
cromatografa de intercambio inico. El
FVIII recombinante purificado se estabiliza finalmente mediante albmina
humana pasteurizada.
2.- Factor VIII recombinante de segunda
generacin: Refacto
El FVIII plasmtico tiene una estructura
de heterodmero con una cadena ligera
(dominios A3, C1 y C2) y una cadena
pesada (dominios A1, A2 y B). El dominio B del factor no es imprescindible
para su actividad hemosttica. Adems,
la molcula de FVIII deleccionada del
dominio B es mucho ms estable y presenta una menor susceptibilidad a la
degradacin proteoltica, con lo cual no
es necesario aadir albmina para
aumentar su estabilidad. La purificacin
del FVIII obtenido incluye cinco etapas

diferentes de cromatografa y una etapa

de inactivacin viral mediante solvente/detergente.
El FVIII recombinante de segunda
generacin ha demostrado clnicamente su eficacia en el tratamiento y/o profilaxis de la hemofilia A. Adems
presenta la ventaja de no necesitar
albmina como estabilizante, aumentando as todava ms la seguridad viral
del concentrado.

Concentrado

Purificacin

Pureza/AE
(UI/mg protena)

Inactivacin
viral

Estabilizacin

Indicacin

Origen Plasmtico
Immunine
Stim plus
600,1200UI
Baxter

CII

Alta pureza
AE 50-150

Mononine
250,500,1000
UI - Aventis
Behring

Cromatografa Ultrapuro
inmunoafinidad AE 190
(AcM)

Tratamiento
por vapor

Citrato
trisdico,
cloruro
sdico

Hemofilia B

Ultrafiltracin

Cloruro sdico,
manitol,
histidina

Hemofilia B

Sacarosa,
glicina

Hemofilia B

Origen recombinante
Benefix
250,500,1000
UI
Baxter

Concentrados de FIX
La funcin fisiolgica del FIX consiste
en la activacin del FX. El factor IX activado (FIXa) es una serinproteasa que,
en presencia de factor VIII activado
(FVIIIa), fosfolpidos e iones calcio,
escinde y por tanto activa el FX. El FIX
puede ser activado por la accin del factor XI activado (va intrnseca) o por la
accin del factor VII activado (va extrnseca).

CII
Ultrafiltracin

Ultrapuro
AE 240

Nanofiltracin

Abreviaturas: AE, actividad especfica (UI/mg protena); CII, cromatografa de intercambio inico; AcM,
anticuerpos monoclonales.
Tabla 7. Concentrados de FIX en Espaa: origen plasmtico y recombinante (ref: fichas tcnicas)

propptido. Para la produccin industrial del

factor recombinante, se cotransfecta el gen
que codifica el FIX junto con genes que codifican las enzimas necesarias para llevar a
cabo las modificaciones postranslacionales.
As, el FIX recombinante comercializado en
Espaa es una protena purificada que posee
una secuencia primaria de aminocidos idntica a la forma allica del FIX plasmtico, y
algunas de las modificaciones post-translacionales de la molcula recombinante son
prcticamente idnticas a las de la molcula
plasmtica.

Origen plasmtico
Los concentrados de FIX de origen plasmtico se obtienen por fraccionamiento
del plasma, purificacin posterior de las
fracciones obtenidas, y adicin de excipientes para la estabilizacin del producto final (ver tabla 7).
Origen recombinante
La molcula del FIX requiere modificaciones post-translacionales para ser
activa, entre las que se incluyen una
gamma carboxilacin y una escisin del

Indicaciones y criterios de utilizacin

Los factores de la coagulacin pueden estar
indicados para la profilaxis o el tratamiento
82

de las deficiencias congnitas u adquiridas

de los factores de coagulacin.
Una de sus principales aplicaciones es el tratamiento sustitutivo profilctico de la hemofilia. La hemofilia es una enfermedad gentica
ligada al sexo que se asocia a un dficit de la
actividad coagulante del factor VIII (FVIII) en
la hemofilia A, o del factor IX (FIX) en la
hemofilia B. Segn el nivel plasmtico del
factor, la enfermedad puede manifestarse de
forma leve (>5%), moderada (2-5%) o grave
(<1%).
Los pacientes con hemofilia de grados leve y
moderado no suelen presentar hemorragias
de forma espontnea. En cambio, los pacientes con hemofilia grave tienden a sangrar con
frecuencia tras traumatismos mnimos o de
forma espontnea, por lo que en estos casos
83

se recomienda tratamiento profilctico

para mantener niveles plasmticos de
factor superiores al 1%. Estos niveles se
consiguen administrando 30UI/kg de
FVIII tres veces por semana en la hemofilia A, y 40UI/kg de FIX dos veces por
semana en la hemofilia B. Esta pauta
sustitutiva profilctica puede llevarse a
cabo en el propio domicilio del paciente,
evitando as una excesiva dependencia
del hospital, a pesar de que la administracin del factor debe hacerse por va
intravenosa. La profilaxis previene la
aparicin de artropata debida a hemartrosis reiteradas y tambin protege de
complicaciones hemorrgicas ms graves, como las hemorragias a nivel del
sistema nervioso central, que eran hasta
hace unos aos la causa ms frecuente
de muerte.
El tratamiento de los episodios hemorrgicos debe iniciarse lo antes posible para
minimizar las prdidas hemticas secundarias a la hemorragia y evitar la aparicin
de secuelas. La intensidad y duracin del
tratamiento dependern de la localizacin
de las hemorragias. Asimismo, antes de
cualquier intervencin quirrgica es necesario aplicar el tratamiento sustitutivo para
conseguir niveles plasmticos de factor
homeostticos.
Los factores de coagulacin se administran generalmente por va intravenosa
directa y a intervalos adecuados en funcin de su semivida plasmtica.
Tambin pueden administrarse mediante bombas de perfusin continua en el
tratamiento de hemorragias graves.

7. Hemoderivados (III): Albmina

200 microgramos por litro. Para la eliminacin e inactivacin viral, el producto se somete a pasteurizacin a 60C durante 10 horas,
lo que permite la inactivacin de virus (VIH,
virus de la hepatitis y parvovirus B19), bacterias y parsitos. La pasteurizacin unida al
proceso de obtencin mismo de la albmina
hacen de ella un hemoderivado seguro; as,
hasta la fecha no se ha implicado a la albmina en ningn proceso de transmisin viral
ni de priones.
La albmina, como medicamento derivado
del plasma humano, ha de cumplir las disposiciones legales que determinen las normativas correspondientes de la CEE.

La albmina es la protena ms importante cuantitativamente para el mantenimiento de la presin osmtica coloidal

en sangre. La albmina tambin presenta otras propiedades, como su actividad
antioxidante y anti-radicales libres y por
su afinidad de unin a varias sustancias
endgenas y exgenas, como lpidos,
frmacos, sustancias txicas y otros
ligandos.
Caractersticas tcnicas
Segn la Farmacopea Europea, la solucin de albmina humana es una solucin acuosa de protena obtenida a
partir de plasma. Se presenta como una
solucin concentrada con de un 15% a
un 25% de protena total o como una
solucin isotnica con de un 3.5% a un
5% de protena total; la farmacopea
establece que los preparados comerciales de albmina deben contener un 95%
de albmina del total de protenas. En la
formulacin, pueden aadirse estabilizantes, como el caprilato sdico, el Nacetiltriptfano o ambos. Sin embargo,
no se aaden conservantes antimicrobianos en la preparacin de la albmina.
Asimismo, la solucin de albmina
humana debe contener como mximo
160 miliequivalentes de sodio por mililitro y, en el caso de la albmina destinada a pacientes sometidos a dilisis o a
recin nacidos prematuros, se establece
un contenido mximo de aluminio de

Indicaciones y criterios de utilizacin

Las indicaciones aprobadas por la FDA para
la albmina incluyen hipovolemia o shock;
quemaduras; hipoalbuminemia o hipoproteinemia; ciruga; traumatismos; bypass cardiopulmonar;
sndrome
del
distrs
respiratorio agudo; hemodilisis; nefrosis
aguda; hiperbilirrubinemia; insuficiencia
heptica aguda; ascitis; y peritonitis aguda,
pancreatitis y mediastinitis. El tratamiento
con albmina produce varios efectos, incluyendo expansin de volumen, aumento de
las concentraciones plasmticas de albmina
y la presin osmtica coloidal, y hemodilucin. La albmina puede utilizarse para obtener uno o varios de estos efectos. As, por
ejemplo, en recin nacidos de alto riesgo, la
albmina puede utilizarse para expandir el
volumen intravascular y corregir la hipoalbuminemia. En el bypass cardiopulmonar y en
episodios isqumicos agudos el tratamiento
84

con albmina se utiliza para la expansin de

volumen y la hemodilucin.
En pacientes con enfermedades agudas y
crnicas, la concentracin plasmtica de
albmina se correlaciona inversamente con
el riesgo de mortalidad. A pesar de este posible efecto protector de la albmina, existen
estudios contradictorios que ponen en entredicho dicho efecto e incluso sugieren un posible aumento de mortalidad asociado a la
administracin de la albmina.
Si se compara con otras soluciones coloides
y soluciones cristaloides, las soluciones de
albmina presentan un coste elevado.
Debido a su coste, a su disponibilidad limitada y al posible riesgo asociado a su administracin, la utilizacin de la albmina debera
restringirse a aquellas indicaciones para las
cuales ha sido demostrada su eficacia.
Indicaciones aprobadas en Espaa
1.- Terapia de sustitucin en pacientes con
deficiencia grave de albmina: sndromes
hipovolmicos (quemaduras graves, traumatismos, hemorragias); hipoproteinemia
debida a enfermedades renales crnicas,
cirrosis heptica o desnutricin grave.
2.- Hiperbilirrubinemia neonatal, asociada o
no a alteraciones hemolticas.
3.- Coadyuvante al tratamiento en ascitis,
nefrosis agudas, sndrome nefrtico
agudo, pancreatitis, infecciones intraabdominales, insuficiencia heptica aguda.
La dosis de albmina debe ajustarse individualmente en funcin de la situacin clnica
del paciente y la respuesta al tratamiento.
85

Las soluciones de albmina comercializadas en Espaa se presentan como

soluciones al 5%, que son isoosmticas
con el plasma, y al 20%, que son hiperosmticas y producen un movimiento
de los fluidos desde el compartimiento
extravascular al intravascular.
Las soluciones de albmina pueden utilizarse en pacientes peditricos, teniendo en cuenta que el volumen plasmtico
fisiolgico en los nios depende de la
edad. En estos pacientes, las soluciones de albmina presentan como ventaja que se requiere un volumen menor en
comparacin con las soluciones cristaloides para producir el mismo incremento de presin arterial, evitando as
problemas de sobrecarga de fluidos e
incluso edema pulmonar.

8. Hemoderivados (IV): Otros hemoderivados de inters teraputico

Las inmunoglobulinas, los concentrados
de factores de la coagulacin y la albmina constituyen los hemoderivados
ms importantes cuantitativamente. Sin
embargo, existen otros preparados
hemoderivados de inters teraputico,
entre los que destacan los que se describen a continuacin.

Concentrado de antitrombina III

La antitrombina III es el principal inhibidor endgeno de la trombina y de otros

factores de la coagulacin activados

(factores IX, X, XI y XII) y es el cofactor
mediante el cual la heparina ejerce su
efecto. Los dficits congnitos y adquiridos de antitrombina III se asocian a
una mayor susceptibilidad frente a las
enfermedades tromboemblicas.

El factor XIII se utiliza como tratamiento sustitutivo en el dficit congnito de factor XIII.
La dosis de factor se establece en funcin del
grado de dficit y del estado del paciente.
Para la profilaxis de hemorragias, se requieren aproximadamente 10 unidades por kg de
peso administradas por va intravenosa cada
4 semanas. Para el tratamiento de hemorragias graves, se recomienda la administracin
diaria de 10 a 20 unidades por kg.
El factor XIII puede obtenerse tambin a partir del crioprecipitado y es asimismo un componente de los sistemas adhesivos de fibrina.

hemorragias a nivel de articulaciones y msculos, al igual que en la hemofilia.

El complejo FVIII/FvW est indicado en la
profilaxis y tratamiento de hemorragias en
hemofilia A, en dficit adquirido de FVIII y en
enfermedad de von Willebrand. El rgimen
de administracin recomendado en la enfermedad de von Willebrand es de 20 a 40 UI
por kg de peso cada 8-12 horas, que se
podr ajustar individualmente en funcin del
efecto clnico.
Para el tratamiento de la enfermedad de von
Willebrand, existen concentrados obtenidos a
partir de plasma y concentrados de origen
recombinante.

Concentrado de factor von Willebrand

Concentrado de protena C

Puede presentarse en forma de concentrados de complejo Factor VIII/Factor von

Willebrand (FvW) de diversa pureza o en
forma de FvW recombinante.
La enfermedad de von Willebrand se caracteriza principalmente por una alteracin
cuantitativa o cualitativa del FvW. La enfermedad de tipo 1 consiste principalmente en
una alteracin de tipo cuantitativo. El tipo 2
se presenta de forma heterognea, pero en
todos los casos se manifiesta en forma de un
defecto cualitativo del factor. El tipo 3 es una
forma grave de la enfermedad en la que se
detectan niveles muy bajos de FVIII, FvW:Ag
y ristocetina. Clnicamente, la enfermedad de
von Willebrand se caracteriza por epistaxis
abundantes y frecuentes y por hemorragias
excesivas por pequeas lesiones a nivel de
boca o piel. En el tipo 3, que es la forma ms
grave de la enfermedad, pueden presentarse

La protena C es una glucoprotena anticoagulante vitamina K dependiente que se sintetiza en el hgado. Por medio del complejo
trombina/trombomodulina se convierte en
protena C activada (PCA) en la superficie
endotelial. La PCA es una proteasa srica con
potente efecto anticoagulante, sobre todo en
presencia de su cofactor, la protena S. La
PCA ejerce su accin por medio de la inactivacin de las formas activadas de los factores
V y VIII lo que conlleva una disminucin en la
formacin de trombina. La PCA tambin ha
mostrado tener efectos profibrinolticos.
La protena C ha sido aprobada recientemente por la Agencia Europea del Medicamento y
est comercializada como Ceprotin.
Ceprotin contiene 500UI de protena C
humana por envase, se obtiene a partir de
plasma humano y se purifica con anticuerpos
monoclonales de ratn. Contiene como exci-

Concentrado de factor XIII

El concentrado de antitrombina III es un

derivado del plasma humano que inactiva la trombina en presencia de un exceso de heparina. Se obtiene a partir de
donantes sanos y el mtodo de preparacin incluye etapas especficas de eliminacin o inactivacin viral. Actualmente,
est en desarrollo una nueva preparacin de antitrombina III obtenida por tecnologa recombinante.
La antitrombina III se utiliza por va intravenosa en el tratamiento de episodios
trombticos agudos y en la profilaxis en
ciruga y embarazo en pacientes con
dficit de antitrombina III. El objetivo del
tratamiento es conseguir concentraciones plasmticas de antitrombina III que
sean como mnimo un 80% de los niveles normales. La dosis, frecuencia de
administracin y duracin del tratamiento deben individualizarse para cada
paciente, teniendo en cuenta la concentracin de antitrombina III previa al tratamiento y la existencia de coagulacin
activa. La dosis inicial recomendada es
de 30 a 50 UI por kg de peso y debe
asociarse a antitrombticos (heparina,
fibrinolticos) para que el tratamiento
sea efectivo.
86

87

pientes albmina humana, cloruro sdico y citrato sdico bihidratado.

Ceprotin est indicado en la prpura
fulminante y en la necrosis de piel
inducida por cumarinas en pacientes
con deficiencia congnita grave de
protena C. Asimismo, est indicado
en la profilaxis a corto plazo en pacientes con deficiencia congnita grave de
protena C.
Concentrado de fibringeno
El fibringeno se obtiene a partir del
fraccionamiento del plasma y el mtodo
de fabricacin incluye una o varias etapas de eliminacin o inactivacin de
agentes infecciosos conocidos. En el
proceso de fabricacin, pueden aadirse estabilizantes, como albmina humana, sales y tampones.
El fibringeno puede utilizarse para el
control de hemorragias asociadas a
bajas concentraciones plasmticas de
fibringeno, en pacientes con afibrinogenemia o hipofibrinogenemia, aunque
en ambos casos se prefiere la administracin de plasma o crioprecipitado.
Tambin se ha utilizado para el tratamiento de la coagulacin intravascular
diseminada.
El fibringeno es uno de los componentes
de los sistemas adhesivos de fibrina y se
ha utilizado fibringeno marcado radiactivamente en pruebas diagnsticas.
En Espaa, no existe ningn concentrado de fibringeno comercializado, obtenindose como medicamento extranjero.

Complejo de protrombina

ngeno (Tissucol) y solucin de trombina.

Los dos componentes del adhesivo, el concentrado de fibringeno y la trombina, derivan del plasma humano y la inactivacin viral
se realiza mediante un proceso de tratamiento por vapor, especificamente diseado para
cada componente.
El sistema adhesivo de fibrina est indicado
para detener hemorragias, para el sellado y
adhesin de tejidos y como adyuvante en la
cicatrizacin de heridas.
Los campos de aplicacin del adhesivo de
fibrina son muy variados, incluyendo las ciruga general y abdominal, ciruga torcica,
neurociruga, ciruga cardiovascular, ciruga
otorrinolaringolgica, tratamiento de quemados, urologa, obstetricia y ginecologa, ciruga ortopdica y traumatologa.

El complejo de protrombina humana

contiene los factores de coagulacin
sangunea II, VII, IX y X, en concentraciones casi iguales de todos ellos. El
preparado comercializado en Espaa
contiene asimismo protena C y pequeas cantidades de antitrombina III y
heparina.
Est indicado en la profilaxis y tratamiento de hemorragias en pacientes
con deficiencia congnita o adquirida,
simple o mltiple, de los factores del
complejo de protrombina.
Concentrado 1-antitripsina
El inhibidor de la 1- proteinasa endgeno es una glucoprotena plasmtica sintetizada en el hgado y que actua como
un inhibidor de la elastasa, inhibiendo
principalmente la elastasa de los neutrfilos. El concentrado de 1-antitripsina,
preparado a partir de plasma humano,
se utiliza para la terapia de sustitucin
en pacientes con enfisema que presentan dficit congnito de 1-antitripsina.
El rgimen de administracin recomendado es de 60mg por kg de peso una
vez por semana.

9. Administracin de hemoderivados:
normas bsicas y precauciones
Los hemoderivados son protenas complejas
que suelen utilizarse para el tratamiento sustitutivo de dficits congnitos u adquiridos, por lo que
su administracin suele ser parenteral, fundamentalmente por va intravenosa, exceptuando
el adhesivo de fibrina que es de aplicacin local
en procedimientos quirrgicos. Adems, estos
productos contienen otras protenas, como las
protenas contaminantes que no han sido eliminadas durante el proceso de purificacin y la
albmina que se aade como estabilizante.
Debido a su alto contenido proteico, los hemoderivados pueden originar reacciones adversas
que estn ligadas sobre todo a la velocidad de
perfusin (hipotensin, bradipnea, taquicar-

Sistema adhesivo de fibrina

El sistema adhesivo de fibrina fisiolgico
est comercializado en Espaa como
Tissucol y Tissucol Duo y consta de
dos componentes: concentrado de fibri88

dia,). Estas reacciones adversas pueden ser

debidas a la aparicin de reacciones anafilactoides y al aumento de presin onctica que se produce tras la administracin de estos productos.
Por la presencia de los riesgos descritos, debe
vigilarse el estado del paciente (presin sangunea, frecuencia respiratoria) durante la administracin de hemoderivados. Se recomienda que la
administracin intravenosa de estos preparados
se realice de forma lenta.
Respecto a la conservacin de los hemoderivados, la mayora deben mantenerse a temperaturas de 2 a 8C y antes de su administracin
deben atemperarse a temperatura ambiente.
Para los preparados que deben ser disueltos,
debe utilizarse el disolvente especfico que acompaa al vial liofilizado, no recomendndose la
mezcla con ningn otro producto. Para la homogenizacin del preparado, se recomienda una
agitacin suave, requirindose en ocasiones
varios minutos. La solucin debe utilizarse lo
antes posible para evitar la contaminacin microbiana, ya que estos preparados no suelen contener conservantes. Antes de su administracin, se
recomienda inspeccionar visualmente el preparado para detectar cualquier cambio de color o aparicin de partculas que indicaran que el preparado no es apto para su administracin. Por otro
lado, se aconseja filtrar estos preparados con filtro
de 15 micras y de baja retencin proteica previamente a su administracin por va intravenosa.
Inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas de uso intramuscular
se administran en el msculo deltoide o en la
cara anterolateral externa del muslo. Para
evitar una inyeccin dolorosa, si la dosis es
89

superior a 5 ml, se recomienda fraccionar en dos. Los preparados contienen

un 10-18% de protena total. En
Espaa, existen comercializadas inmunoglobulinas intramusculares polivalentes e hiperinmunes. Una gran mayora
de estas inmunoglobulinas estn indicadas en la inmunizacin pasiva de varias
enfermedades infecciosas; debe tenerse en cuenta en estos casos que debe
transcurrir un intervalo de tiempo entre
la administracin de la inmunoglobulina
y la vacunacin con virus vivos.
Las inmunoglobulinas inespecficas
para administracin intravenosa pueden
presentarse como polvo liofilizado o
como solucin. El contenido total de los
preparados comercializados es de 500
mg, 2.5 g, 5 g y 10 g. En su composicin, existen varios aditivos, como albmina humana, cloruro sdico, glicina,
entre otros. Las inmunoglobulinas polivalentes se administran por perfusin
continua y debe colocarse un filtro en la
lnea de perfusin. Se recomienda monitorizar ciertos signos vitales (presin
sangunea, frecuencia respiratoria, temperatura corporal), sobre todo al inicio
de la administracin. El rgimen de
administracin depende de la patologa
de base, del nivel de inmunoglobulina
que se quiera alcanzar y del paciente.
Factores de la coagulacin
Los concentrados de factores de coagulacin se presentan como prepara-

dos liofilizados y disolvente. Se administran por va intravenosa directa o

perfusin intravenosa. Se puede utilizar
la perfusin intravenosa continua mediante bombas de perfusin para la
administracin de los factores antihemoflicos (FVIII y FIX) en pacientes que
requieran un nivel mantenido y elevado
del factor.
La dosis se individualiza en funcin del
grado de deficiencia del factor, del nivel
que se quiere alcanzar. Se requiere una
monitorizacin precisa del tratamiento
de sustitucin mediante el anlisis de la
coagulacin.

10. BIBLIOGRAFA

Albmina

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de noviembre por el que se determina con carcter general los requisitos tcnicos y condiciones mnimas de la
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la que se establecen principios de actuacin dirigidos a la
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Mtodos de inactivacin.
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Brostoff J, Male D. Ed Harcourt; 5 Edicin; 2000:71-82.

Las soluciones concentradas de albmina pueden administrarse sin diluir o diluyendo con una solucin compatible,
como suero fisiolgico o solucin glucosada al 5%. Debe mantenerse una
hidratacin adecuada de los pacientes
que son tratados con las soluciones
hiperosmticas de albmina. Se recomienda administrar las soluciones de
albmina a una velocidad de perfusin
de 1 a 2 ml por minuto, aunque pueden
ser necesarias velocidades ms elevadas en el tratamiento del shock. Durante
la administracin, debe evitarse en todo
momento la sobrecarga circulatoria y la
hiperhidratacin. En caso de hipervolemia, debe suspenderse inmediatamente
su administracin, aumentar la diuresis
o el gasto cardiaco, en funcin del estado clnico del paciente.

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Human intravenous immunoglobulin in primary and
secondary antibody deficiencies.
Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 696-707.
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20. Wilkes MM & Navickis RJ.
Patient survival after human albumin administration.
Ann Intern Med 2001; 135:149-64.

91

FORMACIN CONTINUADA
PARA FARMACUTICOS DE HOSPITAL

4.4

GLOSARIO
Cotransfectar: Transfectar dos o ms
genes paralelamente.
Deleccin: (en Gentica) Forma de
alteracin cromosmica consistente en
la prdida de una porcin de un cromosoma.
Diafiltracin: Eliminacin de un componente que permea a travs de una
membrana mediante la adicin
de un lquido conocido como lquido de
diafiltracin.
Nanofiltracin: Filtracin con poros
nominales inferiores a 500 dalton que se
aplica en la etapa de reduccin viral;
puede ser tangencial si hay dos corrientes de fluido, permeato y retenido; convencional si hay una nica corriente de
fluido.

LUCES Y SOMBRAS
DE LA NEUROPROTECCIN
EN LA ISQUEMIA CEREBRAL

Postranslacional: Posterior a la translacin (proceso de decodificacin y conversin del RNA mensajero mRNA- en
una protena).

Jos Castillo

Transfectar: Infectar una bacteria o una

clula con el cido nucleico aislado de
un bacterifago o virus y que da lugar a
la replicacin del virus completo.

Servicio de Neurologa,
Hospital Clnico Universitario,
Universidad de Santiago de Compostela,
Santiago de Compostela, Espaa
FUNDACION

92
PROMOCION
MEDICA