SISTEMA INMUNE ASOCIADO A MUCOSAS

Es un sistema inmunolgico, algunos lo consideran an ms

importante que la respuesta inmune sistmica, esa mayor
importancia est dada por varios factores:
1) Es un sistema altamente complejo, donde se ha encontrado que
existen gran variedad de clulas, quizs las ms importantes de
ellas son las clulas del sistema inmune adquirido, donde hay
un grupo especial de linfocitos T, los cuales juegan un papel
importante en la generacin de una respuesta inmune
regulatoria; esta respuesta regulatoria se ha encontrado que es
mucho ms importante a nivel intestinal porque es en el
intestino donde se ha encontrado mayor cantidad de flora
comensal que no slo est formada por bacterias sino que
tambin encontramos parsitos, hongos y virus; esta flora
intestinal es clave en el desarrollo del tejido linfoide que est
asociado con la mucosa del tracto gastrointestinal. Se dice que
hay alrededor de 1014 microorganismos en toda la mucosa y eso
es mucho mayor a la cantidad de clulas que se pueden
localizar a nivel de la mucosa.
2) La posibilidad de encontrar este sistema inmune est asociado
con factores medioambientales, al fin y al cabo, las mucosas
tienen un contacto directo con el medio externo ya sea por los
alimentos que consumimos, aire que respiramos o contacto
directo.
CONFORMACIN
MUCOSAS:

DEL

SISTEMA

INMUNE

ASOCIADO

No slo por el tracto respiratorio, gastrointestinal, genitourinario sino

que tambin se ha encontrado que dentro de este sistema
intervienen una serie de glndulas endocrinas como es el caso del
pncreas, hgado, glndula mamaria (cuando est en la etapa de
lactancia).
-Tracto genitourinario: no slo est asociado con la vagina sino
tambin con los riones, vejiga, tero.
-tracto
gastrointestinal:
Estomago,
intestino,
estructuras
localizadas en el intestino que estn asociadas con el mantenimiento
o almacenamiento de clulas linfoides como lo son: la lmina propia,
las placas de Peyer, nodos linfticos mesentricos y apndice.
-tracto respiratorio: boca, trquea, esfago, pulmones, senos
nasales, tonsilas localizadas alrededor de la boca.

Dentro de todos estos sistemas que he mencionado y que hacen

parte del sistema linfoide asociado a mucosas, el ms estudiado es el
tracto gastrointestinal, por lo tanto, casi todo lo que voy a decir de
qaqu en adelante se refiere al tracto gastrointestinal.
Lo primero es que a nivel del intestino se encuentra una barrera, la
barrera epitelial.
SE LE HABIA OLVIDADO
Las mucosas se caracterizan por tener una capa epitelial muy
delgada, es esta delgadez las hace muy susceptible a la accin de
microorganismos, a diferencia de lo que ocurre con la piel.
Las mucosas presentan moco, su principal funcin es evitar que
microorganismos patgenos o no patgenos se unan a la capa
epitelial.
La capa epitelial se caracteriza porque tiene 3 maneras de hacer
selectividad de un determinado Ag: CELULAR, TRANSCELULAR Y
PARACELULAR; las 2 ltimas se encuentran interrelacionadas.
VA CELULAR: consiste en que existen receptores de membrana
presentes en el epitelio que al interactuar con otras molculas, p. ej:
con los Acs tienen la capacidad de internalizar el Ag a travs de la
clula, ste ingresa al citoplasma de la clula y es liberado por la
membrana basolateral; esta va es selectiva y depende de la
expresin de diferentes patrones de citoquinas, que van a permitir
que el epitelio exprese ese tipo de molculas. Relacionada con la
presentacin del Ag.
VA TRANSCELULAR: consiste en la capacidad que tiene el epitelio
en un momento dado en disminuir la adhesividad intercelular, es
decir, abrir los desmososmas permitiendo que ingresen diversos
elementos como: Ag, microorganismos, diferentes elementos de la
dieta.
VA PARACELULAR: Est muy relacionada con la transcelular. Aqu
se habla de las uniones cohesivas, esas uniones no son ms que los
mismos desmosomas, pero en ese proceso de selectividad del Ag por
parte del epitelio, tiene la capacidad de producir diferentes tipos de
molculas para regular la internalizacin de ese Ag a travs de esas
uniones intercelulares. Dentro de esas molculas que estn
relacionadas con la cohesividad de estas uniones estn: la ocludina,
Claudina, molcula ZO-1, molcula ZO-2, cingulina y zonulina; stas
intervienen en el proceso de selectividad, van a ser moduladas por:

-citoquinas antiinflamatorias, modulacin negativa, IL-15, IL-10, TGFestimulan la secrecin de estas molculas que van a permitir
permeabilizar an ms el epitelio.
- factor de crecimiento de los fibroblastos.
-factor de crecimiento del endotelio.
-factor de crecimiento de los hepatocitos.
-Pptido trifoliado, no slo importante en el desarrollo del epitelio,
sino tambin puede modular la expresin por parte del epitelio de
ciertas molculas como los TLRs.
Dependiendo de la concentracin de estas molculas puede
permeabilizarse o no las uniones intercelulares y permitir la entrada
de ese Ag. De esta manera, por medio de estas molculas el epitelio
puede cumplir una funcin intrnseca como barrer, pero tambin
puede cumplir funciones extrnsecas, las cuales son llevadas a cabo
por medio de secreciones que se realizan hacia la luz del intestino
como el moco que es liberado por las clulas en globo del epitelio,
este moco forma una capa en el epitelio, lo pavimenta confirindole
as mayor impermeabilidad.
De qu depende la secrecin de esos factores a la luz del intestino?
Depende primero de la microbiota, es importante en la generacin de
un moco de buena calidad, para poder que esa microbiota estimule al
epitelio para la secrecin de estas molculas extrnsecas debe hacer
contacto con los receptores tipo Toll, estos receptores en el epitelio
hay quienes dicen que se expresan de manera selectiva, se habla de
baja expresin de TLRs 4, TLRs 3; alta expresin de TLRs 2 y TLRs
5. Sin embargo, hay estudios que han demostrado que no hay
selectividad en este tipo de receptores pero s puede haber expresin
en diferentes sitios del epitelio de estos TLRs, p.ej: hay unos que se
localizan ms en la parte basolateral del intestino, mientras que hay
otros que se localizan mayormente en la parte luminal del intestino.
Ha llamado mucho la atencin de la expresin de los TLRs porque
como hemos visto en las clulas fagocticas, la expresin de estos
receptores contribuye de manera significativa a la activacin de estas
clulas y a la generacin de un efecto proinflamatorio, pero lo que se
ha encontrado es que a pesar de que la microbiota comensal puede
tener PAMPs muy semejantes a los de los microorganismos, la
respuesta a la microbiota es diferente a pesar de que sta puede ser
reconocida por los mismos TLRs, entonces se ha encontrado que
existen una serie de factores adicionales al reconocimiento por parte
de los TLRs que pueden llevar a que haya una accin inflamatoria,
pro o antiinflamatoria, por la activacin de estos receptores.
Un grupo de molculas importantes en la modulacin de la respuesta
asociada con TLRs son las molculas adaptadoras, las cuales son
protenas localizadas a nivel del citoplasma de las clulas, su

interaccin con los TLRs pueden hacer que este receptor active
cascadas celulares en el interior de la clula, como es el caso de las
cascadas MAP-cinasas que van a llevar a la generacin de un segundo
mensajero que es el factor NF-, se ha encontrado que este factor es
muy importante en inducir un estmulo inflamatorio.
Molculas importantes MYD-88, -----,-----,------. Estas molculas
adaptadoras no son promiscuas, es decir, no actan todas por igual
con los diferentes TLRs, hay unas que son especficas para TLR 4,
otras para TLR2, otras para TLR5. Pero de todas maneras el hecho de
que se requiera de esta molcula adaptadora para poder activar las
MAP-cinasas implica que all puede haber un proceso regulatorio
adicional.
Adems, a nivel intracelular del epitelio expresa una serie de
molculas regulatorias, algunas de estas compiten con las molculas
adaptadoras, cuando las primeras se unen a las colas
intracitoplasmticas de los TLRs, bloquean el proceso de activacin
asociado con estos receptores.
Entonces tenemos la Protena de Interaccin con Toll que tambin se
le
conoce
como
TOLLING,
la
Single
Inmunoglobuline
---------------------------sp-2 y las protenas NOD; estas protenas NOD son
muy importantes porque se consideran receptores de patgenos
intracelulares. Se ha encontrado que esas NOD que tiene 2 isomorfos:
NOD 1 y NOD 2, cuando hacen contacto con microorganismos
intracelulares provocan la activacin de caspasas y de esta manera
pueden intervenir en la produccin de apoptosis de esas clulas
epiteliales que eventualmente pueden estar infectadas por
microorganismos intracelulares; al presentarse apoptosis, una de sus
consecuencias es la regulacin de los procesos inflamatorios.
Adems de los TLRs tambin se ha encontrado que la clula epitelial
expresa el CD1d, una molecula que tiene la capacidad de reconocer y
unirse a glicolipidos, esfingolipidos y de esta manera puede hacer
presentacin de este tipo de Ags a clulas linfoides, pero se ha
encontrado que a diferencia de lo que ocurre con otras CPA como los
macrfagos, las Celulas dendrticas, en lugar de generar este proceso
un estmulo para la produccin de citoquinas proinflamatorias, se
genera una citoquina que es la IL-10, la cual tiene un efecto
antiinflamatorio bastante importante.
Tambin tenemos que El epitelio produce algunas glicoprotenas que
intervienen en la generacin de un moco que sea de buena calidad y
que van a jugar un papel importante en el proceso de inhibicin de
microorganismos que van a estar localizados all en la luz del
intestino.
Tambin el intestino tiene la capacidad de producir algunos factores
del complemento como C5, C1, C3 y de esta manera estos factores
del complemento pueden ser liberados a la luz del intestino y llevar a
la activacin de vas como la via alterna o de las lectinas del
complemento se produce activacin del complemento a nivel

luminal que podr servir para generar opsoninas que puedan ayudar
en el control o eliminacin de microorganismos eventualmente
patgenos y tambin en el control de microorganismos comensales.
Encontramos tambin los pptidos antimicrobianos como es el caso
de las peptidinas o tambin denominadas defensinas , estas son
producidas principalmente por las clulas de Paneth del intestino
delgado. Defensinas , lizosimas, fosfolipasa A2 secretoria,
lactoferrina, lactoperoxidasa y gran cantidad de muscinas. Todas
estas a excepcin de la muscina y lactoferrina, tienen accin
enzimtica.
El moco no es slo importante como barrera fsica sino que podemos
encontrar varias de las molculas anteriormente mencionadas, en su
estructura, que van a cumplir una funcin efectora eliminando
microorganismos.
El epitelio tiene la capacidad de secretar hormonas, entre ellas, la
TSH esta no va a actuar directamente sobre la tiroides sino que
algunos LTctx poseen receptores para esta hormona, por lo tanto,
estos linfocitos pueden ser activados ms fcilmente cuando se
requiera para lograr citotoxicidad.
Encontramos los linfocitos T CD8 intraepiteliales juegan un papel ms
como clulas reguladoras que como citotoxicas.
Otra molecula liberada por el epitelio es la Oxido NitricoSintetasa
importante en la produccin de NO a partir de la Arginina, la
produccin de este en la luz intestinal es importante para la
eliminacin de microorganismos, ya que este actua indirectamente
sobre el bicho, ya sea formando peroxinitrilos o peroxinitritos
unindose con el H2O2 generando una molecula an ms toxica que el
mismo NO.
Epitelio produce prostaglandinas, stas pueden jugar un papel dual en
el intestino: aumentar la secrecin de moco, el hecho de que haya
mayor secrecin de moco no implica que haya mayor
impermeabilidad por parte del epitelio para el reconocimiento del Ag
ya que esto depende de la calidad de moco secretado; algunas
prostaglandinas como la PG-E2 tienen la capacidad de modular la
respuesta de los linfocitos T efectores, de esta manera, pueden
bloquear los mecanismos de activacin de estos linfocitos y de esta
manera evitar que se produzca una respuesta inflamatoria a nivel
intestinal.
El epitelio produce gran cantidad de quimioquinas y de citoquinas.
Pueden
producir
patrones
de
citoquinas
proinflamatorias,
antiinflamatorias, de modo que de este modo hay un proceso
altamente regulado de la respuesta inmune a nivel del intestino p.ej.
IL-1 y es clave en la atraccin y activacin de clulas
proinflamatorias como los macrfagos, en la generacin de TLRs por

parte del epitelio, La IL-6 tambin es muy importante en ese proceso,

al igual que el TNF-.
Mientras que estas otras tienden a producir un enfriamiento de esa
respuesta inmune TGF-, junto con IL-6, IL-5 son claves en la
produccin de IgA, estas ltimas son molculas altamente
importantes en la regulacin de la respuesta inmunolgica.
El TGF- y la IL-10 son clave en la generacion de un grupo de LsT
reguladores que tienen la capacidad de generar un contacto directo
clula-clula o generar la produccin de mas IL-10 y TGF- para
regular la respuesta inmunolgica.
IL-7 la cual es muy importante porque en ratones se ha encontrado a
nivel de lmina propia se pueden formar unas estructuras
denominadas Kriptoparches, estos tienen la capacidad de producir
LsT que no son dependientes del timo, a partir de un grupo de Ls
denominados LsT inductores, los ltimos poseen un fenotipo
diferente.
Dentro de las quimioquinas generadas por el epitelio tenemos la IL-8,
lo cual es extrao porque las capas subepiteliales del intestino
carecen de neutrfilos y esta IL atrae principalmente neutrfilos.
Tambien produce Pptido Epitelial Activante de Neutrofilo 58 de modo
que esto quiere decir que el epitelio tiene la capacidad de atraer
neutrfilos hacia el sitio en el cual se est produciendo un estmulo.
Tiene la capacidad de producir protena inflamatoria de los
macrfagos 1 que tambien se denomina MIP-1 o CCL3 y sta tiene
la capacidad de atraer macrfagos.
Quimioquina atrayente de monocitos o CCL2.
Protena inflamatoria de los macrfagos 3 o MIP-3 o CCL20 esta
tiene la capacidad de atraer, principalmente, clulas dendrticas de
tipo mieloide que tienen la caracterstica de poder generar una
respuesta T ayudadora 2, ms que una respuesta T ayudadora 1; esta
RESPUESTA T ayudadora 2 est relacionada directamente con la
produccin de Acs.
El epitelio produce receptores para quimioquinas y para citoquinas,
p.ej. expresa el receptor y para IL-2: expresa receptor para estas
cuatro citoquinas: IL-4, 7, 9 y 15; receptores para el TNF y para el INFy. En otras palabras el epitelio est armado tanto para la paz como
para la guerra, porque al estos receptores hacer contacto con las
citoquinas, muchas de ellas estimulantes, pueden inducir la
capacidad del epitelio de hacer presentacin del Ag, liberar molculas
proinflamatorias e iniciar el proceso inflamatorio.
El epitelio expresa tambin receptores de membrana que van a ser
claves en el posicionamiento de molculas de Ac a nivel de la luz del
intestino:

*RECEPTOR POLI Ig: es un receptor que no slo hace contacto con la

IgA, sino que tambin hace contacto con la IgM. lo que este receptor
reconoce son molculas polimricas: la IgA tiene la capacidad de
formar dimeros o tetrmeros, la IgM tiene la capacidad de formar
pentmeros. Este receptor se expresa en la parte basolateral del
epitelio, es decir, aquella parte que limita con la lmina propia, all
estos receptores hacen contacto con las Igs y este complejo es
internalizado, transportado a travs del citoplasma de la clula
epitelial y liberarlo en la parte luminal del epitelio. Para poder que ese
Ac se pueda liberar a la luz, quede soluble en la luz se requiere de
procesos enzimticos; a nivel de la luz del intestino hay muchas
enzimas ya que ste es un sitio de procesamiento de nutrientes,
entonces lo que hacen esas enzimas es romper ese receptor Poli Ig y
se libera el Ac el cual queda con parte de ese receptor unido a su
estructura, esta parte de receptor unida al Ac es denominada
Componente Secretorio ste protege a esos Acs de la escicion o
catablisis enzimtica que se puede producir en la luz del intestino,
pero a la vez inhabilita al receptor Poli Ig para que pueda unirse a
complejos inmunes y transportarlos desde la parte luminal a la
basolateral.
*RECEPTOR FcRN: se expresa en la placenta, en el epitelio, en los
macrfagos; es un receptor que captura la IgG, esta captura la hace
por diferencias de pH: cuando el pH est alcalino y ese receptor est
localizado a nivel basolateral del epitelio entonces permite capturar
esa IgG y de la misma manera que el receptor Poli Ig transporta esa
molcula a travs del interior de la clula para luego liberarla a la
luz del epitelio; all a nivel del epitelio va a encontrar un pH ms bajo
el cual produce un cambio conformacional en ese receptor que va a
permitir que esas IgG se liberen y el receptor queda completo; este
receptor completo puede transportar complejos inmunes desde la
parte luminal a la basolateral.
*RECEPTOR Fc-1: Se expresa en diferentes tipos de clulas no solo a
nivel del intestino, puede expresarse en clulas del sistema inmune,
clulas del parnquima heptico; permite el transporte no slo de la
IgA1 sino tambin de la IgA2. Est en los macrfagos.
*RECEPTOR DE TRANSFERRINA (CD51): tiene predileccin por la IgA1
monomerica que es un Ac que est predominantemente en la sangre
y a nivel tisular mas no a nivel intestinal; este receptor se ha
encontrado que solo se expresa en las clulas epiteliales del intestino.
Este receptor no solo sirve para transportar IgA sino que tambin
sirve para transportar transferrina hacia la luz del intestino y regular
las concentraciones de transferrina a este nivel; este receptor junto
con otra molecula denominada HFE tiene la capacidad de regular la
expresin de la transferrina para el mantenimiento de unos niveles
adecuados de hierro a nivel del intestino.

*RECEPTOR DE ASIALOGLICOPROTEINA: slo se expresa en los

hepatocitos; se ha encontrado que es muy importante para la
regulacin de la concentracin de IgA que eventualmente puede estar
localizada en la luz del intestino.
Las clulas epiteliales del intestino tambin expresan CD80 y CD86, la
expresin de stos indica que la clula epitelial puede ser
presentadora del Ag. De que va a depender que se haga una
presentacin capaz de generar un proceso inflamatorio o a una
presentacin que lleve a un proceso regulatorio? Va a depender de
varios factores:
El mismo Ag.
La concentracin de CD80 y CD86. Bajas concentraciones de
estas molculas va a generar un efecto regulatorio ms que un
proceso inflamatorio.
EL EPITELIO Y LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
El epitelio permite que el tejido a su misma estructura se encuentren
linfocitos, conocidos como LsTintraepiteliales, adems de eso tambin
permite que las clulas dendrticas que estn localizadas hacia la
lmina propia, generen dendritas que se extienden a travs del
epitelio para localizarse hacia la luz del intestino, de modo que si esa
clula dendrtica capta el Ag, lo internalizan y terminan su interaccin
con el epitelio para migrar a otros sitios del epitelio, la parte efectora,
que va a llevar a la generacin de la respuesta inmunolgica.
Los LsTintraepiteliales se caracterizan por tener una baja proporcin
en la expresin de TCR, lo cual hace que estas clulas no sean tan
fcilmente estimuladas por la presentacin del Ag. Posiblemente
estas clulas amortiguan este estmulo antignico y as evitar la
generacin de una respuesta inflamatoria.
Tambin se han encontrado LsT CD8 que se caracterizan por no
expresar el CD28, este es muy importante en la activacin de los
linfocitos T porque si no hay CD28 no hay activacin de LsT; este
cd28 va a reconocer el B7-1 o B7-2(CD80/CD86).
El epitelio expresa algunos receptores de superficie que son
importantes en la interaccin con clulas linfoides, p.ej: LFA-3,
tambin denominado CD58, que es reconocido por el CD2 presente
en los LsT. Expresa la E-Cadherina, expresa CEACAM-1 que es la
molecula de adhesin intercelular asociada al Ag carcinoembrionario
el cual permite la formacin de uniones homoflicas, es decir uniones
entre dos CEACAM-1 , uno expresado en el epitelio y el otro expresado
en los linfocitos T, y tambin tiene la capacidad de expresar
integrinas alfa y exilon, que pueden ser importantes por ejemplo, en

el reconocimiento de molculas solubles como por ejemplo factores

del complemento por parte del epitelio.
Tambin el epitelio expresa molculas de clase I y clase de II del CMH,
ya vimos como expresaba el CD1d, y como este CD1d juega un papel
importante en la produccin de IL 10. Ese expresin de clase I y clase
II del CMH puede llevar a que el epitelio juegue un papel en la
presentacin de antgenos. Esa presentacin del antgeno puede
llevar a la activacin de linfocitos T que pueden generar citoquinas
pro inflamatorias pero tambin puede llevar a la activacin de
linfocitos T regulatorios, adems tambin la expresin de estas
molculas puede hacer que la clula epitelial intervenga en la
regeneracin de clulas daadas, en la eliminacin de productos
txicos, en la eliminacin de clulas cancerosas y en la eliminacin de
microorganismos infecciosos.
Puede expresar tambin molculas no clsicas del CMH, como es el
caso del HLA- E, este HLA- E puede intervenir en la activacin, junto
con el antgeno de la leucemia timica, en la activacin de dos tipos de
clulas. La primera: las clulas NK, que deben expresar este receptor
de membrana el NKG 2 o tambin o tambin de un grupo de linfocitos
intra epiteliales, que son los CD8 homodimericos, homodimericos
porque expresan dos cadenas alfa, que se ha encontrado que estos
linfocitos T CD8 homodimericos, tienen ms un efecto regulatorio que
un efecto citotoxico sobre los factores antignicos que eventualmente
pueden ser expresados a nivel de la flora del intestino.
El intestino se caracteriza por tener dos tipos de acumulaciones
linfoides unos sitios que se han denominada inductores, otros sitios
que se han denominado efectores.
Dos sitios inductores son: La placa de Peyer, y los folculos linfoides
aislados.
La placa de Peyer se caracteriza por estar formada por un domo
epitelial, en el cual intercalado con el epitelio hay un grupo de clulas
especiales que se conocen con el nombre de clulas M, conocidas
as por M de microfold. Son clulas que en la parte luminal se
caracterizan por tener plegamientos que van a ser importantes en
atrapar el antgeno, mientras que el epitelio va a tener una estructura
en forma de micro vellosidades, en forma de brocha que va a servir
para atrapar nutrientes y para la absorcin de esos nutrientes,
porque esa estructura en forma de cepillo o brocha, se caracteriza por
tener un glucocaliz rico en enzimas y rico en glucoproteinas que va a
servir en el proceso de absorcin de nutrientes.
Las clulas M son importantes porque son clulas que hacen
selectividad en el atrapamiento del antgeno, ellas pueden atrapar el

antgeno, internalizarlo en su citoplasma y posteriormente liberar ese

antgeno en la parte basal de la placa de Peyer.
La placa de Peyer se caracteriza por ser rica en folculos linfoides, y
alrededor de esos folculos linfoides (formados por linfocitos B
maduros y vrgenes) y alrededor de esos folculos se van a encontrar
linfocitos T; en cambio el folculo linfoide aislado se caracteriza por
estar formado principalmente por linfocitos B y clulas plasmticas
productoras de inmunoglobulina A. Por qu se les denomina a estos
sitios inductores? Porque all entra el antgeno, va a estimular el
linfocito T, va a estimular al linfocito B con la finalidad de que
estimule o ayude en el proceso de generacin de clulas plasmticas
que produzcan gran cantidad de inmunoglobulinas A, siendo este el
propsito de estas clulas T localizadas all.
Estos folculos linfoides aislados y las placas de Peyer estn
conectadas por la circulacin linftica, por medio vasos linfticos
eferentes que van hacia el nodos linfticos mesentricos, estos nodos
linfticos se consideran como sitios efectores de la respuesta inmune
a nivel del epitelio intestinal.
El proceso de captura de las clulas M de los antgenos que pueden
penetran por endocitosis o por medio de fagocitosis, las clulas T y la
B estn en estrecho contacto con esas clulas M para que en el
momento en el cual se produzco la liberacin del antgeno esas
clulas, predominantemente las clulas B puedan reconocer ese
antgeno, en cambio las clulas T requieren de las clulas dendrticas
para que estas capten el antgeno, lo procesen y posteriormente lo
presenten a estos linfocitos T.
Otro sitio efector del tejido linfoide intestinal es la lamina propia, que
es un acumulo de diferentes tipos de clulas. En la lamina propia
vamos a encontrar gran cantidad de linfocitos intra epiteliales los
cuales como ya se ha dicho estn intercalados con el epitelio
intestinal, tambin van a haber clulas dendrticas que generan unas
prolongaciones de membrana citoplasmtica que traviesa el epitelio y
que permiten hacer un muestreo o mapeo de lo que haya a nivel
de la luz de intestino; tambin hay gran cantidad de linfocitos T de
memoria, tanto linfocitos T CD4 como CD8, tambin hay mastocitos,
macrfagos, hay clulas plasmticas y tambin hay gran cantidad
inmunoglobulinas A. Son sitios en los que tambin se encuentran los
criptoparches mencionados antes y que como se ha dicho son sitios
en los cuales se van a generar linajes de linfocitos T. Esta lamina
propia puede estar adyacente a una placa de Peyer, y es un sitio
donde se acumulan clulas que pueden ser potencialmente
inductoras de un proceso inflamatorio, como por ejemplo, los

macrfagos, mastocitos, clulas T citotoxica, pueden ser importantes

tambin que los linfocitos T CD4.
A la lmina propia llegan estas clulas ya que tanto la lamina propia
como el epitelio liberan Quimioquinas, como por ejemplo, la CCL 19,
la CCL 21; y los linfocitos van a tener receptores como por ejemplo el
CCR 7 que va a permitir el reconocimiento de estas Quimioquinas,
que van a permitir que a placa de Peyer lleguen diferentes tipos de
linfocitos, linfocitos vrgenes, lo mismo que a la lamina propia pueden
llegar mastocitos, clulas dendrticas o macrfagos.
Cuando un antgeno es reconocido resulta que esas clulas, que
continuamente estn migrando de la placa de Peyer, esa clulas al
activarse pierden el CCR 100 y empiezan a expresar otras series de
molculas como por ejemplo, el CCR9, empiezan a expresar una
integrina Alfa 4 B 7, la expresin de esos receptores hacen que estas
clulas tomen
la circulacin linftica, pasen la nodo linftico
mesentrico y van por los vasos linfticos, llegan al conducto torcico
donde caen en la sangre y a travs de la circulacin sangunea llegan
nuevamente al intestino; pero para poder pasar a la lamina propia
esas clulas previamente activadas requieren de que el endotelio
vascular exprese una integrina que es la MAD CAM, que es una
molcula de adhesin intercelular tipo adresina, que va a ser
reconocida por el receptor Alfa 4 beta 7, adems tambin va a ser
reconocida por la L Selectina. La expresin de estas dos molculas
por parte del Linfocito T, va a permitir que este migre a travs del
endotelio vascular y se vaya a organizar a nivel de la lmina propia.
Si lo que se quiere es que este linfocito T se exprese embebido en el
epitelio, se requiere que el linfocito T, para que sea intra epitelial,
exprese otro receptor de membrana que se conoce como Alfa Exilon
Beta 7 y ese receptor de membrana va a hacer contacto con la E
Caderina que permitir que ese linfocito T intra epitelial, activado, de
memoria se localice embebido en el epitelio. Para poder que esta
clula tenga contacto con el epitelio adems, se requiere que el
epitelio libere CCL 25 que es un Quimioquina que lo atrae, gracias a
que el linfocito expresa el CCR9, as que de esta manera esta clula
se localizara a nivel del epitelio intestinal.
El hecho de que haya activacin a nivel de placa de Peyer no
necesariamente va a generar una poblacin de este tipo de clulas a
nivel del epitelio intestinal, puede suceder tambin que estas clulas
vayan a otras mucosas, por ejemplo a nivel del tracto respiratorio, a
nivel del tracto genitourinario, a nivel del hgado a o del rin, porque
todos los vasos sanguneos de las mucosas expresan este MAD CAM
que va a permitir que esta clula pueda pasar a travs del tejido
vascular.

La flora comensal es otro factor importante dentro de la respuesta

inmune asociada a las mucosas, se ha encontrado que esa flora
comensal juega un papel importante, no solo en la generacin de
tejido linfoide, sino tambin en la produccin de moco y en el
antagonismo que esta flora comensal puede hacer al flora que no es
comensal que no es patgena. Son alrededor de 10 a la 12
microorganismos, que estn agrupados entre 400 a mil especies
diferentes, la mayora de esta flora comensal se localiza en el leon y
se localiza en el colon, pero hay poca cantidad localizada a nivel del
duodeno y el yeyuno. La mayora de estas bacterias, que son las que
ms se han estudiado, se conoce poco de virus, o de parsito; la
mayora de estas bacterias se caracterizan por ser anaerobias
estrictas, lo cual es una ventaja importante frente a microorganismo
que son aerobios, por que el hecho de que sean anaerobias implica
que el ambiente en la luz intestinal es anaerobio, y el hecho de que
haya un microorganismo aerobio es un hecho en su contra pues su
metabolismo es totalmente diferente y la gran mayora de estas
bacterias alrededor del 80% no se han podido investigar, de modo
que es poco lo que se conoce sobre cul es la interaccin que estas
bacterias ejercen con el epitelio para mantener una homeostasis a
nivel del intestino. Una homeostasis, que genera no solo tolerancia
frente a esos microorganismos comensales, sino tolerancia a lo que
nos comemos, nos podemos comer una vaca entera y a pesar de
que tengan mltiples antgenos diferentes la carne que nos comemos
no va a generar un proceso inflamatorio.
Se ha encontrado por ejemplo de que hay diferente especies, como
Bacteroidesthetraiotoamicron que es una bacteria que se ha
encontrado que interacta con los TLR del epitelio y en vez de
generar un estimulo pro inflamatorio genera un estimulo regulatorio
de la respuesta inmunolgica, se han hecho experimentos en los
cuales a animales de laboratorio se les saca esta bacteria, y se ha
encontrado que no es que se produzca el proceso inflamatorio, al
contrario sigue el proceso regulatorio de ese estimulo antignico del
estimulo que se genera, esto quiere decir que esta bacteria no es la
nica que puede intervenir en ese proceso regulatoria, pueden haber
otras especies como Eubacterium, Bifidobacterium, Fusobacterium,
Peptostreptococcus, incluso hay algunos que tienen el titulo de ser
potencialmente
patgenos
como
por
ejemplo
Escherichia,
Enterobacter, Lactobacillus que son clave en el proceso de
desdoblamiento de carbohidratos.
Por qu es importante la flora comensal? Porque se ha encontrado
cuando se han hecho experimentos con animales que no tienen flora,
se cra en un ambiente en el cual no adquiera flora intestinal, y se ha

encontrado que cuando no existe esta flora intestinal hay

hipersecrecin de moco, esta hipersecrecin eventualmente puede
interferir en la absorcin de nutrientes y general una mala absorcin
intestinal, hay retencin abundante de agua a nivel del intestino, y
eso puede llevar por ejemplo a que hayan procesos diarreicos, el
ciego es ms largo aumento el trnsito intestinal, hay disminucin del
peristaltismo, el cual es clave en la eliminacin de sustancias de
desecho y en la eliminacin de microorganismos que pueden ser
potencialmente patgenos, hay pocos linfocitos a nivel del epitelio
intestinal, por tanto entonces los mecanismos de defensa del
intestino tanto efectores como regulatorios son escasos, el tejido
linfoide no esta tan bien organizado como en aquellos animales que
tienen una flora comensal adecuada, no hay anticuerpos de diferente
especificidad, es decir, se producen Ig A, pero esas Ig A no tienen
diferentes especificidades, lo cual es importante para controlar los
microorganismos. Los linfocitos son poco reactivos a mitogenos, sea,
son difciles de estimular. Hay baja capacidad fagociticas de
macrfagos, de clulas dendrticas y tambin hay poca actividad
timica; en otras palabras, la flora comensal se requiere para
mantener el estimulo por parte de los linfocitos T que mantengan una
homeostasis a nivel del intestino, una homeostasis en la cual hay
predominio de clulas regulatorias, quiere decir esto que si a este
animal de laboratorio lo ponemos en contacto con un microorganismo
patgeno es posible que ese microorganismo patgeno ejerza un
efecto altamente letal sobre ese individuo.
En presencia de la flora comensal: se ha encontrado que cuando hay
estimulo por un agente patgeno puede general una respuesta
inflamatoria pero inmediatamente se genera esa respuesta
inflamatoria, se genera tambin la respuesta regulatoria; y eso de
que la flora comensal puede general una respuesta inflamatoria se ha
visto en una enfermedad: La enfermedad de Crohn o la Enfermedad
Inflamatoria del Intestino, estas dos enfermedades se caracterizan
porque estn asociadas altamente con la flora comensal, siendo esta
flora la que induce el proceso inflamatorio Pero porque lo induce? Se
ha encontrado que estos pacientes tienen un defecto en una protena
intracitoplasmatica que es la NOD, sea, que esta protena es
importante en el control de la respuesta inflamatoria frente a la flora
comensal.
La presencia de la flora tambin es importante porque ayuda en el
procesamiento de nutrientes : fermenta carbohidratos, desdobla
grasas en cidos grasos de cadena corta, tiene la capacidad de
destruir, tiene la capacidad de ayudar en el metabolismo xenobiotico
(un xenobiotico es un alimento producido artificialmente), produce

vitaminas que van a ser importantes en nuestro metabolismo, son

fuente de energa, pueden producir acido butrico, y ese acido butrico
se ha encontrado que puede ser utilizado por las clulas epiteliales y
tambin es importante en la induccin de la Ig A, inmunoglobulina
que al salir de la luz del intestino es clave en el control y la cantidad
de flora comensal que puede estar localizada a nivel del intestino.
Un factor importante que hay fue mencionado que evita el contacto
del epitelio con la flora comensal, es el moco, a nivel del intestino
delgado la concentracin y las caractersticas del moco son diferentes
a las del intestino grueso, en el intestino grueso hay una capa densa
de moco que recubre el epitelio intestinal, luego de esa capa densa
esta seguido por una capa menos densa que evita que en el intestino
grueso el epitelio sea invadido por esa flora comensal; en el intestino
delgado eso no puedo ocurrir porque si existiera esta capa tan gruesa
pues no habra absorcin de nutrientes y por esa razn existen en el
intestino delgado un pptido antimicrobiano al que se le denomina
REC 3 Gamma, que se ha encontrado evita que la flora comensal
haga contacto con ese epitelio y de esa manera eventualmente
pueda ser internalizado, entonces hay all una selectividad, hay unos
mecanismos de exclusin de la flora comensal que van a mantener un
estado de no reconocimiento antignico por parte del intestino y de
esa manera no va a haber un estado de reconocimiento y no va a
haber una estimulacin, ni tampoco va a haber un estimulo
inflamatorio.
Los anticuerpos, la Ig A es la molcula clave a nivel del intestino, se
dice que diariamente se producen alrededor de 8 gramos en el
organismo, de esos 8 gramos el 90% de la Ig A esta localizado en las
mucosas, pueden haber los dos subtipos Ig A1 e Ig A2.
Una de las caractersticas de esta Ig A es que papel principal es el de
la neutralizacin, y esa Ig A para que tenga la capacidad de
neutralizar cualquier microorganismo no puede ser altamente
especfica frente al antgeno, lo que llaman los inmunlogos poli
especfica, pero es lo que yo llamo: Inespecfico, porque cuando
una cosa no es especifica, es inespecfica. Pero la Ig A como es
dimerica o tetramerica tiene alta cantidad de carbohidratos pegados
a su estructura, a sus cadenas pesadas. As que esa Ig A puede hacer
reconocimiento de esa flora comensal de dos maneras la primera
manera es por la porcin FAB, que es lo usual; y la otra manera es
porque las lectinas presentes en esa flora comensal pueden hacer
contacto con los carbohidratos presentes en las cadenas pesadas, y
de esa manera se produce el reconocimiento. Adems tambin se ha
encontrado que cuando esa Ig A se secreta, embebido tambin a esos

carbohidratos de la parte pesada constante del anticuerpo van a ir

unidas enzimas y otras molculas como por ejemplo Lactoferrina,
Albumina que van a cumplir algn papel all en la luz del intestino, la
lactoferrina ya sabemos que tiene la capacidad de quelar hierro; las
enzimas pueden ser enzimas como lisozima, que van a tener la
capacidad de destruir los microorganismo.
De qu manera se produce la Ig A a nivel de placa de Peyer, o a nivel
de nodo linftico mesentrico o a nivel lamina propia?
A nivel de placa de Peyer se ha encontrado que la produccin de la Ig
A se ha asociado con los linfocitos T. El linfocito T va a ser estimulado
por la clula presentadora del antgeno por medios de reconocimiento
antignico y por medio de la interaccin del B7 con al CD28 el
linfocito T se activa, expresa el ligando de CD40 y la clula B hace
tambin presentacin a ese linfocito T activado y entonces esa
interaccin del linfocito T con el linfocito B por medio del ligando de
CD40 y el CD40, va a llevar a que esta clula posteriormente con
ayuda del factor transformante de crecimiento Beta, que puede ser
producido por las clulas estromales del epitelio, o tambin por la
accin de la IL 10 y la IL 6, vaya a convertirse en una clula
plasmtica productora de Ig A. La interaccin del ligando del CD40
con el CD 40 es muy importante con la IL 4 para la produccin de esta
deaminasa: La deaminasa inducida por activacin, que es la que
permite que se produzca el cambio de clases es decir, que este Ls B
deje de producir Ig M para producir Ig A.
Se ha encontrado tambin que hay otro mecanismo que es
totalmente independiente del Ls T, y este mecanismo de generacin
de Ig A independiente de Ls T ocurre en la lamina propia, donde la
clula dendrtica por medio de la estimulacin asociada con el
antgeno y por medio de la estimulacin asociada tambin con el
oxido ntrico y tambin por un receptor que se llama ROFD Gamma
() (receptor orflfam asociado con el acido retinoico)donde entonces,
ese receptor hace contacto con el acido retinoico, va a hacer que esa
clula dendrtica produzca una citoquina, que conocemos con el
nombre de April, y esta va a hacer contacto con un receptor de
membrana que es el Taxi BCMA, y este va a activa un segundo
mensajero que es el BAF y este va a hacer que esta clula B cambie
hacia la produccin de Ig , estas Ig A por medio del receptor poli G va
a pasar a travs del epitelio intestinal.
Esa Ig A no solo es importante en el proceso de neutralizacin del
antgeno si no que tambin va a ser una molcula importante
atrapando el antgeno para pasarlo, ya sea a travs de las clulas M o
a travs de las clulas epiteliales hacia el interior de la placa de

Peyer, para que se produzca el reconocimiento de ese antgeno por

parte de las clulas T y las clulas B que estn localizadas all.
Ya se dijo que a nivel de las mucosas no solo hay Ig A, sino que
tambin pueden haber los otros isotipos, con excepcin de la Ig D.
A nivel de glndulas nasales se observa una alta proporcin de Ig A e
Ig G, a nivel de glndulas lagrimales y partidas la proporcin de Ig A
es muy alta del 82%, mientras que de las otras es muy baja. A nivel
de la mucosa gstrica: 76% de Ig A, 11% de Ig M y 13% son Ig G; a
nivel del intestino delgado 79% son Ig A, 18% son Ig M y en baja
proporcin del 3% Ig G, a nivel de la mucosa gstrica y el intestino
delgado no hay Ig D, en cambio a nivel nasal, sea, a nivel
respiratorio y de los ojos si hay Ig D, as que de Ig D es poco lo que se
conoce. Quiere decir esto que a nivel de glndulas lagrimales es
donde ms se expresa Ig A, luego le sigue el intestino delgado,
posteriormente el estomago y por ultimo tenemos a las glndulas
nasales.
En cuanto a los subtipos de Ig A hay una caracterstica y es que la Ig
A1 se caracteriza por tener una regin de la bisagra muy larga, eso le
da otra ventaja y es que le permite abrir ms sus porciones FAB para
tener contacto con el antgeno, pero tambin le da una desventaja, y
es que es altamente susceptible a la accin proteoltica de las
enzimas; en cambio la Ig A2 se caracteriza por tener una regin de la
bisagra normal. La proporcin a nivel de vasos, ganglios linfticos
perifricos, amgdalas el 93% es A1, el 7% es A2, a nivel de la
mucosa nasal 93 y 3%, a nivel de la mucosa bronquial baja la
proporcin de Ig A1, y ya hay una mayor proporcin de Ig A2;
conductos lagrimales 80% Ig A1, 20% Ig A2; glndulas salivales, ya
entonces cambia, hay menor proporcin de Ig A1 y mayor proporcin
de Ig A2 lo cual est muy asociado con la concentracin de enzimas a
ese nivel . Glndulas mamarias 60% Ig A1, 40% Ig A2. Duodeno y
yeyuno 71% Ig A1, 29% Ig A2; leon 60% Ig A1, 40% Ig A2, pero
entonces en el colon hay una reversin de la proporcin donde el 64%
es Ig A2 y 36% es Ig A1, asociado precisamente con los factores que
permiten la escisin de Ig A1 as haya produccin normal de esta Ig,
presentndose mayor proporcin de la Ig A2.
La mayora de los linfocitos B producen Ig A, un 6% produce Ig G y un
4% producen Ig M.
Los linfocitos T ayudadores bsicamente estn orientados a dos
factores, la primera es la produccin de Ig A de la IL 4, IL 5, IL 6, IL 10
intervienen en el proceso de produccin de Ig A y tambin algunas de
esa citoquinas son claves en la induccin de un proceso de activacin
de Ls T reguladores.

Ha tambin gran proporcin de Ls T regulatorios, existen varios

linajes: Los Ls T regulatorios 3, que se caracterizan por producir
predominantemente TGF Beta (factor transformante de crecimiento
beta), la cual es clave en la regulacin de los linfocitos T ayudadores
1 pero tambin es importante en la produccin de Ig A. Tambin hay
produccin de Ls T reguladores 1, su caracterstica es el tener una
accin dual en el proceso de la regulacin de la respuesta inmune,
primero pueden tener contacto directo con la clulas presentadoras
del antgeno, evitando por medio de ese contacto directo la
generacin por parte de esa clula presentadora del CD 80 y CD 86,
pero tambin produce IL 10 en menor proporcin y produce poco TGF
Beta, estos dos: IL 10 y el TGF beta son importantes en la activacin
de Linfocitos T regulatorios como por ejemplo el T ayudador 3.
Hay tambin Ls T citotoxicos en las mucosas. Se ha encontrado que
estos Ls T citotoxicos son importantes en las infecciones virales, la
mayora de ellos son linfocitos de memoria y se localizan a nivel intra
epitelial, de modo que captan las clulas infectadas con virus
prcticamente en la luz del intestino y tambin captan las clulas
epiteliales infectadas con virus y de esa manera ayudan en su
proceso de eliminacin por medio de fagocitosis.
Y tenemos las clulas NK que juegan un papel importante en la
eliminacin de clulas muertas e infectadas por virus; existe un tipo
especial de clulas NK que expresan el CD 127, que no son
citotoxicas, no producen IFN gama, producen gran cantidad del
receptor ROFD gama T () el cual es importante en la generacin de
linfocitos inductores, estos linfocitos son altamente susceptibles a la
IL 17, a la IL 20 que son citoquinas entre otras cosas pro
inflamatorias, pero que cuando actan sobre estos Ls T inductores
tienen la capacidad de inducir la produccin de un grupo de Ls T
especialmente importantes que son los linfocitos T gama- delta. Estos
linfocitos T gama- delta se caracterizan porque la mayora de ellos
son CD8 homodimericos y se piensa que juegan un papel importante
en la regulacin de la respuesta inmunitaria aunque todava no se
conoce de que manera como es que ellas funcionan. Adems de que
a nivel intra epitelial hay gran cantidad de clulas CD8, tambin se ha
encontrado que hay gran cantidad de clulas CD4 que son: CD4
simples, es decir, no expresan el CD8, pero tambin se han
encontrado clulas CD4 que son doblemente positivas, as como
tambin se ha encontrado clulas CD4 que expresan el CD25 y este
fenotipo: CD4+ CD25+ corresponde a Linfocitos T regulatorios
naturales que se expresan a nivel del epitelio, posiblemente

regulando la capacidad de estimulo que puede tener el epitelio en la

generacin de un proceso inflamatorio.
Por ltimo est el tejido linfoide naso-farngeo, es lo que se conoce
con el nombre del anillo de anillo de Waldeyer, que est formado las
amgdalas palatinas y nasofarngeas que estn localizadas en las
paredes de la boca, tambin est la amgdala lingual. Estas amgdalas
se caracterizan por ser unas bolsas donde hay abundante cantidad de
criptas el rededor de 20 criptas, donde hay abundante cantidad de
clulas M y donde debajo de esa cripta, debajo de ese epitelio hay
gran cantidad de clulas B, gran cantidad de clulas T parafoliculares,
y tambin hay una gran cantidad de linfocitos B que se han
denominado linfocitos B del manto. El papel de estas criptas primero
es atrapar del antgeno, se dice que tienen la capacidad de atrapar
predominantemente virus y la segunda es producir anticuerpos, que
como ya se vio la proporcin de Ig Aes alta, pero tambin la
produccin de Ig M e Ig G es moderada, probablemente estos
anticuerpos son secretados a la luz de la amgdala y tambin a nivel
del epitelio mucoso del a boca para que cumplan una funcin de
neutralizacin.

Tipos IMecanismos Celulares Moleculares

Manifestaciones Reparacin

INTRODUCCIN
Cuando se produce una rotura de la piel o de las
mucosas, los microorganismos pueden pasar del medio
externo al interno. Como reaccin y en un intento de
localizar al agente invasor, se produce una reaccin en
el tejido conectivo vascularizado que se denomina
inflamacin. Este complejo proceso produce el acmulo
de fluidos y leucocitos en el espacio extravascular. La
inflamacin puede ser originada por factores endgenos
(necrosis tisular o rotura sea) o factores exgenos
como lesiones por agentes mecnicos (corte, etc),
fsicos (quemaduras), qumicos (corrosivos), biolgicos
(microorganismos) e inmunolgicos (reacciones de
hipersensibilidad). Aunque en algunos casos, como la
hipersensibilidad,
la
inflamacin
puede
tener
consecuencias nocivas, por lo general es una respuesta
protectora que trata de restaurar los tejidos lesionados.
Tras un proceso inflamatorio puede ocurrir lo siguiente:

1.

Resolucin con retorno a una

estructura y funcin normales

2.

Supuracin con formacin de

abceso

3.

Hinchazn con regeneracin

de tejido especializado o fibroso
formando una cicatriz y

4.

Persistencia
causante, hacindose
crnico (Figura 25.1).

del agente
el proceso

La respuesta inflamatoria est formada por plasma,

clulas circulantes, vasos sanguneos y constituyentes
celulares y extracelulares del tejido conectivo. Entre las
clulas circulantes se incluyen los neutrfilos,
monocitos, eosinfilos, linfocitos, basfilos y plaquetas.
Las clulas del tejido conectivo son los mastocitos, que
rodean los vasos sanguneos y los fibroblastos. La
matriz extracelular consiste en protenas fibrosas
estructurales (colgeno, elastina), glicoprotenas
adherentes (fibronectina, laminina, entactina, tenascina
y otras) y proteoglicanos. La membrana basal es un
componente especializado de la matriz extracelular que
consiste en glicoprotenas adhesivas y proteoglicanos.
Los cuatro signos cardinales de la inflamacin fueron

descritos por Paracelso (30 AC al 38 DC) y son:

1.
2.
3.
4.

rubor (coloracin roja)

tumor (hinchazn)
calor
dolor.

Posteriormente, Galeno (130-200) aadi un quinto

signo: prdida de funcin. La coloracin y el calor se
deben a un aumento del flujo sanguneo en el rea
traumtica y a la constriccin de las vnulas. Los
cambios de la microcirculacin son inducidos por
mediadores qumicos. Estos mediadores, adems,
aumentan la permeabilidad capilar con lo que los
lquidos y las clulas sanguneas pasan al espacio
extravascular provocando la hinchazn y un aumento de
la presin local que es el que origina el dolor.

TIPOS DE INFLAMACION
La inflamacin segn su duracin se divide en aguda y
crnica. La aguda es de duracin relativamente corta
(minutos, horas o unos pocos das), se inicia muy
rpidamente y se caracteriza por el exudado de fluidos
plasmticos
y
la
migracin
de
leucocitos
predominantemente neutrfilos. La inflamacin crnica
dura semanas, meses o incluso aos y se caracteriza
histolgicamente por el infiltrado de linfocitos y
macrfagos con la proliferacin de vasos sanguneos y
tejido conectivo
Inflamacin aguda
Los cambios que se producen tras la lesin tisular se
deben a tres procesos:

1.

Cambios en el flujo y calibre

vascular, que hacen que aumente el
flujo sanguneo

2.

Cambios estructurales en los

vasos sanguneos que aumentan la
permeabilidad vascular e inducen la
formacin de exudado inflamatorio

3.

Paso de los leucocitos del

espacio vascular al extravascular
alcanzando as el foco de las lesiones.
El resultado de todo ello es el acmulo de un fluido rico
en protenas, fibrina y leucocitos.
En los primeros 10-15 minutos se produce una

hiperhemia por dilatacin de arteriolas y vnulas y

apertura de los vasos de pequeo calibre. Tras esta
fase aumenta la viscosidad de la sangre, lo que reduce
la velocidad del flujo sanguneo. Al disminuir la presin
hidrosttica en los capilares, la presin osmtica del
plasma aumenta, y en consecuencia un lquido rico en
protenas sale de los vasos sanguneos originando el
exudado inflamatorio.
Inflamacin crnica
Si la inflamacin dura semanas o meses se considera
crnica, y tiene dos caractersticas importantes:

1.

El infiltrado celular est

compuesto sobre todo por macrfagos,
linfocitos y clulas plasmticas

2.

La reaccin inflamatoria es
ms productiva que exudativa, es decir,
que la formacin de tejido fibroso
prevalece sobre el exudado de lquidos.
La inflamacin crnica puede producirse por diversas
causas: a) progresin de una inflamacin aguda; b)
episodios recurrentes de inflamacin aguda y c)
inflamacin crnica desde el comienzo asociada
frecuentemente
a
infecciones
intracelulares
(tuberculosis, lepra, etc).
Microscpicamente la inflamacin crnica se caracteriza
por la presencia de macrfagos y sus derivados (clulas
epitelioides y gigantes), linfocitos, clulas plasmticas,
neutrfilos, eosinfilos y fibroblastos.
Inflamacin crnica granulomatosa
Algunas formas de inflamacin crnica tienen una
histologa peculiar que consiste en el acmulo de
macrfagos modificados llamados epitelioides formando
unos agregados nodulares llamados granulomas. Las
clulas epitelioides reciben ese nombre porque se
asemejan a clulas epiteliales. Tienen un ncleo
vesicular y abundante citoplasma eosinfilo y segregan
el enzima convertidor de angiotensina (Kininasa II), la
fosfatasa cida y mucopolisacridos. Adems, los
macrfagos pueden fusionarse por efecto del IFN-g y
formar clulas gigantes que contienen hasta 100
ncleos.
MECANISMOS
INFLAMACION

QUE

INTERVIENEN

EN

LA

Migracin leucocitaria
Inicialmente, en la inflamacin aguda se acumulan

predominantemente
los
leucocitos
neutrfilos
polimorfonucleares y en las fases tardas, los monocitos
y macrfagos. Hay tres fases para el reclutamiento de
las clulas en la regin daada, es decir, la
extravasacin o salida de las clulas desde la luz del
vaso al espacio intersticial. En el captulo dedicado al
estudio de las molculas adhesin se analiza la funcin
de las mismas en los procesos de migracin
leucocitaria.
Normalmente las clulas ocupan la parte central del
torrente sanguneo teniendo muy poco contacto con el
endotelio. Al aumentar la permeabilidad vascular, el flujo
sanguneo se enlentece, lo que permite a los leucocitos
acercarse al endotelio vascular. Este proceso se
denomina marginacin y se debe a los cambios
hemodinmicos producidos en la inflamacin (Figura
25.2).
Los leucocitos escapan del torrente circulatorio
mediante un movimiento ameboide activo. Cuando los
leucocitos entran en contacto con la clula endotelial,
proyectan pseudpodos y migran por la superficie hasta
que detectan una unin celular inter-endotelial. Durante
su paso desde la luz vascular al tejido extravascular, el
leucocito rompe las uniones inter-endoteliales y la
membrana basal probablemente a travs de la
secrecin de colagenasa.
El tipo de leucocito que migra depende mucho del
tiempo que dura la inflamacin y del tipo de estimulo. En
la mayora de los casos, en la inflamacin aguda los
neutrfilos son las clulas predominantes durante las
primeras 24 horas. Estas clulas empiezan a
acumularse en los primeros minutos tras la lesin,
mientras que los monocitos y macrfagos se acumulan
ms tarde, tras 24 horas. Despus de la extravasacin,
los leucocitos migran en los tejidos a los lugares donde
se ha producido la lesin mediante el proceso de
quimiotaxis.
Clulas que intervienen en la inflamacin
En la inflamacin intervienen multitud de clulas pero
entre ellas destacan los granulocitos neutrfilos y los
fagocitos mononucleares. La vida de los neutrfilos es
muy corta, slo de 3 a 4 das. Algunos de los productos
de los grnulos son bactericidas, mientras que otros son
capaces de degradar la matriz proteica extracelular
(Tabla 25.1). Muchos de los neutrfilos mueren en los
lugares de inflamacin liberando los enzimas que
pueden daar las clulas o las protenas de la matriz
extracelular.
Los fagocitos mononucleares se diferencian en
prcticamente todos los tejidos del organismo de
distinta manera segn el tejido que ocupan, dando lugar
a macrfagos. Los macrfagos tienen una produccin
autocrina de factores de crecimiento tales como el GM-

CSF o el M-CSF que hacen que proliferen localmente

en los tejidos. Para llevar a cabo sus funciones, los
macrfagos necesitan ser activados por el IFN-g.
Molculas que intervienen en la inflamacin
Adems de las clulas directamente implicadas en la
inflamacin, como son los neutrfilos, macrfagos y
linfocitos, los basfilos, mastocitos, plaquetas y clulas
endoteliales tambin producen mediadores qumicos
(Tabla 25.2). Hay dos tipos, los mediadores tisulares y los
mediadores plasmticos de la inflamacin.

Mediadores tisulares de la inflamacin

La activacin de los mastocitos, basfilos y plaquetas
estimula el metabolismo del acido araquidnico con la
consiguiente sntesis de prostaglandinas, leucotrienos y
tromboxanos (Figura 25.3).
La histamina y la serotonina, segregadas por
mastocitos,
basfilos
y
plaquetas,
producen
vasodilatacin y aumentan la permeabilidad vascular. El
PAF es un complejo lisofosfolpido-acetilado que induce
la agregacin plaquetaria y la degranulacin. Adems,
aumenta la permeabilidad vascular, induce la adhesin
leucocitaria y estimula la sntesis de derivados del cido
araquidnico.
Estos
derivados
incluyen
las
prostaglandinas y los leucotrienos.
El cido araquidnico es un cido graso derivado del
cido linoleico que se encuentra en la membrana celular
y bajo estimulacin puede ser liberado al exterior de la
clula por una fosfolipasa (Figura 25.4). El xido ntrico
se produce por las clulas endoteliales, macrfagos y
neuronas del cerebro.
Mediadores plasmticos de la inflamacin
El factor XII de la coagulacion (Factor Hageman) se
activa por superficies extraas cargadas negativamente,
tales como la membrana basal, enzimas proteolticos o
lipopolisacridos. Una vez activado, el factor XII puede
activar el sistema de la coagulacin, el de la fibrinolisis y
el de las kininas-kalicrena.

MANIFESTACIONES
INFLAMACION

SISTEMICAS

DE

LA

Las manifestaciones sistmicas se conocen de forma

colectiva como respuesta de la fase aguda (acute
phase response). Al llegar un agente que produzca una
lesin hay un ajuste rpido en la composicin de las
protenas plasmticas y la concentracin de algunas
aumenta, mientras que la de otras disminuye. Una de
las que aumenta es la proteina C reactiva, que funciona

como opsonina de bacterias, la a-2-macroglobulina y

otras antiproteinasas, el fibringeno del sistema de la
coagulacin y el amiloide srico A, cuya funcin se
desconoce. La albmina y la transferrina disminuyen. La
mayora de estos cambios se producen por alteraciones
en la sntesis de estas protenas por los hepatocitos.
La inflamacin produce fiebre a travs de pirgenos
externos (endotoxina generalmente) que estimulan la
produccin de pirgenos endgenos como la IL1 o el
TNF. Estas citocinas actan sobre el hipotlamo
anterior, donde se encuentra el termostato central del
organismo e inducen la produccin de PGE2 que hace
aumentar la temperatura corporal. Adems, en la sangre
perifrica se puede observar una leucocitosis, es decir,
un aumento del nmero de leucocitos (dos o tres
veces). Este aumento se debe sobre todo a los
neutrfilos, entre los que aparecen algunas formas
inmaduras (cayados).
REPARACION DE LA INFLAMACION
En la inflamacin se produce una destruccin de las
clulas del parnquima y de las del estroma. El tejido
lesionado se repara mediante tejido conectivo que va a
producir la fibrosis y la escarificacin. En este proceso
intervienen los componentes siguientes:

1.

Formacin de nuevos vasos

sanguneos (angiognesis)

2.

Migracin y proliferacin de
fibroblastos

3.

Depsito

de

matriz

extracelular

4.

Maduracin y organizacin del

tejido fibroso (remodelacin).
El proceso de reparacin empieza a las 24 horas tras la
lesin. Los fibroblastos y las clulas del endotelio
vascular comienzan a proliferar formando el tejido de
granulacin en el cual se forman nuevos vasos
(angiognesis).