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El Mecanismo de Leucemia Inducido por benceno: Una Hiptesis y Conjeturas sobre

las Causas de Leucemia Martyn T. Smith


Escuela de Salud pblica, Universidad de California, Berkeley, California
-------------------------------------------------------------------------------Extracto
Proponen a una hiptesis total para el leucemia inducido por benceno. Los componentes
claves de la hiptesis incluyen la activacin a) de benceno en el hgado a phenolic
metabolites; b) transporte de estos metabolites a la mdula seo y conversin a radicales
de semiquinona y quinonas va enzimas peroxidase; c) generacin de especie de
oxgeno activa va ciclismo de redox; d) el dao a tubulin, histone protenas,
topoisomerase II, otro ADN asoci protenas, y el ADN s mismo; y el dao e)
consiguiente incluyendo el ADN vara la fractura, mitotic la nueva combinacin,
desplazamientos de cromosoma, y aneuploidy. Si estos efectos ocurren en el tallo o
tempranas clulas de antepasado una reproduccin de leukemic con la ventaja selectiva
para crecer puede surgir, como consecuencia de la activacin protooncogene, la fusin
gnica, y el gene de supresor inactivation.

Los efectos epigenticos de los metabolites del benceno en el tejido


conectador de la mdula, y quizs la clula de vstago s mismo,
pueden entonces fomentar el desarrollo y la supervivencia de la copia
leukemic. La evidencia para esta hiptesis est montando con la
demostracin reciente que el benceno induce mutaciones gene-que
duplican en mdula humana y aneuploidy cromosoma-especfico y
desplazamientos en clulas de sangre perifricas. Si esta hiptesis
est correcta, tambin potencialmente implica compuestos phenolic y
del quinonoid en la induccin de la leucemia espontnea en hombre.
-- Rodear la salud Perspect 104 (Suppl 6): 1219-1225 (1996)
Palabras
claves:
fenol,
hidroquinona,
benzenetriol,
quinonas,
radicales libres, radicales del oxgeno, daos del cromosoma,
aneuploidy, recombinacin, topoisomerase, carcinognesis, leucemia
Introduccin El benceno es un leukemogen humano establecido, pero el
mecanismo por el cual produce el restos de la leucemia confuso. Este
artculo presenta una hiptesis de cmo el benceno produce leucemia.
La hiptesis tiene un nmero de temas que postulen que el benceno es
un agente carcingeno inusual. Por ejemplo, propongo que un nmero de
metabolites trabajan en concierto para producir sus efectos y que los
efectos genotxicos que el producto de estos metabolites no es
mutaciones simples del punto, pero algo recombinacin y las
aberraciones cromosmicas. El artculo compara el benceno a agentes
carcingenos
ms
clsicos
y
despus
contornea
la
hiptesis
detalladamente. Benceno, no un agente carcingeno clsico Los libros
de textos tienden para enangostar nuestro pensamiento en cuanto a la
manera de la cual los productos qumicos producen el cncer. Los
agentes carcingenos clsicos, tales como pyrene benzo [a], aminas
aromticas, y la aflatoxina, se piensan para ser activados a un solo,
ltimo metabolite carcingeno. Tpicamente stos los metabolites son
altamente electrophilic y lazo fuertemente a la DNA en una manera
covalente. El atascamiento covalente de este tipo se mide fcilmente
como radiactividad limitada. Los agentes carcingenos clsicos y sus
metabolites son tambin altamente mutgenos en la prueba de las
salmonelas de Ames produciendo mutaciones del punto y canceladuras
pequeas. El benceno presenta el exacto enfrente de panorama. No forma
un solo metabolite altamente electrophilic. Su epoxide, xido del
benceno, es altamente inestable y cambia rpidamente al fenol
principal del metabolite. Alternativomente, se metaboliza va el
hydrolase del epoxide y el dehydrogenase del dihydrodiol al catechol.

Ningunos de los metabolites prominentes del benceno son electrophiles


duros y poco que ata a la DNA se detecta as como radiactividad
limitada cuando el benceno radiactivo se administra a los animales de
experimento (1). El benceno y la mayora de sus metabolites no son
tambin mutgenos en la prueba de las salmonelas de Ames (2). , Sin
embargo, producen el dao cromosmico ambos in vitro e in vivo (2-5).
Cmo es el benceno carcingeno? Si el benceno no es un agente
carcingeno clsico que ata a la DNA y causando mutaciones del
punto, cmo, despus, es carcingena? Propongo que el benceno es
carcingeno por sus metabolites phenolic que actan en concierto para
producir roturas del filamento de la DNA, la inhibicin del
topoisomerase II, y el dao al huso mitotic. Esto conduce a la
recombinacin, a los desplazamientos del cromosoma, y al aneuploidy
mitotic (la prdida y el aumento de cromosomas enteros). Estos
acontecimientos genotxicos, alternadamente, causarn la activacin de
los protooncogenes dominantes, la prdida de heterozygosity, y la
inactivacin de los genes del supresor del tumor. Si esto ocurre en
vstago de la mdula o clulas tempranas del progenitor, una copia
leukemic con ventaja selectiva del crecimiento podra presentarse. Los
efectos epigenticos del benceno en las clulas del tejido conectador
y
del
progenitor
de
la
mdula
podan
entonces
asistir
al
establecimiento de una copia leukemic. Los efectos genticos y
epigenticos son por lo tanto probablemente necesarios. El cuadro 1
contornea esta hiptesis ms detalladamente.
El papel del metabolismo y de la naturaleza de los Metabolites txicos
Para ser carcingeno, el benceno se debe primero metabolizar en el
hgado, principalmente va el cytochrome P4502E1. El producto
principal es el fenol, que es cualquiera conjugado--sobre todo al
sulfato fenilo en seres humanos--o hidroxilado ms lejos por P4502E1 a
la hidroquinona. Otros metabolites importantes incluyen el catechol y
el cido transporte-transporte-muconic. El ltimo se presume para ser
formado de la abertura del anillo del epoxide del benceno va oxepin
del benceno, o quizs dihydrodiol del benceno. El transportetransporte-muconaldehyde intermedio del producto tiene caractersticas
genotxicas y podra desempear un papel en la toxicidad del benceno
(6.7). La toxicidad selectiva del benceno a la sangre y a la mdula
sera dura explicar si transporte-transporte-muconaldehyde fuera el
metabolite txico nico puesto que tendra que ser formado en el
hgado, recorrido a la mdula, e induce toxicidad selectiva. Es
difcil imaginar cantidades significativas de transporte-transportemuconaldehyde el escapar de glutathione heptico y el alcanzar de la
mdula. De hecho, los estudios han demostrado que poco o nada de
transporte-transporte-muconaldehyde es probable dejar el hgado (8).
Ahora hay evidencia fuerte que las quinonas y los radicales libres
relacionados son los ltimos metabolites txicos del benceno.
Especficamente, creo que el benzoquinone 1.4 y su radical del
semiquinone derivados de la hidroquinona son los intermedios txicos
ms crticos. La conversin del fenol al diphenoquinone y de
intermedios radicales podra tambin desempear un papel importante,
al igual que los productos de la oxidacin del benzenetriol 1.2.4. El
ltimo, aunque est formada en cantidades pequeas, tiene efectos
potentes, y su formacin en cantidades ms altas en ratones puede
explicar en parte que la susceptibilidad de las especies a la
toxicidad del benceno (9). Las especies activas del oxgeno se
producen con la autoxidacin del benzenetriol 1.2.4 que puede causar
roturas del filamento, dao del microtubule, los micronuclei, y
aneuploidy en las clulas humanas (10.11). El papel, si lo hay, del
benzoquinone 1.2 derivado del catechol sigue siendo confuso. 1,4Benzoquinone
y
transporte-transporte-muconaldehyde
son
similares
qumicamente, puesto que son ambos, los diketones -no saturados. Son
por lo tanto probablemente golpear blancos moleculares similares y

tener efectos txicos similares. De hecho, la combinacin de la


hidroquinona y de transporte-transporte-muconaldehyde se ha demostrado
para ser altamente txica (12). Una discusin contra la hiptesis que
las quinonas son los ltimos metabolites txicos del benceno ha sido
que sus precursores fenol, hidroquinona, y catechol no producen
toxicidad o leucemia de la mdula. Una explicacin lgica de esta
contradiccin evidente puede ser actual, sin embargo, relacionada con
las localizaciones de enzimas que activan y de conjugaciones en el
hgado (13). El hgado se divide estructural en tres zonas acinar
etiquetado I, II, e III. El sitio primario de enzimas de conjugacin
est en la zona I mientras que el de P4502E1 es flujos de la sangre de
la zona III. de la vena y de la arteria porta hepticas primero en la
zona I, entonces en la zona II, y finalmente en la zona III antes de
salir va un rama de la vena heptica. As, los fenoles y las quinonas
que entran en el hgado sern conjugados inmediatamente en la zona I,
mientras que el benceno escapara la conjugacin e ira directamente a
dividir III en zonas donde sera convertido al fenol y a la
hidroquinona y despus dejara el hgado en las formas libres y
conjugadas. Se esperaba que fenoles lejos ms libres, ms sin conjugar
dejaran el hgado despus de la administracin del benceno que despus
de la exposicin al fenol. De hecho, el nuevo modelar pharmacokinetic
predice que las concentraciones de la mdula del fenol y de la
hidroquinona libres sern mucho ms altas despus de la administracin
del benceno que despus de la exposicin del fenol. ste es frente a
lo que habamos predicho previamente con un modelo pharmacokinetic que
consideraba el hgado un compartimiento solo, homogneo (14).
El nuevo, heterogneo modelo del compartimiento del hgado es probable
ser mucho ms exacto, pero la confirmacin experimental ser difcil.
Esto es porque cualquier fenol e hidroquinona libres que alcanzan la
mdula es probables ser oxidado rpidamente va las enzimas del
peroxidase a las especies protena-que atan. Solamente cuando este
camino secundario de la oxidacin acerca a la saturacin en los
niveles muy altos del benceno hay probable ser libremente metabolites
phenolic en la mdula. De hecho, el trabajo reciente de Henderson y
los colegas apoya esta idea (15). Las concentraciones predichas del
metabolite por lo tanto tendran que ser medidas como formas limitadas
y libres. Un papel de Metabolites mltiples Evidenciar que los
metabolites mltiples son importantes en toxicidad del benceno han
aumentado estos ltimos aos. Junto con David Eastmond y los hierros
de Richard, divulgu ese fenol e hidroquinona, cuando estaba
administrada junta, la toxicidad producida de la mdula en ratones que
era muy similar a sa produjo por el benceno, mientras que solamente
no lo hicieron (16). Postulamos que las enzimas del peroxidase en la
mdula, principalmente myeloperoxidase (MPO), eran responsables de la
activacin secundaria de los metabolites phenolic del benceno a las
quinonas txicas y a los radicales libres (17). Adems, demostramos
que el fenol realzara la oxidacin MPO-dependiente de la hidroquinona
al benzoquinone 1.4. Demostramos despus que el fenol aument el
atascamiento covalente de la hidroquinona en la mdula (18) y que el
catechol tambin estimulara la activacin peroxidase-dependiente de
la hidroquinona (19). El Catechol y la hidroquinona tambin produjeron
un efecto genotxico sinrgico en los linfocitos humanos (20). Barale
y los compaeros de trabajo han realizado experimentos en los ratones
que apoyan esta idea de una interaccin que es importante, demostrando
que las varias combinaciones de los metabolites del benceno son
genotxicas (21). Los estudios de Bodell y los compaeros de trabajo
(22)
y
nuestro
grupo
(23)
tambin
apoyan
un
mecanismo
del
multimetabolite de la genotoxicidad. De gran inters est el reciente
encontrando que los rganos de blanco para el carcinogenicity del
benceno en roedores son ricos en las enzimas del peroxidase y del
sulfatase (24). La mdula, la glndula de Zymbal, y la glndula

harderian son toda ricas en los peroxidases, que pueden activar los
fenoles a las quinonas txicas y a los radicales libres. Sulfatases,
que quitan el sulfato conjugado que forma los fenoles libres, est
tambin presente en los altos niveles en estos rganos de blanco. La
distribucin selectiva de estos dos tipos de enzimas en el cuerpo
puede explicar la acumulacin del fenol libre, de la hidroquinona, y
del catechol en la mdula y de la toxicidad del rgano de blanco del
benceno.
Blancos moleculares de los Metabolites txicos del benceno Todos los
metabolites phenolic del benceno se pueden oxidar por MPO y otras
enzimas del peroxidase a sus radicales y quinonas respectivos (25) del
semiquinone. Estas especies son altamente txicas directamente atando
a las macromolculas celulares y generando radicales del oxgeno
durante completar un ciclo redox. Examinamos la capacidad del benceno
y de sus metabolites de producir radicales del oxgeno y dao
oxidative de la DNA en clulas humanas in vitro y en ratones in vivo.
(23) Utilizamos la variedad de clulas myeloid humana HL-60, que
contiene altos niveles de MPO, para estos estudios. Las clulas HL-60
fueron incubadas con diversos metabolites del benceno para 30 minutos,
la DNA aislada y la cantidad del deoxyguanosine de 8 hydroxy-2'- (8OHdG) medido por la cromatografa lquida de alto rendimiento (HPLC)
con la deteccin electroqumica. La formacin de 8-OHdG es reflexiva
de ataque radical del oxhidrilo contra la DNA. Encontramos que el
fenol, la hidroquinona, y el benzenetriol 1.2.4 aumentaron todo el
nivel de 8-OHdG en las clulas HL-60. El Catechol no aument
perceptiblemente el nivel 8-OHdG, que es constante con la capacidad
limitada de su producto de la oxidacin de la quinona al ciclo redox.
Seguimos estos resultados en las clulas HL-60 con estudios ines vivo
en los ratones B6C3F1. Administramos el benceno en los varios niveles
de dosis y por diversos perodos. Encontramos que el benceno (200
mg/kg) produjo un aumento altamente significativo, de cinco veces en
8-OHdG
en
la
DNA
del
hueso-tutano
1
hora
despus
de
la
administracin. Este nivel disminuy ms adelante a los niveles del
fondo, probablemente debido a la reparacin. Un estudio reciente de
los asistentes italianos de la gasolinera apoya estos resultados en
ratones y las clulas HL-60 demostrando que la exposicin del benceno
correlacion con los niveles crecientes 8-OHdG en la orina (26). Los
metabolites responsables de este efecto son muy probablemente fenol,
hidroquinona, y el benzenetriol 1.2.4. Cuando estaba inyectado como
sola
dosis
en
ratones,
solamente
el
benzenetriol
aument
perceptiblemente el nivel de 8-OHdG en la DNA de la mdula (23). Sin
embargo, las varias combinaciones del fenol, del catechol, y de la
hidroquinona tambin aumentaron perceptiblemente el nivel 8-OHdG con
el fenol ms la hidroquinona que era las ms eficaces (23). Esto
sugiere que los metabolites mltiples desempeen un papel en producir
dao oxidative benceno-inducido de la DNA en la mdula y agrega peso
adicional a la hiptesis que los metabolites mltiples estn
implicados en toxicidad del benceno. La formacin de 8-OHdG en la DNA
se ha demostrado a las mutaciones del punto de la causa, a las
substituciones bajas especialmente de G-T y de la CA, y puede tambin
causar la fractura del filamento si no reparada. Plappert y compaeros
de trabajo (27) usados recientemente el anlisis unicelular del gel
(COMETA) para demostrar que el benceno tiene claramente la capacidad
de inducir fractura del filamento en ratones. Estudios anteriores que
no encontraron roturas del filamento por el elution alcalino miraban
simplemente las pocas inadecuadas (28). Las roturas del filamento de
la DNA tambin fueron aumentadas de una manera dose-dependent en las
clulas del linfoma del ratn incubadas con benceno y un sistema que
activaba S9 o con sus metabolites phenolic (29). La fractura del
filamento puede tambin resultar de dao a las protenas dominantes
asociadas a la DNA. Por ejemplo, los estudios recientes que usaban

spectrometry total del acelerador han demostrado que los metabolites


del benceno atan selectivamente a la fraccin de la histona de las
clulas de la mdula del ratn (K Turtletaub, de la comunicacin
personal). El daos a las protenas de la histona podan alterar el
plegamiento de la DNA y el empaquetado y asistir a la produccin de
las roturas del filamento. Otra blanco dominante de la protena para
los productos de la oxidacin de la quinona de los metabolites
phenolic del benceno puede ser el topoisomerase II. Chen y Eastmond
(30) presentados recientemente el convencimiento de evidencia que 4.4
' - el diphenoquinone (un producto de la oxidacin del fenol) y el
benzoquinone 1.4 (un producto de la oxidacin de la hidroquinona) son
inhibidores potentes del topoisomerase II, pero no el topoisomerase I
(31). Esta accin es similar al etoposide y al teniposide de los
epidophyllotoxins, que se utilizan en quimioterapia del cncer. Han
demostrado estos agentes para ser altamente mutgenos (32) y para
haber sido asociados a la produccin de las leucemias myelogenous
agudas secundarias (33).
Sobre atar al topoisomerase II, los epidophyllotoxins y quizs los
metabolites del quinonoid del benceno, convierten la enzima a un
veneno de la DNA (34). Las funciones de la enzima inadecuado y en vez
de desenrollar la DNA y de quitar los lazos, puede romper los
filamentos de la DNA. La fractura del filamento que resulta de esta
accin tiene el potencial de producir la recombinacin mitotic
aberrante con ensamblar de los filamentos inadecuados de la DNA. Los
resultados probables de la recombinacin aberrante incluyen muerte de
la clula o la produccin de las aberraciones de cromosoma
estructurales estables, incluyendo los desplazamientos del cromosoma,
que pueden alterar la actividad de la diferenciacin y del crecimiento
de la clula. Fue demostrado recientemente que los desplazamientos de
la venda 11q23 del cromosoma son los sitios de la hendidura del
topoisomerase II de la DNA (35). Los desplazamientos que implican la
venda 11q23 ocurren con de alta frecuencia en varios tipos de leucemia
humana, especialmente casos que ocurren en infantes y los nios
jvenes (35.36). Induccin de los desplazamientos de la recombinacin
y del cromosoma de Mitotic por Benzene y sus Metabolites Evidenciar
que el benceno y su recombinacin mitotic del producto de los
metabolites est aumentando. Los estudios ines vitro con las clulas
del linfoma L5178Y del ratn demostraron que el benceno era mutgeno
en el lugar geomtrico de TK+/- en presencia del hgado S9 de la rata,
un sistema metablico de la activacin (29). Los metabolites
hidroquinona, catechol, 1.2.4 benzenetriol, 1.4 benzoquinone y
transporte-transporte-mucondialdehyde eran todo mutgenos en este
sistema de pruebas. La mutagenicidad ocurri en las dosis que tambin
fueron demostradas a las roturas del filamento de la DNA de la causa.
Recientemente, en un proyecto de colaboracin con el instituto del
cncer y el chino y los investigadores nacionales de la agencia de
proteccin del medio ambiente de California, utilizamos el anlisis de
la mutacin del gene del glycophorin A (GPA) para examinar el tipo de
mutaciones producidas por el benceno en la mdula humana (37). El
anlisis de GPA puede detectar una amplia gama de los mecanismos del
mutational, incluyendo mutaciones del punto, canceladuras, y las
interacciones cromosoma-anchas del acontecimiento o autosomal del
cromosoma, tales como recombinacin mitotic. El anlisis de GPA mide
frecuencia de la mutacin de la clula somtica en erythrocytes
perifricos. Porque los erythrocytes maduros carecen un ncleo, las
mutaciones
expresadas
en
erythrocytes
deben
haber
ocurrido
exclusivamente en clulas del erythroid del precursor o clulas de
vstago en la mdula. Puesto que la mdula es la blanco de la
toxicidad del benceno, el anlisis de GPA es altamente apropiado para
los estudios del mutational. Los cdigos del lugar geomtrico de GPA
para una protena superficial que existe en dos formas allelic, M y N,

en erythrocytes. El anlisis mide la frecuencia de las clulas


variables que han perdido la expresin de la forma de M en la sangre
de los individuos heterozygous (manganeso). Las clulas variables son
el phenotype N o NN. Las clulas de N se piensan para presentarse de
la mutacin del punto, de canceladuras, o de la inactivacin del gene,
mientras que las clulas de NN se presentan probablemente de la
recombinacin
mitotic,
de
la
prdida
del
cromosoma
con
el
reduplication, o de la conversin del gene. Medimos frecuencia de la
mutacin de GPA en 24 trabajadores expuestos pesadamente al benceno y
23 emparejaron controles en Shangai, China. Encontramos que el benceno
caus un aumento altamente significativo en frecuencia variable de NN,
pero no en N. Estos resultados sugieren que el benceno produzca
mutaciones gene-que duplican, pero gene-no haciendo inactivo unos, en
el lugar geomtrico de GPA en mdula humana. El mecanismo ms probable
por el cual el benceno hace esto est va la recombinacin mitotic.
Otros estudios son necesarios confirmar esto que encuentra y examinar
la
capacidad
de
los
metabolites
del
benceno
de
inducir
la
recombinacin mitotic en clulas humanas. Segn lo contorneado
anterior, la consecuencia ms probable de la recombinacin aberrante
causada por los metabolites del benceno es la produccin de los
desplazamientos estables del cromosoma. stas son una caracterstica
comn de las clulas leukemic (38). El cromosoma de Philadelphia, que
resulta de un desplazamiento recproco entre los cromosomas 9 y 22,
centralmente est implicado en la leucemia myelogenous crnica (39).
El desplazamiento ms comn encontrado en leucemia myelogenous aguda
es un desplazamiento recproco entre los cromosomas 8 y 21 (t8; 21)
(40). Esto da lugar a la fusin de los genes de AML-1 y de ETO y
produce un factor altamente activo de la transcripcin que promueva
parlisis excesiva del crecimiento y de la diferenciacin en las
clulas myeloid del progenitor (40-42). El t (8; 21) desplazamiento y
desplazamientos en 11q23 se encuentran comnmente en leucemias myeloid
resultando del tratamiento con los epidophyllotoxins (43). Puesto que
los metabolites del benceno aparecen actuar en una manera similar a
los epidophyllotoxins que inhiben el topoisomerase II, causar el
filamento de la DNA se rompe y las aberraciones estructurales,
presumimos que el benceno puede tambin causar el t (8; )
desplazamiento 21. Estamos probando actualmente esta hiptesis usando
la pintura del cromosoma para detectar desplazamientos entre los
cromosomas 8 y 21 en las clulas de sangre perifricas de los
trabajadores expuestos a los altos niveles del benceno (44). Los
resultados preliminares sugieren que el benceno aumente el ndice de
desplazamientos entre 8 y 21 en los trabajadores altamente expuestos
(45). El t (8; 21) tambin se ha observado en anlisis citogenticos
convencionales de las leucemias asociadas al benceno o a otras
exposiciones
qumicas
(46.47).
La
produccin
de
t
(8;
21)
desplazamientos deben por lo tanto probablemente estar implicados en
por lo menos un camino del leukemogenesis benceno-inducido.
El papel del Aneuploidy Otra anormalidad gentica comn encontr en
leucemias es aneuploidy, la prdida y aumento de cromosomas enteros.
Los cambios numricos en los cromosomas 6 a 12 y X del grupo c se han
detectado en la sangre y la mdula de pacientes con leucemia
myelogenous
benceno-inducida,
sndrome
myelodysplastic,
y
pancitopenia. Uno de estos pacientes demostr una extensin clnica de
clulas con 9 trisomy, y un nonclone fue encontrado en otro. Hemos
divulgado que el metabolite del benceno, benzenetriol 1.2.4 induce el
aneuploidy del cromosoma 9 en las clulas HL-60 (48). Eastmond y los
compaeros de trabajo divulgaron resultados similares despus de la
exposicin de linfocitos humanos a la hidroquinona (49). A otra parte
en esta edicin (50), divulgamos que el benceno induce el aneuploidy
del cromosoma 9 en los linfocitos de trabajadores expuestos de una
manera dose-dependent. El benceno y sus metabolites pueden por lo

tanto producir el aneuploidy cromosoma-especfico, que los juegos ms


probable un papel en leukemogenesis. Tambin en este volumen, los
hierros
y
Stillman
(51.52)
discuten
que
las
anormalidades
citogenticas clnicas que implican la prdida de todo o una parte de
los cromosomas 5 y 7 estn detectadas comnmente en los pacientes que
desarrollan leucemia myelogenous despus de terapia antineoplstica y
de benceno/de la exposicin solvente. Los brazos de q de los
cromosomas 5 y 7 se piensan para contener los genes dominantes, quizs
los genes del supresor, implicados en leucemia myeloid, y prdida de
este material gentico podran ser un acontecimiento crtico. Por lo
tanto hemos desarrollado un procedimiento que utiliza el hibridacin
in situ de la fluorescencia para detectar la prdida de 5, 5q31, 7 o
7q en extensiones del metaphase. Planeamos aplicar esta tcnica en las
extensiones preparadas de la poblacin de trabajadores bencenoexpuestos que comenzamos a estudiar en 1992 (44). Los resultados
preliminares sugieren un efecto selectivo del benceno en el cromosoma
7 (45), que sera intrigante si fue llevado hacia fuera por anlisis
adicional
debido
a
el
papel
propuesto
de
genes
en
7q
en
leukemogenesis. Hay los mecanismos numerosos por los cuales los
productos qumicos pueden inducir aneuploidy en clulas. stos
incluyen dao a los microtubules en el huso, la separacin del
kinetochore, y el dao mitotic del centriole (52.53). Ms de 15 aos
hace, hierros y compaeros de trabajo demostr que el benzoquinone 1.4
apuntara selectivamente tubulin e interrumpira microtubules in
vitro. Adems, demostraron que el benzoquinone 1.4 era uno de los
disrupters ms potentes sabidos y de tubulin propuesto como blanco
dominante en la toxicidad del benceno (54.55). Recientemente,
demostramos esa hidroquinona y el benzenetriol 1.2.4 interrumpira la
estructura
microtubular
de
clulas
humanas
intactas
usando
immunocytochemistry fluorescente con un anticuerpo del antitubulin
(48). Un mecanismo genrico para la produccin del aneuploidy por el
benceno puede por lo tanto ser interrupcin del microtubule. Es
difcil imaginarse, sin embargo, cmo la interrupcin de microtubules
conducira al aneuploidy selectivo. De hecho, no puede. Los
metabolites del quinonoid del benceno pueden producir aneuploidogenic
al azar en los cromosomas especficos, pero algunas alteraciones
pueden ser apoptosis prematuro mortal o de la causa. Solamente las
clulas
con
anormalidades
nonlethal
del
cromosoma
entonces
sobreviviran para ser perceptibles. Se parece casi cierto, sin
embargo, que el aneuploidy cromosoma-especfico desempea un papel
dominante en el desarrollo y la progresin de la leucemia, como hace
para muchos otros cnceres (52.55).
Papel de acontecimientos epigenticos Est claro que el benceno es un
agente
carcingeno
genotxico.
Sin
embargo,
otros
fenmenos
epigenticos pueden desempear un papel en hematotoxicity bencenoinducido. Por ejemplo, Kalf y los compaeros de trabajo han divulgado
que la toxicidad del benceno a la mdula se puede prevenir por la
administracin IL-1 (57). Postulan que la hidroquinona est oxidada al
benzoquinone, que entonces inhibe la conversin de pre-IL-1 a la forma
activa, IL-1 (57). Adems, proponen que este efecto ocurre dentro de
las clulas stromal de la mdula, previniendo la maduracin normal de
las clulas del progenitor, y que ste desempee un papel importante
en anemia aplastic benceno-inducida. Los hierros y los compaeros de
trabajo (58) tambin han demostrado un efecto interesante del
tratamiento previo de la hidroquinona en el linaje del granulocytemacrfago de las clulas hematopoietic del progenitor. Su grupo ha
demostrado que el tratamiento previo de la hidroquinona aumenta el
nmero de las colonias formadas en CFU-GM GM-CSF-inducido recombinant.
En las concentraciones de hasta slo la muela 10-9, la hidroquinona
produce este efecto estimulante. Esto sugerira que la hidroquinona
cause el reclutamiento de las clulas hematopoietic del progenitor en

el camino del granulocyte-macrfago. En teora, este reclutamiento


podra proporcionar ms blancos para los efectos genotxicos de la
hidroquinona y de otros metabolites (59). Tambin se ha demostrado que
este fenmeno es especfico a los productos qumicos que causan
leucemias myeloid. La leucemia puede por lo tanto resultar del benceno
que induce la diferenciacin alterada y el dao genotxico que
conducen a una ventaja selectiva del crecimiento para las clulas no
maduras. Descripcin de la hiptesis Propongo que el benceno es un
agente carcingeno inusual que no produce el cncer con mutaciones
simples del gene. Puede representar realmente un ejemplo de una clase
separada de los agentes carcingenos que actan por un mecanismo
similar. Esta clase puede incluir el diethylstilbestrol, el estrgeno,
y el arsnico. Propongo que el benceno est metabolizado en el hgado
a una variedad de metabolites, que viajan a la mdula y actan en
concierto para producir su toxicidad. Creo que los metabolites
phenolic son los metabolites txicos prximos y que la toxicidad
selectiva del benceno es causada por el hecho de que sus rganos de
blanco sean ricos en enzimas del peroxidase y del sulfatase. Los
metabolites phenolic fenol, la hidroquinona, el catechol y el
benzenetriol toda son metabolizados por los peroxidases, tales como
MPO, a los radicales y a las quinonas altamente txicos del
semiquinone. stos, creo soy los ltimos metabolites txicos del
benceno, que producen el patrn caracterstico de la toxicidad del
benceno en los seres humanos (leucopenia, anemia aplastic, leucemia) y
del carcinogenicity multiorgan en peroxidase/tejidos finos sulfatasericos de roedores (las glndulas e.g., de Zymbal y de Harderian). La
especie activa del oxgeno generada por completar un ciclo redox de
los metabolites de la quinona puede tambin desempear un papel
importante. De inters est el reciente encontrando que las
conjugaciones del glutathione de la hidroquinona del redox-ciclo
tambin y stas se pueden implicar en la toxicidad del benceno (59).
Las blancos moleculares dominantes de quinonas y de radicales del
oxgeno generados del benceno son tubulin ms probable, protenas de
la histona, el topoisomerase II, y otras protenas DNA-asociadas. El
daos a estas protenas potencialmente haran fractura del filamento
de la DNA, la recombinacin mitotic, desplazamientos del cromosoma, y
el malsegregation de cromosomas en el anaphase producir aneuploidy. Si
estos efectos ocurrieron en vstago o clulas tempranas del progenitor
una copia leukemic con la ventaja selectiva a crecer puede
presentarse, como resultado de la activacin del protooncogene, de la
fusin del gene, y de la inactivacin del supresor-gene. Los efectos
epigenticos de los metabolites del benceno en el tejido conectador de
la mdula, y quizs la clula de vstago s mismo, pueden entonces
fomentar el desarrollo y la supervivencia de esta copia leukemic. Los
hierros y Stillman (51.58) proporcionan otras penetraciones en los
detalles de estos acontecimientos epigenticos y proponen que el
recombinational/el aneuploidy cambia en los cromosomas 5 y 7, que
producen prdidas de material gentico dominante, son importantes en
leucemia benceno-inducida. Nuestro trabajo apoya la hiptesis que
cambia en juego del cromosoma 7 un papel dominante. Es tambin posible
que el t (8; ) el desplazamiento 21 y trisomy tambin estn implicados
en el desarrollo de la leucemia del benceno. Estamos examinando
actualmente el papel de cambios en el cromosoma 5, especialmente en la
regin 5q31. Puede haber un nmero de caminos genticos a la leucemia
benceno-inducida, pero la evidencia est montando que los metabolites
del benceno producen los cambios genticos que son factores causativos
sabidos en la leucemia myeloid, es decir, t (8; 21) y aneuploidy de
los cromosomas 7, 8, y 9. Estamos por lo tanto cerca de entender los
mecanismos de la leucemia benceno-inducida, y quizs pronto tendremos
marcadores biolgicos que estn de uso en la supervisin de sus
efectos en seres humanos expuestos y predecir el resultado futuro de

la enfermedad. Implicaciones y especulaciones en las causas de la


leucemia Como parte de la hiptesis antedicha, propongo que los
metabolites carcingenos prximos del benceno son sus metabolites,
fenol, hidroquinona, catechol, y benzenetriol phenolic 1.2.4. Estos
compuestos son componentes dietticos absolutamente comunes y muchos
se
utilizan
en
preparaciones
farmacuticas.
Por
ejemplo,
la
hidroquinona y el catechol estn presentes en humo del caf y del
cigarrillo en los niveles absolutamente altos; el fenol est presente
en muchos comestibles y es un ingrediente comn en lociones numerosas
de la piel, blsamos del labio, y anestsicos suaves; la hidroquinona
est tambin presente en revelador fotogrfico. Quizs no est
sorprendiendo que los niveles significativos del fondo de las
aducciones que derivan de estos compuestos estn encontrados en las
protenas humanas de la sangre y en la mdula del roedor (61). Estos
compuestos pueden por lo tanto desempear un papel importante en el
desarrollo de la leucemia espontnea en la poblacin humana. Es
tambin posible que la exposicin ambiental del benceno desempea un
cierto papel en este respeto, puesto que sus efectos pueden ser
adicionales y lineares en el fondo. Esto se discute en mayor detalle a
otra parte (62).
Uno debe tambin considerar que hay los compuestos numerosos en
nuestra dieta, hierbas, preparaciones farmacuticas, etc., que son
similares a los metabolites phenolic del benceno. Los fenoles y las
quinonas son extensos en la naturaleza (63). Los compuestos numerosos
se
han
encontrado
para
ser
inhibidores
de
las
enzimas
del
topoisomerase (32.34). Estos compuestos podran ser especialmente
importantes en producir el infante y leucemias tempranas de la niez,
puesto que stos demuestran comnmente anormalidades citogenticas en
la venda 11q23 y t (8: 21). Segn lo precisado por Greaves (36), en el
tero la exposicin es la causa ms probable de estas leucemias. Los
inhibidores
de
Topoisomerase
pueden
tambin
contribuir
perceptiblemente a la incidencia de la leucemia del adulto. En
enangostar nuestra bsqueda para las causas de la leucemia humana, que
aparte de la radiacin de ionizacin sigue habiendo en gran parte
desconocidas, quizs debemos concentrarnos en los phenolics y los
compuestos que afectan la funcin de tubulin/microtubules y del
topoisomerase II. De este modo podemos poder prevenir las ms de
80.000 muertes de la leucemia/del linfoma que ocurren en los Estados
Unidos cada ao y la multiplicidad de otras que ocurran a otra parte
en el mundo.