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HIPOALBUMINEMIA COMO FACTOR ASOCIADO CON

SOBREANTICOAGULACIN POR WARFARINA DURANTE LOS PRIMEROS 4


DAS DE TRATAMIENTO EN PACIENTES MAYORES DE 60 AOS

HIPOALBUMINEMIA COMO FACTOR ASOCIADO CON


SOBREANTICOAGULACIN POR WARFARINA DURANTE LOS PRIMEROS 4
DAS DE TRATAMIENTO EN PACIENTES MAYORES DE 60 AOS
ESTUDIO OBSERVACIONAL ANALTICO DE COHORTE PROSPECTIVO
CONCURRENTE

Alejandro Mesa Urdinola, MD.

Tesis presentada a la Facultad de Medicina


como requisito parcial para optar al grado de
Maestra en Epidemiologa Clnica
Pontificia Universidad Javeriana
Octubre de 2013

TUTOR:
Rodolfo Dennis Verano, MD. MSc

COMIT DE TESIS
Mara Victoria Herrera M.D
Fabin Armando Gil Laverde, Estadstico. MSc

CONTENIDOS

CAPTULO 1. INTRODUCCIN ................................................................................... 1

CAPTULO 2. MARCO TERICO ................................................................................ 2

2.2. Anticoagulacin Crnica ....................................................................................... 4

2.3. Factores de riesgo asociados con la presentacin de sangrado relacionados al uso

de Warfarina ................................................................................................................. 6

2.4. Hipoalbuminemia ................................................................................................ 10

CAPTULO 3. OBJETIVOS .......................................................................................... 13

3.1. Objetivo general .................................................................................................. 13

3.2. Objetivos secundarios .......................................................................................... 13

CAPTULO 4. MTODOS ............................................................................................ 14

4.1. Tipo de estudio .................................................................................................... 14

4.2. Poblacin de estudio ............................................................................................ 14

4.3. Criterios para seleccionar la poblacin de estudio .............................................. 14

4.3.1. Criterios de inclusin .................................................................................... 14

4.3.2. Criterios de exclusin ................................................................................... 14

4.4. Tamao de la muestra .......................................................................................... 15

4.5. Enumeracin y definicin de las variables de estudio......................................... 16

4.5.1. Variable Dependiente: .................................................................................. 16

4.5.2. Variables de exposicin (independientes): ................................................... 16

4.5.3. Variables de control:..................................................................................... 16

4.6. Fases de desarrollo del proyecto .......................................................................... 18

4.6.1. Fase 1: Logstica ........................................................................................... 18

4.6.2. Fase 2: Reclutamiento de individuos y recoleccin de la informacin ........ 18

4.6.3. Fase 3: Procesamiento de la informacin y anlisis de datos:...................... 20

4.6.4. Fase 4: Generacin de informes y divulgacin de resultados. ..................... 21

4.7. Aspectos ticos ................................................................................................... 22

CAPTULO 5. RESULTADOS ..................................................................................... 23

5.1. Caractersticas de conformacin de las cohortes: ................................................ 23

5.2. Comparacin entre las cohortes del estudio: ....................................................... 26

5.3. Anlisis Bivariante: ............................................................................................. 27

5.4. Asociacin entre la hipoalbuminemia y sobreanticoagulacin por warfarina: .. 28

5.5. Anlisis multivariado: ......................................................................................... 29

CAPTULO 6. DISCUSIN .......................................................................................... 31

CAPTULO 7. CONCLUSIONES ................................................................................. 34

REFERENCIAS ............................................................................................................. 35

LISTA DE TABLAS

Tabla 1. Descripcin de las diferentes causas de anticoagulacin con warfarina...25

Tabla 2. Medidas descriptivas de medidas demogrficas y antropomtricas de las


cohortes26

Tabla 3. Comparacin de variables demogrficas, antropomtricas, albmina y


medicamentos por sobreanticoagulacin por warfarina durante los primeros 4 das de
tratamiento...28

Tabla

4.

Asociacin

(Anlisis

Bivariado)

entre

la

hipalbuminemia

sobreanticoagulacin por warfarina durante los primeros 4 das de tratamiento, en


pacientes mayores de 60 aos..28

Tabla 5. Modelo de regresin logstica para la relacin de albmina baja con


sobreanticoagulacin por warfarina durante los primeros 4 das de tratamiento, ajustado
por gnero, edad, ndice de masa corporal y uso concomitante de medicamentos en
pacientes mayores de 60 aos......30

Tabla 6. Modelo de regresin para la relacin de albmina baja y estratificacin del INR
mayor de 3...30

LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Descripcin del nmero de pacientes incluidos y excluidos del anlisis y las
razones de exclusin ...23

Figura 2. Regresin lineal entre albmina e INR por warfarina durante los primeros 4
das de tratamiento en pacientes mayores de 60 aos 29

ANEXOS
Anexo1. Formato de recoleccin de informacin...41

Anexo 2. Listado de medicamentos que incrementan el efecto de la warfarina e


incrementan el riesgo de sangrado ..43

RESUMEN

Objetivo: Determinar si existe relacin entre la hipoalbuminemia y el incremento del


International Normalized Ratio (INR) en pacientes de 60 a ms aos en tratamiento con
warfarina durante los primeros 4 das de tratamiento.
Diseo: Estudio observacional analtico de cohorte concurrente.
Lugar: Hospital Universitario de San Ignacio Bogot, Colombia.
Poblacin: 174 pacientes mayores de 60 aos hospitalizados en el Hospital
Universitario San Ignacio entre agosto de 2008 y septiembre de 2010 con indicacin de
recibir warfarina crnicamente y mantener un INR entre 2.0 y 3.0.
Intervencin: Ninguna
Medicin: Se midi el valor del INR como variable dependiente y el de la albmina
como variable independiente principal.
Se realiz el anlisis univariado as como el multivariado. Se realiz tambin regresin
logstica usando las dems variables que pudieran afectar el resultado final.
Resultados: La edad de los pacientes incluidos en la cohorte se encontr entre 60 y 91
aos con una media de 72.17.6 aos, las mujeres conformaron el 54% de pacientes en
el grupo. La altura y el peso fueron altamente variables. Se encontr que 42.0% de los
pacientes se encontraban en rango de sobrepeso y 14.4% en rango de obesidad. Al
comparar las cohortes (albmina baja vs. albmina normal) no se encontraron
diferencias significativas por edad (p = 0.572), peso (p = 0.621), altura (p = 0.738) e
IMC (p =0.784).
Se encontr en pacientes en tratamiento con warfarina y con albmina baja un
incremento significativo del valor de INR, al compararse con el INR de pacientes en

tratamiento con warfarina y albmina normal (RR = 2.679, 95% CI: 1.612,4.451, p
<0.001), con una diferencia de 41.1% y una fraccin atribuible por la exposicin
(albmina baja) de 62.67% (95% IC: 37.97%,77.53%).
En el anlisis multivariado al ajustar por sexo, edad, IMC y el uso de medicamentos que
pueden interactuar con la accin de la warfarina, se encontr que la albmina baja (<
3.5mg/dL) se asoci significativamente con sobreanticoagulacin por warfarina durante
los primeros 4 das de tratamiento en pacientes de 60 aos y mayores (RR est=5.813,
IC 95%: 2.613,12.932, p<0.001).
Conclusiones: En pacientes mayores de 60 aos que requieren anticoagulacin formal
con warfarina para mantener un valor de INR entre 2.0 y 3.0, se encuentra un riesgo
incrementado de presentar sobreanticoagulacin (INR > 3.0) si la albmina se encuentra
en valores menores a 3.5 mg/dL. Tambin se incrementa el riesgo cuando el paciente
consume de forma concomitante medicamentos que incrementan la accin de la
warfarina.

Palabras claves:
Warfarina, albumina, anciano, sobreanticoagulacin, hemorragia.

ABSTRACT

Objective: To determine if there is a relation between hypoalbuminemia and increase of


International Normalized Ratio (INR) in population over 60 years old on warfarin
treatment during the first four days of treatment.
Design: Prospective analytical observational concurrent cohort study.
Location: Hospital Universitario de San Ignacio Bogot, Colombia.
Population: 174 patients over 60 years old hospitalized in Hospital Universitario San
Ignacio between August 2008 and September 2010 with indication to receive warfarin
chronically to reach an INR between 2.0 and 3.0.
Intervention: None
Measurements: INR and albumin were the dependent and independent variables
respectively. We performed univariate as well as a multivariate analysis. We use logistic
regression approach using a covariant with any probability that could affect the final
outcome.
Results: The age of all the patients included in the cohort ranged between 60 and 91
years old with a mean of 72.17.6 years, women were 54% of all the patients. Average
height was highly variable and weight measure show 42.0% of patients in overweight
range and 14.4% in obesity range. When comparing cohorts (low albumin vs. normal
albumin) no significant differences were found for age (p = 0.572), weight (p = 0.621),
height (p = 0.738) and BMI (p = 0.784).
In patients with low albumin significant increased value of INR associated with the use
of warfarin was founded, compared with patients with normal albumin value (RR =

2.679, 95% CI: 1.612,4.451, p <0.001), with a difference of 41.1% and an attributable
fraction by the exposure (low albumin) of 62.67% (95% CI: 37.97%, 77.53%).
In the multivariate analysis low albumin (< 3.5 mg/dL) was founded to be statistically
associated with overcoagulation by warfarin during the first four days of treatment after
the adjustment by sex, age, weight, height and the use of warfarin interacting
medications in patients of 60 years (RR est=5.813, IC 95%: 2.613,12.932, p<0.001).
Conclusions: In patients of 60 years old or over who requires formal anticoagulation
with warfarin to maintain an INR value between 2.0 and 3.0, there is an increased risk
of presenting increased value of INR (INR > 3.0) if albumin is at values less than 3.5
mg / dL. The risk of having an increase INR value is also present when the patient
consumes medications that increase the action of warfarin

Keywords:
Warfarin, albumin, therapeutics, hemorrhage, overcoagulation, bleeding, aged, 80 and
over.

CAPTULO 1. INTRODUCCIN
El nmero de personas ancianas se incrementa da a da y con el paso de los aos
aumenta la frecuencia de enfermedades que requieren anticoagulacin crnica con
warfarina. La complicacin ms severa del manejo con warfarina es la hemorragia, la
cual puede ser fatal y tiene mltiples factores de riesgo determinados.

En la literatura hay mltiples estudios que exploran los factores de riesgo asociado a
sangrado, pero no se ha explorado claramente cules pueden ser los factores de riesgo
asociados con la sobreanticoagulacin en la fase inicial del tratamiento con warfarina.

Uno de los factores que se asocian con la sobreanticoagulacin es la hipoalbuminemia,


de lo cual no hay en la literatura mucha informacin, y en especial sobre el efecto
durante la fase inicial del tratamiento con warfarina.

Queremos aportar informacin que permita determinar si en los pacientes ancianos con
hipoalbuminemia se tiene un riesgo mayor de sobreanticoagulacin en la fase inicial del
tratamiento con warfarina y as poder sugerir realizar ajustes a la dosis de inicio o hacer
seguimientos ms estrictos.

2
CAPTULO 2. MARCO TERICO
La poblacin anciana presenta mltiples enfermedades que requieren anticoagulacin
crnica para evitar complicaciones trombticas y emblicas. Un ejemplo de estas
enfermedades y una de las ms frecuentes es la fibrilacin auricular, la cual padecen
aproximadamente el 4% de los pacientes mayores de 60 aos y esta conlleva un riesgo
anual de 4% a 15% de presentar un evento cerebrovascular. En esta patologa la
anticoagulacin crnica con anticoagulantes orales ha demostrado en varios estudios
una reduccin significativa del riesgo de 65% de presentar un evento cerebrovascular
(1,2,4).

Otras enfermedades que requieren anticoagulacin formal son la trombosis venosa


profunda, el tromboembolismo pulmonar, sndrome antifosfolpido, cardiopata
dilatada, trombos intracavitarios cardacos, embolia sistmica, evento cerebrovascular
isqumico y los accidentes isqumicos transitorios.

El principal problema de la anticoagulacin crnica es que tiene como complicacin la


sobreanticoagulacin, esta se asocia con sangrado e y puede comprometer la vida del
paciente (3-8).

Existen varios medicamentos utilizados para la terapia de

anticoagulacin crnica y la warfarina es el ms utilizado mundialmente.

2.1. Anticoagulantes Orales


La poblacin anciana presenta mltiples enfermedades que requieren anticoagulacin
crnica para evitar complicaciones trombticas y emblicas. Un ejemplo de estas
enfermedades y una de las ms frecuentes es la fibrilacin auricular, esta la padecen
aproximadamente 4% de los pacientes mayores de 60 aos y esta conlleva un riesgo

3
anual de 4% a 15% de presentar un evento cerebrovascular. En esta enfermedad la
anticoagulacin crnica con anticoagulantes orales ha demostrado en varios estudios
una reduccin significativa del 65% del riesgo de presentar un evento cerebrovascular
(1,2,4).

Otras

enfermedades que requieren anticoagulacin formal son: trombosis venosa

profunda, tromboembolismo pulmonar, sndrome antifosfolpido, cardiopata dilatada,


trombos intracavitarios cardacos, embolia sistmica, evento cerebrovascular isqumico
y accidentes isqumicos transitorios.

El principal problema de la anticoagulacin crnica es que tiene como complicacin la


sobreanticoagulacin, esta se asocia con sangrado que puede comprometer la vida del
paciente (3-8).

Existen varios medicamentos utilizados para la terapia de

anticoagulacin crnica y la warfarina es el ms utilizado mundialmente.

Durante la realizacin de este proyecto la terapia de profilaxis antitrombtica y del


tratamiento de la trombosis venosa y el tromboembolismo pulmonar se ha
complementado con nuevos medicamentos que tienen mecanismos de accin diferentes
al de la warfarina. Entre ellos se encuentran: dabigatrn, rivaroxabn y apixabn, estos
tienen nuevas caractersticas comparados con la warfarina que los convierten en una
buena opcin para el manejo de estas patologas, entre estas se encuentran: son de
administracin oral, farmacocintica predecible que permite una dosis fija de
administracin, menor riesgo de sangrado intracraneal, no se requieren pruebas de
monitoreo frecuentes, pocas interacciones con otros medicamentos y con la comida.
Pero a pesar de estos beneficios tienen aspectos muy importantes que se deben tener en

4
cuenta, entre ellos no contar con un antdoto especfico en caso de requerir una
reversin de su efecto de forma rpida, los costos del medicamento, las indicaciones
aprobadas por ahora son pocas y abarcan todas las que tiene la warfarina, adems en el
caso de pacientes bien controlados con warfarina no hay una clara evidencia de
beneficio en un cambio hacia estas nuevas alternativas de tratamiento. Otra de las
limitaciones para su uso es que hasta el momento no tienen autorizacin para ser
utilizados en todas las indicaciones que tienen la warfarina (35,36).

2.2. Anticoagulacin Crnica


Los anticoagulantes orales son los medicamentos de eleccin para la anticoagulacin
crnica. Para lograr la anticoagulacin con warfarina se requieren varios das, por esta
razn

debe iniciarse concomitante con otros anticoagulantes

como

heparina no

fraccionada o heparinas de bajo peso molecular, hasta lograr el nivel de anticoagulacin


adecuado medido con el INR (International Normalized Ratio). Se han descrito varios
esquemas con diferentes dosis de warfarina para el inicio de la terapia de
anticoagulacin crnica. Algunos de ellos inician con altas dosis de carga hasta de 20
mg, pero estos esquemas han sido comparados con los que inician con dosis de 5 mg y
ha sido evidenciado que los primeros no tienen ninguna ventaja en cuanto al tiempo
necesario para lograr el INR requerido, pero s que se asocian con sobreanticoagulacin
y adems producen un estado de hipercoagulabilidad debido a la rpida disminucin de
los niveles de protena C (11-13).

La accin de la warfarina es difcil de prever en el paciente anciano, particularmente


durante la fase inicial cuando el riesgo de sangrado es mayor. En el estudio de C.
Landefeld se realiz una revisin de la literatura sobre la anticoagulacin entre los aos

5
1986 y 1991 con el objetivo de describir la epidemiologa del sangrado durante la
anticoagulacin con heparina o warfarina, adems se evaluaron factores asociados con
sangrado y la eficacia de mtodos para su prevencin. Los estudios fueron clasificados
de acuerdo al diseo y la estimacin del riesgo de sangrado con anticoagulacin fue
obtenido de los experimentos clnicos aleatorizados y la informacin sobre la frecuencia
del sangrado durante la anticoagulacin se obtuvo principalmente de estudios
longitudinales de cohortes de pacientes seguidos desde el inicio de la terapia. Entre las
conclusiones del estudio se describe que el riesgo de sangrado asociado con la
anticoagulacin es 10 veces mayor durante el primer mes de tratamiento y que hay una
importante reduccin en la frecuencia de sangrado cuando el INR se mantiene en rango
entre 2.0 y 3.0 (6,7,14-18).

En el estudio Sixty-Plus Reinfarction se aleatorizaron 878 pacientes para evaluar el rol


de la anticoagulacin en pacientes mayores de 60 aos comparado contra placebo
despus de presentar un infarto de miocardio. Despus de 2 aos de seguimiento se
encontr que los pacientes tienen menor incidencia de mortalidad, nuevos infartos de
miocardio y menos eventos cerebrovasculares isqumicos. Tambin describi que el
riesgo de sangrado en ancianos tratados con warfarina se incrementa cuando el valor del
INR es mayor a 3.0, por ejemplo, el riesgo anual de sangrado se incrementa de 1.6% en
pacientes ancianos sin anticoagulacin a 5% (riesgo relativo 3.0) cuando el INR se
encuentra en 2.5 y se incrementa hasta 50% (riesgo relativo de 30) cuando el valor del
INR es 4.0 (1,3,5,6,17)

Otros estudios han demostrado que valores de INR (International Normalized Ratio)
superiores a 4.0 se relacionan con un riesgo 7 veces mayor de sangrado intracraneano

6
(1-3) y una revisin sistemtica de la literatura evaluando la seguridad del tratamiento
con anticoagulantes orales en el anciano analiz 58 estudios que incluan pacientes con
edad promedio de 60 aos y en los cuales se tuviera como desenlace el sangrado
encontr una mayor tendencia a presentar sangrado en los estudios que tenan como
objetivo un lmite superior del INR mayor a 3.0 (19).

2.3. Factores de riesgo asociados con la presentacin de sangrado relacionados al


uso de Warfarina
Se ha demostrado que la dosis requerida para mantener el INR en rango teraputico se
va disminuyendo con la edad a partir de los 60 aos, los mecanismos por los que la
respuesta a la accin de la warfarina se incrementa con la edad no estn del todo claros.
La farmacocintica de la warfarina no explica los requerimientos de dosis ms bajas ya
que la distribucin y vida media de eliminacin de la warfarina no cambia mucho con la
edad avanzada (20,26).

Varios estudios han mostrado una relacin negativa entre la edad y la dosis de warfarina
requerida para mantener los niveles deseados de INR y se sugiere iniciar el tratamiento
con warfarina en los pacientes ancianos con dosis menores de 5mg al da, pero no se
aclara a partir de que edad se debe aplicar esta recomendacin (20,21,23).

Debido a la preocupacin por el riesgo de sangrado en los pacientes ancianos que


requieren anticoagulacin con warfarina, en las ltimas dcadas se ha evaluado en
cohortes anidadas en clnicas de anticoagulacin los probables factores que se asocian
con esta complicacin.

7
Los factores descritos en varios estudios incluyen (1,6,16,24-26):

Edad mayor de 65 aos

Historia de evento cerebrovascular

Historia de sangrado gastrointestinal

Comorbilidades:

Insuficiencia renal (Creatinina > 1.5 mg/Dl)

Infarto de miocardio reciente

Anemia severa

Hematocrito menor de 30%

Diabetes mellitus.

Fibrilacin auricular

Coagulopatas

Trombocitopenia menor de 50.000

Hipertensin no tratada o mal controlada (>160/90)

No adherencia adecuada al medicamento o a los controles.

Cadas recurrentes

Polifarmacia

Uso concomitante de otros medicamentos que alteran la hemostasia

INR > 4.0

Estos factores han permitido desarrollar diferentes instrumentos para evaluar el riesgo
de sangrado en pacientes tratados con warfarina. Uno de ellos y el ms utilizado es el
OBRI (Outpatient Bleeding Risk Index) realizado por la Dra. Rebecca Beyth y el Dr.
Seth Landefeld el cual ha sido el resultado del estudio de la cohorte de los pacientes con

8
anticoagulacin con warfarina en el Hospital Brigham and Womens de Boston. El
OBRI clasifica los pacientes de acuerdo al riesgo de sangrado mayor en tres categoras
de riesgo (bajo, intermedio y alto), y se encontr que esta clasificacin tiene un mejor
desempeo que la prediccin de sangrado mayor realizada por los mdicos.

Los factores que incluye esta escala son (24):

Edad mayor de 65 aos

Historia de evento cerebrovascular

Historia de sangrado gastrointestinal

Infarto de miocardio reciente, diabetes mellitus, creatinina mayor a 1.5 mg/Dl o


hematocrito menor de 30%.

Este ndice evala el riesgo de sangrado de los pacientes que se encuentran en control
ambulatorio, pero no evala el riesgo de sobreanticoagulacin o de sangrado durante la
fase inicial del manejo con warfarina.

La polifarmacia tambin es importante, ya que el paciente anciano puede requerir


tratamiento concomitante para otras patologas con medicamentos que pueden interferir
con la accin anticoagulante de la warfarina incrementndola o reducindola (Anexo 2).

En cuanto a los niveles de vitamina K, la cual puede interferir en la accin de la


warfarina, sus depsitos en el cuerpo son escasos y en ausencia de una fuente adecuada
en la dieta los depsitos se agotan en una semana. Esta deficiencia generalmente no
causa manifestaciones clnicas significativas ya que la vitamina K es sintetizada por la

9
flora bacteriana del intestino grueso y esta produccin es suficiente para una adecuada
sntesis de protenas dependientes de vitamina K.
Tambin se puede presentar alteracin en los niveles de vitamina K en presencia de
enfermedades que produzcan trastornos de malabsorcin ya que la vitamina K es
liposoluble y requiere de las sales biliares para su adecuada absorcin. Entre las ms
frecuentes se encuentra la fibrosis qustica, atresia biliar, pancreatitis crnica,
enfermedad celiaca, y la enfermedad de Whipple entre otras (27).

Hay tambin alteraciones genticas que pueden influenciar el efecto de la warfarina.


Uno de ellos es el polimorfismo del gen CYP2C9 que codifica una enzima microsomal
heptica dependiente de la P-450 que es la principal metabolizadora de la warfarina,
otro es el polimorfismo del gen que codifica para el complejo vitamina K epxido
reductasa (VKORC1). En series de casos se ha descrito que los pacientes con estos
polimorfismos tienen un mayor riesgo de sobreanticoagulacin y requieren dosis de
mantenimiento de warfarina menores, por el momento hay escasa evidencia que
describa el efecto durante la fase inicial de la anticoagulacin por warfarina. Por el
momento no hay informacin disponible de experimentos clnicos aleatorizados o de
estudios de cohortes sobre la respuesta de los diferentes genotipos durante la
anticoagulacin con warfarina, ni tampoco hay descritas guas de manejo que incluyan
recomendaciones para la anticoagulacin con warfarina de los pacientes que presenten
estos polimorfismos, adems, otra de las limitantes en esta rea es la poca
disponibilidad de pruebas farmacogenticas para la ayuda mdica en la decisin de la
dosis de inicio o mantenimiento de la warfarina (20,28,30,33).

10
2.4. Hipoalbuminemia
Otro factor que se ha asociado con sobreanticoagulacin por warfarina aunque con
menos informacin en la literatura, es la hipoalbuminemia.
La albmina es la protena ms abundante en el plasma y es producida en el hgado.
Normalmente constituye el 60% de las protenas plasmticas. Algunas de sus funciones
son el de mantener la presin osmtica en el compartimiento intravascular, transportar
molculas hidrosolubles y algunos medicamentos. Se describen como probables causas
para causar este efecto la disminucin del volumen de distribucin y el que la warfarina
se une a la albmina en 98% quedando libre solo 2% siendo esta la porcin activa y en
caso de estar un porcentaje mayor de warfarina no unida a la albmina se incrementara
su efecto anticoagulante.
En los ancianos la prevalencia de la hipoalbuminemia puede ser en algunas poblaciones
hasta del 80% (31,32).
Solo se encontraron en la literatura 2 estudios que evalan la relacin de la
hipoalbuminemia con sobreanticoagulacin o sangrado asociado al uso de warfarina.
En el estudio de Enrico Tincani (11), se evalu la respuesta a dos esquemas de inicio de
tratamiento con warfarina y su relacin con sobreanticoagulacin (INR > 3.0) con el
valor de la albmina. En uno de ellos la primera dosis administrada era de 10 mg y en el
otro de 5 mg y posteriormente se continuaba con dosis de 5 mg da, y el valor de la
albmina se clasific en dos categoras: baja 3.4 g/dl y normal 3.5 mg/dl. En el
estudio se incluyeron 143 pacientes con edad promedio de 69 aos 14 aos, en el
grupo de albmina baja se incluyeron 65 pacientes y en el grupo de albmina normal (
3.5 mg/Dl) 78 pacientes. En el da 5 del estudio, la proporcin de pacientes con valor de
INR entre 2.0 y 3.0 fue de 51% (33) en el grupo con albmina baja y de 72% (56) en el
grupo con albmina normal (p = 0.01). En el grupo de pacientes que presentaron INR

11
mayor de 3.0 se encontraron diferencias significativas entre el grupo con albmina baja
y normal. En el grupo con albmina baja la proporcin de pacientes con valores de INR
> 3.0 fue de 26 (40%) comparado con el grupo de albmina normal en el cual solo
presentaron estos valores de INR 7 (9%) pacientes (riesgo relativo 4.25, IC 95%: 1.96
9.20) (p = 0.001) (11).
El otro estudio encontrado en la revisin de la literatura es el de Abdelhafiz, publicado
en Clinical Therapeutics en el ao 2009. Este es un estudio retrospectivo que utiliza la
informacin de una base de datos de una clnica de anticoagulacin recolectada entre
1999 y 2001, y evala la anemia, hipoalbuminemia y falla renal como predictores
independientes de sangrado en pacientes con fibrilacin auricular de origen no valvular.
El anlisis de los datos evidencia que la hipoalbuminemia se relaciona con sangrado
solo en los pacientes menores de 75 aos, con un OR ajustado de 2.60 (IC 95%, 1.265.33; p<0.01), no se definieron los equemas de anticoagulacin utilizados y el riesgo de
sangrado se evalu durante 31 meses en promedio.

De esta revisin llama la atencin que en la literatura no hay suficiente informacin que
evale la respuesta de la anticoagulacin oral con warfarina en los pacientes mayores de
60 aos durante la fase inicial de tratamiento asociado con los valores de albmina.
Debido a la complejidad y dificultad asociada al manejo de la warfarina en el paciente
anciano, toda informacin que puedan ayudar a estimar mejor el riesgo de sangrados
asociados al uso de warfarina contribuyen a un mejor uso de esta, logrando determinar
que pacientes tienen una mayor probabilidad de presentar sobreanticoagulacin y as
realizar un seguimiento ms estricto y disminuir el riesgo de presentar complicaciones.
Adems, es importante considerar

que en varios estudios se evidenci que la

percepcin de la posibilidad de sangrado hecha por los mdicos no es precisa y esto

12
puede llevar a clasificar inadecuadamente un paciente y no darle el beneficio de la
anticoagulacin con warfarina (2,13,15,24,25).

13
CAPTULO 3. OBJETIVOS

3.1. Objetivo general

Determinar si existe asociacin entre la hipoalbuminemia y la


sobreanticoagulacin por warfarina durante los primeros 4 das
de tratamiento en pacientes mayores de 60 aos.

3.2. Objetivos secundarios

Describir la proporcin de las diferentes indicaciones de anticoagulacin


formal con warfarina en los pacientes mayores de 60 aos en el Hospital
Universitario San Ignacio.

Describir de forma exploratoria y grfica la relacin entre la


variable dependiente (INR) y la variable independiente principal
(albmina).

14
CAPTULO 4. MTODOS

4.1. Tipo de estudio

Para responder el objetivo principal se defini la realizacin de un estudio observacional


analtico de cohorte concurrente.

4.2. Poblacin de estudio

Pacientes mayores de 60 aos que fueron hospitalizados en el Hospital Universitario


San Ignacio a quienes se les inici manejo con warfarina con el objetivo de mantener el
valor del INR entre 2.0 y 3.0.

4.3. Criterios para seleccionar la poblacin de estudio


4.3.1. Criterios de inclusin

Pacientes mayores de 60 aos que ingresaron al Hospital Universitario


de San Ignacio.

Con indicacin de inicio de anticoagulacin formal con warfarina.

Con el objetivo de mantener un rango de INR entre 2.0 y 3.0.

Toma de INR al cuarto da.

Los pacientes que tuvieron un seguimiento completo.

4.3.2. Criterios de exclusin

Pacientes con indicacin de anticoagulacin por recambio valvular

Pacientes con sndrome de malabsorcin.

Los pacientes que no aceptaron ingresar al estudio.

15
4.4. Tamao de la muestra
En cuanto a la prevalencia de la hipoalbuminemia en el paciente anciano los estudios
revelan valores que se encuentran entre 4% y 80% (31,32). La relacin entre los
pacientes con sobreanticoagulacin e hipoalbuminemia y los pacientes con
sobreanticoagulacin sin hipoalbuminemia encontrada en el estudio de Tincani 11 es de
1:4. Para el estudio consideramos un escenario no tan favorable con una relacin de
1:10 entre pacientes con sobreanticoagulacin e hipoalbuminemia y pacientes con
sobreanticoagulacin y albmina normal.

Utilizando en el programa Tamam 1.1 el mtodo de Poisson, aceptando un riesgo de


0.05 y un riesgo de 0.2 a una cola se requieren 248 pacientes para determinar un
riesgo relativo mnimo de 2.5, asumiendo una tasa en el grupo con albmina normal y
sobreanticoagulacin de 10% en el da 4 de tratamiento, y asumiendo una tasa de
prdidas de 0% (34).
El tiempo inicialmente propuesto para la recoleccin de la muestra fue 18 meses. Pero
el ritmo de recoleccin se torn lento ya que en las guas de manejo de pacientes con
cncer de la American Society of Clinical Ongology (ASCO), Italian Society of
Medical Oncology (AIOM), National Comprehensive Cancer Network (NCCP),
American College of Chest Physicians, (ACCP) han recomendado que el manejo del
paciente con cncer y tromboembolismo venoso se realice inicialmente con Heparinas
de Bajo Peso Molecular durante los primeros 6 meses. Estas recomendaciones se estn
siguiendo por parte del grupo mdico del Hospital San Ignacio.
Debido a esto se realiz solicitud formal de analizar la muestra recolectada hasta ese
momento. Cuando se recibi la autorizacin se haban reclutado174 pacientes (70%)
que cumplan los criterios de inclusin

16
4.5. Enumeracin y definicin de las variables de estudio

4.5.1. Variable Dependiente:

INR (International Normalized Ratio): Variable dependiente. Desenlace


principal. Se obtuvo el valor reportado por el laboratorio. Para el anlisis
principal se categoriz en valores menores e igual a 3.0 y mayores de 3.0
(2,3,11,14,17,20). Variable continua y categrica.

4.5.2. Variables de exposicin (independientes):

Albmina srica: Variable independiente principal. Se registr el valor reportado


por el laboratorio en gramos por decilitro y se categoriz en valores mayor o
igual de 3.5 y menor de 3.5 (11,31,32). Variable continua y categrica.

4.5.3. Variables de control:

4.5.3.1. Edad: Aos cumplidos calculado con la fecha de nacimiento registrada en la


cdula de ciudadana. Variable continua.

4.5.3.2. Sexo: Sexo del participante. Masculino femenino. Variable discreta.

4.5.3.3. Consumo concomitante de medicamentos que interaccionan con la accin


de la warfarina (se documentarn los medicamentos y sus dosis) (Anexo 2):
Variable dictoma.

17
4.5.3.4. Peso: en Kilogramos. Los pacientes se pesaron en la misma bscula, con bata
de hospitalizacin, sin zapatos. En los pacientes en los que no se pudo obtener el peso
con la bscula se utiliz el histrico ms reciente que refiri el paciente o sus
cuidadores. Variable continua.

4.5.3.5. Talla: en centmetros. Se obtuvo de pi sin zapatos. En los pacientes en los que
no se pudo obtener una medida de la altura en posicin de pie se utiliz la medida en
centmetros desde el arco esternal hasta la punta del dedo medio y se aplic la siguiente
frmula:
Mujeres: Altura en cm = (1.35x hemienvergadura (cm) + 60.1
Hombres: Altura en cm = (1.40 x hemienvergadura (cm) + 57.8
Para la toma de esta medida el paciente permaneci en posicin decbito supino
con la cabecera a 45 grados.
Variable continua.

IMC (ndice de Masa Corporal): Peso en Kilogramos/Talla en centmetros2.

Variable continua.

pT (prothrombine time): medido en segundos. Variable continua.

Otras:

Identificacin: Corresponde al nmero de identificacin del paciente registrado

en la cdula de ciudadana.

Diagnstico que indica la anticoagulacin con warfarina. Variable nominal.

18
4.6. Fases de desarrollo del proyecto

4.6.1. Fase 1: Logstica


Esta fase dur 2 meses. Se defini el manual de procedimiento y el formato de
recoleccin de datos. Se realizaron varios pilotos con pacientes para evaluar y ajustar el
formato.
Se sensibiliz al grupo de urgencias, hospitalizacin, unidad de cuidados intensivos y
especialidades para comunicar al investigador la presencia de algn paciente al cual se
le hubiera iniciado anticoagulacin formal o que tuviera indicacin para esta.
4.6.2. Fase 2: Reclutamiento de individuos y recoleccin de la informacin
Esta fase tuvo una duracin 25 meses. Los individuos fueron reclutados en el Hospital
Universitario San Ignacio directamente por el investigador en el servicio de urgencias o
en el rea de hospitalizacin de forma consecutiva al momento de realizarse en
pacientes de 60 aos o ms un diagnstico que tuviera indicacin de iniciar
anticoagulacin formal con el objetivo de obtener un INR en rango entre 2.0 y 3.0. La
anticoagulacin de estos pacientes siempre fue realizada por el departamento de
Medicina Interna. Antes de la recoleccin de los datos (Formato de Recoleccin de
Datos Anexo 1) se explic al paciente el motivo del interrogatorio y examen
(Consentimiento informado Anexo 3). Se registr inmediatamente la informacin de
identificacin, las medidas antropomtricas (peso y talla), antecedentes patolgicos y
farmacolgicos, y se realiz seguimiento durante toda la hospitalizacin para verificar el
adecuado cumplimiento de los tiempos en las tomas de laboratorios y de la formulacin
para cumplir con los requisitos de inclusin. Se verificaron antecedentes para
determinar qu medicamentos tomaba el paciente al momento el ingreso y la historia

19
clnica al final de la hospitalizacin para evaluar tambin si se haba administrado algn
medicamento que interfiriera con la warfarina incrementando su efecto anticoagulante.

Se solicit la toma de la muestra de albmina y se hizo el seguimiento durante el


proceso de anticoagulacin si el mdico tratante consider su inicio.
Se ceg el valor de albmina para evitar modificaciones en la dosis del manejo inicial
con la warfarina indicadas por el protocolo del estudio.

La anticoagulacin se inici con heparina de bajo peso molecular por va subcutnea


(dalteparina a dosis de 100 UI/kg cada 12 horas o enoxaparina 1 mg/k cada 12 horas).
La warfarina se inici siempre dosis de 5 mg por va oral, se administr a las 4 de la
tarde por cuatro das consecutivos y se realiz el primer control de INR en la maana
siguiente despus de la cuarta dosis de warfarina.
En caso que el paciente presentara alguna complicacin asociada a la anticoagulacin se
realiz la medicin del INR antes del cuarto da.

El valor del INR se proces en un analizador ACL 3000 (Bedford, Massachusetts,


USA), que es completamente automatizado. Para la prueba se utiliza PT-Fibrinogen
Recombinant 0020005000, que es tromboplastina de alta sensibilidad basada en el
factor tisular recombinante de conejo para la determinacin del TP. Se realizan
controles de calidad intra y extrainstitucional a la prueba.
Las muestras se obtuvieron en un tubo con citrato (tapa azul) y se procesaron en un
tiempo no mayor de media hora.

20
En los pacientes que cumplieron los criterios de inclusin pero que por decisin del
mdico tratante no se les inici el manejo con warfarina fue registrada toda la
informacin y se document la razn por la cual no se inici el tratamiento.

4.6.3. Fase 3: Procesamiento de la informacin y anlisis de datos:


La informacin se digit y revis por el investigador principal en una base de datos de
Microsoft Access 2007. Se verific el adecuado registro, en caso de datos dudosos o
faltantes se contact a la fuente primaria y se realiz las correcciones.
En Stata 9 se realiz

anlisis exploratorio de los datos, donde se revisaron

las

observaciones extremas.
Se realiz un anlisis estadstico descriptivo, en las variables cuantitativas se utiliz la
media y mediana, y como medida de dispersin el rango y la desviacin estndar. En las
variables categricas o cualitativas se calcularon distribuciones de frecuencias simples
y relativas expresadas en porcentaje.
Se evalu

la diferencia entre promedios

de edad, peso, talla y IMC con la

sobreanticoagulacin por warfarina con la T- Student para dos grupos independientes,


donde previamente se evalu la normalidad con el test de Shapiro Wilk y KolmogorovSmirnov y la homogeneidad de las varianzas con la prueba de Levene; en caso de
distribuciones diferentes a normal se utiliz la prueba no-paramtrica U de MannWhitney.
Para las variables nominales (Sexo) se evaluaron las proporciones con el test de jicuadrado de Pearson o el test exacto de Fisher (valores esperados < 5).

Se calcularon las

incidencias acumulativas de sobreanticoagulacin

en el grupo

expuesto (pacientes con hipoalbuminemia) y no expuesto (pacientes con albmina

21
normal), y una vez obtenidos los riesgos en los dos grupos se obtuvo la razn entre
ellos para obtener el riesgo relativo y el incremento del riesgo con un intervalo de
confianza del 95%.
Para el desarrollo del objetivo primario en este proyecto se desarroll un modelo
matemtico multivariado con regresin logstica incondicional, con el objetivo de
obtener una medida de efecto vlida. Las variables de control con importancia clnica o
biolgica (Edad, sexo, peso, talla, IMC, uso de medicamentos concomitantes) fueron
obtenidas de la prctica clnica y de la literatura especializada en el tema, para as lograr
reunir la mayor cantidad de variables con importancia y lograr una estimacin vlida de
la asociacin entre la variable dependiente y la exposicin. Se midi la correlacin entre
los valores de la albumina e INR con el coeficiente de correlacin no-paramtrico de
Spearman, con un nivel de significancia de 1% (p<0.01).
La variable dependiente fue sobreanticoagulacin (INR > 3.0), y entre las variables
independientes la albmina fue la variable principal de exposicin y el resto de las
variables fueron

analizadas para evaluar confusin, seguido de la evaluacin de

precisin y de la validez principalmente. Se desarroll un modelo jerrquicamente


construido y se realiz un proceso de eliminacin jerrquica hacia atrs con las
variables desenlace, exposicin y potenciales variables de confusin.
Las pruebas se evaluaron a un nivel de significancia menor del 5% (p < 0.05)

4.6.4. Fase 4: Generacin de informes y divulgacin de resultados.


Esta fase tuvo una duracin de 2 aos aproximadamente con demoras debidas a
dificultades para mantener la continuidad en el proceso.

22
4.7. Aspectos ticos
Este protocolo fue realizado y conducido de acuerdo con la reglamentacin tica vigente
(Declaracin de Helsinki - RESOLUCIN NMERO 8430 DE 1993 del Ministerio de
Salud), por la cual se establecen las normas cientficas, tcnicas y administrativas para
la investigacin en salud, este estudio se considera como Investigacin con riesgo
mnimo.
La clasificacin con riesgo mnimo se refiere a estudios prospectivos que emplean el
registro de datos a travs de procedimientos comunes que incluyen la extraccin de
sangre por puncin venosa en adultos en buen estado de salud, con frecuencia mxima
de dos veces por semana y volumen mximo de 450 ml en dos meses excepto durante el
embarazo.
Este tipo de investigaciones no requiere

consentimiento por escrito por parte del

paciente; sin embargo a todos los pacientes seleccionados se les explicaron los objetivos
del estudio, el propsito del mismo, los datos que fueron recolectados, el uso de los
datos y se les pidi su consentimiento verbal para la participacin en el estudio.
Por el principio de confidencialidad de la informacin recolectada en investigacin se
protegi y se proteger en todo momento la privacidad del paciente, sin identificacin
del mismo en ninguno de los resultados o en el anlisis de este trabajo.

23
CAPTULO 5. RESULTADOS
5.1. Caractersticas de conformacin de las cohortes:
De los 214 pacientes solo 174 cumplieron con todas las caractersticas para culminar un
seguimiento adecuado y 40 (18.69%) fueron excluidos del seguimiento por diversas
razones: 5 pacientes en los que se realiz el INR antes del cuarto da; 3 pacientes
fallecieron antes de la toma de INR al cuarto da; 11 pacientes fueron remitidos a otra
institucin donde no se poda tener control sobre la realizacin adecuada del INR al
cuarto da; 4 pacientes a los que no se inici o se suspendi la warfarina por riesgo de
cadas; 7 pacientes en los que no se inici warfarina por considerarse por parte del
mdico tratante con alto riesgo de sangrado asociados a cadas o por cncer (Figura 1).

214 PACIENTES RECLUTADOS

EXCLUIDOS 40 (18.69%)

174 INCLUIDOS

INR ANTES DEL 4 DIA


5 (12.5%)

DESCARTADO X DETE Y SUSPECION


ANTICUAGULACION
1 (2.5%)

FALLECE
3 (7.5%)

INICIO WARFARINA A DOSIS


DIFERENTE A 5 MG/D
4 (10%)

REMITIDA A OTRA INSTITUCION O


CONTROL DE INR AMBULATORIO
11 (27.5%)

OTRAS TERAPIAS
- ANTIAGREGACION 2 (5%)
- HBPM 1 (2.5%)
-TROMBOLISIS 1 (2.5%)

RIESGO DE CAIDAS
4 (10%)

INTERACCION CON MEDICAMENTO


(ISONIAZIDA)
1 (2.5%)

NO WARFARINA X RIESGO DE
SANGRADO O CANCER
7 (17.5%)

174 INCLUIDOS

Figura 1. Descripcin del nmero de pacientes incluidos y excluidos del anlisis y las
razones de exclusin.

24
Las razones de anticoagulacin fueron mltiples y ampliamente distribuidas entre
diferentes enfermedades. La principal causa de anticoagulacin fue la fibrilacin
auricular,

encontrndose en 59 (33.9%) casos, 1 de ellos con tromboembolismo

pulmonar asociado. Los eventos trombticos en miembros inferiores se presentaron en


46 pacientes (26.3%), adicionalmente de estos se asociaron con tromboembolismo
pulmonar 9 casos encontrando en total 55 casos (31.6%). El nmero de pacientes en los
que solo se identific tromboembolismo pulmonar fue 32 (18.4%). Las enfermedades
cardiovasculares que indicaron la anticoagulacin con warfarina, a excepcin de la
fibrilacin auricular fueron: aleteo auricular 3 (1.7%), cardiopata dilatada 5 (2.9%),
trombo intracavitario 5 (2.8%), valvulopata reumtica 1 (0.6%), flujo lento coronario 1
(0.6%), accidentes cerebro vasculares 5 (2.9%), embola arterial a miembros inferiores 1
(0.6%), embola perifrica 1 (0.6%), la presencia de trombo en la aorta 1(0.6%). Otras
enfermedades

incluyeron fibrosis pulmonar 1 (0.6%), trombosis portal 2 (1.1%),

sndrome nefrtico 2 (1.1%) (Tabla 1)

25
Tabla 1. Descripcin de las diferentes causas de anticoagulacin con warfarina. 1 TVP
trombosis venosa profunda. 2 TEP tromboembolismo pulmonar. 3 MID miembro
inferior derecho. 4 miembro inferior izquierdo. 5 MMSS miembros superiores. 6 FA
fibrilacin auricular. 7 ACV accidente cerebro vascular

Diagnstico
MID
TVP

MII 4
Bilateral
MMSS 5

TEP 2
FA 6
Aleteo
Cardiopata
Dilatada
Trombo
Intracavitario
Valvulopata
Reumtica
Flujo Lento
Coronario

4
3
2

5 (2.9%)
5 (2.8%)
1 (0.6%)

Embola Arterial

N (%)
22
(12.6%)
18
(10.3%)
4 (2.3%)
2 (1.1%)
32
(18.4%)
58
(33.3%)
3 (1.7%)

N Con
TEP

ACV
MMSS 5
Perifrica

Fibrosis Pulmonar
Trombosis Portal
Sndrome Nefrtico
Trombo Artico
TOTAL
TOTAL
%

1 (0.6%)
5 (2.9%)
1 (0.6%)
1 (0.6%)
1 (0.6%)
2 (1.1%)
2 (1.1%)
1 (0.6%)
164

10

94.3%

5.7%

26
5.2. Comparacin entre las cohortes del estudio:

La cohorte la conformaron 174 pacientes. La edad de los pacientes de la cohorte


general vari entre 60 y 91 aos, con promedio de 72.47.6 aos (mediana de 72
aos), y la distribucin ms frecuente por sexo fue femenino (54.0%). Las medidas de
peso y talla de los pacientes de la cohorte mostraron alta variabilidad y el promedio de
ndice de masa corporal

fue mayor de 25 (sobrepeso), en 42.0% se encontr en

sobrepeso y en 14.4% obesidad.


Al comparar entre las cohortes (albmina baja vs. albmina normal), no se encontr
diferencias significativas por edad (p=0.572), peso (p=0.621), talla (p=0.738) e ndice
de masa corporal (p=0.784). No se encontr diferencias significativas por sexo entre la
cohorte de albmina baja con la de albmina normal (sexo femenino: 55.2% vs. 51.0%)
(p=0.619) (Tabla 2).

Tabla 2. Medidas descriptivas de medidas demogrficas y antropomtricas de las


cohortes.

Edad Albmina baja


Albmina
normal
Total
Peso Albmina baja
Albmina
normal
Total
Talla Albmina baja
Albmina
normal
Total
IMC Albmina baja
Albmina
normal
Total

Media

Desviacin
estndar

Intervalo de confianza para


la media al 95%
Lmite
Lmite
inferior
superior
71,30
74,00

125

72,65

7,625

49

71,92

7,683

69,71

74,13

174
125

72,44
67,67

7,626
11,025

71,30
65,72

73,58
69,62

49

66,69

13,364

62,86

70,53

174
125

67,40
161,15

11,699
8,401

65,65
159,66

69,15
162,64

49

160,67

8,671

158,18

163,16

174
125

161,02
26,05

8,456
3,75

159,75
25,38

162,28
26,71

49

25,85

5,10

24,39

27,32

174

25,99

4,16

25,37

26,61

27
5.3. Anlisis Bivariado:

Se evaluaron las potenciales variables de confusin

con el desenlace de

sobreanticoagulacin, sin encontrarse diferencias significativas por edad, sexo, peso,


talla e ndice de masa corporal.

La evaluacin de confusin entre las variables mostr diferencias significativas en el


valor promedio de la albmina srica y en el uso concomitante de medicamentos, siendo
el valor promedio de albmina srica menor y el nmero de pacientes con consumo
concomitante de medicamentos mayor en el grupo con sobreanticoagulacin (INR >|
3.0) (Tabla 3).

En el grupo de pacientes con sobreanticoagulacin por warfarina utilizaron


medicamentos concomitantes 70.2%, en comparacin con 38.9% en el grupo sin
sobreanticoagulacin (RR=1.806, IC 95%: 1.346,2.423, p<0.001).

Los medicamentos

usados ms frecuente fueron: acetaminofn (37.8%), omeprazol (22.5%), cido acetil


saliclico (18.0%), amiodarona (4.5%). Los otros medicamentos se presentaron con una
frecuencia menor del 2% y fueron: cido valprico, levotiroxina,sertralina, fluconazol e
isoniazida.

28
Tabla 3. Evaluacin de confusin de variables demogrficas, antropomtricas,
albumina y medicamentos por sobreanticoagulacin por warfarina durante los primeros
4 das de tratamiento.

Albmina
Edad
Sexo (hombres)
IMC
Peso
Uso
Medicamentos
Talla

INR 3.0
INR < 3.0
2,8100,59348 3,4140,52021
72,907,811
71,907,415
50.0%
41.3%
25,603,69804 26,464,61833
66,4510,129 68,5113,289
70.2%
161,28,794

38.9%
160,798,456

Significancia
(Valor p)
<0.001
0.388
0.248
0.173
0.257
<0.001
0.742

5.4. Asociacin entre la hipoalbuminemia y sobreanticoagulacin por warfarina:


En los pacientes con albmina baja se encontr sobreanticoagulacin por warfarina
(INR 3) significativamente mayor en comparacin con los pacientes con albmina
normal (RR=2.679, IC 95%: 1.612,4.451, p<0.001); con diferencia de riesgos de 41.1%
y fraccin atribuible por la exposicin (albumina baja) de 62.67% (IC 95%:
37.97%,77.53%) (Tabla4).

Tabla 4. Asociacin (Anlisis Bivariado) entre la hipoalbuminemia y


sobreanticoagulacin por warfarina durante los primeros 4 das de tratamiento, en
pacientes mayores de 60 aos.

INR > 3

INR
INR <= 3

Albmina Baja

82

43

125

Albmina Normal

12

37

49

94

80

174

Albmina

Total

29
La Figura 2 nos muestra mediante un anlisis de regresin lineal la relacin entre la
albmina y los valores de INR, una correlacin inversa significativa, con r2=0.13.
Al evaluar la correlacin entre la variable dependiente INR y la variable dependiente
principal (albmina) con el coeficiente no paramtrico de Spearman, se encontr que
los valores bajos de albmina se correlacionaron de forma inversa y significativa con el
valor del INR (rs=-0.465, p<0.001). El valor del rs refleja una correlacin moderada
entre las dos variables y el valor de la p nos confirma la correlacin entre las variables.

Figura 2. Regresin lineal entre albmina e INR durante los primeros 4 das de
tratamiento, en pacientes mayores de 60 aos.

5.5. Anlisis multivariado:


La albmina baja se encontr asociada significativamente con sobreanticoagulacin por
warfarina durante los primeros 4 das de tratamiento, ajustando por sexo, edad, peso,
talla y uso de medicamentos concomitantes en pacientes mayores de 60 aos.

30
Tambin se encontr que el uso de medicamentos que incrementan la accin de la
warfarina incrementan el riesgo de sobreanticoagulacin de forma significativa en esta
poblacin (OR 3.5, IC95%:1.7,6.9) (Tabla 5).
Tabla 5. Modelo de regresin logstica para la relacin de albmina baja con
sobreanticoagulacin por warfarina durante los primeros 4 das de tratamiento,
ajustando por gnero, edad, ndice de masa corporal y uso concomitante de
medicamentos en pacientes mayores de 60 aos.
OR

.C. 95,0% RR estimado


Inferior

Superior

Albmina
Baja
Normal

5,813
1.000

2,613

12,932

Sexo
Masculino
Femenino

1,671
1.000

,833

3,349

Edad

1,014

,970

1,060

IMC

,950

,872

1,035

3,506
1.000

1,765

6,964

Medicamentos concomitantes
+
-

,197

Constante

El valor de INR mayor a 3.0 se estratific en dos valores: entre 3.01 y 3.49 y valores de
3.5 y mayores, en ambos estratos se encontr una asociacin significativa con la
hipoalbuminemia (OR 6.0, IC95%: 1.6,21.8 y OR 5.8,IC95%:2.5,1.3.3) respectivamente
(Tabla 6).
Tabla 6. Modelo de regresin para la relacin de albmina baja y estratificacin del
INR mayor de 3.

OR

IC 95% OR
Inferior

Superior

INR 3,01 - 3,49


Albmina Baja

1.6

21.8

INR 3,5
Albmina Baja

5.8

2.5

13.3

31
CAPTULO 6. DISCUSIN

En el mundo la expectativa de vida se est incrementando, esto es reflejo del avance y


desarrollo de la sociedad y de la ciencia. Este avance conlleva tener una sociedad con
mayor cantidad de ancianos con ms enfermedades asociadas con la edad y deben
convivir ms tiempo con enfermedades crnicas, que requieren terapias farmacolgicas
por mayores perodos de tiempo y ms complicaciones.
Una de estas terapias es la anticoagulacin crnica con warfarina, para la cual los
pacientes ancianos representan un reto en el manejo de la anticoagulacin debido a las
alteraciones farmacocinticas y farmacodinmicas que se presentan en estos pacientes
por mltiples factores, entre ellos: la presencia de polifarmacia, comorbilidades como
hipertensin arterial, falla cardiaca, insuficiencia renal y cncer, entre otros.
El evento adverso ms serio y frecuente asociado con la terapia con warfarina es el
sangrado. La mayora de los sangrados ocurren en el tracto gastrointestinal, tejidos
blandos y tracto urinario, pero tambin se puede presentar sangrado intracraneano, el
cual es el ms temido porque aunque es poco frecuente usualmente tiene consecuencias
fatales. 6 A pesar de este riesgo, son los ancianos el grupo que ms se beneficia de esta
terapia en las diferentes indicaciones que pueden presentarse, ya que se reduce el riesgo
de eventos cerebrovasculares emblicos y eventos recurrentes de tromboembolismo
venoso y pulmonar.
El INR,

la medida que monitoriza la accin de la warfarina se relaciona con

incremento en el riesgo de sangrado. La warfarina se absorbe completamente despus


de su administracin oral y posteriormente se une de forma muy vida con la albmina
del plasma. Esto es importante porque la porcin de medicamento que no se une a la
albmina ser la que produzca el efecto anticoagulante, por lo tanto al tener el paciente
un valor disminuido de albmina la fraccin de warfarina libre ser mayor y el efecto

32
anticoagulante por ende tambin ser mayor. En los adultos mayores existen varios
factores que pueden incrementar la sensibilidad a la warfarina, los cuales han sido
incluidos en varios modelos de prediccin de riesgo de sangrado, pero en ellos no se
incluye la hipoalbuminemia (11).
Basados en los hallazgos de este estudio, es posible reducir el riesgo de complicaciones
hemorrgicas al evitar la sobreanticoagulacin por warfarina en los primeros das de
tratamiento al tener en cuenta el valor de albmina de los pacientes de 60 aos o
mayores.
En este estudio evaluamos pacientes de 60 aos o ms que iniciaron tratamiento con
warfarina y evaluamos la respuesta al tratamiento con la medicin del INR al cuarto da
del inicio. Este valor lo evaluamos en un anlisis bivariado y multivariado con el valor
de albmina, que dividimos en dos valores: < 3.5 gr/dL bajo y 3.5 g/dL normal. El
anlisis expuso que existe una relacin entre el valor de albmina y el valor de INR,
mostrando que la probabilidad de tener un INR ms elevado del objetivo teraputico
(INR > 3.0) es 2.6 veces mayor cuando el valor de la albmina del paciente es bajo (<
3.5 g/dL).
El anlisis multivariado demuestra que el riesgo de sobreanticoagulacin por warfarina
se incremente 5.8 veces en los pacientes mayores de 60 aos con hipoalbuminemia.
Al estratificar el valor de INR mayor de 3.0 en valores entre 3.01 y 3.49 y valores de 3.5
o mayores fue consistente la asociacin significativa entre la hipoalbuminemia y
sobreanticoagulacin.
Tambin es importante describir que el uso de medicamentos que incrementan la accin
de

la

warfarina

es

un

factor

importante

sobreanticoagulacin en esta poblacin.

que

incrementa

el

riesgo

de

33
Entre las fortalezas del estudio se encuentra que el investigador principal realiz la
inclusin de los pacientes que cumplan los criterios de forma consecutiva y tampoco
excluy de la posibilidad de ingreso a ningn paciente de todo el hospital. Adems la
medicin de las variables dependientes, independiente principal e independientes de
inters fueron realizadas por el investigador principal y en el mismo equipo de
laboratorio, por lo cual se considera que en caso de una mala clasificacin esta no fue
diferencial para alguno de los grupos.
Este estudio tiene limitaciones inherentes a la poca informacin publicada sobre el
tema, estas son: la no inclusin en el anlisis de alguna probable variable de confusin
que pudiera afectar el resultado, el uso del INR como variable subrogada del riesgo de
sangrado y que el valor de INR al 4 da represente una tendencia que se mantenga o
incremente en los das siguientes.

34
CAPTULO 7. CONCLUSIONES
Este estudio aporta nueva informacin que puede tenerse en cuenta cuando se va a
iniciar warfarina en un pacientes de 60 o ms aos.
El valor de la albmina se relaciona directamente con el valor del INR y puede ayudar a
evaluar que pacientes tienen una mayor probabilidad de presentar sobreanticoagulacin
durante los primeros 4 das de tratamiento, y as realizar un plan que permita un
adecuado seguimiento para tomar decisiones tempranas que ayuden al paciente a tener
una menor probabilidad de riesgo de presentar eventos hemorrgicos.

35
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34. Tamamu 1.1. Departamento de Epidemiologa Clnica y Bioestadistica.


Pontificia Universidad Javeriana.

35. De Caterina R, Husted S. New Oral Anticoagulantes in Atrial Fibrillation and


Acute Coronary Syndrome: ESC Working Group on Thrombosis Task Force
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40
36. Clive Kearon, Elie A Akl. Antithrombotic therapy for VTE disease:
Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American
College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.
(2012) Chest 141 (2 Suppl) p. e419S-94S

41
ANEXO 1

FORMATO DE RECOLECCIN DE DATOS.


Fecha (dd/mm/aaaa): ___/___/_______

HIPOALBUMINEMIA

COMO

ID: ______

FACTOR

ASOCIADO

CON

SOBEANTICOAGULACIN POR WARFARINA DURANTE LAS PRIMERAS 72


HORAS DE TRATAMIENTO EN PACIENTES MAYORES DE 60 AOS EN UN
HOSPITAL UNIVERSITARIO

Nombre:______________________________________ C.C. _________________


Edad _____ (aos cumplidos) Fecha de nacimiento en la C.C: __________
Sexo: 1. Masculino: ____ 2. Femenino: ____
Telfonos de contacto: ________________________________________________

1. Diagnstico que indica la anticoagulacin con wafarina:


1.1. ___________________________________________
1.2. ___________________________________________
1.3. ___________________________________________

2. 1. INR: _____ 2. < 2.0 ____ 3. 2.0 3.0 ____ 4. > 3.0

3. 1 Albmina srica: _____ 2. 3.5 ____

4. pT: ____/_____ segundos

3. < 3.5 ____

42

5. Peso: _____Kg

6.Talla: _____cm

7.IMC: _____

8. Medicamentos que interaccionan con la accin de la warfarina:


(Nombre y dosis)

8.1 __________________________________

Dosis _______

8.2 __________________________________

Dosis _______

8.3 __________________________________

Dosis _______

8.4 __________________________________

Dosis _______

8.5 __________________________________

Dosis _______

8.6 __________________________________

Dosis _______

Evaluador: ______________________________
Telfono de contacto: ____________________

43
ANEXO 2

HIPOALBUMINEMIA

COMO

FACTOR

ASOCIADO

CON

SOBEANTICOAGULACIN POR WARFARINA DURANTE LAS PRIMERAS 72


HORAS DE TRATAMIENTO EN PACIENTES MAYORES DE 60 AOS EN UN
HOSPITAL UNIVERSITARIO

Medicamentos que incrementan el efecto de la warfarina e incrementan el riesgo de


sangrado:

Acetaminofen

Allopurinol

Amiodarona

Amprenavir

Cefazolina

Cefoxitina

Ceftriazona

Cisaprida

Corticoesteroides

Ciclofosfamida

Delaviridina

Efavirenz

Fenofibrato

Fluconazol

Fluoroquinolonas

Fluoracilo

Fluoxetina

Flutamida

Fluvoxamina

Fosfenitoina

Gemcitabine

Glucagon

Gliburide

Isoniazida

Itraconazol

Ketoconazol

Leflunomide

Levamisole

Levotiroxina

Micomazol

Modafinil

Neomicina

Olsalazina

Omeprazol

Penicilina IVX

Pentoxifilina

Propafenona

Propoxifen

Quinidina

Quinina

Sertralina

Tamoxifen

Tetraciclinas

Tramadol

Valproato

44
Vitamina E

Triciclicos

Zileuton

Cimetidina

Macrolidos

cido Nalidixico

Paroxetina

Ranitidina

Estatinas

Sulfonamidas

Trazodone

Zafirlukast

Esteroides anablicos

Andrgenos

Aspirina

Celecoxib

Clofibrato

Danazol

Disulfiran

Gemfibrozilo

Metronidazol

Rofecoxib

Sulfinpirazona

Valdecoxib

Cefoperazona

Cefotetan

Ajo suplementos

Danshen (hierba china)

Ginko

Testosterona

Dong Quai

(hierba china)

45
ANEXO 2
CARTA DE AUTORIZACIN DE LOS AUTORES
(Licencia de uso)

Bogot, D.C., enero XXXX de 2014


Seores
Biblioteca Alfonso Borrero Cabal S.J.
Pontificia Universidad Javeriana
Ciudad

El suscrito:
Alejandro Mesa Urdinola, con C.C. No 94384979

En mi calidad de autor exclusivo de la obra titulada:


HIPOALBUMINEMIA

COMO

FACTOR

ASOCIADO

CON

SOBREANTICOAGULACIN POR WARFARINA DURANTE LOS PRIMEROS 4


DAS DE TRTAMIENTO EN PACIENTES MAYORES DE 60 AOS.

Tesis doctoral:

Trabajo de grado: X

Premio o distincin: SI

NO X

Presentado y aprobado en el ao 2013, por medio del presente escrito autorizo a la


Pontificia Universidad Javeriana para que en desarrollo de la presente licencia de uso
parcial, pueda ejercer sobre mi obra las atribuciones que se indican a continuacin,
teniendo en cuenta que en cualquier caso, la finalidad perseguida ser facilitar, difundir
y promover el aprendizaje, la enseanza y la investigacin.

46

En consecuencia, las atribuciones de usos temporales y parciales que por virtud de la


presente licencia se autorizan a la Pontifica Universidad Javeriana, a los usuarios de la
Biblioteca Alfonso Borrero Cabal S.J., as como a los usuarios de las redes, bases de
datos y dems sitios web con los que la Universidad tenga perfeccionado un convenio
son:

AUTORIZO
1. La conservacin de los ejemplares necesarios en la sala de tesis

Si

No
X

y trabajos de grado de la Biblioteca


2. La consulta fsica (solo en las instalaciones de la Biblioteca)

3. La consulta electrnica-online (a travs del catlogo Biblos y el

Repositorio Institucional)
4. La reproduccin por cualquier formato conocido o por conocer

5. La comunicacin pblica por cualquier procedimiento o medio

fsico o electrnico, as como su puesta a disposicin en internet


6. La inclusin en bases de datos y en sitios web sean stos

onerosos o gratuitos, existiendo con ellos previo convenio


perfeccionado con la Pontificia Universidad Javeriana para efectos
de satisfacer los fines previstos. En este evento, tales sitios y sus
usuarios tendrn las mismas facultades que las aqu concedidas
con las mismas limitaciones y condiciones.

De acuerdo con la naturaleza del uso concedido, la presente licencia parcial se otorga a
ttulo gratuito por el mximo tiempo legal colombiano, con el propsito de que en dicho

47
lapso mi obra sea explotada en las condiciones aqu estipuladas y para los fines
indicados, respetando siempre la titularidad de los derechos patrimoniales y morales
correspondientes, de acuerdo con lo usos honrados, de manera proporcional y
justificada a la finalidad perseguida, sin nimo de lucro ni de comercializacin.
De manera complementaria, garantizo en mi calidad de estudiante y por ende de autor
exclusivo del Trabajo de Grado en cuestin, es producto de mi plena autora, de mi
esfuerzo personal e intelectual, como consecuencia de mi creacin original particular y,
por lo tanto, soy el nico titular de la misma. Adems, aseguro que no contiene citas, ni
transcripciones de otras obras protegidas, por fuera de los lmites autorizados por la ley,
segn los usos honrados, y en proporcin a los fines previstos; respetando los derechos
a la imagen, intimidad, buen nombre y dems derechos constitucionales.
Adicionalmente, manifiesto que no se incluyeron expresiones contrarias al orden
pblico ni a las buenas costumbres. En consecuencia, la responsabilidad directa en la
elaboracin, presentacin, investigacin y, en general, contenidos del Trabajo de Grado
es de mi competencia exclusiva, eximiendo de toda responsabilidad a la Pontificia
Universidad Javeriana por tales aspectos.
Sin perjuicio de los usos y atribuciones otorgadas en virtud de este documento,
continuar conservando los correspondientes derechos patrimoniales sin modificacin o
restriccin alguna, puesto que de acuerdo con la legislacin colombiana aplicable, el
presente es un acuerdo jurdico que en ningn caso conlleva la enajenacin de los
derechos patrimoniales derivadas del rgimen del Derecho de Autor.
De conformidad con lo establecido en el artculo 30 de la Ley 23 de 1982 y el artculo
11 de la Decisin Andina 351 de 1993, Los derechos morales sobre el trabajo son
propiedad

de

los

autores,

los

cuales

son

irrenunciables,

imprescriptibles,

inembargables e inalienables. En consecuencia, la Pontifica Universidad Javeriana est

48
en la obligacin de RESPETARLOS Y HACERLOS RESPETAR, para lo cual tomar
las medidas correspondientes para garantizar su observancia.
NOTA: Informacin Confidencial:
Este Trabajo de Grado contiene informacin privilegiada, estratgica, secreta,
confidencial o dems similar, o hace parte de una investigacin que se adelanta y cuyos
resultados finales no se han publicado: Si

NOMBRE COMPLETO

ALEJANDRO MESA URDINOLA

No X

No.
del FIRMA
documento
de
identidad
C.C.
94384979

FACULTAD: MEDICINA

PROGRAMA ACADMICO: MAESTRA EN EPIDEMIOLOGA CLNICA

49
ANEXO 3
BIBLIOTECA ALFONSO BORRERO CABAL, S.J.
DESCRIPCIN DE LA TESIS O DEL TRABAJO DE GRADO
FORMULARIO
TTULO COMPLETO DE LA TESIS DOCTORAL O TRABAJO DE GRADO
Hipoalbuminemia como factor asociado con sobreanticoagulacin por warfarina durante
los primeros 4 das de tratamiento en pacientes mayores de 60 aos.
SUBTTULO, SI LO TIENE
NO

AUTOR O AUTORES
Apellidos Completos

Nombres Completos

MESA URDINOLA

ALEJANDRO

DIRECTOR(ES) TESIS O DEL TRABAJO DE GRADO


Apellidos Completos

Nombres Completos

DENNIS VERANO

RODOLFO
FACULTAD

MEDICINA
PROGRAMA ACADMICO
Tipo de programa (seleccione con "x")
Pregrado

Especializacin

Maestra
X

Nombre del programa acadmico


MAESTRA EN EPIDEMIOLOGA CLNICA

Doctorado

50
Nombres y apellidos del director del programa acadmico
Dr. CARLOS GMEZ RESTREPO
TRABAJO PARA OPTAR AL TTULO DE:
MAGISTER EN EPIDEMIOLOGA CLNICA

PREMIO O DISTINCIN (En caso de ser LAUREADAS o tener una mencin


especial):

CIUDAD

AO DE PRESENTACIN

NMERO DE

DE LA TESIS O DEL

PGINAS

TRABAJO DE GRADO
BOGOT

2013

57

TIPO DE ILUSTRACIONES (seleccione con "x")


Dibujos

Pinturas

Tablas, grficas y Planos


diagramas

Mapas

Fotografa

Partitura

X
SOFTWARE REQUERIDO O ESPECIALIZADO PARA LA LECTURA DEL
DOCUMENTO
Nota: En caso de que el software (programa especializado requerido) no se encuentre
licenciado por la Universidad a travs de la Biblioteca (previa consulta al estudiante), el
texto de la Tesis o Trabajo de Grado quedar solamente en formato PDF.

51
MATERIAL ACOMPAANTE
TIPO

DURACIN

CANTIDAD

(minutos)

Video

No

Audio

No

Multimedia

No

Produccin

No

FORMATO
CD

DVD

Otro Cul?

electrnica
Otro Cul?

No

DESCRIPTORES O PALABRAS CLAVE EN ESPAOL E INGLS


Son los trminos que definen los temas que identifican el contenido. (En caso de duda
para designar estos descriptores, se recomienda consultar con la Seccin de Desarrollo
de Colecciones de la Biblioteca Alfonso Borrero Cabal S.J. en el correo
biblioteca@javeriana.edu.co, donde se les orientar).
ESPAOL

INGLS

WARFARINA

WARARIN

ALBMINA

ALBUMIN

ANCIANO

OVERCOAGULATION

SOBREANTICOAGULACIN

BLEEDING

HEMORRAGIA

AGED, 80 AND OVER

RESUMEN DEL CONTENIDO EN ESPAOL E INGLS


(Mximo 250 palabras - 1530 caracteres)
Estudio observacional analtico de cohorte prospectivo concurrente, cuyo objeto fue
determinar si existe una relacin entre la hipoalbuminemia y el incremento del INR

52
(International Normalized Ratio) en pacientes de 60 aos o ms durante los primeros 4
das de tratamiento con warfarina. El incremento del INR se relaciona directamente con
el incremento de eventos hemorrgicos, muchos de los cuales pueden ser fatales.
El anlisis multivariado dio como resultado que en los pacientes a los que se les inicia
warfarina y tienen la albmina baja el riesgo de tener sobreanticoagulacin por
warfarina es 5.8 veces comparado con los pacientes que tienen la albmina en valores
normales.

Prospective analytical observational concurrent cohort study whose object was to


determine if there is a relationship between hypoalbuminemia and increased INR
(International Normalized Ratio) in patients aged 60 years or more during the first 4
days

of

treatment

with

warfarin.

INR increase is directly related with increase bleeding events, many of which can be
fatal.
Multivariate analyzes showed that in the patients who had low albumin and are initiated
with warfarin the risk of overcoagulation increases 5.8 times compared to patients with
normal albumin value.