BIOLOGICO: FILGRASTIM

1. INFORMACION GENERAL:
Filgrastim es un anlogo del Factor Estimulante de Colonias de
Granulocitos (FEC-G G-CSF) y es fabricado a travs de biotecnologa
de ADN recombinante expresado por la bacteria Escherichia coli (E.
coli).
Filgrastrim provoca los mismos efectos farmacolgicos que el G-CSF
(acrnimo de Granucolcyte-Colony Stimulating Factor).
G-CSF es un factor de crecimiento que estimula la lnea celular que
conduce a la formacin de neutrfilos y granulocitos. Adems, activa
la fagocitosis, quimiotaxis y citotoxicidad de estas estirpes celulares.
En adultos sanos, los niveles de G-CSF estn en el lmite de lo
detectable por las tcnicas ms precisas (ELISA). Los niveles de G-CSF
aumentan en condiciones patolgicas (eg., infecciones bacterianas,
post-quimioterapia antineoplsica).
G-CSF se sintetiza en monocitos, fibroblastos y clulas endoteliales.
Su secrecin est regulada por la va intrnseca (retroalimentacin en
funcin de los niveles y del recuento de neutrfilos), y extrnseca
(dependiente de procesos inflamatorios, y mediado por el Factor de
Necrosis Tumoral, TNF).
Filgrastim acta de modo similar al G-CSF, unindose a receptores de
alta afinidad en las clulas precursoras de granulocitos y neutrfilos,
dirigiendo su diferenciacin y multiplicacin. Estos receptores no
estn presentes en otros tipos de clulas hematopoyticas (vg,
megacariocitos, eritroblastos, linfocitos).
Filgrastim se prepara insertando el gen humano de G-CSF en el
genoma
de
la
bacteria Escherichia
coli.
Filgrastrim en
un polipptido de 175 aminocidos con un peso molecular de
18.800 daltons. La secuencia de aminocidos del Filgrastim es
idntica a la de la G-CSF humana, pero difiere de la glucoprotena
humana endgena por la adicin de un resto de metionina en el
extremo N-terminal de la protena, y por la ausencia de glucosilacin.
Es por ello que la denominacin abreviada de Filgrastrim esr-metHuGCSF (r, de recombinante; met, de metionina, Hu, de humano, y G-CSF,
de Granulocyte-Colony Stimulating Factor). La presencia del resto de
metionina es necesario para la expresin del gen de G-CSF
en Escherichia coli. La ausencia de glucosilacin no altera la afinidad

por los receptores aunque modifica aspectos tales como

comportamiento cintico, antigenicidad y efectos adversos.

el

INDICACIONES DE FILGRASTIM:

Neutropenia inducida por quimioterapia.

Trasplante de mdula sea autloga yalognica
Neutropenias idiopticas, congnitas y cclicas
Anemia aplsica y sndromes mielodisplsicos
Leucemias.

2. REGISTROS DE FILGRASTIM EN PER.

R.S.
N
Inyectable,

BE00290

FILGRASTIM

300mg/1.2mL

Solucin

Titular del registro: Droguera Laboratorios Americanos S.A.

Fabricante: HANGZHOU JIUYUAN ENGINEERING CO. LTD.

Pas: China

Periodo de vida til autorizado: 2aos

Forma de presentacin: caja de cartn conteniendo 1, 2, 3, 5, 10,

20, 25, 50 y 100 ampollas de vidrio tipo I incoloro por 1.2 mL

Administracin: subcutnea e intravenosa

Actualmente se encuentra con su segunda reinscripcin

R.S. N BE00636 FILGRASTIM 300mg/mL Solucin Inyectable,

Titular del registro: Droguera Laboratorios Americanos S.A.

Fabricante: CHANGCHUN GENESCIENCE PHARMACEUTICAL CO.

LTD.

Pas: China

Periodo de vida til autorizado: 1 ao 11 meses

Forma de presentacin: Caja de cartn o cartulina x 1, 2, 3, 4, 5,

10, 15, 20, 25, 50 y 100 viales de vidrio tipo I incoloro o mbar,
viales de vidrio tipo II incoloro o mbar y ampolla de vidrio tipo I
incoloro o mbar x 1 mL.

Administracin: subcutnea e intravenosa

Actualmente se encuentra con su primera reinscripcin

R.S. N BE00636 FILGRASTIM 300mg/mL Solucin Inyectable,

Titular del registro: Droguera Laboratorios Roemmers S.A.

Fabricante: Laboratorios Clausen S.A.

Pas: Uruguay

Periodo de vida til autorizado: 2 aos

Forma de presentacin: Caja de cartulina conteniendo 01 jeringa

prellenada de vidrio tipo I incoloro x 1mL con aguja para inyeccin
subcutnea en cuna de pvc. Caja de cartulina conteniendo 100
jeringas pre llenadas de vidrio tipo I incoloro x 1 mL con aguja para
inyeccin subcutnea en cuna de PVC.

Administracin: subcutnea e intravenosa

Actualmente se encuentra con su primera reinscripcin

Hasta el
pendientes.

momento

R.S.
N
suspensin,

se

encuentran

BE00161 FILGRASTIM

registros

en

300mg/mL

Reinscripcin
Polvo

para

Titular: Droguera Laboratorios Americanos S.A

Forma de presentacin: Caja de cartn con 1, 5, 10 viales de vidrio

incoloro conteniendo polvo para inyeccin.

Fabricante: CHANGCHUN GENESCIENCE PHARMACEUTICAL CO.

LTD.

Pas: China

R.S. N BE00297 FILGRASTIM 300mg/mL Solucin Inyectable

Titular: Droguera Laboratorios Americanos S.A

Forma de presentacin: caja de cartn con 1 frasco ampolla de

vidrio tipo I incoloro + jeringa de polipropileno con aguja; caja de
cartn con jeringa precargada de vidrio tipo I incoloro en cuna de
policloruro de vinilo + aguja estril

Fabricante: M.R. PHARMA S.A.

Pas: Argentina

3. GUIAS PARA EVALUAR BIOLOGICO:

3.1. GUA PARA ESTABLECER LA BIOCOMPARABILIDAD DE LOS
MEDICAMENTOS BIOTECNOLGICOS, QUE CONTENGAN
COMO BIOFRMACO FILGRASTIM.
AUTOR: COMISIN DE AUTORIZACIN SANITARIA Direccin
Ejecutiva de Autorizacin de Productos y EstablecimientoS,
SUBCOMIT DE EVALUACIN DE PRODUCTOS BIOTECNOLGICOS.
Mxico.
OBJETIVO: Establecer las pruebas mnimas de biocomparabilidad
que debern cumplir los medicamentos biotecnolgicos que
contengan como biofrmaco Filgrastim con la indicacin
teraputica sealada, y que deseen obtener el registro sanitario
ante
la
COFEPRIS
como
medicamento
biotecnolgico
biocomparable de fabricacin nacional o extranjera.
4. ARTICULOS CIENTIFICOS REFERENTES A FILGRASTIM

Evaluacin de la seguridad y eficacia de Filgrastim en el manejo de la

neutropenia febril posquimioterapia o radioterapia, en pacientes
onco-hematolgicos: reporte de experiencia clnica. P SobrevillaCalvo a, N Castaeda-Soto b, e Bustamante-Olivera c, A Molina-Prez c,
J Revilla-Beltri, Gaceta Mexicana Oncolgica. Vol. 08. Nm. 02. Marzo Abril 2009
El objetivo del presente estudio fue evaluar retrospectivamente la
eficacia y seguridad de Filgrastim, (rHu-G-CSF) en el tratamiento de la
neutropenia febril posquimioterapia o radioterapia, en uso clnico
habitual en el Instituto Nacional de Cancerologa
Pacientes y mtodos: Se revisaron las historias clnicas de los
pacientes tratados con G-CSF en el periodo del 2004 al 2008. Las
principales variables estudiadas fueron la efectividad (aumento en el
nivel de neutrfilos absolutos posterior a la aplicacin de Filgrastim) y
la seguridad (efectos adversos). Resultados: Cumplieron con los
criterios de seleccin 37 historias clnicas. La dosis de 300 mcg
diarios, con un promedio de 4.35 das de tratamiento, produjo un
aumento estadsticamente significativo en la cuenta final de
neutrfilos absolutos con respecto al valor basal. El 86.5% de los
pacientes respondieron al tratamiento con Filgrastim. El 75.7% de los
pacientes present efectos adversos, los ms frecuentes fueron:
fiebre (30%) y cefalea (10%).
En 2010, Skrlin, et al.23 publicaron un estudio de la evaluacin
fisicoqumica y biolgica de dos formulaciones de filgrastim, una
elaborada por Hospira y otra, por Amgen: Neupogen (formulacin
de referencia). En dicho estudio se describen dos ensayos in vitro:
uno de unin a receptor y otro de actividad biolgica. El ensayo de
unin a receptor consisti en agregar receptor de G-CSF biotinilado en
placas con streptavidina. Despus de realizar varios lavados y
agregar una solucin bloqueadora (Bovine Serum Albumin/Phosphate

Buffer Saline [BSA/PBS]), se aplic una solucin en diversas

concentraciones
de
las
formulaciones
de
filgrastim
para
inmediatamente agregar G-CSF etiquetado con yodo- 125 e incubar
durante una noche. Se lavaron las placas y se adicion un cctel de
centelleo comercial para la medicin en un contador de centelleo
lquido. El ensayo de actividad biolgica se bas en el efecto
estimulante del filgrastim para la proliferacin de lneas celulares de
leucemia mieloide murina NFS-60, comparando la proliferacin
obtenida con los productos analizados con un estndar internacional
de G-CSF recombinante producido en levadura para calcular la
potencia relativa. La proliferacin fue medida de manera
espectrofotomtrica mediante el mtodo de formazn (descrito en la
seccin de etanercept), pero utilizando otro sustrato denominado
MTT, en lugar de MTS. Los valores obtenidos de las formulaciones
estuvieron dentro del rango esperado y no hubo diferencias entre los
lotes analizados.

En otro estudio desarrollado por Srgel, et al.24 se describe un

bioensayo similar al descrito previamente por Skrlin, et al.23, pero sin
realizar un ensayo de unin a receptor. Los resultados obtenidos
permitieron encontrar comparabilidad en la actividad biolgica de las
formulaciones evaluadas.
En el metanlisis de Carr, et al. en su revisin sobre el factor
estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y factor estimulante
de colonias de macrfagos (G-CSFM) para el tratamiento o prevencin
de las infecciones neonatales, analizaron siete estudios de
tratamiento que incluyeron 257 recin nacidos, no se observaron
ventajas significativas en cuanto a la supervivencia a los 14 das del
inicio del tratamiento [RR tpico 0,71 (IC del 95%: 0,38; 1,33); DR
tpica -0,05 (IC del 95%: -0,14; 0,04)]. El anlisis de subgrupos de 97
recin nacidos de tres estudios de tratamiento que, adems de
infeccin
sistmica,
presentaban
neutropenia
clnicamente
significativa (< 1,7 x 109 /l) al ingresar al estudio, muestra una
reduccin significativa en la mortalidad en el da 14 [RR 0,34 (IC del
95%: 0,12; 0,92); DR -0,18 (IC del 95%: -0,33; -0,03); NNT 6 (IC del
95%: 3 a 33)]. Carr R, Modi N, Dor C, G-CSF y G-CSFM para el
tratamiento o prevencin de las Infecciones neonatales, (Revisin
Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Nmero
4. Oxford: Update Software Ltd.
En el metaanlisis de Bohlius, et al. sobre factores estimulantes de
granulocitopoyesis para la prevencin de los efectos adversos del
tratamiento de linfoma maligno, se incluyeron 12 ensayos
controlados aleatorios con un total de 1823 pacientes. En
comparacin con la ausencia de profilaxis, el factor estimulante de
colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de
crecimiento de macrfago (GM-CSF) redujeron significativamente el
riesgo relativo (RR) para la neutropenia grave (RR 0,67; intervalo de
confianza (IC) del 95%: 0,60 a 0,73), la neutropenia febril (RR 0,74; IC
del 95%: 0,62 a 0,89) y la infeccin (RR 0,74; IC del 95%: 0,64 a
0,85). Nueve de los doce estudios consideraron pacientes con edades

comprendidas entre 15 a 77 aos. Bohlius J, Reiser M, Schwarzer G,

Engert A, Factores estimulantes de la granulocitopoyesis para la
prevencin de los efectos adversos del tratamiento del linfoma
maligno, (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane
Plus, 2007 Nmero 4. Oxford: Update Software Ltd.

En la gua para el uso de los factores estimulantes de colonias en

enfermedades hematolgicas publicada en la revista britnica
Hematologa 2003, realizaron una revisin sistemtica de la literatura
planteando el uso de factores estimulantes de colonias como
profilaxis en pacientes con neutropenia febril complicada, as como
despus de la quimioterapia para reducir la severidad de la
neutropenia en casos de leucemia mieloide aguda (AML), leucemia
linfoblstica aguda (ALL), sndromes de mielodisplstico (MDS); los
factores estimulantes de colonias son indicados para reducir la
severidad de neutropenia en los pacientes que reciben la
quimioterapia intensiva. En anemia aplsica hay escasa evidencia
para hacer cualquier recomendacin general.
Campbell, et al. en la gua prctica sobre el rol del factor estimulante
de colonias en pacientes que recibirn quimioterapia mielosupresiva
para el tratamiento de cncer, identificaron 63 ensayos
ramdomizados y dos guas de prctica clnica, la proporcin de los
pacientes con neutropenia febril fue significativamente baja en 7 de
los 19 ensayos en pacientes que recibieron factor estimulante de
colonias, 16 de los ensayos comparan factor estimulante de colonias
frente a observacin o placebo, 13 de estos ensayos comparan slo
factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) resultando en
una reduccin del riesgo de neutropenia febril en 31% (RR 0,69; 95%
IC 0,59 a 0,82; p=0,000020). Ellos concluyen en recomendaciones
claves como es el uso de factores estimulantes de colonias como
profilaxis primaria cuando el riesgo de neutropenia febril es mayor
que 40% o como profilaxis secundaria en pacientes que recibirn
quimioterapia febril debido al rgimen de quimioterapia o
neutropenia prolongada causando una reduccin o retraso excesivo
en quimioterapia.
Segn Rodrguez, et al. en su estudio sobre la utilidad del factor
estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) en episodios de
neutropenia febril de alto riesgo en nios con cncer, ellos analizaron
35 episodios de neutropenia febril de alto riesgo. En forma
randomizada 18 pacientes recibieron G-CSF asociado al tratamiento
antimicrobiano habitual (grupo A) y 17 no lo recibieron (grupo B).
Ambos grupos tena parmetros biomdicos y clnicos similares. No se
encontr diferencias significativas con respecto a la duracin de la
hospitalizacin (promedio grupo A 8 das vs grupo B 7 das) ni del
tratamiento antimicrobiano (promedio 8 vs 7 das), de la fiebre
(promedio 2 vs 3 das) y del perodo de neutropenia (promedio 3 vs 4
das). Concluyen en que el uso de G-CSF no estara recomendado en
el manejo de pacientes oncolgicos con episodios de Neutropenia
Febril. Natalie Rodrguez et al, Usefulness of G-CSF in pediatric high
risk cancer patients with fever and neutropenia, Rev Chil Infect 2005

Fuhrer, et al. en su ensayo multicntrico con un rgimen

inmunosupresor de ciclosporina A, globulina antitimoctica, asociado a
factor estimulante de colonias de granulocitos, se reporta que los
nios con conteo de neutrfilos menor a 0,2 x 109 /l muestran un alto
ndice de respuesta frente a los nios con conteo de neutrfilo mayor
a 0,2 x 109 /l (86% versus 45% p= 0.009), as mismo presentan un
mejor porcentaje de supervivencia (93% versus 81%; p<0.001)
Campbell, et al. en la gua prctica sobre el rol del factor estimulante
de colonias en pacientes que recibirn quimioterapia mielosupresiva
para el tratamiento de cncer, identificaron 63 ensayos
ramdomizados y dos guas de prctica clnica, la proporcin de los
pacientes con neutropenia febril fue significativamente baja en 7 de
los 19 ensayos en pacientes que recibieron factor estimulante de
colonias, 16 de los ensayos comparan factor estimulante de colonias
frente a observacin o placebo, 13 de estos ensayos comparan slo
factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) resultando en
una reduccin del riesgo de neutropenia febril en 31% (RR 0,69; 95%
IC 0,59 a 0,82; p=0,000020). Ellos concluyen en recomendaciones
claves como es el uso de factores estimulantes de colonias como
profilaxis primaria cuando el riesgo de neutropenia febril es mayor
que 40% o como profilaxis secundaria en pacientes que recibirn
quimioterapia febril debido al rgimen de quimioterapia o
neutropenia prolongada causando una reduccin o retraso excesivo
en quimioterapia.
Segn Rodrguez, et al. en su estudio sobre la utilidad del factor
estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) en episodios de
neutropenia febril de alto riesgo en nios con cncer ellos analizaron 35
episodios de neutropenia febril de alto riesgo. En forma randomizada 18
pacientes recibieron G-CSF asociado al tratamiento antimicrobiano
habitual (grupo A) y 17 no lo recibieron (grupo B). Ambos grupos tena
parmetros biomdicos y clnicos similares.
No se encontr diferencias significativas con respecto a la duracin de la
hospitalizacin (promedio grupo A 8 das vs grupo B 7 das) ni del
tratamiento antimicrobiano (promedio 8 vs 7 das), de la fiebre (promedio
2 vs 3 das) y del perodo de neutropenia (promedio 3 vs 4 das).
Concluyen en que el uso de G-CSF no estara recomendado en el manejo
de pacientes oncolgicos con episodios de Neutropenia Febril.
Fuhrer, et al. en su ensayo multicntrico con un rgimen inmunosupresor
de ciclosporina A, globulina antitimoctica, asociado a factor estimulante
de colonias de granulocitos, se reporta que los nios con conteo de
neutrfilos menor a 0,2 x 10 9/l muestran un alto ndice de respuesta
frente a los nios con conteo de neutrfilo mayor a 0,2 x 10 9/l (86%
versus 45% p= 0.009), as mismo presentan un mejor porcentaje de
supervivencia (93% versus 81%; p<0. 001)
Los datos de seguridad sobre Filgrastim (r-metHuG-CSF) son disponibles
en varios ensayos clnicos; segn Well, et al. manifiestan que el perfil de
seguridad y tolerancia del paciente hacia filgrastim ha sido muy bueno,
presentando principalmente dolor seo medular que fueron observados
en aproximadamente 10% a 20% de los pacientes tratados as como
reacciones adversas relacionadas a la va de administracin como
reacciones locales (dolor, hinchazn, y enrojecimiento en el punto de
inyeccin) se inform muy raramente, escalofros y fiebre. Se reportaron
cambios en algunos datos de laboratorio que incluyen aumento de la

fosfatasa alcalina, leucocitos, y cido rico que se mantuvieron siempre

y cuando se continu el tratamiento.

En el estudio realizado por Imashuku, et al. manifiestan que el factor

estimulante de colonias de granulocitos humano (GCSF) tiene claras
ventajas en los pacientes con neutropenia grave, sin embargo, los
ltimos informes de sndrome mielodisplsico/leucemia mieloide aguda (t
MDS / AML) en desarrollo despus del tratamiento con inmunosupresores
y factor estimulante de crecimiento de granulocitos (G-CSF) ha suscitado
preocupacin. Entre noviembre de 1992 y setiembre de 1997 113 nios
con anemia aplsica fueron tratados con terapia inmunosupresiva con y
sin G-CSF, 12 pacientes desarrollaron sndrome mielodisplsico.
Concluyeron que la terapia con G-CSF no aument el riesgo de desarrollo
de t-MDS/AML en los nios con anemia aplsica durante un seguimiento
promedio de 3,7 aos.
Se ha informado en los diversos estudios presencia de sndrome de
dificultad respiratoria aguda (SDRA); reacciones de tipo alrgico (disnea,
sibilancias, hipotensin, taquicardia, erupcin cutnea, urticaria, edemas
faciales); hemorragia alveolar, pacientes saludables sometidos a la
movilizacin de clulas progenitoras de sangre perifrica (una indicacin
no aprobada) han desarrollado infiltrados pulmonares y hemoptisis que
requieren hospitalizacin, anormalidades citogenticas, la transformacin
de sndrome mielodisplsico (SMD) y leucemia mieloide aguda se han
producido en los pacientes tratados con filgrastim para neutropenia
crnica grave; leucocitosis; vasculitis cutnea, moderada o grave;
potencial de inmunogenicidad, con el uso simultneo de quimioterapia y
radioterapia, pueden interferir con la divisin de las clulas mieloides
Filgrastim (factor estimulante de colonias de granulocitos) esta
contraindicado en pacientes que presentan hipersensibilidad a las
protenas derivadas de E. coli, o cualquier componente del producto
Filgrastim presenta interacciones con Litio (incremento excesivo o no
esperado de glbulos blancos); Vincristina (neuropata perifrica grave) y
con Topotecan (duracin prolongada de neutropenia)