Ranibizumab

en degeneracin macular neovascular

exudativa
(Informe para la Comisin de Farmacia y Teraputica del Hospital Universitario Son Dureta)
Fecha 01/09/07

1.- IDENTIFICACIN DEL FRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Frmaco: Ranibizumab (Lucentis)
Indicacin clnica solicitada: Degeneracin macular neovascular exudativa
Autores / Revisores: El informe esta basado principalmente en el elaborado por el
Hospital Universitario Reina Sofa y revisado por Pere Ventayol
Declaracin Conflicto de Intereses de los autores: El autor /revisor declara no tener ningn
conflicto de intereses
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIN:
Facultativo que efectu la solicitud: Dr. Jose Luis Olea
Servicio: Oftalmologa
Justificacin de la solicitud: Utilizacin en la indicacin aprobada en la ficha tcnica
Fecha recepcin de la solicitud: 30-06-07
Peticin a ttulo: Consensuada con el Servicio y adems tiene el visto bueno del Jefe de
Servicio
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.
Nombre genrico: Ranibizumab
Nombre comercial: Lucentis
Laboratorio: Novartis
Grupo teraputico. Denominacin: Otros oftalmolgicos. Cdigo ATC: S01LA04
Va de administracin: Intravtrea
Tipo de dispensacin: Uso Hospitalario
Va de registro: FDA y EMEA.
Presentaciones y precio
Forma farmacutica y dosis

Envase de x Cdigo
unidades
Lucentis 10 mg/ml 1 vial 0,3 ml 1
658407
solucin inyectable

Coste por unidad PVP Coste por unidad PVL con

con IVA
IVA
1300

4.- AREA DE ACCIN FARMACOLGICA.

4.1 Mecanismo de accin. Ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal
recombinante humanizado dirigido contra el factor de crecimiento endotelial
vascular A (VEGF-A) humano. Se une con alta afinidad a las isoformas del VEGFA (p.
ej. VEGF110, VEGF121 y VEGF165), impidiendo, por tanto, la unin del VEGF-A a sus
receptores VEGFR-1 y VEGFR-2. La unin del VEGF-A a sus receptores conduce a la
proliferacin de las clulas endoteliales y la neovascularizacin, as como a la
exudacin vascular, todo lo cual se cree que contribuye a la progresin de la forma
neovascular de la degeneracin macular asociada a la edad.
4.2 Indicaciones clnicas formalmente aprobadas y fecha de aprobacin
1

AEM y EMEA: Tratamiento de la degeneracin macular neovascular (exudativa) 08-02-2007

4.3 Posologa, forma de preparacin y administracin.
La dosis recomendada es de 0,5 mg (0,05 ml).. El tratamiento se inicia con una fase
de carga, que consiste en una inyeccin al mes durante tres meses consecutivos,
seguida de una fase de mantenimiento en la cual se deber controlar la agudeza
visual de los pacientes mensualmente. Si el paciente experimenta una prdida de
agudeza visual superior a 5 letras (ETDRS o equivalente a una lnea Snellen), se le
deber administrar una nueva dosis de Ranibizumab. El intervalo entre dos dosis no
debe ser inferior a 1 mes
.
4.4 Farmacocintica.
Tras la administracin intravtrea mensual, las concentraciones sricas de
ranibizumab fueron en general bajas, con niveles mximos (Cmax) por debajo de la
concentracin de ranibizumab necesaria para inhibir la actividad biolgica del VEGF
en un 50%. En base al anlisis farmacocintico poblacional y a la desaparicin
srica de ranibizumab en pacientes tratados con la dosis de 0,5 mg, el promedio de
la vida media de eliminacin vtrea de ranibizumab es de 10 das aproximadamente.
Tras la administracin intravtrea la Cmax de ranibizumab srica se prev alcanzar
en aproximadamente 1 da. Se prev que las concentraciones sricas de
ranibizumab sean aproximadamente 90.000 veces inferiores a las concentraciones
vtreas de ranibizumab.
4.5 Caractersticas comparadas con otros medicamentos con la misma indicacin
disponibles en el Hospital/mercado
El hospital dispone actualmente para el tratamiento de la DMAE el verteporfino medicamento
con la misma indicacin disponible y, y bevazizumab sin indicacin aprobada y usado en forma
de uso compasivo.
Caractersticas comparadas con otros medicamentos similares
Medicamento
Pegaptanib
Verteporfin
Posologa

0.3mg intravtreo
6 mg /m2 intravenoso
Cada 6 semanas x 8
dosis

Va

Intravtrea

Mecanismo de
accin

Inhibidor directo del Activacin

mediante
receptor VEGF
lser
No anticuerpo
(inhibe
todas
las
isoformas)
Indicado en todos los Slo
indicado
en
tipos angiogrficos
lesiones clsicas y
ocultas,
preferentemente
de
pequeo tamao

Caractersticas
diferenciales

IV

Bevacizumab

Ranibizumab

1,25
2,5
mg 0,05 mg 1 vez al mes
intravtreo
los
tres
primeros
cada 4 semanas x 3 meses, despus se
dosis
debe
controlar
la
perdida de agudeza
visual del paciente
intravtrea
Intravtrea
Anticuerpo anti VEGF
Forma completa
(inhibe
todas
las
isoformas)
No tiene
aprobada

Anticuerpo anti VEGF

Fragmento
(inhibe
todas
las
isoformas)

indicacin En funcin de datos

aportados
por
los
EECC mayor eficacia
clnica que pegaptanib

5.- EVALUACIN DE LA EFICACIA.

5.1 Ensayos clnicos disponibles para la indicacin clnica evaluada.
Se dispone del informe EPAR de la EMEA (Enero 2007) y de varios de los ensayos
clnicos publicados.
ESTUDIO MARINA
Diseo: Estudio prospectivo, randomizado, doble-ciego, multicntrico y comparado
con placebo
2

Poblacin: Se incluyeron un total de 716 pacientes con DMAE con

neovascularizacin coroidea (en subfvea) Se incluyeron todos los subtipos de
lesiones angiogrficas. Si eran del tipo de las clsicas, la lesin deba ser<50% del
tamao total de la lesin rea, siendo el mayor tamao de lesin permitido de hasta
12 discos pticos (1 disco=2.54 mm2)
Tratamiento: Los pacientes se randomizaron 1:1:1 a recibir de forma doble ciega 2
dosis diferentes de Ranibizumab: 0.3mg 0.5mg, o placebo, cada mes y durante 48
semanas como mximo.
Variable principal: % pacientes que perdan <15 letras de agudeza visual desde
el inicio hasta los primeros 12 meses.
ESTUDIO ANCHOR (FVF 2587g)
Diseo: Estudio prospectivo, randomizado, simple ciego, multicntrico y
comparado con verteporfin
Poblacin: Se incluyeron un total de 423 pacientes con DMAE con
neovascularizacin coroidea (en subfvea) Se incluyeron todos los subtipos de
lesiones angiogrficas. Si eran del tipo de las clsicas, la lesin deba ser<50% del
tamao total de la lesin rea, siendo el mayor tamao de lesin permitido de hasta
5400m en su dimetro mayor.
Tratamiento: Los pacientes se randomizaron 1:1:1 a recibir de forma doble ciega 2
dosis diferentes de Ranibizumab: 0.3mg 0.5mg, o verteporfin, cada mes y durante
48 semanas como mximo.
Variable principal: % pacientes que perdan <15 letras de agudeza visual desde
el inicio hasta los primeros 12 meses. Buscaba demostrar la no inferioridad, y en
caso de confirmarse, estudiar la superioridad.
Resultados:

Adems, se dispone de los resultados de 1 ao del estudio PIER, con una pauta de
administracin diferente.
ESTUDIO PIER
Diseo: Estudio prospectivo, randomizado, simple ciego, multicntrico y
comparado con placebo
Poblacin: Se incluyeron un total de 184 pacientes con DMAE con
neovascularizacin coroidea (en subfvea) Se incluyeron todos los subtipos de
lesiones angiogrficas
Tratamiento: Los pacientes se randomizaron 1:1:1 a recibir de forma doble ciega 2
dosis diferentes de Ranibizumab: 0.3mg 0.5mg, o placebo, cada mes durante los
primeros 3 meses, y despus cada 4 meses
Variable principal: % pacientes que perdan <15 letras de agudeza visual desde
el inicio hasta los primeros 12 meses.
Resultados

Tambin disponemos ahora de los resultados a 2 aos del estudio MARINA, que
reflejan una eficacia mantenida a lo largo del tiempo, con ligeros mejores resultados
en la dosis de 0.5mg vs 0.3mg.

El principal efecto adverso grave es el riesgo de endoftalmitis, uveitis e inflamacin

ocular, as como hemorragia no ocular.
5

Nuevos estudios se estn desarrollando en fase I/II evaluando la eficacia y

seguridad de asociaciones de Ranibizumab+Verteporfin vs Verteporfin (estudio
FOCUS). Lo que ms interesara sera un comparativoentre Bevacizumab y
Ranibizumab, algo que ya algunos autores demandan que se realice para aclarar el
tratamiento ptimo. La realizacin de otro tipo de estudios donde se varen pautas,
dosis, etc, slo vendra a aportar confusin 18. Mientras tanto, la utilizacin fuera de
indicacin de Bevacizumab se postula como la opcin ms eficiente y atractiva, ya
que muchos pacientes y sistemas de salud podran permitirse un tratamiento de
nueva generacin a un coste muy asequible
5.3 Revisiones sistemticas publicadas y sus conclusiones.
No se dispone de revisiones sistemticas
5.4 Evaluacin de fuentes secundarias.

6. EVALUACIN DE LA SEGURIDAD.
Los efectos adversos graves relacionados con el procedimiento de inyeccin y que
ocurrieron en <0,1% de las inyecciones intravtreas incluyeron endoftalmitis,
desprendimiento de retina regmatgeno, desgarro retiniano y catarata traumtica
iatrognica .
Otros acontecimientos oculares graves observados en pacientes tratados con
Ranibizumab y que ocurrieron en <1% de los pacientes incluyeron inflamacin
intraocular y aumento de la presin intraocular.
En los tres ensayos fase III controlados FVF2598g (MARINA), FVF2587g (ANCHOR) y
FVF3192g (PIER), los efectos adversos listados a continuacin ocurrieron con una
frecuencia superior (como mnimo 3 puntos porcentuales) en los pacientes que
recibieron el tratamiento con Ranibizumab 0,5 mg respecto a los que recibieron el
tratamiento control (tratamiento simulado (sham) o TFD con verteporfina). Por ello
fueron considerados reacciones adversas (RAs) potenciales. Los datos de seguridad
que se describen a continuacin tambin incluyen todos los efectos adversos con
sospecha de estar al menos potencialmente relacionados con el procedimiento de
inyeccin o con el medicamento, en
anlisis combinado de los 440 pacientes de los grupos de tratamiento que
recibieron 0,5 mg.
Notificaciones recientes de seguridad
Genentech realiz un comunicado advirtiendo del anlisis intermedio de seguridad
llevado a cabo en el estudio SAILOR. Este estudio, an en marcha, se evaluaban las
dosis de 0.3 y 0.5mg. En el anlisis realizado, la incidencia de infarto cerebral fue
superior en el brazo de la dosis de 0.5mg: 1.2% vs 0.3%, p=0.02). En pacientes con
algn antecedente el riesgo era an mayor.
En el caso de muerte vascular, infarto de miocardio y accidentes tromboemblicos
no hubo diferencias
6.1 Descripcin de los efectos adversos ms significativos (por su frecuencia o
gravedad)
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de
cada intervalo de frecuencia.
Trastornos cardiacos: Poco frecuentes: Fibrilacin atrial
Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Cefalea
Trastornos oculares: Muy frecuentes: Hemorragia conjuntival, dolor ocular,
partculas flotantes en el vtreo, hemorragia retiniana, aumento de la presin
intraocular, desprendimiento de vtreo, inflamacin intraocular, irritacin ocular,
catarata, sensacin de cuerpo extrao en los ojos, alteracin visual, blefaritis,
6

fibrosis subretiniana, hiperemia ocular, agudeza visual borrosa/disminuda, ojo seco,

vitritis
Frecuentes: Molestia ocular, hiperemia conjuntival, opacificacin de la cpsula
posterior, exudados
retinianos, reacciones en el lugar de inyeccin, lacrimacin aumentada, prurito
ocular, conjuntivitis,
maculopata, desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano
Poco frecuentes: Degeneracin retiniana, iritis, iridociclitis, queratitis punctata,
queratopata, dellen, estras corneales, trastorno retiniano, trastorno del cuerpo
vtreo, fotofobia, catarata nuclear, clulas flotantes en la cmara anterior, abrasin
corneal, glaucoma de ngulo cerrado, hemorragia vtrea, uveitis, endoftalmitis,
desprendimiento de retina, desgarro retiniano, hemorragia ocular, edema palpebral,
irritacin palpebral, ceguera, edema corneal, hipopion
Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos: Poco frecuentes: Tos,
sibilancias, aumento de la secrecin de las vas respiratorias altas
Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Nuseas
Trastornos de la piel y del tejido subcutneo: Poco frecuentes: Queratosis
liquenoide
Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes:
Artralgia, dolor de espalda
Infecciones e infestaciones: Frecuentes: Bronquitis, anemia
Trastornos vasculares: Muy frecuentes: Hipertensin/presin sangunea elevada
6.4 Precauciones de empleo en casos especiales,
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Pacientes con infecciones oculares o perioculares o con sospecha de stas.
Pacientes con inflamacin intraocular grave.
Precauciones en casos especiales
Insuficiencia heptica
Ranibizumab no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia heptica. Sin embargo, no es
necesaria ninguna consideracin especial en esta poblacin.
Insuficiencia renal
No es necesario ningn ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal
Nios y adolescentes
No se recomienda el uso de Ranibizumab en nios y adolescentes debido a la ausencia de
datos sobre seguridad y eficacia en estas subpoblaciones.
Ancianos
No se requiere ningn ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.
Raza
La experiencia adquirida con el tratamiento es limitada en grupos distintos a los Caucsicos.
Embarazo
No existen datos sobre la utilizacin de ranibizumab en mujeres embarazadas. No existen
estudios en animales. Cabe esperar que la exposicin sistmica a ranibizumab tras la
administracin ocular sea muy baja, pero debido a su mecanismo de accin, ranibizumab debe
considerarse como potencialmente teratognico y embrio-/fetotxico. Por ello ranibizumab no
se deber usar durante el embarazo salvo que el beneficio esperado supere el riesgo potencial
para el feto.
Mujeres en edad frtil
Las mujeres en edad frtil debern utilizar un mtodo anticonceptivo eficaz durante el
tratamiento.
Lactancia
Se desconoce si Ranibizumab se excreta en la leche materna. No se recomienda la lactancia
durante el uso de Ranibizumab.

6.5 Seguridad: Prevencin de errores de medicacin en la seleccin e introduccin de un

nuevo frmaco.
Puntos relevantes en los que pueden producirse errores de medicacin y recomendaciones
para prevenirlos
7. AREA ECONMICA
7.1-Coste tratamiento / da y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
FARMACO

Forma

Posologa

Coste
Coste fco/ao Nmero
Diferencia/ao
fco/sesin
sesiones/ao
Verteporfin
Vial 15mg
15 mg/3 meses
1171.64
4.686
4
4.518
Pegaptanib
Vial 0.3mg
0.3 mg/6 sem.
649.27
5.843
9
5.675
Bevacizumab
Vial 100mg
1.25mg/4 sem.
14 .00
168
12
Ranibizumab
Vial 0.3mg
0.3mg/4 sem.
1300.00 3900-15600 *
6 (3-12)
3732-15432
*las 3 primeras dosis, despus se debe valorar la agudeza visual del paciente. Segn ficha tcnica sI ste experimenta
una perdida de ms de 5 letras se puede administrar una dosis adicional sin que el intervalo de adm sea inferior a un
mes,alternativamente algunos autores indican que tras las tres primeras inyecciones se podra administrar una
inyeccin adicional cada 4 meses.

7.3 Estimacin del nmero de pacientes ao candidatos al tratamiento en el hospital, coste

estimado anual y unidades de eficacia anual.
Se estima que durante un ao sern tratados un total de 100-200 pacientes con ranibizumab,
lo que supondr un gasto de un mnimo de 390.000 y un mximo de 3.120.00 .
7.4 Estimacin del impacto econmico sobre la prescripcin de atencin primaria.
No procede es medicacin de Uso Hospitalario.
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos ms significativos y propuesta.
Ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal recombinante
humanizado dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A)
humano autorizado para el tratamiento de la DMAE.
Los principales estudios parecen conferirle una eficacia sostenida a 2 aos,
aunque en la dosificacin finalmente autorizada, no disponemos de estos resultados
a ese tiempo.
Las reacciones adversas conocidas se deben a la intervencin y al medicamento,
destacando: endoftalmitis, desprendimiento de retina regmatgeno, desgarro
retiniano y catarata traumtica iatrognica, hemorragia conjuntival, dolor ocular,
partculas flotantes en el vtreo, hemorragia, aumento de la presin intraocular,
desprendimiento de vtreo, inflamacin intraocular, hipertensin y cefaleas. Especial
atencin se debe tener en el caso de que el paciente tuviese antecedentes de
infarto cerebral, por el mayor riesgo en estos pacientes, comunicado tras un anlisis
intermedio del estudio SAILOR.
La evidencia de Ranibizumab (ensayos clnicos) es superior a la de Bevacizumab,
si bien, de este frmaco existe cada vez ms publicaciones.
El Servicio de Oftalmologa propone a la CFT emplear Ranibizumab como terapia
de inicio (3 dosis). Establecer la siguiente consideracin: en caso de que el paciente
requiera en las revisiones mensuales nuevo tratamiento, se emplear Bevacizumab
como rescate. En funcin de la aparicin de nuevas evidencias, este protocolo ser
revisado. Si en el tratamiento de la DMAE 100% clsica fuese necesario emplear
Veteporfin ms un antiangiognico, ste sera Bevacizumab.

La CFT acuerda aceptar esta propuesta, si bien la dispensacin de Ranibizumab,

Bevacizumab y Verteporfin se llevar a cabo mediante un impreso individualizado
por paciente.
-La propuesta de los autores del informe propone 2 alternativas en la categora de clasificacin:
B.- NO SE INCLUYE EN LA GFT por insuficiente evidencia de su eficacia comparada con el
tratamiento actual que se realiza en el hospital.
D.- SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones especficas
8.4 Especificar si la inclusin del frmaco va acompaada con la propuesta de retirada
de algn otro frmaco.
No procede es un tratamiento a aadir no sustitutorio
8.5 Especificar si se produce algn cambio en el PIT (Programa de Intercambio
Teraputico).
No procede
9.- BIBLIOGRAFA.
Ficha
tcnica
de
Lucentis.
En:
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/lucentis/H-715-PI-es.pdf
Informe
EPAR
de
la
EMEA.En:
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/lucentis/H-715-en6.pdf
Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS et al (MARINA Study Group). Ranibizumab for neovascular
age-related
macular degeneration. N Eng J Med 2006; 355 (14): 1419-432
Brown DM, Kaiser PK, Michels M et al (ANCHOR Study Group). Ranibizumab versus
Verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Eng J Med 2006; 355 (14):
1433-1444
Heier JS, Boyer DS, Ciulla TA et al (FOCUS Study Group). Ranibizumab combined with
Verteporfin
Photodynamic Therapy in nevascular age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol
2006; 124: 1532- 1542
Stone EM. A very effective treatment for neovascular macular degeneration. N Eng J Med
2006;355 (14):1493-5.
http://www.gene.com/gene/products/information/pdf/healthcare-provider-letter.pdf

Acuerdo CFT:
Ranibizumab
Segn resolucin de la Comisin de Farmacia y Teraputica procede a su
clasificacin en categora D.- SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones
especficas. El Servicio de Oftalmologa propone a la CFT emplear
Ranibizumab como terapia de inicio (3 dosis) en aquellos inicios de tratamiento
exclusivamente en casos de degeneracin macular neovascular (exudativa),
sin embargo aquellos pacientes en continuacin de tratamiento de DMAE con
Bevacizumab que ya tuvieran la correspondiente autorizacin de uso
compasivo por parte del Ministerio de Sanidad se continuar con el mismo. En
funcin de la aparicin de nuevas evidencias, este protocolo ser revisado.
La CFT acuerda aceptar esta propuesta, si bien la dispensacin de
Ranibizumab, Bevacizumab y Verteporfin se llevar a cabo mediante un
impreso individualizado por paciente
9

10