CLULAS STEM

Dra Alicia Lorenti

Clulas stem

Clulas
progenitoras

Clulas troncales

Clulas madre

Clulas transitorias

QU SON LAS CLULAS STEM

SE DEFINEN POR SUS
CARACTERSTICAS FUNCIONALES

Indiferenciacin

Automantenimiento

Proliferacin

Produccin de progenies indiferenciadas

Regeneracin de tejidos pos-injuria

INDIFERENCIACIN

Son clulas no especializadas

No tienen marcadores de diferenciacin

No son funcionales
DIFERENCIACIN

MADURACIN

Activacin de genes,
cambios cualitativos
en el fenotipo

Cambios cuantitativos
en el fenotipo

ESTMULO DE DIFERENCIACIN
DE LAS CLULAS STEM
Qu controla la
condicin de clula
stem

De dnde vienen las

seales de
diferenciacin

Oct-4 (Asociado a totipotencialidad)

Wnt/-catenina (Activa la proliferacin)
Notch
BMP (bone morphogenic protein)
miRNA (regulan G1 S)

CAPACIDAD PROLIFERATIVA

Que tienen la capacidad de realizar ciclos
de divisin celular por largos perodos de
tiempo

Las clulas stem no estn en proliferacin
permanente.

Son quiescentes, y se
activan en situaciones
especiales

AUTOMANTENIMIENTO
Capacidad de mantener el
nmero de clulas stem
relativamente estable
D
S

Divisin simtrica

D
S

D
S

S
D

S
D

Diferenciada

Stem

S
S

Divisin asimtrica

S
S
S

S
D

AUTOMANTENIMIENTO DE
CLULAS STEM
Poblacin estable

Disminucin de la
poblacin

S
S

S
D
Aumento de la
poblacin

Morrison S. Asymmetric and symetric stem cell divisions in development

and cancer. Nature 2006; 441: 1068-74

PRODUCCIN DE PROGENIES

Clulas
diferenciadas
Clula stem

Clulas progenitoras

Criterio

CS

Progenitoras

Maduras
Si

Diferenciacin

No

Aparece

Proliferacin

Si

Si

No

Automantenim.

Si

No

No

Progenies
numerosas

Regeneracin
pos-injuria

Si

Si

Limitadas

Temporaria

No

No

PARTICIPACIN EN LA
REGENERACIN

Regeneracin fisiolgica
(homeostasis)

Regeneracin posinjuria

Aplicacin en medicina
regenerativa

CLASIFICACIN DE LAS
CLULAS STEM
Origen

Embrionarias

Embrionarias germinales

Adultas
Potencialidad

Totipotenciales
Pluripotenciales
Multipotenciales
Potencialidad restringida

CLULAS STEM EMBRIONARIAS

En la masa celular interna
del blastocito (4-5 das)
CLULAS STEM EMBRIONARIAS
GERMINALES
En la cresta gonadal fetal.
Desarrollan en gametas maduras
CLULAS STEM ADULTAS
En tejidos/rganos adultos
Producen las clulas
funcionales

Clulas stem totipotentes

Clulas stem embrionarias pluripotentes

Clulas stem oligopotentes

Progenies de clulas progenitoras
Clulas diferenciadas
Clulas terminalmente diferenciadas

Potencialidad

Diferenciacin

Clulas stem multipotentes

Totipotencialidad
Pluripotencialidad
Blastocisto

Diferenciacin de stem cells embrionarias

Mimeault M. Stem Cells 2006;24:2319

CLULAS STEM EMBRIONARIAS

Clulas que pueden ser cultivadas
indefinidamente in vitro, como poblacin
autorrenovable, pluripotente

Cules son las condiciones de cultivo para
mantener esas caractersticas por perodos
prolongados (feeder-layer, factores de crecimiento,
factores de transcripcin, etc)

El cultivo puede inducir alteraciones

epigenticas que afecten el potencial de
desarrollo
Ohtsuka S. Gene Therapy, 2007 Nov 8
Pannetier M. Trends Biotechnol 2007, Nov 3

Totipotentes
(Cigoto)

Clulas stem segn su

potencialidad
(Adulto?)

Pluripotentes
(Blastocisto)

(Adulto)

Multipotentes

Oligopotentes

Flujo irreversible
o reversible?

(Adulto)

Monopotentes (Adulto)

CUL ES EL ORIGEN DE LAS

CLULAS STEM
ADULTAS/SOMTICAS?
Derivan de las clulas stem
embrionarias y se alojan en nichos
especficos
Derivan de las clulas stem
embrionarias ya determinadas en las
lminas germinales
Sell S. Critical Reviews in OncologyHematology, 2004; 51: 1-28

CLULAS
EMBRIONARIAS

CLULAS
ADULTAS

Son genticamente
equivalentes

La expresin diferencial de genes es el

resultado de cambios epigenticos
REVERSIBLES impuestos sobre el genoma
durante el desarrollo
Hochedlinger K. Nature, 2006; 441: 1061-7

Clulas stem somticas: PLASTICIDAD

Es la capacidad de una clula stem de
transformarse en otra diferente, saltando
incluso barreras de linaje y lmina germinal
Las clulas pueden entrar a un estado de clula
stem en forma reversible

MECANISMOS

Transdiferenciacin:

Reprogramacin y cambio en la
determinacin celular, originando tipos celulares de diferente linaje

Fusin de genomas:

Formacin de genomas poliploides

Estructuras de transferencia:

de clulas y transferencia de material entre ellas

Nanotubos entre redes

Participacin de las clulas stem en

homeostasis y reparacin
Alto recambio celular
Alto potencial regeneracin
Bajo recambio celular
Alto potencial regeneracin
Bajo recambio celular
Bajo potencial regeneracin

Contribucin de clulas stem a

homeostasis y reparacin
Parnquima pulmonar
Sangre
Hgado
Cerebro
Epidermis
Msculo esqueltico
Retina
Epitelio intestinal
Pequea vasculatura
Corazn
Corteza adrenal
Epitelio mamario
Endotelio vascular
Rin
Pncreas
Hochedlinger K. Nature, 2006; 441: 1061-7

Las

clulas stem somticas son especficas

de un tejido y por lo tanto tienen un
espectro de diferenciacin restringido ??

Stem hemopoyticas
Stem hepticas

Clulas sanguneas

Hepatocitos/Ductales

Stem del epitelio

Clulas epiteliales

Multipotent progenitor cells can be isolated

from posnatal murine bone marrow, muscle,
and brain. Ogawa M. Exp Hematol 2002;30:7-10
Pluripotency of mesenchymal stem cells derived
from adult marrow.Jiang Y. Nature 2002;418:41-9

CLULAS STEM SOMTICAS

PLASTICIDAD
Las clulas stem somticas tendran un grado
de plasticidad que les permitira cruzar las
barreras de linaje, tejido y lmina germinal
Pueden existir clulas pluripotentes en el
individuo adulto, no slo en el embrin
Las clulas pueden entrar a un estado de clula
stem en forma reversible
Zipori D. The stem state; plasticity is essential, whereas self-renewal
and hierarchy are optional. Stem Cells 2005; 23: 719-26

CLULAS STEM SOMTICAS

Las otras propiedades, incluso la autorenovacin, no seran determinantes

Pueden existir clulas pluripotentes en el
individuo adulto, no slo en el embrin

Las clulas pueden entrar a un estado de
clula stem en forma reversible

La condicin de clula stem es un estado
ms que una entidad celular
The stem state: plasticity is essential, whereas self-renewal and hierarchy
are optional. Zipori D. Stem Cells 2005; 23: 719-26

CMO UNA CLULA SE TRANSFORMA

EN OTRA DIFERENTE?

Mecanismos

Transdiferenciacin

Fusin de genomas

Estructuras de transferencia

TRANSDIFERENCIACIN
Clulas que cambian su determinacin y dan
origen a tipos celulares de diferente linaje
El microambiente estimulara a las clulas a
integrarse, diferenciar y funcionar como
clula del nuevo tejido
Ocurre en condiciones fisiolgicas, o slo
despus de un dao?
Son factores locales provenientes de las
clulas daadas o factores sistmicos?

Hepatocytes from non-hepatic adult stem cells.Alison M.Nature 2000;406:257

Turning brain into blood: a hematopoietic fate adopted by adult neural stem
cells in vivo. Bjornson C. Science 1999; 283: 534-7
Stem cell plasticity: from transdifferentiation to macrophage fusion. Camargo
F. Cell Prolif 2004; 37: 55-5
Cardiomyocytes induce endothelial cells to trans-differentiate into cardiac
muscle: implications for myocardium regeneration. Condorelli G. Proc Natl
Acad Sci 2001; 98: 10733-8
Generalized potential of adult neural stem cells.Clarke D.Science 2000;
288:1660-63

Turning blood into brain cells bearing neuronal antigens generated in vivo from
bone marrow. Mezey E. Science 2000; 290: 1779-82
Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Orlic D. Nature 2001;
410: 701-5

Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo.

Lagasse E. Nature Medicine 2000; 6: 1229-34

MULTIPOTENCIALIDAD
Clulas
mesodrmicas

Clulas
mesenquimales
de mdula sea

(hueso, cartlago,
msculo, grasa)

TRANSDIFERENCIACIN
Clulas
ectodrmicas
Clulas
endodrmicas
(hepatocitos)

(neuronas)

Puede demostrarse con certeza la

transdiferenciacin?
Muchos de los estudios de transdiferenciacin
se basaron en microscopa confocal con
fluorescencia

Los tejidos musculares estriados tienen
autofluorescencia

Los tejidos necrticos tienen aumentada esa
autofluorescencia (acumulacin de lipofuscina,
pigmentos derivados de la sangre, flavinas)

Leucocitos derivados de MO pueden ser

confundidos con clulas stem

FUSIN CELULAR
Formacin de genomas poliploides
entre clulas implantadas y clulas
husped
La fusin producira clulas
altamente inestables

Fusion of bone-marrow-derived cells with

Purkinje neurons, cardiomyocytes and
hepatocytes. Alvarez-Dolado M.Nature, 2003; 425: 968-73
Haematopoietic stem cells do not
transdifferentiated into cardiac myocytes in
myocardial infarcts. Murry C. Nature, 2004; 428: 664-8
Cell fusion is the principal source of bone-marrowderived hepatocytes. Wang X. Nature 2003; 422:897-901
Haematopoietic stem cells adopt mature
hematopoietic fates in ischaemic myocardium.
Balsam L.Nature 2004; 428: 668-73

No hubo evidencias de transdiferenciacin

ESTRUCTURAS DE TRANSFERENCIA
Conexiones intercelulares transitorias a
travs de nanotubos (50-800nm dim; 5-120m
largo)

Intercambio transmembrana de protenas,

organelas, factores de transcripcin
Proceso transitorio entre clulas
contiguas y redes de clulas
Koyanagi M. Cell-to-cell connection of endothelial progenitor cells with
cardiac myocytes by nanotubes. A novel mechanism for cell fate
changes. Circulation Research 2005; 96: 1039-41

MECANISMO QUE CAMBIA EL DESTINO

DE UNA CLULA?
Clulas humanas
progenitoras endoteliales

Miocitos cardacos
de rata

Cocultivo

Conexiones intercelulares transitorias

(50-800nm dim; 5-120m)

Clulas mononucleadas con marcadores de ambas clulas

Trasporte de mitocondrias (cardiomiocitos a endoteliales)

Miocitos cardacos de
rata (verdes)

Conexiones

Clulas humanas progenitoras

endoteliales (rojas)
Trasporte de mitocondrias
Circulation Research 2005

TRANSDIFERENCIACIN?

FUSIN CELULAR?

Quizs coexistan
OTROS
varios mecanismos MECANISMOS?
Tosh D.Nature Reviews 2002; 3: 187-94

Msculo
esqueltico

Cerebro
Hgado
Mdula sea

Clulas
sanguneas
Vasos

Clulas del
estroma medular

Msculo
esqueltico
Msculo
cardaco

Neuronas

Clulas
epiteliales

QU TEJIDOS ADULTOS TIENEN

CLULAS STEM

Hgado
Intestino
Piel
Msculo

Sangre

Mdula sea

Clulas
stem

Vasos
Pncreas

Cerebro
Corazn

Rin

DNDE SE UBICAN LAS CLULAS

STEM SOMTICAS?
Muchas de las clulas stem somticas se
alojan en nichos especficos,
caractersticos de cada tejido

El microambiente del nicho controla el

mantenimiento y comportamiento de las
clulas stem adultas

Medio ambiente externo

Medio sistmico
Tejido

Nicho
Stem

Interacciones
cl.-cl
Interacciones
clula-ME
GF, citoquinas

Seales de
diferenciacin
Seales que controlan la
condicin de stem

Spradling A. Stem cells find thier niche.

Nature 2001; 414: 98-104
Watt F. Out of eden: stem cells and thir niches.
Science 2000: 1427-30
Scadden D. The stem-cell niche as an entity of action.
Nature 2006; 441: 1075-9

Alsberg E. Expert Opin Biol Ther. 2006;6:847-66

Kasper G. Stem Cells 2007; 25: 1985-94

NICHOS DE CLULAS STEM

Piel

canal de
Hering

Bulge

Hgado

Corazn
Papila
drmica

CLULAS STEM EN LA EPIDERMIS: cmo

se comportan en la
homeostasis/regeneracin
Cada folculo piloso contiene un
reservorio de clulas stem
(bulge) normalmente quiescentes
in vivo

En cada ciclo piloso

estas clulas
regeneran un nuevo
folculo

Como respuesta a un
dao, las mismas
clulas reepitelizan la
epidermis durante la
cicatrizacin

ACTIVACIN DE LAS CLULAS

STEM: Folculo piloso o epidermis
Nuevo tnel piloso
Bulge

Clulas stem
basales

Folculo piloso en
degeneracin

Clulas stem
suprabasales
Papila
drmica

REGENERACIN DE EPIDERMIS
Membrana
basal

Clulas
diferenciadas

Clula stem

Nicho

Molcula de
adhesin

Clulas
progenitoras

Vel.divisin:
Potencial prolif.:

Holoclon

Meroclon

lenta

rpida

mximo

limitado

Paraclon
no prolif.
nulo

ESTRUCTURA HEPTICA

Hgado porcino

NICHO DE CLULAS STEM EN EL

HGADO ADULTO

canal de Hering
sinusoides

ducto biliar

vena central

hepatocitos
vena porta

arteria heptica

DESARROLLO EMBRIONAL Y
POSNATAL DEL HGADO
Clulas
endodrmicas
multipotenciales

Migracin en
el septo
transverso

Hepatoblastos
bipotenciales

Contacto con el
mesnquima portal

Clula ductal
biliar

Diferenciacin
Maduracin

Progenitora bipotencial
Hepatocito
Incorporacin
en el canal de
Hering

Diferenciacin
Maduracin

REGENERACIN HEPTICA
Daos leves o moderados
Clulas diferenciadas que reingresan en
el ciclo celular y regeneran el tejido
daado
Todos los tipos
celulares
hepticos se
dividen

REGENERACIN HEPTICA
Daos masivos
Activacin de las clulas stem hepticas
Compartimiento de
clulas ovales (canal de
Hering)
Ducto biliar

Activacin de
progenitoras
Clulas ovales

Clulas ductales
biliares

Hepatocitos

Clulas progenitoras

CARACTERSTICAS DE LAS
CLULAS OVALES

CLULAS STEM CARDACAS?

Una fraccin de los cardiomiocitos podra reingresar
en el ciclo de divisin celular
Despus de una injuria, existira reclutamiento de
clulas stem residentes y/o circulantes
El corazn tendra un nicho de clulas stem que
pueden reemplazar la lenta prdida de clulas que se
produce a lo largo de la vida por apoptosis
Las clulas stem residentes no podran sostener
la prdida masiva por dao isqumico/no isqumico

Estos mecanismos endgenos de reparacin

podran ser imitados para aplicacin
teraputica: Trasplante celular

NICHO DE CLULAS STEM EN EL

CORAZN ADULTO
Una poblacin de clulas Isl-1+ seran
las clulas stem cardacas endgenas
Estaran ubicadas en acmulos (aurculas)
o clulas aisladas (ventrculos)

Cmo se comportaran?
Proliferacin
Angiognesis
Transdiferenciacin
Reclutamiento de clulas stem itinerantes?
Liberacin de factores parcrinos
Laugwitz K. Nature 2005; 433: 647-53
Wollert K. Circ Res 2005

MECANISMOS PROBABLES

Fusin de clulas trasplantadas
con cardiomiocitos residentes

Liberacin de
ligandos angiognicos

Proteccin de la
muerte por apoptosis

Induccin de proliferacin
de cardiomiocitos endgenos

Reclutamiento de clulas
stem residentes/exgenas

Transdiferenciacin
Potencial de mejorar la perfusin y la
funcin contrctil del corazn daado?
Segers V. Nature 2008; 451: 937-42

Wollert K. Circ Res 2005;96:151-63

QU CLULAS STEM SE ESTN USANDO

Clulas stem de msculo esqueltico: satlite

Clulas stem cardacas residentes

Clulas stem de mdula sea/tejido adiposo
Cardiac cell therapy--mixed results from mixed cells
Rosenzweig A. NEJM 2006;355:110-2
Segers V. Nature 2008; 451: 937-42

OTRA ALTERNATIVA
Movilizacin de clulas con factores de crecimiento
(SCF, G-CSF)

Estimulacin de miognesis y angiognesis?

(Clulas progenitoras endoteliales)

CLULAS STEM PARA REPARACIN

DE CARTLAGO ARTICULAR
Osteoarthritis is a human condition. All homo
sapiens who live long enough have or will develop
osteoarthritis

Clin Orthop, 2004

Qh soluciones existiran para evitar una

degeneracin que se considera inevitable?

NO BIOLGICAS
BIOLGICAS

Prtesis articulares

Ingeniera tisular
Trasplantes celulares

CARTLAGO ARTICULAR
Zona Superficial
Zona Media
Zona Profunda
Hueso Subcondral
Cartlago

Hueso subcondral

CARTLAGO ARTICULAR
CAPA SUPERFICIAL

CAPA INTERMEDIA

CAPA PROFUNDA
ESTRUCTURA COMPLEJA QUE NO PRESENTA
CAPACIDAD DE REGENERACIN

BIOMECNICA

LI, K, Williamson A, Wang,

Wang, A, Sah,
Sah, L. Growth response of cartilage to static and
dynamic compression
compression. Clin Orthop, 391S, pp; S34S34-48. 2001

INGENIERA DE TEJIDOS APLICADA A

REPARACIN DE CARTLAGO
COMPONENTES CELULARES
Condrocitos
Clulas stem
MATRICES TRIDIMENSIONALES
Acido Hialurnico - Colgeno
FACTORES DE CRECIMIENTO

USO DE CLULAS STEM DE MDULA

SEA
Mesenchymal cell based repair of large full
thicknessdefects of articular cartilage
Wakitani S. J Bone Joint Surg 1994; 76

Evaluacin histolgica, macroscpica, mecnica

Regeneracin del cartlago y hueso subcondral
Ventajas de las clulas stem

Disponibilidad

Regeneracin de cartlago y hueso subcondral

Un solo tiempo quirrgico

Reparacin de los defectos del cartlago articular

con clulas stem e injerto de condrocitos
autlogos. Estudio experimental en conejos
10 Conejos (New Zealand) (8 Meses edad)
Rodilla derecha: 1) Condrocitos Autlogos
2) Stem Cells
Rodilla Izquierda: Control (Defecto sin Tratamiento)
Evaluacin RMN
Evaluacin Histolgica

1) Se produce la regeneracin del cartlago articular?

2) Las clulas stem presentan mejor capacidad de
regeneracin?

EVALUACIN
RMN con densidad para cartlago

8 meses pos-operatorio

HISTOLGICO
Hematoxilina-eosina
Safranina
Inmunohistoqumica

6
5

ANORMAL

KNEES

NORMAL
3

CASI
NORMAL

SEVERAMENTE
ANORMAL

CONTROL
STEM CELLS
ACI

2
1
0
TYPE 1

TYPE 2

TYPE 3

TYPE 4

TYPE TISSUE

Terapias celulares regeneran cartlago articular

Clulas stem mejor regeneracin del hueso subcondral
Injerto de condrocitos no regenera capas superficiales

ALGUNOS EJEMPLOS DE APLICACIONES DE

CLULAS STEM EMBRIONARIAS

Lneas celulares embrionarias humanas:
potencial para aplicaciones en investigacin y/o
aplicacin clnica.

Transfeccin de clulas stem embrionarias
humanas, durante su pluripotencialidad, y su
propagacin in vitro.

Induccin de diferenciacin dopaminrgica en
clulas stem embrionarias produciendo clulas con
propiedades de neuronas dopaminrgicas

ALGUNOS EJEMPLOS DE APLICACIONES DE

CLULAS STEM EMBRIONARIAS

Produccin de tubos microvasculares a partir
de clulas stem embrionarias: aplicacin en
angiognesis teraputica

Diferenciacin neuronal in vitro de clulas
stem embrionarias: obtencin de fenotipos
neuronales con perspectivas teraputicas

Induccin de diferenciacin de clulas stem
embrionarias en condrocitos: uso en patologas
degenerativas de cartlago

Early embryos can yield stem

cells........and survive
En estado embrionario de 8-10 clulas, en
casos de diagnstico preimplantatorio:
Una clula es tomada y puesta en cultivo. Se
desarrollaron lneas celulares (8 meses) y
formaron diferentes tipos de tejidos

Pearson H. Nature 2006; 442: 858

PROBLEMAS CON LAS CLULAS

STEM EMBRIONARIAS

Problemas ticos: Origen de clulas

Problemas de bioseguridad: teratomas?

Problemas legales: Desarrollo de
patentes

Clulas stem para terapias celulares

Mimeault M. Stem Cells 2006; 24: 2319

CUL ES EL FUTURO?

Todos los tejidos adultos pareceran tener
clulas stem, aunque stas son escasas y
difciles de identificar

No todas las clulas stem somticas tienen la
misma potencialidad

No estn claros los mecanismos de obtencin
de tipos celulares diversos

Existen clulas stem itinerantes? Responden a
un dao tisular? Cules son los estmulos que
reciben?

CUL ES EL FUTURO?

Cuntas clulas stem hacen falta para
restaurar la funcionalidad de un tejido/rgano
daado?

Cul es el riesgo de alteraciones genticas o
epigenticas, tumores, etc?

Cmo se traducen esas alteraciones a nivel
clnico?

Cmo pueden ser identificadas in vivo/in vitro?
(RMN, Quantum dots o nanopartculas fluorescentes)

CUL ES EL FUTURO?

Cuntas clulas stem hacen falta para
restaurar la funcionalidad de un tejido/rgano
daado?

Es posible manipularlas in vitro para tener un
nmero suficiente para trasplantarlas?

Qu artefactos se pueden producir in vitro?
(Stress celular en respuesta a la movilizacin de las
clulas de sus nichos, y cambios fenotpicos)

Selling the stem cell dream

Gran nmero de empresas
comerciales prometen terapias
celulares como los tratamientos
del futuro, sin rigurosos ensayos
clnicos
Enserink M. Science 2006; 313: 160-3

El largo camino desde las clulas

stem hasta los productos
mdicos

Parson A. Cell 2006; 125: 9-11

Homeostasis y
regeneracin

Cncer y terapias
anticancerosas

Terapias
celulares
Embriognesis

CLULAS STEM

CUL ES LA RELACIN ENTRE

CLULAS STEM Y CNCER
Es un concepto aceptado que el cncer es una
enfermedad relacionada con las clulas stem.
El entendimiento de las seales que controlan
el mantenimiento de la condicin de clula stem
conducir a un conocimiento ms profundo de
los mecanismos involucrados en el cncer, y
probablemente a nuevas terapias

Reya T. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature 2001;414:105-11

Mimeault M. Stem Cells 2006; 24: 2319

Qu caractersticas de las clulas

stem estn relacionadas con el
cncer
Indiferenciacin
Proliferacin
Poblacin estable

Diferenciacin
Quiescencia
Poblacin creciente
Nicho celular
Plasticidad

Diferenciacin

Proliferacin
No son mutuamente excluyentes
Clula
pluripotencial

+
Proliferacin

Diferenciacin

Diferenciacin
terminal

CNCER Y ESTADOS DE
DIFERENCIACIN
Clula stem embrionaria

Clula stem

Cncer
embrionario

Clula progenitora

Cncer
Clula terminalmente
pobremente
diferenciada
diferenciado
Cncer bien
diferenciado
Tumor
benigno

CMO SE CONTROLA LA DIVISIN

DE LAS CLULAS STEM
Divisin simtrica
Seales de desarrollo

S
S

Divisin asimtrica

S
S

S
S

D
S

S
D

D
S

Seales ambientales

S
D

Diferenciada

Stem

Condiciones estacionarias

D
S

D
S

Quiescencia

Homeostasis

D
S

D
S
S

Divisin asimtrica
Adulto

Divisin simtrica
Embrin
S
S

CNCER

S
S

S
S
S

Injuria/enfermedad
Reparacin
Alteraciones
genticas/epigenticas

CONTROL DE LA DIVISIN ASIMTRICA

A- Localizacin asimtrica de reguladores de la polaridad celular

B- Determinantes de la diferenciacin segregados a una clula hija
C- Slo una clula hija recibe seal del nicho de clula stem

La maquinaria que promueve la divisin celular

asimtrica tiene un rol importante en la supresin
de tumores
Morrison S. Nature 2006; 441: 1068

Cul clula hija permanece como

stem y cul diferencia
Las seales de diferenciacin/mantenimiento
de la condicin de stem est mediado por
varios caminos de sealizacin

Oct-4

BMP

HedgeHog

Wnt/-cateninas

Notch

Familia Janus

miRNA (regulan G1 S)

Villanueva A. Seminar Liver Disease 2007; 27: 55

Cmo actan estos factores

Los mismos factores que mantienen la condicin
de clula stem pueden actuar como oncogenes.
Oct-4: mantiene la totipotencialidad y la divisin
simtrica. La prdida de su expresin se asocia a
diferenciacin

Wnt/-catenina: afecta la orientacin de los

cromosomas durante la mitosis. Mantiene el estado
proliferativo en estados tempranos de la diferenciacin.
Inhibe la apoptosis

Estos factores estn activados en varios tipos

de cncer

Cmo actan estos factores

BMP: protenas de la superfamilia de TGF-. Participan
en la regulacin de diferenciacin, proliferacin y
apoptosis. Su disregulacin est relacionada con la
tumorignesis. Su ausencia incrementa la progresin
neoplsica (cncer de colon y mama), su sobreexpresin
confiere fenotipo invasivo en la progresin del cncer

HedgeHog: est involucrado en la formacin de

hiperplasia y su progresin hacia la transformacin
neoplsica. Este camino de sealizacin podra ser un
potencial target quemoprofilctico para la carcinognesis
gstrica
Cell Signal 2007; ahead of print

Biochem Biophys Res Comm 2007;357:1084

Ann Surg Oncol 2007; ahead of print

Br J Cancer 2007; ahead of print

Int J Cancer 2007; ahead of print

Exp Cell Res 2007; 313: 1033

Cmo actan estos factores

miRNA: pequeas molculas de RNA,
evolutivamente conservadas, que participan en la
diferenciacin, proliferacin, apoptosis y
mantenimiento de la condicin de stem. Regulan
negativamente la expresin gnica a nivel postranscripcional. Pueden actuar como oncogenes o
genes supresores. Podran ser tiles como
marcadores diagnsticos
Eur J Cancer 2007; ahead of print
J Cell Sci 2007; 120: 1833

Hipoxia
Una disponibilidad disminuida de O2 es una
caracterstica del desarrollo embrionario y
tambin de tumores malignos
La hipoxia regula muchos factores de
transcripcin. Se producen cambios en la
proliferacin, angiognesis, metstasis,
invasin, dediferenciacin y metabolismo
energtico de las clulas. HIF (factor inducible
por hipoxia) est sobre-expresado en tumores
slidos
Clin Transl Oncol 2007; 9: 278
Cell Mol Life Sci 2007; ahead of print

ANGIOGNESIS Y CNCER
Degradacin de vasos sanguneos
Neoformacin de vasos sanguneos
Metaloproteinasas
Vasos
sanguneos

Degradacin
de membrana
basal

Invasin de
tejidos vecinos

Metstasis

Remodelacin

Migracin de
clulas
Neoformacin
de vasos

El nicho de las clulas stem, sus

interacciones y el cncer

Scadden D. Nature 2006; 441: 1075

Contribucin del nicho de

las clulas stem al
desarrollo del cncer

a- Interacciones y ocupacin normales

del nicho
b- Ausencia de la clula stem normal del
nicho que resulta en ocupacin ectpica
por otra clula
c- Seales del nicho que imponen seales
proliferativas o de dediferenciacin,
contribuyendo a un estado de desorden
de la organizacin y control del tejido

Scadden D. Nature 2006; 441: 1075

TERAPIAS DE DIFERENCIACIN
El bloqueo de Oct-4 podra ser un enfoque
para controlar el estado de diferenciacin
Critical Rev in Oncology/Hematology 2004

Los cidos retinoicos producen rediferenciacin o

bien pueden prevenir la dediferenciacin de varios
tejidos neoplsicos. Activan receptores nucleares
que up-regulan la expresin de genes de
diferenciacin.
Critical Rev in Oncology/Hematology 2004

Un derivado de la hidroxietil-urea promueve la

diferenciacin neuronal en neuroblastoma.
Mol Pharmacol. 2006

Mimeault M. Stem Cells 2006; 24: 2319

La autorrenovacin de las clulas stem, la

proliferacin de las clulas cancerosas, y
probablemente tambin el envejecimiento, son
regulados coordinadamente por redes comunes que
balancean la activacin de proto-oncogenes y
genes supresores de tumores
Un tema clave para el futuro es entender las seales
que reciben las clulas stem para regular su divisin
asimtrica/simtrica, y para diferenciar o mantenerse
como clula stem.
El profundo entendimiento de estas regulaciones a nivel
molecular es relevante tanto para conocer la biologa
bsica de las clulas stem, como para el control de las
mismas con perspectivas teraputicas

Muchas gracias