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PCEM Biochimie Ch19

13/08/06

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Patrick
Lustenberger
Jean Andr

Figure 19.1
Repas, cholestrol
et graisses satures :
une question dquilibre !
Omniscience.

Le mtabolisme
du cholestrol
et des strodes
Principale cause de mortalit dans les socits occidentales,
les maladies cardiovasculaires constituent le problme de sant
publique numro un. Parmi les coupables, lexcs de graisses
alimentaires, et plus particulirement de cholestrol. Substance
lipidique du monde animal, le cholestrol est important et utile,
dun point de vue mtabolique notamment, en tant que prcurseur de nombreux autres composs.

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19 1 Les rles biologiques et les besoins en cholestrol

actyl-CoA

cholestrol

hormones
strodes

sels biliaires

Figure 19.2
Relations mtaboliques
du cholestrol.

Le cholestrol est une molcule biologique qui joue un rle primordial


en tant que constituant des membranes cellulaires, et en tant que prcurseur des hormones strodes et des acides biliaires.
Les voies mtaboliques du cholestrol sont :
la synthse du cholestrol partir de lactylcoenzyme A;
la transformation en sels biliaires;
les ractions destrification et dhydrolyse
esters de cholestrol
des esters pour son transport ou son stockage ;
la synthse des hormones strodes.
Le cholestrol, quil soit exogne (provenant de
lalimentation) ou endogne (issu de la biosynthse
de novo), est transport dans lorganisme par les
lipoprotines plasmatiques.
Sa synthse et son utilisation doivent tre troitement rgules, afin dviter une accumulation et des dpts dans lorganisme.
19 1 1 Les rles biologiques du cholestrol
Le cholestrol est un constituant indispensable de nos cellules. Il assure
un double rle :
comme lment structural : le cholestrol est lun des constituants lipidiques des membranes cellulaires; de nature amphiphile, il sintercale entre
les phospholipides dans la bicouche lipidique, la tte polaire (groupement
OH en C3) oriente vers le milieu externe aqueux, et la partie non polaire
plonge dans la membrane;
comme prcurseur de composs biologiques : toutes les molcules de
notre organisme comportant le noyau cyclopentanoperhydrophnantrnique sont synthtises partir du cholestrol; cest le cas des acides
biliaires, des hormones strodes et du calcitriol.
Enfin, cest galement un constituant de la bile.

19 1 2 Besoins et apports en cholestrol de lorganisme


Les besoins sont de lordre 1,2 1,5 g par jour,
provenant de :
Cholestrol alimentaire
la synthse endogne, normalement suffisante pour couvrir les besoins de lorganisme; sy
La part du cholestrol exogne dans les apports
quotidiens demeure largement infrieure la
ajoute le recyclage du cholestrol biliaire ; cet
synthse endogne. En fonction des besoins,
apport endogne couvre environ les 4 / 5 de nos
il est raisonnable de ne pas dpasser 300 mg
besoins;
dapport alimentaire de cholestrol par jour.
lapport exogne par lalimentation : selon le
rgime, il est de lordre de 0,5 2 g par jour; le rendement dabsorption intestinale du cholestrol est limit, de lordre de 50%,
alors que celui des autres lipides est de lordre de 95%; libr de sa forme
estrifie par une estrase pancratique, il est capt par les entrocytes sous

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Le mtabolisme du cholestrol et des strodes

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forme libre, et est estrifi dans les cellules, avant son transport dans lorganisme.
19 1 3 Les organes concerns
Le mtabolisme du cholestrol se droule dans tous les tissus, mais lintestin et le foie sont plus particulirement concerns.

Foie

Intestin

Tissus
priphriques

Tableau 19.1
Rle des organes
dans le mtabolisme
du cholestrol.

rcupration du cholestrol provenant de lintestin et des tissus priphriques


synthse endogne
absorption du cholestrol alimentaire et biliaire (cycle entrohpatique)
synthse endogne
transmission vers le foie
rcupration du cholestrol des lipoprotines
utilisation pour synthtiser les composs biologiques de structure strode
renvoi vers le foie du cholestrol en excs
tissu
priphrique

transport hpatique

foie
synthse
du cholestrol
et des sels
biliaires

esters
de cholestrol
vsicule
biliaire
transport
inverse

transport
entrohpathique
du cholestrol
et des sels biliaires

synthse des
hormones strodes

limination
du cholestrol
et des sels biliaires

intestin
synthse
du cholestrol
absorption
du cholestrol alimentaire
et des sels biliaires

limination

Figure 19.3
Vue densemble
du mtabolisme
du cholestrol.

19 1 4 Llimination du cholestrol
ltat normal, il existe un quilibre entre les apports (endogne et exogne) et llimination du cholestrol. Si notre organisme est capable de
construire le noyau strane, en revanche il est incapable den assurer la
dgradation. Dautre part, sagissant dune molcule peu soluble, la seule
voie dlimination envisageable est la voie intestinale. Le cholestrol est limin par les voies biliaires vers lintestin, directement ou sous forme dacides biliaires.

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19 2 La synthse du cholestrol

La synthse du cholestrol se droule partir du maillon dicarbon


apport par lactyl-coenzyme A, dans le cytoplasme et dans les microsomes.
La suite des nombreuses ractions peut tre divise en quatre parties :
C2

actyl-CoA

mvalonate

C5

C6

1C
isopentnylpyrophosphate

C30

C27
3C

squalne

cholestrol

synthse du mvalonate en C6 partir de trois actyl-coenzymes A


(note );
transformation du mvalonate en isoprne actif, lisopentnyl pyrophosphate en C5 (note );
polymrisation de six isoprnes actifs pour former le squalne, isoprnode en C30 (note );
cyclisation du squalne et transformation en cholestrol par clivage
de trois atomes de carbone (note ).
Les tapes initiales se droulent dans le cytoplasme puis, ensuite, dans le
rticulum endoplasmique lisse de la cellule.
19 2 1 Les diffrentes tapes

a) La formation du mvalonate
Figure 19.4 tape 1 :
formation du mvalonate.

actyl-CoA
O
3 (CH3 C S CoA)

3-hydroxy-3-mthylglutaryl-CoA
OH
O
OOC

CH2 C CH2 C S CoA


CH3

2 (NADPH,H+)

HMG-CoA
rductase

rgulation

2 (NADP+)

CoA SH
OH
OOC

CH2 C CH2 CH2OH


CH3
mvalonate

La dernire raction de cette tape est la plus importante. Elle correspond


lhydrolyse du 3-hydroxy-3-mthylglutaryl-coenzyme A (3-HMG-CoA)
et, simultanment, sa rduction en prsence de NADPH,H+. Cette tape
est ltape limitante de la biosynthse du cholestrol.

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b) La formation des units disoprne actif

OOC

CO2

3 ATP

OH

CH2 C CH2 CH2OH

CH3
C CH2 CH2 O

dcarboxylase
H2C

CH3

isopentnylpyrophosphate

3ADP + P

mvalonate

Figure 19.5 tape 2 : formation de lisopentnyl-pyrophosphate.

Le mvalonate est phosphoryl en prsence dATP, aboutissant au


3-phospho-5-pyrophosphomvalonate. Une dcarboxylation, associe au
dpart un phosphate, amne lisopentnyl-pyrophosphate. Ce dernier
compos 5 carbones est llment de base de synthse de tous les lipides
de type isoprnode de notre organisme.
c) La formation du squalne
isopentnyl pyrophosphate
P
O

O P
granyl pyrophosphate
O

dimthylallyl
pyrophosphate

P
farnsyl pyrophosphate

2 P
P

P
squalne

La condensation des units disoprne actif fait intervenir lisopentnyl


pyrophosphate et son isomre le dimthylallyl pyrophosphate. Il y a trois
tapes :
condensation dun isopentnyl pyrophosphate et dun dimthylallyl
pyrophosphate pour former un granyl pyrophosphate (C10);
fixation dun isopentnyl pyrophosphate sur le granyl pyrophosphate pour former du farnsyl pyrophosphate (C15);
dimrisation tte-bche du farnsyl pyrophosphate qui aboutit au
squalne (C30).

Figure 19.6 tape 3 :


formation du squalne.

d) La formation du cholestrol
Le squalne, polyisoprnode linaire, est cyclis en prsence doxygne
et de NADPH,H+ par une oxygnase et une cyclase pour donner le lanostrol. partir de ce compos strode en C30, il faut encore une vingtaine
de ractions pour supprimer trois groupements mthyles, introduire un
groupement hydroxyle et rarranger des doubles liaisons. Une partie de ces
ractions est catalyse par les cytochromes P450.

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O2

H2O
squalne
monooxygnase
squalne
cyclase

NADPH,H+

NADP+

HO

lanostrol
O2

squalne

x (NADPH,H+)

CO2
HCOOH
H2O

Figure 19.7 tape 4 :


formation du cholestrol.

x (NADP+)

HO

cholestrol

19 2 2 La rgulation
La rgulation de la biosynthse du cholestrol est destine ne produire
que le complment ncessaire au cholestrol dorigine exogne. Elle se fait
un seul niveau de la synthse, sur lactivit de la HMG-CoA rductase,
court terme et long terme.

a) La rgulation court terme au niveau du foie


Figure 19.8
Rgulation court terme
de la biosynthse
du cholestrol.

actyl-CoA
insuline
HMG-CoA
P

active

phosphatase


HMG-CoA
rductase

HMG-CoA
rductase
kinase

inactive


mvalonate
glucagon
cholestrol

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hpatocyte

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Cette rgulation se fait en deux tapes :


rgulation allostrique : la HMG-CoA rductase est inhibe par son
produit direct, le mvalonate, et par le produit final, le cholestrol;
rgulation par interconversion.
Lactivit de lHMG-CoA rductase est soumise
Traitement des hypercholestrolmies
un contrle par modification covalente, elle existe
La prise en charge des hypercholestrolmies
sous deux formes :
comporte trois tapes. Dabord, doit tre mis
une forme phosphoryle inactive : la kinase
en place un rgime permettant de diminuer
est active par le glucagon;
lapport exogne. Ensuite, peuvent tre ajouts
des inhibiteurs de lHMG-CoA rductase, cest une forme dphosphoryle active : la phos-dire des mdicaments de la famille des statiphatase est active par linsuline.
nes, qui sont des inhibiteurs comptitifs. Enfin,
Linsuline stimule donc la synthse du cholestdes inhibiteurs du transport intestinal, sitostrol
rol et, loppos, le glucagon linhibe.
et ztimibe, viendront complter le traitement.
b) La rgulation long terme au niveau priphrique

tissus priphriques

actyl-CoA

Figure 19.9
Rgulation long terme
de la biosynthse
du cholestrol.

HMG-CoA

HMG-CoA
rductase

noyau

mvalonate

gnes
HMG-CoA rductase
ACAT +

cholestrol

ACAT

rcepteur LDL

CE

ester de
cholestrol
rcepteur LDL

Il sagit dune rgulation transcriptionnelle. Laugmentation du


cholestrol intracellulaire entrane une diminution de lexpression de
lHMG-CoA rductase, une diminution de lexpression des rcepteurs aux
LDL, et une augmentation de lexpression de lacyl-CoA-cholestrol acyltransfrase. Il y a donc diminution de la synthse, diminution de la capture

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