Revisin 2015 by Mafifi

INFLAMACIN Y AINES
Prof. Ivonne Torres

Se les llaman Analgsicos Antiinflamatorios No Esteroideos (AINES) porque existen otros antiinflamatorios
que son esteroideos (corticoides).

Los eicosanoides son los que ms se modulan por la intervencin farmacolgica.
ANEXO 1: para comprender mejor la accin de los AINES, agrego una breve introduccin referente a los
eicosanoides. Es importante aclarar que los eicosanoides no se almacenan, siempre se sintetizan de
novo y prcticamente todas las clulas son capaces de producirlos.

Todos los eicosanoides son molculas de 20 tomos de carbono y estn agrupados en prostaglandinas,
tromboxanos, leucotrienos y ciertos hidroxicidos precursores de los leucotrienos.

Biosntesis
El primer paso ocurre cuando la clula es activada por lesin celular, citocinas, factores de crecimiento
u otros estmulos. Esto provoca la liberacin de fosfolipasa a nivel de la membrana celular, que viaja a
la membrana del ncleo. Dependiendo del isotipo, puede haber dos efectos:
Fosfolipasa A2: hidrlisis del enlace fosfodister de los fosfolpidos.
Fosfolipasa C: hidrlisis del diacilglicerol.

Estas interacciones liberan el cido araquidnico de la membrana, permitiendo que sea sustrato para
diferentes enzimas como COX y LOX. La hidrlisis de los fosfolpidos parece ser la reaccin limitante y,
por ende, la ms regulada en la formacin de eicosanoides.

Los distintos eicosanoides se sintetizan los diferentes tipos dependiendo de la va a la cual se dirijan:

Va de la ciclooxigenasa: se produce la sntesis de prostaglandinas de modo gradual por un complejo
de enzimas microsmicas de amplia distribucin. La primera enzima de la sntesis es la COX (COX-1 y
COX-2). Estas COX poseen dos actividades:
Su actividad como COX oxigena y cicla el cido araquidnico no esterificado para formar PGG2.
Su actividad como HOX transforma PGG2 en PGH2.

Estos productos intermediarios se transforman en las prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclinas
por accin de enzimas isomerasas y sintasas que se expresan en una forma relativamente citoespecfica
(muchas clulas elaboran uno o dos prostanoides predominates).

Va de la lipooxigenasa: las lipooxigenasas (LOX) catalizan la oxigenacin de cidos grasos polinicos
para generar los correspondientes hidroperxidos lipdicos. El cido araquidnico se metaboliza para
formar cidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETE) en los que vara el sitio de insercin del grupo
hidroperoxi. Estos cidos se transforman en el correspondiente cido graso (HETE) por un mecanismo
no enzimtico o por una peroxidasa.

Se conocen cinco lipooxigenasas humanas activas: 5-LOX, 12(S)-LOX, 12(R)-LOX, 15-LOX-1 y 15-LOX-2.
La va de 5-LOX culmina en la sntesis de los leucotrienos (LT). Estos pueden ser metabolizados en
lipoxinas.

Productos de CYP450: son muy diversos los CYP que metabolizan el cido araquidnico y dan muchos
productos con diferentes funciones. Su biosntesis puede ser modificada por factores farmacolgicos,
nutricionales y genticos que modifican la expresin de CYP. Los principales productos de esta va son
hidroxiaraquidonato y cido hipoxieicosaprienoico.

Otras vas: los isoeicosanoides son formados por mecanismos no enzimticos. En ellos interviene el
ataque directo basado en radicales libres, en AA y sustratos lipdicos similares.

Catabolismo
95% de la PGE2 es inactivada durante su paso a travs de la circulacin pulmonar.
El catabolismo consiste en dos grandes pasos:
Catalizado por enzimas especficas de PGs distribuidas ampliamente, donde pierden la mayora
de sus efectos biolgicos.
Estos metabolitos son oxidados, probablemente por las mismas enzimas de la y oxidacin de
la mayora de los cidos grasos libres.



ANEXO 2: Localizacin de los eicosanoides y funciones que ejercen en los tejidos

SITIO
EICOSANOIDES
FUNCIN
TxA2
Aumentan la agregacin plaquetaria (inhibida por aspirina)
Plaquetas
Disminuye la agregacin plaquetaria y disgrega cmulos
PGI2
preformados.
Mayora de PGs, Promueve contracciones uterinas
excepto PGI2
Maduracin del cuello uterino
(tero grvido)
Aumentan el tono uterino
Reproduccin y parto
PGF (tero no
Contraen la musculatura (se acenta en menstruacin)
grvido)
Responsable de cuadros dismenorreicos
PGE
Relajan el tero, sobre todo al aproximarse la ovulacin
Vasodilatacin
Mantiene canalizacin de las arteriolas precapilares,
PGE2, 6-ceto-PGE1,
esfnteres y vnulas postcapilares frente a la accin de
PGI2
los distintos vasoconstrictores circulantes.
Regulan el tono vascular
Vasoconstrictores
PGD2 dilata los territorios vasculares renales y
coronarios a dosis bajas y los contrae a dosis mayores.
Vasos sanguneos
PGF2a contrae las arterias y venas pulmonares, as
como la mayora de las venas superficiales.
PGF2a, PGD2,
LCC4, LCD4: contraen las arterias coronarias,
LCC4, LCD4, TxA2
pulmonares y mesentricas.
A dosis bajas ocasionan una extravasacin plasmtica
intensa capaz de desencadenar una acusada
hipotensin sistmica.
TxA2: potente constrictor vascular y proagregante.

La estimulacin adecuada del tejido pulmonar emite una mezcla de autacoides:

Broncodilatadores derivadas de COX: PGE2.
Broncoconstrictoras: PGF2a, TxA2 y PGD2.
Pulmones
CysLT predomina durante la constriccin alrgica en las vas respiratorias.
Cuando hay deficiencia de 5-LOX se aplaca la broncoconstriccin.
El metabolismo lento de LT en los pulmones contribuye a la
broncoconstriccin persistente
PGE2 y PGI2
Aumentan el flujo renal y la excrecin renal de sodio.
Riones
TxA2
Funcin opuesta a las anteriores.
Inhiben la secrecin cida estimulada por el hambre, la histamina o gastrina.
Inhiben el volumen de la secrecin, la acidez y el contenido de pepsina.
Secreciones GI
Son vasodilatadoras de la mucosa gstrica. La secrecin de moco gstrica e
intestinal es aumentada (citoprotectoras mantener la integridad).
Liberacin de PGE2 explica la gnesis de fiebre inducida por pirgenos.
SNC
PGD2 media sueo.
PGs causan dolor. Sensibilizan las terminaciones nerviosas aferentes a los
Nervios aferentes y
efectos de qumicos o estmulos mecnicos al disminuir el umbral de los
dolor
nociceptores.
PGE2 aumenta la concentracin circulante de ACTH, GH, prolactina y
gonadotrofina.
Sistema endocrino
Estimulacin de esteroides por las adrenales.
Liberacin de insulina.
PGE2 y PGI2 se han involucrado en el dolor y la
Prostanoides en
inflamacin; aumentan el flujo sanguneo en el lugar
inflamacin aguda
lesionado (edema e infiltracin de leucocitos).
Respuesta inflamatoria
LTB2 es importante en la quimiotaxia, adherencia y
e inmunitaria
reclutamiento de luecocitos.
Leucotrienos
CysLT2 estimula la inflamacin crnica.
CysLT1 antagoniza al anterior.
TxA2, PGE2 y PGI2 estimulan la angiognesis.
COX2 es importante en cncer de mama y colon, pues su inhibicin
Cncer
disminuye la formacin de estos tumores.
Entre mayor polimorfismo exista en la COX-2, mayor riesgo de cncer.


INFLAMACIN todas las enfermedades tienen un componente inflamatorio. TODAS.
La inflamacin es una respuesta compleja a la injuria o al dao. Los eicosanoides no se almacenan, sino que
se sintetizan de novo, por lo que debe existir un estmulo que desencadene esta sntesis. La inflamacin es
ese estmulo que produce la activacin de la fosfolipasa A2, liberada a partir de los fosfolpidos de
membrana y se produce cido araquidnico, de los que derivan sus metabolitos: los eicosanoides.
Recordemos que los fosfolpidos de membrana se encuentran en todas las clulas, por lo que en todas las
clulas se puede producir inflamacin.

El proceso inflamatorio provocado por cualquier estmulo se caracteriza por cuatro signos cardinales: rubor,
calor, edema y dolor. Existe un quinto introducido por Rudolf Virchow: prdida de la funcin, que en
realidad es el proceso de cicatrizacin.

La inflamacin se ve acompaada de dos procesos:

Dolor
Los nociceptores (terminaciones nerviosas libres de las fibras aferentes tipo A, con escasa cantidad de
mielina, y las fibras C amielnicas) en la periferia que censan el dolor, pueden ser activados por varios
estmulos: calor, cidos o presin. Estas fibras van a determinar la velocidad de la respuesta (liberacin de
diferentes mediadores) luego de viajar al SNC.

Los mediadores inflamatorios liberados desde las clulas neuronales durante la lesin incrementan la
sensibilidad de los nociceptores y potencian la percepcin al dolor. Algunos de los mayores componentes
son bradicininas, H+, neurotransmisores como 5HT y ATP, neurotrofinas (NGF), leucotrienos y
prostaglandinas (IL, TNF). Las citocinas liberan PGs y otros mediadores. Tambin actan neuropptidos
como sustancia P y CGRP.

Fiebre
La elevacin de la temperatura en fiebre es reflejo de una infeccin o el resultado de dao tisular,
inflamacin, rechazo de rganos, malignidades. Esta condicin aumenta la formacin de citocinas como IL-1,
IL-6, TNF, INF, los cuales actan como pirgenos endgenos. Ellos producen cambios a nivel del centro
termorregulador del hipotlamo. La PGE2 es la que produce la fiebre.

Los AINES se utilizan para el control de estos tres procesos: inflamacin, dolor y fiebre. Los antiinflamatorios
esteroidales slo se utilizan para inflamacin, ya que no actan sobre el dolor ni la fiebre.

El nico grupo con accin antipirtica son los AINES, es decir, accin sobre la fiebre (no aplica a fiebre
atropnica ni a hipertermia maligna).

AINES
Las drogas antiinflamatorias, analgsicas y antipirticas son un grupo heterogneo de compuestos que no
se relacionan qumicamente, pero que comparten ciertas acciones teraputicas y efectos adversos. La
mayora son cidos orgnicos dbiles; sin embargo, estas diferencias los van a clasificar en distintos grupos.

El prototipo de los AINES es la aspirina o cido acetilsaliclico. Se le llama aspirina por el nombre comercial
acuado por Bayer.

Historia de la aspirina
1899 - la aspirina fue sintetizada por el qumico alemn Flix Hoffman, quien le vendi la patente a Bayer.
Esto ocurri a finales del siglo XIX, antes de esto la gente utilizaba opio, ludano, sauce, etc.
Dato curioso: Cardioaspirina es lo mismo que Aspirina de nios, slo que la venden ms cara -.-

En la dcada de 1980, Sergio Ferreira propuso que la accin analgsica de los AINES era resultado de la
prevencin de la sensibilizacin de los receptores de dolor.

1971 Sir John Vane demostr que aspirina y AINES inhiben la sntesis de las prostaglandinas.

Demostraron que compuestos como aspirina e indometacina a bajas concentraciones inhiban la
produccin enzimtica de PGs. Haba evidencia que las PGs participaban en la patognesis de la
inflamacin y la fiebre. Estas drogas inhiben la primera enzima en la sntesis de PGs, la endoperxido
sintasa o COX.

 1988 Phil Needleman demostr la diferencia de dos isoformas de la COX.

Hoy en da se sabe que hay una tercera isoforma pero no se ha descrito su utilidad.

Diferencias entre COX-1 y COX-2
Aunque estas isoformas tienen su homologa de un 60% - 75% presentan ciertas diferencias:


COX-1
COX-2
ADNc
Cromosoma 9
Cromosoma 1
ARNm
2.8 kb
4.5 kb
Protenas
600-602 aa
603-604 aa
Regulacin
Constitutiva
Inducible. Slo es constitutiva en rin y cerebro.
Grado de expresin
Entre 2 y 4 veces
Entre 10 y 80 veces (inducible)
Prstata, testculos, cerebro y sinoviocitos durante la
inflamacin.
En la mayora: plaquetas,
Folculos en miometrio previos a la ovulacin.
clulas endoteliales,
Expresin en tejidos
Puede expresarse en la mayora de los tejidos pero
estmago, msculo liso,
requiere la estimulacin previa por factores de
rin, etc.
crecimiento, citocinas, hormonas o steres de forbol.
Constitutiva en el SNC.
Efecto de
No tienen efecto sobre
Inhiben su expresin
glucocorticoides
su expresin
Produccin de PGs
Produccin de prostaglandinas implicadas en:
implicadas en los
Papel propuesto
inflamacin
fenmenos autocrinos y
para la enzima
crecimiento celular
paracrinos de la
regulacin de la ovulacin.
homeostasis

ACLARACIN PARA COX-1 = CONSTITUTIVA
Se dijo que para la sntesis de eicosanoides se necesitaba un estmulo injurioso o daino. Sin embargo,
endgenamente en el organismo, para mantener la homeostasis, hay una liberacin pulstil de
mediadores de inflamacin que no actan como mediadores de inflamacin a concentraciones tan bajas.
Esta liberacin es mediada por COX-1. Estos mediadores son los que ayudan a la agregacin plaquetaria
para evitar hemorragias, actan a nivel estomacal para citoproteccin, permite la funcin renal, en el
msculo liso permite un proceso vascular coordinado con otros mediadores.

Recordar que los autacoides son hormonas de tipo local, por eso se habla de autocrino y paracrino.

COX-2 inducible, de 10-80 veces mas su presencia
En oncologa, se ha visto que pacientes que han tomado aspirina por cierto tiempo son menos propensos
a sufrir ciertos tipos de cnceres, como el de colon.
Provoca el dolor de las dismenorreas primarias.
Los steres de forbol desencadenan la va de DAG e IP3.

La diferencia entre COX-1 y COX-2 es el llamado saco, en donde se van a unir los inhibidores selectivos o
no selectivos de estas enzimas. Las isoformas tienen un rango de selectividad.El ibuprofeno es no selectivo,
que puede actuar sobre ambas. El acetaminofn no es un inhibidor de COX, sino de prostaglandinas.

En realidad, todos los efectos de los receptores que median la accin de las prostaglandinas y los
tromboxanos estn ligados al metabolismo de adenilciclasa (activacin o inhibicin), AMPc, niveles de Ca++
y todos los efectos biolgicos correspondientes.


ASPIRINA
Modifica covalentemente ambas COXs, resultando en la nica que produce una inhibicin irreversible.
COX-1: acetila la serina 530, previniendo su unin al cido araquidnico en el sitio activo.
COX-2: actila la serina homloga en la posicin 516, pero esta acetilacin permite a la COX-2 sintetizar el
cido 15R-Oheicosatetraenocio (15R-HETE), que luego bajo un metabolismo transcelular por la 15 LOX
produce la 15-epiloxina A4, un metabolito que tambin es antiinflamatorio.
15-epiloxina A4 posee un potente efecto antiinflamatorio (incluso mayor que el de la aspirina per se)
y puede potenciar las acciones de aspirina. Esto es lo que da mayor eficacia a la aspirina.

La gran mayora de AINES son cidos orgnicos dbiles que, en contraste con aspirina, acta de manera
reversible, inhibiendo competitivamente la actividad de las COXs. Los ltimos AINES desarrollados muestran
ms selectividad hacia COX-2 que COX-1.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS
Son cidos dbiles, por lo que se absorben bien en medio cido. Esto es un punto de inflexin en la
terapia: los efectos adversos se van a ver en el TGI, sitio donde mejor se da su absorcin.
La vida media es variable. Va desde frmacos que tienen una muy corta duracin, hasta otros que
pueden pasar 60 horas en plasma.

ACCIONES TERAPUTICAS DE LOS AINES
Antipirticos, analgsicos y antiinflamatorios (excepcin: acetaminofn).
Analgesia: se utilizan en dolores leves a moderados; localizados, musculares, osteoartrticos. No
cambian la percepcin del dolor. [Dolores intensos y viscerales = opioides]
Antipirticos: reducen la temperatura corporal en estados febriles por la inhibicin de COX-2 a nivel
del SNC.
Antiinflamatorios: tratamiento de desrdenes musculoesquelticos, tales como artritis reumatoidea
(actualmente, como enfermedad autoinmune, tiene otro tratamiento; se dan AINES como
coadyuvantes), osteoartritis y espondolitis anquilosante.

EFECTOS ADVERSOS

Efectos adversos
COXs no selectivos COX-2 selectivos
Ulceracin gstrica e intolerancia
S
No
Inhibicin de la funcin plaquetaria (disminucin de accin de
S
No
tromboxanos)
Inhibicin de la induccin de labor de parto (inhiben PGs que
inducen contracciones, estn contraindicados en el ltimo
S
S
trimestre del embarazo; slo se utiliza acetaminofn porque hay
evidencia de efectos teratognicos)
Alteracin de la funcin renal (presencia de COX-2 a nivel de los
S
S
riones
Reacciones de hipersensibilidad
S
Desconocido

SALICILATOS
Prototipo: aspirina. Tambin incluyen al diflunisal.

La posibilidad de un mal uso y de toxicidad severa puede ser causa comn de envenenamiento en nios. Se
hizo comn en nios menores de 12 aos con fiebres de origen viral, que presentaran Sndrome de Reye
(dao cerebral sbito y problemas con la actividad heptica de causa desconocida), por lo que su uso en
nios ha disminuido dramticamente.

Potentes inhibidores de la funcin plaquetaria y son usados como profilcticos en enfermedades de
hiperagregabilidad, como en trombosis venosas profundas. Se debe tener cuidado al administrarse con otro
frmaco que tambin inhibe la agregacin plaquetaria, pues puede llevar a hemorragias.

Efectos adversos
Sndrome de Reye en nios.
Salicilismo = intoxicacin por salicilatos. Es un sndrome que incluye dolor de cabeza, mareos, zumbido
de los odos, confusin mental, sudoracin, sed, hiperventilacin, nuseas, vmitos y diarrea.
Hipersensibilidad a la aspirina.

Interacciones
Tiene un gran nmero de interacciones farmacolgicas, tanto de carcter farmacocintico como
farmacodinmico.
Farmacocintica
UPP: tienen un alta unin a protenas plasmticas. Si son desplazados pueden producir toxicidad.
Excrecin urinaria: la aspirina, al inhibir COX, va a modular el flujo sanguneo real.
Farmacodinamia: inhibidor de la agregacin plaquetaria (ya explicado.

Usos
Dolor agudo: efecto dosis-dependientes.
Sndromes articulares.
Fiebre.
Inhibicin de la agregacin plaquetaria (mayor uso actualmente).
Enfermedad de Kawasaki (dosis elevadas para reducir el riesgo de problemas cardiovasculares).

PARAAMINOFENOLES
Prototipo: acetaminofn.
Posee eficacia antitrmica y analgsica compara con aspirina.
A diferencia del resto de los AINES, no es antiinflamatorio.
El paracetamol inhibe la sntesis de PGs en el SNC (antipirtico). Posee otros mecanismos analgsicos:
Inhibicin de la hiperalgesia espinal provocada por la activacin de NMDA.
Interaccin con sistemas neuronales que liberan NO.
Facilitan la transmisin inhibidora serotoninrgica bulboespinal que actuara sobre receptores 5-HT3.

Efectos adversos
A dosis teraputicas, el acetaminofn es uno de los analgsicos y antitrmicos ms seguro. Si se elevan las
dosis, puede ocurrir:
Elevacin ligera de las enzimas hepticas, pero reversible.
Nefropata con el uso crnico. Esto se debe a que produce un metabolito altamente reactivo que, si no
se elimina, se acumula y puede generar toxicidad. Este metabolito se conoce como NAPQ1.

 Intoxicacin aguda: si el paciente no se atiende en las primeras 17 horas, puede ser fatal: le destroza el
rin. Antdoto especfico por va oral: N-acetilcistena para neutralizacin. > 7,5g
Reacciones cutneas de diversas ndoles.

Usos: analgsico y antipirtico en pacientes que est contraindicada la aspirina; osteoartritis moderada.


DERIVADOS PIRAZLICOS
Prototipo: metamizol y dipirona.
Analgsicos y antipirticos, comparables a AAS y superior a acetaminofn.
Actualmente tienen muy poco uso porque producen muchas reacciones de hipersensibilidad, pero
fueron muy utilizados, sobre todo en nios.
El metamizol ejerce una ligera accin relajante de la musculatura lisa (Lisalgil), lo cual resulta de utilidad
en dolores de tipo clico (biliares o renales), dislocaciones musculares; solo o en combinacin.

Efectos adversos
Casos de agranulocitosis y anemia aplsica.
La administracin IV rpida puede producir calor, rubor facial, palpitaciones, hipotensin y nuseas.
La administracin IV debe realizarse lentamente por varias razones: posibilidad de reacciones
alrgicas, efectos vasculares que ejerzan los frmacos, etc.
Adenosina = nico frmaco que se administra rpidamente por va IV.
Deprime SNC a dosis altas. La intoxicacin aguda puede provocar convulsiones, coma, paro respiratorio y
cuadro de insuficiencia heptica.

Usos: fundamentalmente como analgsico. En fiebre elevada que no responda a otros antipirticos. No es
de primera eleccin como analgsico o antipirtico.


DERIVADOS DEL CIDO PROPINICO
Prototipo: ibuprofeno.
Muy utilizados. Su xito relativo y la escasa incidencia de efectos adversos promovi el desarrollo de
diversas molculas: naproxeno, ketoprofeno, fenoprofeno, etc.
Acciones antiinflamatorias, antipirticas, analgsicas y antiagregante plaquetaria.
Los derivados propinicos tienen un carcter quiral y la mayora son mezclas racmicas de los
enantimeros. La forma S(+) es la ms activa.

Efectos adversos
Se asocian en menor grado con las alteraciones del TGI que AAS.
No presenta problemas hematolgicos y neurolgicos.
Puede originar dispepsias, erosiones y ulceraciones gastrointestinales.
Alteraciones neurolgicas en forma de sedacin, somnolencia, mareo o cefalea.
Reacciones de hipersensibilidad como erupciones drmicas e incluso fotosensibilidad (poco comn).

Usos
Se prefieren en muchas situaciones clnicas de intensidad leve a moderado, fiebre y dismenorrea. No se
deben usar por ms de 10 das.
Osteoartritis, antirreumtico.

DERIVADOS DE CIDO ACTICO

Prototipo: Indometacina. Se introdujo en 1963 para el tratamiento de artritis reumatoidea.
Se asocia a elevados efectos adversos intolerables, irreversibles y potencialmente fatales, por lo que fue
retirado del mercado por un tiempo. Luego regres con usos ms especficos.
Es uno de los ms potentes inhibidores de PGs, su accin analgsica la ejerce a nivel central y perifrico.
No es uricosrico (disminucin de cido rico), aunque tiene efecto antiinflamatorio en la gota.
Actividad antiagregante plaquetario.
Otros del grupo: sulindac, tolmentina, ketorolaco, diclofenaco.

Efectos adversos
Reacciones neurolgicas bastante fuertes: cefaleas frontales, vrtigo, aturdimiento, mareo,
desorientacin y confusin mental.
Agranulocitosis y anemia aplsica (igual que metamizol=pirazlicos).
Complicaciones digestivas.
No debe emplearse durante el embarazo por los efectos fetotxicos y teratognicos (primer trimestre) y
en el tercer trimestre por el cierre prematuro del ductus arterioso.

Usos
Tratamiento de procesos inflamatorios y dolorosos (todo tipo de dolor).
Se utiliza en recin nacidos prematuros para inducir el cierre del ductus arterioso. Existen otras opciones
y su uso es discutible, pero til.
La indometacina se uso en obstetricia cuando existe riesgo de partos prematuros, como supositorio; as
actan de forma local, inhibiendo la sntesis de PGs.

OXICAMS
Son cidos enlicos que comenzaron a introducirse en teraputica a finales de los setenta como AINES
con una t larga que permitan una sola toma diaria.
Los ms utilizados: piroxicam (Feldene=nombre comercial), tenoxicam, meloxicam.
Mecanismos, adems de inhibir la COX:
Inhiben la qumiotaxis.
Liberacin de enzimas lisosmicas y de agregacin de los neutrfilos.
Inhiben colagenasas y proteoglucanasas en el cartlago til como antiartrtico.

Efectos adversos
Problemas gastrointestinales
Puede causar un sndrome parecido a la Enfermedad del Suero (alteraciones neurolgicas).
Dermatitis exfoliativa asociada son sndrome de Steven-Johnson.
Debido a su UPP se debe tenerse cuidado con pacientes que usen anticoagulantes orales
Reduce la excrecin renal de Litio (pacientes bipolares).

Usos
Tratamiento sintomtico agudo o crnico de la artritis reumatoidea y osteoartritis.
Tratamiento de espondilitis anquilosante.
Trastornos musculoesquelticos agudos y dismenorrea.

COX-SELECTIVOS
Prototipo: celecoxib.
Fue aprobado para el mercado en USA en 1998.

Dato histrico: al entrar al mercado, murieron muchas personas por el uso prolongado de estos AINES.
Lo que ocurra es que, al inhibir COX-2, se aumentaba la accin de COX-1 (presente en grandes
cantidades en plaquetas). Esto provocaba un aumento en la agregacin plaquetaria y produca
tromboembolismos e infartos, llevando a la muerte. Se retir del mercado y luego se relanz con la
precaucin del uso en paciente con antecedentes de enfermedades cardiovasculares y no por ms de 10
das, vigilando cualquier problema de coagulacin o de agregacin plaquetaria.

El pico plasmtico de celecoxib se observa en 2-4 horas; en personas mayores de 65 aos las
concentraciones son dos veces mayores.
Se une a protenas plasmticas.
Una fraccin muy pequea se excreta sin cambios. La mayora es excretada como metabolitos de cido
carboxlico (orina) y glucurnido (heces).
Vida media: 11 horas.
Metabolizados predominantemente por CYP2C9.
Usos: dolor agudo, tratamiento de osteoartritis, artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante y
dismenorrea primaria.
Dosis: 200 mg por da en una sola dosis o 100 mg dos veces al da (bid).

Rofecoxib (nombre comercial: Vioxx)
Inhbidor selectivo de COX-2 introducido en 1999.
Basado en el estudio APPROVe (fase IV) mostr un incremento significativo de dos veces en la incidencia
de eventos tromboemblicos serios en sujetos que reciban 25 mg vs placebo.
Retirado del mercado a nivel mundial en 2004.

Grfica que muestra el riesgo aumentado que se tiene de eventos tromboemblicos.

Parecoxib
nico inhibidor COX-2 administrado por va parenteral (uso comn en Panam) y que ha mostrado tener
un efecto analgsico para el perodo perioperatorio cuando el paciente no puede tomarlo va oral.
Se absorbe rpidamente y es convertido por deoximetilacin a valdecoxib.
Valdecoxib es metabolizado por CYP3A4 y CYP2C9.
Es un dbil inhibidor de la CYP2C9.
Los metabolitos son excretados en la orina.
La vida media es de 7-8 horas, pero puede ser mayor en pacientes ancianos con problemas hepticos,
por lo que hay que hacer ajuste de dosis.

Efectos adversos
Riesgo cardiovascular es proporcional al riesgo CV basal y al tiempo de exposicin a la droga.
Reacciones en la piel como necrlisis epidrmica txica, sndrome de Steven-Johnson y eritema
multiforme.
La droga debe ser descontinuada ante los primeros signos de rash, lesin mucosa o algn otro signo de
hipersensibilidad.

Estudio que muestra el riesgo de complicaciones cardiovasculares post-operatorias.