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Palabras Clave:
Resumen
- Esteroides
Introduccin. La enfermedad de Crohn (EC) es un trastorno inflamatorio crnico del tubo digestivo, de
etiologa desconocida, que puede afectar a cualquier segmento del mismo, desde la boca hasta el ano.
- Tiopurinas
- Anti-TNF
Curso clnico. La EC tiene un curso crnico, recidivante, pudiendo aparecer complicaciones tales como
estenosis o fstulas a lo largo de su evolucin. En la actualidad, no se dispone de un tratamiento curativo
para esta enfermedad, por lo que el objetivo teraputico se limita al control de la actividad inflamatoria
para prevenir la aparicin de complicaciones y que el paciente pueda disfrutar de una buena calidad de
vida.
Tratamiento mdico. Los esteroides, los inmunosupresores (tiopurinas y metotrexato) y los frmacos biolgicos (infliximab, adalimumab y vedolizumab) han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la EC.
Tratamiento quirrgico. No obstante, una proporcin relevante de pacientes ser refractaria a estos tratamientos o perder respuesta a lo largo del tiempo, por lo que, finalmente, muchos debern someterse
a ciruga. El tratamiento quirrgico no es curativo en la EC, por lo que, en ausencia de un tratamiento
preventivo eficaz, la recidiva ser la norma.
Keywords:
Abstract
- Steroids
- Thiopurine
- Anti-TNF
Introduction. Crohns disease (CD) is a chronic inflammatory disorder of the digestive tract of unknown
etiology, which can affect any segment thereof, from the mouth to the anus.
Clinical course. The CD has a chronic, relapsing course, complications such as stenosis or fistulas along
its evolution may appear. Currently, there are no curative treatment for this disease, so the therapeutic
objective is limited to the control of inflammatory activity to prevent the onset of complications and the
patient can enjoy a good quality of life.
Medical treatment. Steroids, immunosuppressants (thiopurines and methotrexate) and biologic agents
(infliximab, adalimumab and vedolizumab) have proven effective in the treatment of CD.
Surgical treatment. However, a significant proportion of patients will be refractory to these treatments or
lose response over time, so that ultimately many will undergo surgery. Surgical treatment is not curative
in CD, so that in the absence of an effective preventive treatment, relapse is the norm.
*Correspondencia
Correo electrnico: mariachs2005@gmail.com
Medicine. 2016;12(5):217-26
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Introduccin
La enfermedad de Crohn (EC) es un trastorno inflamatorio
crnico del tubo digestivo que puede afectar a cualquier segmento del mismo, desde la boca hasta el ano, siendo la localizacin ms frecuente el leon terminal y el colon. Adems,
la EC se caracteriza porque la afectacin del tubo digestivo
es segmentaria y transmural, a diferencia de lo que ocurre en
la colitis ulcerosa, donde la afectacin es exclusivamente clica, continua y localizada en la mucosa.
La etiologa de la EC es desconocida. Se sugiere que, en
individuos genticamente predispuestos, la participacin de
diversos agentes desencadenantes (quiz infecciones, el tabaco o algunos componentes de la dieta) podran desencadenar
una respuesta inflamatoria desproporcionada e incontrolada
en la mucosa intestinal, principalmente mediada por linfocitos T, contra antgenos luminales de la microbiota intestinal.
Con respecto a su historia natural, la EC tiene un curso
crnico, recidivante, en el que alternan perodos de remisin
(en los que el paciente se encuentra asintomtico) con recidivas
(en las cuales el paciente presenta de nuevo sntomas de la enfermedad). Adems, a lo largo de la evolucin, es frecuente la
aparicin de complicaciones tales como el desarrollo de estenosis intestinales y fstulas. Finalmente, una elevada proporcin de pacientes requiere someterse a ciruga. Sin embargo, el
tratamiento quirrgico no es curativo en esta enfermedad, sino
que la recurrencia (esto es, la reaparicin de la enfermedad) es
la norma en ausencia de un tratamiento preventivo eficaz.
Manifestaciones clnicas
La diarrea crnica es el sntoma de presentacin ms frecuente de la EC1. Aunque en algunos pacientes la forma de
presentacin de esta puede ser muy aguda, asemejndose incluso a una apendicitis en el caso de afectacin del leon terminal, en la mayora de los casos el comienzo suele ser insidioso. De hecho, los sntomas pueden ser semejantes a los del
sndrome de intestino irritable que, por otro lado, es mucho
ms frecuente que la EC. Esto hace que, con frecuencia, la
demora diagnstica sea de varios meses o incluso aos2,3. No
obstante, la presencia de sangre en las heces y la prdida de
peso, o el retraso del crecimiento en nios, debe hacernos
sospechar una enfermedad inflamatoria intestinal.
Adems, en una considerable proporcin de pacientes la
EC se acompaa de manifestaciones extraintestinales que, en
algunos casos, pueden incluso preceder el diagnstico de enfermedad inflamatoria intestinal, siendo las ms frecuentes
las manifestaciones osteoarticulares (sobre todo la artropata
axial y perifrica)4. Finalmente, hasta el 10% de los pacientes
con EC presentan fstulas perianales en el momento del
diagnstico.
Diagnstico
No existe ningn criterio que sea, de manera aislada, patognomnico de la EC, por lo que a veces llegar al diagnstico
definitivo no es sencillo. Clsicamente se haban sugerido los
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criterios de Lennard-Jonnes que incluan una serie de parmetros macroscpicos y microscpicos5. Sin embargo, en el
ltimo consenso sobre el diagnstico de la EC de la European
Crohns and Colitis Organisation se propuso que el diagnstico
de EC debe establecerse en base a una combinacin de datos
clnicos, endoscpicos, radiolgicos e histolgicos1.
En el caso de que se sospeche una EC, debe realizarse
una ileocolonoscopia con toma de biopsias de los distintos
segmentos (tanto de los sanos como los que presenten un
aspecto inflamado). La afectacin segmentaria del intestino,
junto con la presencia de lceras y aspecto mucoso en empedrado son hallazgos sugerentes de EC6. Con respecto a la
histologa, tampoco existen hallazgos patognomnicos; la presencia de un infiltrado inflamatorio crnico, junto con la irregularidad de las criptas y la presencia de granulomas son hallazgos sugerentes de EC7.
Con independencia del resultado de la colonoscopia, se
recomienda completar el estudio del intestino delgado para
conocer la extensin de la enfermedad1. Tanto la enterografa
por resonancia magntica (enterografa-RM) como la enterografa por tomografa computadorizada (enterografa-TC)
han demostrado una elevada precisin diagnstica para el
estudio de la afectacin del intestino delgado por la EC8. La
enterografa-TC tiene la ventaja de ser una prueba ms accesible y ms rpida pero, como inconveniente, expone al paciente a radiacin ionizante. Teniendo en cuenta que con
frecuencia estas exploraciones debern repetirse a lo largo de
la evolucin, actualmente la enterografa-RM es la prueba
de eleccin para el estudio del intestino delgado8.
En el caso de que los resultados de estas exploraciones
sean negativos, si persiste la sospecha de EC, podra completarse el estudio mediante cpsula endoscpica, siempre que
no haya estenosis intestinales que lo contraindiquen. La enteroscopia debera quedar reservada para el tratamiento de
complicaciones, como la estenosis, en el intestino delgado1.
Clasificacin de la enfermedad
La clasificacin empleada con ms frecuencia en la actualidad de la EC es la de Montreal, que tiene en cuenta tres
parmetros: la edad en el momento del diagnstico (A), la
localizacin (L) y el comportamiento de la enfermedad (B).
Con respecto a la localizacin, el modificador de tracto digestivo superior (L4) puede aadirse a otras localizaciones.
La enfermedad perianal no se incluye dentro del fenotipo
fistulizante, sino que se considera un modificador (p) dentro de los otros fenotipos (tabla 1)9.
Cuantificacin de la actividad
de la enfermedad de Crohn
Se han diseado mltiples ndices para graduar la actividad
clnica de la EC. Sin embargo, el uso de los mismos queda
restringido a estudios de investigacin. Dentro de los ndices
clnicos, el ms utilizado es el Crohns Disease Activity Index
(tabla 2), que considera siete variables clnicas y solo una analtica (el hematocrito). La medida de la actividad y de la res-
a una menor necesidad de hospitalizaciones y a un menor riesgo de ciruga. No existe consenso en la actualidad sobre la
definicin de cicatrizacin mucosa. Hoy en da, no hay evidencia que apoye la necesidad de monitorizar la enfermedad mediante endoscopia, salvo en el control de la recurrencia posquirrgica. En este sentido, sera necesario confirmar la
presencia de actividad en pacientes asintomticos con elevacin de reactantes de fase aguda, y tambin en aquellos en los
que se plantee algn cambio en el tratamiento. No obstante,
la evidencia que apoya esta recomendacin es escasa.
A1: 16 aos
A2: 17-40 aos
A3: > 40 aos
Localizacin
L1: ileal
L2: clica
L3: ileoclica
L4: gastrointestinal alta
Comportamiento
B1: inflamatorio
B2: estenosante
B3: fistulizante
p: aadir a cualquiera de las anteriores
TABLA 2
Aminosalicilatos
Suma x factor
X2
X5
X7
x 20
Subtotal
Artritis/artralgia
Iritis/uvetis
Eritema nodoso/pioderma/aftas
Fisura anal/fstula/absceso
Otras fstulas
Fiebre > 38,5C en la ltima semana
5. Toma de antidiarricos (no: 0, s: 1)
x 30
x 10
7. Hematocrito
x6
x1
Para el clculo de los apartados 1, 2 y 3 hay que sumar lo ocurrido en los 7 das previos a la
consulta.
Los aminosalicilatos son frmacos que contienen en su estructura qumica la molcula del cido 5-aminosaliclico
(5-ASA). Sulfasalazina fue el primero en emplearse para el
tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. La eficacia de sulfasalazina ha sido evaluada en cuatro ensayos clnicos controlados, tres de los cuales demostraron que era
superior al placebo en la induccin de la remisin en la EC
localizada en el colon. Sin embargo, su efecto es claramente
inferior al de los esteroides sistmicos1.
En los aos 80 se desarrollaron nuevas formulaciones de
aminosalicilatos de liberacin retardada dependiente del pH
o del tiempo de trnsito y, por tanto, tericamente ms adecuadas para la EC localizada en el intestino delgado. Sin embargo, la eficacia de los aminosalicilatos en la EC sigue siendo controvertida14. En el mantenimiento de la remisin
inducida por el tratamiento mdico, el beneficio de mesalacina frente a placebo es discreto o inexistente, por lo que en
la actualidad no se recomienda1.
Antibiticos
Actualmente, el tratamiento antibitico estara recomendado
nicamente en el caso de que existan complicaciones spticas, sntomas atribuibles a sobrecrecimiento bacteriano o
enfermedad perianal. Basndonos en la evidencia de los ensayos clnicos, el tratamiento antibitico no puede recomendarse para el control de la actividad de la EC15.
Corticoides
Los corticoides son el tratamiento de primera lnea para la
induccin de la remisin en los pacientes con EC activa. Su
eficacia y su potencia en el control de la inflamacin de la EC
se demostr inicialmente en dos ensayos clnicos realizados
hace ms de 30 aos y est bien establecida16,17.
Budesonida es un esteroide con un efecto local y una disponibilidad sistmica muy baja y, por tanto, con menos efectos secundarios que los esteroides clsicos. Como inconveniente, su potencia es menor que la de los esteroides clsicos
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Inmunomoduladores
Tiopurinas
Azatioprina y mercaptopurina son eficaces en la EC corticodependiente. En una revisin sistemtica de la Colaboracin
Cochrane cuyo objetivo era estimar la eficacia de las tiopurinas en la induccin de la remisin en los pacientes con EC,
se observ que eran ms eficaces que el placebo, con una odds
ratio (OR) de 2,3 y un nmero necesario a tratar (NNT) de 521.
Debido a su lento inicio de accin, la respuesta fue ms elevada en los estudios con un seguimiento de ms de 16 semanas.
Se han publicado diversos estudios y tres metaanlisis con
el objetivo de evaluar la eficacia de las tiopurinas en el mantenimiento de la remisin de los pacientes con EC. Un metaanlisis de la Colaboracin Cochrane incluy seis ensayos
clnicos, con un total de 530 pacientes tratados con azatioprina
o con placebo. El porcentaje de remisin fue del 71% en los
pacientes tratados con azatioprina y del 52% en los que recibieron placebo (OR 2,3; NNT 6). Adems, se observ un efecto dosis-dependiente, con una OR mxima de 4 para la dosis
de 2,5 mg/kg/da que, por tanto, es la dosis que se recomienda
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Frmacos biolgicos
Anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral
Los dos anticuerpos monoclonales IgG1 anti-TNF (antifactor de necrosis tumoral) aprobados en Europa para el tratamiento de la EC son infliximab y adalimumab. Certolizumab
es un anti-TNF que consiste en un fragmento Fab del anticuerpo unido a una protena, y est aprobado en Estados
Unidos. Los anti-TNF han demostrado su eficacia en la induccin y el mantenimiento de la remisin en los pacientes
con EC moderada-grave32-34, con un NNT de tan solo 1,635.
Aunque no hay estudios comparativos directos de la eficacia
de los diversos anti-TNF, los resultados de un reciente metaanlisis sugieren que todos son similares. Por tanto, la eleccin de uno u otro depender de las circunstancias y de las
preferencias del paciente.
En general, los frmacos anti-TNF estn indicados en
los pacientes con EC activa que no responde al tratamiento
con corticoides y en aquellos que presentan actividad a pesar
del tratamiento con frmacos inmunosupresores. Sin embargo, se ha observado que los pacientes responden mejor a estos frmacos cuanto ms precozmente los reciben36. Por tanto, cada vez se utilizan de forma ms temprana, incluso en
pacientes que no han recibido previamente inmunomoduladores, como puente al inicio de accin de estos.
Infliximab se administra en perfusin intravenosa, en dosis de 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6 como induccin, y cada
8 semanas como tratamiento de mantenimiento. Adalimumab se administra por va subcutnea; la dosis de induccin
es de 160 mg y 80 mg en las semanas 0 y 2, y 40 mg cada
2 semanas como tratamiento de mantenimiento.
En general, los anti-TNF pueden considerarse frmacos seguros, y la mayora de los efectos adversos a estos frmacos pueden ser considerados efectos de clase (asociados a
todos los anti-TNF). En el caso de infliximab, pueden aparecer reacciones infusionales (dentro de las dos primeras horas
desde la infusin), que habitualmente se controlan con facilidad enlenteciendo la infusin y administrando antihistamnicos, paracetamol o incluso esteroides cuando sea necesario.
Tambin se ha descrito la aparicin de reacciones de hipersensibilidad tarda (a partir de las 24 horas de la infusin), que
consisten en dolores articulares, debilidad, fiebre, mialgias y
malestar.
La aparicin de infecciones es uno de los riesgos asociados al tratamiento con los frmacos anti-TNF. La presencia
de una infeccin activa, como por ejemplo un absceso, es una
contraindicacin para el tratamiento con estos frmacos, por
el riesgo de septicemia. Tambin se ha descrito la posibilidad
de reactivacin de una tuberculosis latente o la aparicin de
una tuberculosis de novo36-38.
Antes de iniciar el tratamiento con anti-TNF se debe
evaluar de forma estricta la indicacin del mismo y tener en
cuenta la relacin riesgo-beneficio de este. Adems deben
descartarse posibles contraindicaciones, como seran la presencia de tuberculosis activa o latente sin tratamiento, proce-
Estrategias de tratamiento
en la enfermedad de Crohn
Para establecer la estrategia de tratamiento ptima en los
pacientes con EC deben tenerse en cuenta diversos factores,
como son la localizacin de la enfermedad, el fenotipo, el
grado de actividad y la respuesta del paciente a los tratamientos previos. En primer lugar, debe comprobarse que la EC es
la causa de los sntomas del paciente y descartar otras posibles etiologas. Adems, puesto que no existe una buena correlacin entre los sntomas del paciente y la presencia de
inflamacin intestinal activa, es aconsejable comprobar objetivamente la presencia de actividad de la enfermedad (mediante colonoscopia o enterografa-RM) antes de modificar
los tratamientos.
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imprescindible instar al paciente a que deje de fumar. La eficacia de mesalacina en el mantenimiento de la remisin de la
EC es controvertida y la mayora de los autores no recomiendan su uso. Del mismo modo, no se recomienda el tratamiento con esteroides para el mantenimiento de la remisin en la EC.
Los frmacos tiopurnicos estn indicados como tratamiento de mantenimiento en los pacientes que han presentado corticodependencia o corticorrefractariedad. Metotrexato tambin podra ser una alternativa de tratamiento en
pacientes corticodependientes con intolerancia a las tiopurinas.
En los pacientes que han presentado un brote de la enfermedad estando en tratamiento con inmunosupresores debera investigarse el cumplimiento del tratamiento y confirmar que estn recibiendo la dosis ptima del frmaco. Si esto
es as, estara indicado el tratamiento con frmacos biolgicos como inductores de la remisin y para el mantenimiento
de la misma. Algunos pacientes con una gravedad especial,
como enfermedad muy extensa, comienzo grave, patrn fistulizante o enfermedad perianal, podran ser candidatos a
recibir tratamiento de mantenimiento con biolgicos desde
el inicio, aunque no hubieran sido tratados previamente con
inmunosupresores15.
TABLA 3
Puntuacin
Porcentaje de
recurrencia clnica
a los 5 aos
Sin lesiones
Menos de 5 aftas
5-10%
5-10%
20-40%
90-100%
prevenir la recurrencia posquirrgica. Metronidazol, administrado los tres meses posteriores a la ciruga, y ornidazol,
durante el primer ao tras la ciruga, han demostrado ser ms
eficaces que el placebo en la prevencin de la recurrencia
posquirrgica47,48. Sin embargo, debido a sus frecuentes efectos adversos, no puede recomendarse su administracin rutinaria como tratamiento de mantenimiento.
Los frmacos tiopurnicos son eficaces en la profilaxis de
la recurrencia posquirrgica en general. Sin embargo, su efecto protector tambin es limitado, ya que no han demostrado
ser ms eficaces que el placebo en la prevencin de las formas
ms graves de recurrencia endoscpica (Rutgeerts i3 e i4), que
son precisamente las que tienen un mayor riesgo de recurrencia clnica49. Los frmacos anti-TNF son los que han demostrado una mayor eficacia en la prevencin de la recurrencia
posquirrgica. A modo de ejemplo, en un estudio realizado
por Regueiro et al., el 91% de los pacientes tratados con infliximab permanecan sin recurrencia endoscpica al ao de la
ciruga, frente al 15% de aquellos del grupo placebo50.
Por tanto, la recurrencia posquirrgica clnica debe prevenirse diagnosticando de forma precoz la recurrencia endoscpica (fig. 1). Para ello deben realizarse colonoscopias
de control a los 6-12 meses de la ciruga e intensificar el
tratamiento mdico, y repetir de nuevo las endoscopias, en
funcin de los hallazgos45. No est establecido cul debe ser
el intervalo entre revisiones en aquellos pacientes que presenten una endoscopia normal, pero algunos autores recomiendan repetir las exploraciones cada tres aos. Debido al
limitado efecto de las tiopurinas, algunos autores sugieren
realizar la profilaxis de la recurrencia posquirrgica con antiTNF en pacientes con riesgo muy elevado de recurrencia o
enfermedad muy agresiva, aunque no hayan recibido tratamiento previo con tiopurinas. No obstante, an no est bien
establecido el grupo de pacientes que podra beneficiarse de
esta estrategia teraputica.
Prdida de respuesta a los tratamientos de la enfermedad
de Crohn
Ante la presencia de sntomas que sugieran la prdida de respuesta al tratamiento de mantenimiento del paciente, debe
comprobarse objetivamente (mediante endoscopia o exploracin radiolgica) que los sntomas se deben a la presencia
de inflamacin activa. Asimismo, es importante asegurar el
cumplimiento del tratamiento por el paciente.
En el caso de los frmacos anti-TNF, se ha descrito que al
menos un tercio de los pacientes puede perder su eficacia iniMedicine. 2016;12(5):217-26
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Reseccin intestinal
Abandono del tabaquismo
Lesiones endoscpicas i0 u i1
i0 u i1
i2-i4
Intensificar tratamiento
Fig. 1. Algoritmo de la prevencin de la recurrencia posquirrgica en la enfermedad de Crohn. AZA: azatioprina; IMM: inmunomoduladores; MP: mercaptopurina;
TNF: factor de necrosis tumoral. Para ms informacin sobre la interpretacin de la graduacin de las lesiones endoscpicas, vase la tabla 3.
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Anticuerpos anti-TNF
No
Niveles
de frmaco
anti-TNF
Problema de
biodisponibilidad
o farmacocintico
Problema de
inmunogenicidad
debido a la
presencia de
anticuerpos
contra el frmaco
Aumentar la dosis
del mismo frmaco
anti-TNF
Cambiar a otro
frmaco anti-TNF
Bajo
Conflicto de intereses
13.
Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
15. tt
16.
17.
Bibliografa
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ACTUALIZACIN
Colitis ulcerosa
M. Barreiro-de Acosta*
Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clnico Universitario de Santiago. Santiago de Compostela. La Corua. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Colitis ulcerosa
Introduccin. La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria intestinal crnica de origen desconocido que tiene como sntomas principales la diarrea crnica y la presencia de rectorragias.
- Diarrea crnica
- Rectorragia
- Diagnstico
- Tratamiento
- Brotes
Curso clnico. En su curso alternan periodos de remisin y de actividad (brotes), aunque una minora
puede tener un curso fulminante y, en otros, presentar una actividad crnica continua. Puede afectar al
recto, al colon izquierdo o a la prctica totalidad del colon (extensa).
Complicaciones. Las complicaciones locales son el megacolon txico, la hemorragia, la perforacin y el
cncer.
Diagnstico. En su diagnstico emplearemos principalmente la colonoscopia con biopsias. La intensidad
de los brotes puede ser variable, y de ella depende el tratamiento.
Tratamiento. Los aminosalicilatos orales y rectales sern la base del tratamiento en las formas leves. Los
corticoides solamente se usarn en las fases agudas. Los inmunosupresores y las terapias biolgicas se
emplearn en las formas ms graves. En ocasiones ser necesaria una intervencin quirrgica ante el
fracaso del tratamiento mdico.
Keywords:
Abstract
- Ulcerative colitis
Ulcerative colitis
- Chronic diarrhea
Introduction. Ulcerative colitis is a chronic inflammatory bowel disease unknown origin whose main
symptoms of chronic diarrhea and the presence of rectal bleeding.
- Rectal bleeding
- Diagnosis
- Treatment
- Flares
Clinical course. In its course alternating periods of remission and activity (flares), although a minority
can have a fulminant course and, in others, present a chronic continuous activity. It can affect the
rectum, the left colon or substantially all of the colon (large).
Complications. Local complications include toxic megacolon, bleeding, perforation and cancer.
Diagnosis. In its diagnosis mainly we employ colonoscopy biopsias. La intensity of flares can be variable,
and it depends on the treatment.
Treatment. Oral and rectal aminosalicylates are the mainstay of treatment in mild forms. Corticosteroids
are used only in acute phases. Immunosuppressive and biologic therapies are used in the most severe
forms. Sometimes surgery at the failure of medical treatment will be necessary.
La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria intestinal (EII) crnica que, a diferencia de la enfermedad de
Crohn (EC), afecta exclusivamente al colon. Otra de sus ca*Correspondencia
Correo electrnico: manubarreiro@hotmail.com
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Epidemiologa
La CU es globalmente la ms prevalente de las enfermedades inflamatorias intestinales, variando mucho tanto su incidencia como su prevalencia entre distintas reas, siendo en
Europa y Norteamrica donde se encuentran cifras ms elevadas. En estas zonas, las tasas de incidencia oscilan entre 10
y 24 casos por 100.000 habitantes ao y las tasas de
prevalencia entre 180 y 400 casos por 100.000 habitantes1.
Estas cifras son mucho ms bajas en el hemisferio sur y en
Asia. Sin embargo, como se explicar posteriormente en la
etiopatogenia cuando se expliquen los factores ambientales,
la incidencia se est incrementando en los pases que han
adoptado un estilo de vida ms industrializado. A diferencia
de la EC, la CU tiene un patrn bimodal de incidencia con
un primer pico, que es el ms comn, entre los 15 y los 30
aos, y un segundo pico entre los 50 y los 70 aos. Recientemente, un estudio epidemiolgico nacional ha revelado un
gran incremento de los nuevos casos de CU en edad peditrica, si bien este incremento no es tan marcado como ha
sucedido en la EC. En la CU no parece haber un predominio
de ninguno de los dos sexos en cuanto a la prevalencia de la
enfermedad.
Factores microbiolgicos
Son muchos los estudios microbiolgicos recientes que estn
intentando dar ms luz a la patogenia de la CU. Se ha descubierto que la flora intestinal de los pacientes con CU difiere
mucho de la de los controles sanos, y se sabe que algunas
bacterias como Escherichia coli y Bacteroides pueden tener un
papel perjudicial en la patogenia. Normalmente el sistema
inmunitario intestinal mantiene un equilibrio entre la tolerancia a la flora comensal y una adecuada respuesta a patgenos entricos. Sin embargo, estudios realizados en modelos
animales que desarrollan una inflamacin crnica intestinal
tras la colonizacin de bacterias comensales, pero que permanecen libres de enfermedad en condiciones libres de
bacterias, sugiere un papel primario de la microbiota en la
patogenia de la CU.
Etiopatogenia
Factores ambientales
Son mltiples los factores ambientales que se han relacionado con la patogenia de la CU. Es una enfermedad mucho
ms prevalente en los pases ms desarrollados e industrializados. En parte, esto puede explicarse por un mayor y mejor
acceso a la sanidad en estos medios, pero tambin se ha postulado la teora de que en estos pases ms desarrollados se
habra reducido el nmero de exposiciones a infecciones entricas en la infancia, con una consecuente restriccin en la
maduracin del sistema inmune de la mucosa, que podra dar
como resultado una respuesta inmune inapropiada cuando
estos individuos se expongan a microorganismos infecciosos
con mayor edad. Un dato curioso son los fenmenos migratorios, se ha observado un aumento del riesgo de CU en las
poblaciones que han emigrado desde pases menos desarrollados como Bangladesh al Reino Unido o de Cuba a Estados
Unidos3. En nuestro medio observamos que las personas que
emigraban hacia pases ms desarrollados e industrializados
de Europa tenan mayor riesgo de desarrollar CU que la poblacin que haba emigrado a zonas menos desarrolladas
como Sudamrica4.
Episodios previos de gastroenteritis por Shigella o Salmonella se ha visto que aumentan el riego de desarrollo de una
CU, sugiriendo que estas infecciones pueden alterar la flora
y provocar el comienzo de un proceso inflamatorio en sujetos genticamente predispuestos5.
Otros factores ambientales han sido ampliamente estudiados y, con respecto al tabaco, se ha observado que los no fumadores tienen un riesgo mayor que los fumadores de padecer
CU6. Tambin se ha descrito un factor protector de desarrollo
de la enfermedad en los pacientes previamente apendicectomizados. Mucha ms controversia existe con otros factores
como la toma de anticonceptivos orales o el estrs.
Factores inmunolgicos
La homeostasis intestinal requiere una respuesta inmune a la
microbiota innata controlada, la cual es reconocida por los
receptores tipo y el dominio de oligomerizacin de unin a
nucletidos (NOD) similares a los receptores de las clulas
epiteliales e inmunolgicas. Este proceso de reconocimiento
contribuye a la tolerancia, pero cuando el proceso est mal
regulado se produce la inflamacin.
Factores genticos
Parece que la influencia es menor que en la EC; sin embargo
la historia familiar de EII contina siendo el principal factor
de riesgo independiente para padecer una CU. Este riesgo es
mayor cuando se analizan solamente los familiares de primer
grado, ya que se ha descrito que entre el 5 y el 15% de los
pacientes con CU tienen un familiar de primer grado que
padece la misma enfermedad. Otro factor que se ha comprobado es la alta concordancia de la CU en gemelos monocigticos que oscila entre el 6 y el 13%. Sin embargo, nos encontramos ante una enfermedad polignica y, a diferencia de
la EC donde exista un gen (NOD2/CARD15) que se encuentra presente en mltiples poblaciones, en la CU se ha tenido
que esperar a los estudios de todo el genoma para obtener
228
Medicine. 2016;12(5):227-41
COLITIS ULCEROSA
Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas dependen de la extensin de la
enfermedad y del grado de actividad.
Manifestaciones intestinales
El sntoma ms caracterstico es la rectorragia. La diarrea
suele ser diurna y nocturna, el nmero de deposiciones est
incrementado y su volumen disminuido en la mayora de los
pacientes debido a la inflamacin del recto. Cuando la afectacin rectal es intensa, se produce la emisin frecuente de
pequeas cantidades de sangre y moco, aisladas o junto a escasa cantidad de heces lquidas. Asimismo, estos pacientes
pueden presentar el denominado sndrome rectal, trmino
que incluye urgencia, incontinencia y tenesmo rectal (sensacin de defecacin incompleta). En estos casos, el paciente
refiere que al notar la necesidad de defecar solo consigue
expulsar moco y sangre, los llamados esputos rectales. Otros
sntomas, tales como dolor abdominal, fiebre o prdida de
peso, se producen de forma prcticamente exclusiva en las
formas extensas de la CU, pero suelen ser menores que en
pacientes con EC. El dolor abdominal tambin es menos caracterstico que en la EC, y se presentar con ms frecuencia
en hemiabdomen izquierdo y en forma de retortijones (dolor
clico) que se modifican con la deposicin.
Manifestaciones extraintestinales
En los pacientes con CU no es nada fuera de lo comn la
presencia de manifestaciones extraintestinales (MEI) en
otros rganos y sistemas. Se consideran MEI primarias aquellas que afectan a la piel, ojos, articulaciones e hgado. Las
entidades especficas ms comunes son las artritis perifricas,
el eritema nodoso, el pioderma gangrenoso, la uvetis y la
colangitis esclerosante primaria. As, ante cualquier signo o
sntoma de manifestacin extraintestinal, el gastroenterlogo
debera investigar, normalmente contando con la ayuda de
otros especialistas como dermatlogos, reumatlogos u oftalmlogos, para llegar al correcto diagnstico de la MEI,
pues como veremos puede marcar el posterior curso de la
enfermedad. La prevalencia de MEI en CU vara entre el 15
y el 20%. Otro dato que parece comn es que los pacientes
que han tenido una MEI podran tener una mayor predisposicin a tener otras7.
Formas de inicio
El diagnstico inicial de la CU surge, en general, al estudiar
a un paciente con diarrea crnica, con o sin rectorragia y
prdida de peso. La enfermedad, adems del recto, puede
afectar por continuidad a un segmento variable del colon y,
aunque la mayora de los pacientes presentan diarrea con
sangre en las deposiciones, no existe ningn sntoma ni signo
patognomnico de la CU. En la exploracin fsica podemos
encontrar en ocasiones a un paciente con aspecto adelgaza-
Patrones evolutivos
El curso clnico de la CU es muy distinto entre grupos de
pacientes. As un pequeo grupo de pacientes tendr un curso fulminante (5%) y otro pequeo grupo ser el de los pacientes que experimentan un nico brote inicial. Sin embargo, la gran mayora de los pacientes con CU presenta un
curso intermitente con perodos sintomticos y otros de remisin de la enfermedad. Asimismo, existe un grupo de pacientes (10%) con actividad crnica continua a pesar de realizar un tratamiento adecuado8.
El curso clnico est influenciado por el tratamiento administrado al paciente. Datos de ensayos clnicos indican que
los pacientes con CU asignados a recibir mantenimiento con
placebo presentan entre un 50-70% de recadas al ao. En la
poca previa a la administracin sistemtica de terapias de
mantenimiento, el 80% de las CU tenan un segundo brote
en el primer ao. Los salicilatos que como veremos son el
frmaco ms comnmente empleado en el tratamiento de
estos pacientes, reducen significativamente la tasa de recidivas; sin embargo, a pesar del tratamiento con estos frmacos,
la CU presenta un elevado porcentaje de recadas. Otros factores que influyen en la evolucin posterior con un empeoramiento del curso clnico de la CU son la intensidad del
brote inicial, la aparicin en edad joven, la existencia de brotes en los aos previos y la necesidad de terapia esteroidea
para entrar en remisin.
La extensin de la CU es un factor de importancia junto
con la actividad de la CU por las implicaciones teraputicas
que conllevan. De acuerdo con la clasificacin de Montreal,
la CU (tabla 1) se clasifica en cuanto a extensin en9:
TABLA 1
Medicine. 2016;12(5):227-41
229
1. Proctitis ulcerosa (E1). Pacientes con enfermedad circunscrita al recto, algunos autores sugieren que el proceso
inflamatorio no supere los 15 cm desde el esfnter anal. Representa entre el 25-30% del global de la CU.
2. CU distal o colitis izquierda (E2). Se incluyen los pacientes con afectacin de recto, sigma y colon descendente
hasta el ngulo esplnico. Son las formas ms comunes de
CU, llegando en algunas series a superar el 50% de todos los
pacientes con CU10.
3. Colitis extensa (E3). Cuando la inflamacin rebasa el
ngulo esplnico, casi siempre precisa terapia sistmica y
conlleva mayor riesgo de brotes graves.
La extensin de las CU no permanece estable en el tiempo, se ha descrito que ms de un tercio de las mismas pueden
progresar hacia formas ms extensas de la misma, tanto desde
proctitis a colitis izquierdas o extensas, como de colitis izquierdas a colitis extensas. Los pacientes con extensin de la
colitis muestran un mayor nmero de recadas, una mayor
necesidad de desarrollo de MEI y una mayor necesidad de
tratamientos ms agresivos11.
Uno de los aspectos ms caractersticos de las MEI es
que su curso no siempre es paralelo a la actividad de la EII;
as mientras la epiescleritis, el eritema nodoso y la artritis
perifrica suelen asociarse con momentos de actividad de la
enfermedad, otras como el pioderma gangrenoso, la uvetis y
la colangitis esclerosante primaria tienen un curso totalmente independiente de la actividad. En la tabla 2 se muestra la
relacin de las principales MEI con la actividad de la enfermedad, as como la respuesta de las mismas al tratamiento
especifico de la EII.
que la mayora de ellos estn dedicados en exclusividad a aspectos parciales de la enfermedad como son la sintomatologa, los marcadores de laboratorio, los hallazgos endoscpicos o la calidad de vida.
Otro problema es la aplicabilidad de estos ndices, por un
lado la dificultad de que se reproduzcan estos resultados en
la prctica clnica diaria y, por otro, la capacidad de los mismos de poder establecer un valor pronstico futuro. En la
EII no existe ningn ndice de actividad perfecto capaz de
contentar a todos los que se dediquen al tratamiento e investigacin de estas enfermedades.
En los ltimos aos, tras el auge de la medicina basada en
la evidencia, y con la introduccin de nuevas armas teraputicas para esta enfermedad, los ndices de actividad se han
convertido en unas herramientas necesarias y fundamentales
para validar las respuestas teraputicas de los nuevos frmacos que se intentan introducir en el mercado. Estos ndices,
fcilmente reproducibles en poblaciones diferentes y con capacidad de repetirse en distintos momentos evolutivos de la
enfermedad se han convertido en la capacidad de valoracin
ms objetiva de la actividad de la enfermedad en un momento determinado. Los ndices tienen todos una naturaleza
numrica (o cuantitativa) por la necesidad de la evaluacin
estadstica en los ensayos clnicos.
ndice de Truelove-Witts
El primer intento de establecer criterios clnicos que valorasen la actividad de la CU fue realizado en los aos 50 por
Truelove y Witts en el primer ensayo clnico controlado
realizado en EII, que consista en valorar el tratamiento esteroideo de la CU12. Este ndice divida la enfermedad en
leve, moderada o grave siguiendo seis variables clnicas y
analticas de fcil disponibilidad (frecuencia de las deposiciones, sangre en las heces, temperatura, pulso, hemoglobina y velocidad de sedimentacin glomerular VSG). Este
ndice sigue siendo hoy utilizado en la prctica clnica diaria en los pacientes graves hospitalizados (tabla 3). Con los
aos, este ndice ha sufrido varias modificaciones, entre las
que se incluan otros parmetros de laboratorio. A pesar de
que la mayora de los ndices desarrollados posteriormente
no han logrado desplazar al de Truelove-Witts en este gruTABLA 3
ndice de Truelove-Witts
TABLA 2
Relacin con
la actividad
Respuesta al tratamiento
de la EII
Eritema nodoso
Fuerte
Buena
Fuerte
Buena
Pioderma gangrenoso
Intermedia
Regular
Intermedia
Regular
Uvetis
Intermedia
Regular
Sacroiletis/espondilitis
Dbil
Mala
Colangitis esclerosante
Dbil
Mala
230
Medicine. 2016;12(5):227-41
Clnica
Grave (3)
Moderado (2)
Leve (1)
Nmero de deposiciones
>6
4-6
Sangre en heces
+++
Hemoglobina V
< 10
10-14
> 14
(g/l) H
< 10
10-12
> 12
<3
3-3,2
> 3,2
Albmina (g/l)
<4
Fiebre (C)
> 38
37-38
< 37
Taquicardia
> 100
80-100
< 80
VSG
> 30
15-30
< 15
Leucocitos (x1000)
> 13
10 13
< 10
<3
3-3,8
> 3,8
Potasio
COLITIS ULCEROSA
Complicaciones
Megacolon txico
Esta entidad es una complicacin grave que se caracteriza por
la aparicin de un cuadro txico sistmico y una dilatacin
aguda del colon, total o segmentaria (ms de 6 cm de dimetro), no obstructiva, debida a la inflamacin aguda de todas las
capas del colon con necrosis de la mucosa. Se presenta con
ms frecuencia en la CU extensa y su prevalencia de megacolon txico ha disminuido en los ltimos aos, debido al mejor
diagnstico de las colitis graves y fulminantes. Su incidencia
en la CU es inferior al 5%. En un nmero significativo de
casos, esta complicacin es la manifestacin inicial de la EII o
se diagnostica en los 2-3 primeros meses. Se observa en pacientes con brote grave que evolucionan a un estado txico,
con fiebre alta y distensin abdominal. La radiologa simple
de abdomen nos muestra un colon dilatado y existe riesgo alto
TABLA 4
Normal
Hemorragia rectal
Nunca
Hilos hemticos
Aspecto de la mucosa
Normal
Valoracin mdica
Normal
Leve
Moderada
Grave
Medicine. 2016;12(5):227-41
231
TABLA 5
Cncer colorrectal
Complicaciones extraintestinales
En pacientes con CU se observan con frecuencia alteraciones de otros sistemas, distintos del tracto digestivo, debido a
que la respuesta inflamatoria alcanza al resto del organismo.
Su intensidad puede ser tal que pasen a un primer plano,
antecediendo incluso al diagnstico de la CU y condicionando el tratamiento. Un 25-35% de los pacientes con EII presentan MEI. Mientras que algunas MEI aparecen en el seno
de un brote de actividad de la EII y suelen ser tratables por
los mismos medios que la enfermedad de base, otras parecen
seguir un curso independiente y requieren un manejo especfico (tabla 2). No se entrar en profundidad en esta actualizacin al estudiarse especficamente en otra.
Diagnstico
Clsicamente se confirmaba el diagnstico de la CU basndose en los criterios de Lennard-Jones (tabla 5)17. Sin embargo, en la actualidad, la radiologa baritada (enema opaco) no
es de utilidad en el diagnstico inicial, quedando su utilidad
232
Medicine. 2016;12(5):227-41
Criterios clnicos
El cuadro clnico depende de la extensin de la enfermedad y
del grado de actividad. El sntoma ms caracterstico es la diarrea con sangre. El nmero de deposiciones est incrementado
y su volumen disminuido en la mayora de los pacientes debido
a la inflamacin del recto. Cuando la afectacin rectal es intensa, se produce la emisin frecuente de pequeas cantidades de
sangre y moco, aisladas o junto a escasa cantidad de heces lquidas. Asimismo, estos pacientes pueden presentar el denominado sndrome rectal, trmino que incluye la urgencia, incontinencia y tenesmo rectal. Otros sntomas, tales como dolor
abdominal, fiebre o prdida de peso, se producen de forma
prcticamente exclusiva en las formas extensas de la CU.
Criterios endoscpicos
La colonoscopia es la exploracin complementaria que permite confirmar el diagnstico de la CU. La afectacin ma-
COLITIS ULCEROSA
croscpica de la mucosa es difusa y continua (sin reas interlesionales aparentemente sanas), afectando siempre desde el
recto en sentido proximal. Las lesiones que podemos hallar
en los pacientes con CU activa varan en funcin de la gravedad del brote. En los casos ms leves podemos encontrar
disminucin o desaparicin del patrn vascular, edema y eritema, que se hace ms intenso en las formas ms graves, pudiendo acompaarse de sangrado espontneo al roce y lceras de diversos tamaos. En las figuras 1-4 podemos observar
distintos grados de actividad de la CU en relacin con el
ndice endoscpico de Mayo.
Criterios histolgicos
El examen anatomopatolgico permite obtener datos de
gran valor para el diagnstico de CU. No obstante, debe tenerse en cuenta que estos hallazgos no son exclusivos de esta
entidad, y que estn en estrecha relacin con el grado de
actividad inflamatoria. En los brotes, la mucosa presenta un
233
glomerular VSG, el fibringeno y la protena orosomucoide) pueden ayudar a establecer el diagnstico y resultan tiles para evaluar la actividad de la enfermedad y la respuesta
a los tratamientos. Sin embargo, su utilidad es mnima en las
formas distales de CU.
En los ltimos aos, ha aparecido un marcador en heces,
la calprotectina fecal, que es una protena de la familia de las
S100, un marcador de inflamacin mucosa, cuyo nombre deriva de que se une al calcio y tiene una importante funcin
contra las infecciones microbianas, es bactericida y fungicida.
Es estable en heces a temperatura ambiente durante 1 semana, lo que permite que sea fcil de adquirir y aceptado por los
pacientes. Se necesita nicamente una muestra de heces (5 g)
para determinarlo de modo fiable. Su gran problema es que
an no se han validado puntos de corte, siendo distintos los
valores para los nuevos diagnsticos que los empleados para
realizar la monitorizacin de las respuestas a los tratamientos19.
Como marcadores especficos para la CU, se ha descrito
una variante de los anticuerpos anticitoplasma de los neutrfilos (ANCA), en concreto los p-ANCA, que se utilizan en el
diagnstico de vasculitis como la granulomatosis de Wegener. Su principal indicacin es para el diagnstico diferencial
con la EC. Sin embargo, hasta el momento, no se ha generalizado su uso en la prctica clnica.
Diagnstico diferencial
En cuanto al diagnstico diferencial, se debe hacer con las
enfermedades que cursen con similares sntomas y signos, al
menos incluyendo dolor abdominal, diarrea o rectorragias.
Colitis infecciosas
Plantean el diagnstico diferencial ms comn; en las colitis
infecciosas no siempre se encuentra un cultivo positivo
(a veces se denomina a estos cuadros colitis agudas autolimitadas); entre los principales patgenos destacan Shigella spp.,
Campylobacter spp., la amebiasis y la giardiasis. Tambin la
colitis pseudomembranosa producida por la toxina de Clostridium difficile, en pacientes inmunodeprimidos (virus de la
inmunodeficiencia humana, quimioterapia, trasplante) y en
las infecciones intestinales por grmenes oportunistas. Algu234
Medicine. 2016;12(5):227-41
Neoplasias digestivas
Especialmente el adenocarcinoma de colon y el linfoma intestinal han de tenerse siempre en cuenta.
Tratamiento
Medidas generales
Adems del tratamiento mdico especfico de la CU, existen
una serie de medidas generales a considerar en estos pacientes, ya sea como complemento del tratamiento especfico
dirigido a tratar la actividad inflamatoria intestinal, o bien
para dar cobertura a aspectos paralelos a esta. Entre estas
medidas cabe destacar las que enumeramos a continuacin.
Medidas nutricionales y suplementacin
La CU comporta un aumento del catabolismo y de las prdidas, fundamentalmente proteicas, incluso en ocasiones malabsorcin intestinal. Todo ello se traduce en un aumento de
los requerimientos energticos y una elevada incidencia de la
malnutricin calrico-proteica, sobre todo en los pacientes
hospitalizados con brotes de actividad grave. Por esta razn,
se debe valorar adecuadamente la instauracin de un soporte
nutricional en todo paciente con CU activa. Por otro lado,
hay que tener en cuenta la suplementacin con minerales y
oligoelementos en determinadas circunstancias, como en los
casos de brotes graves con afectacin extensa del colon que
cursan con frecuencia con hipopotasemia. Esta suplementacin debe tenerse en cuenta a la hora de administrar algunos
frmacos, as es necesario determinar los niveles de magnesio
en todo paciente que vaya a ser tratado con ciclosporina A
(CyA) y suplementarse si procede, ya que su dficit aumenta
el riesgo de crisis comicial. Est indicada de forma sistemtica
la administracin de calcio y vitamina D en todo paciente que
requiera un tratamiento con corticosteroides sistmicos durante un mnimo de dos meses, para prevenir la prdida de
masa sea asociada al tratamiento. De igual forma, la anemia
es una complicacin de aparicin frecuente en el curso evolutivo de la CU (30-40%), por lo que su correcto diagnstico y
tratamiento es fundamental para mejorar la calidad de vida de
los pacientes. Se trata de una anemia multifactorial, siendo la
ferropenia y la anemia asociada a enfermedad crnica las causas ms frecuentes en la EII. En los casos de anemia modera-
COLITIS ULCEROSA
Tratamiento farmacolgico
En el tratamiento de la CU se deben tener en cuenta dos
situaciones, por un lado est el tratamiento para inducir la
remisin y por otro el tratamiento para mantener la misma.
Algunos frmacos solamente sern tiles para la induccin y
otros para el mantenimiento, si bien la gran mayora va a ser
til para las dos formas.
Aminosalicilatos
Los aminosalicilatos son frmacos fundamentales en el tratamiento de la CU que, adems de ser de eleccin para el mantenimiento de la remisin, se utilizan para inducirla en los
brotes leves-moderados de actividad. Son frmacos que contienen en su estructura la molcula del cido 5-aminosaliclico (5-ASA o mesalazina) que es la que contiene las propiedades teraputicas. Su mecanismo de accin no est
completamente establecido, aunque se conoce que est implicado en la inhibicin de la sntesis de productos del cido
araquidnico, inhibicin de la quimiotaxis y del reclutamiento leucocitario. A da de hoy, se utilizan dos aminosalicilatos:
sulfasalazina y mesalazina.
Sulfasalazina. Fue el primer frmaco introducido de este grupo y est compuesto por dos molculas: 5-ASA y sulfapiridina.
El componente activo y principal responsable de la actividad
inflamatoria es mesalazina (nombre genrico de 5-ASA) y sulfapiridina acta como mero transportador, siendo el responsable de la mayora de los efectos adversos del frmaco (intolerancia gstrica, alergias cutneas, anemia hemoltica, hepatitis,
pancreatitis, oligospermia, etc.). Aunque se ha demostrado que
el tratamiento con sulfasalazina es eficaz para inducir la remisin en los brotes leves o moderados de CU, es cierto que sus
efectos secundarios limitan mucho su uso22.
Actualmente, las alternativas farmacuticas consisten en
modificar la presentacin galnica de mesalazina, aadiendo
excipientes inertes que permiten la liberacin y absorcin del
frmaco en lugares concretos del tubo digestivo. Todas las
formulaciones de aminosalicilatos son mejor toleradas y con
similar eficacia que sulfasalazina, con un perfil de seguridad
bueno, por lo que nicamente se recomienda un control de la
funcin renal al inicio, a los 6 meses y posteriormente anual en
235
Medicine. 2016;12(5):227-41
pacientes de los ensayos eran pacientes ambulatorios no hospitalizados y se excluan los pacientes ms graves. En estos
ensayos, con independencia de la polmica por las bajas tasas
de remisin, se alcanzaron diferencias significativas entre los
frmacos y placebo, por lo que se concluye que los 3 frmacos son eficaces en la colitis moderada/grave no hospitalizada tanto para la remisin clnica como para la remisin endoscpica (fig. 5). Por otra parte, en los estudios post hoc de
los ensayos pivotales con IFX y ADA se demostr la eficacia
de estos frmacos en aspectos sumamente importantes para
los pacientes, como son el hecho de reducir las hospitalizaciones, disminuir las tasas de colectoma y sobre todo mejorar la calidad de vida de los pacientes28-30.
No son necesarias medidas especficas de monitorizacin
(salvo durante la infusin), pero s es importante descartar y
tratar ciertas infecciones latentes como la tuberculosis (prueba de la tuberculina y radiografa simple de trax) o la infeccin del virus de la hepatitis B, antes de iniciar el tratamiento con estos frmacos biolgicos. El perfil de seguridad a
corto y medio plazo es bueno, siendo las complicaciones infecciosas las ms frecuentes. Adems, cabe destacar la inmunogenicidad contra el propio frmaco que puede conllevar la
aparicin de reacciones agudas a la infusin o taquifilaxia. La
incidencia de anticuerpos es menor en los pacientes con tratamiento concomitante inmunosupresor31.
Recientemente se ha autorizado el uso de otra terapia
biolgica como es vedolizumab. Su principal caracterstica es
que su mecanismo de accin est dirigido a otras dianas teraputicas distintas del TNF-D. As, vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une especficamente
a la integrina D4E7, inhibiendo la unin de los linfocitos T a
las molculas de adhesin (MAdCAM-1) que se expresan
principalmente en el intestino delgado y colon. Ha demostrado eficacia en los pacientes con CU moderada/grave tanto
naives como previamente tratados con anti-TNF32.
Antibiticos
Los antibiticos, a diferencia de lo que ocurre en la EC, no
han demostrado tener eficacia en la CU, excepto en situacio-
80
70
62
60
50
50
40
34
47
43
43
32
30
25
20
19
17
ULTRA 1
(sem 1)
ULTRA 2
(sem 52)
24
19
10
0
ACT 1
(sem 8)
ACT 1
(sem 30)
Remisin clnica
PURSUIT PURSUIT
(sem 6) (sem 32 y 52)
Curacin mucosa
Fig. 5. Tasas de remisin clnica y curacin mucosa en induccin y mantenimiento con frmacos anti-TNF (antifactor de necrosis tumoral alfa).
COLITIS ULCEROSA
nes especiales como la reservoritis aguda, de la que se hablar ms especficamente. Su uso en los brotes de actividad se
limita a los casos de sospecha de cuadro infeccioso asociado
a los brotes de actividad grave o colitis fulminante, en los que
puede haber bacteriemia asociada. Las opciones ms utilizadas en la actualidad son ciprofloxacino y metronidazol.
Afresis leucocitaria
Algunos estudios han mostrado que diversos tipos de afresis, y en especial la granulocitoafresis, pueden ser tiles en
algunas situaciones concretas de la CU. La granulocitoafresis consiste en la extraccin selectiva de granulocitos y monocitos/macrfagos activados a travs de un filtro o columna
mediante un sistema extracorpreo vena-vena. Las indicaciones de la afresis grupo son, en pacientes corticodependientes, una alternativa o tratamiento puente a los inmunosupresores, o en situacin de fracaso o intolerancia a estos
frmacos o a terapias biolgicas. La afresis carece prcticamente de efectos adversos y presenta un excelente perfil de
seguridad.
tiendo una clara relacin dosis-respuesta con dosis superiores) constituyen el tratamiento de eleccin para los casos con
actividad leve-moderada, siendo la espuma de mesalazina
una alternativa vlida para los pacientes con mala tolerancia
a los supositorios24. La administracin una vez al da es tan
eficaz como el empleo de dosis fraccionadas, pero con probable mejor cumplimiento del paciente. En ciertos casos, se
puede combinar el empleo de mesalazina tpica junto a mesalazina oral o aadida a esteroides tpicos (budesonida fundamentalmente), que puede ser ms eficaz que cualquiera de
estos tratamientos de forma aislada, aunque no hay estudios
de combinacin realizados en el escenario de la proctitis aislada. Los aminosalicilatos orales aisladamente son poco eficaces en el tratamiento de la proctitis ulcerosa32 (fig. 6).
Colitis distal o extensa. La combinacin de aminosalicilatos tpicos y orales en dosis mayores de 2 g al da es el tratamiento de eleccin de la CU leve-moderada (fig. 7). Cuanto
ms moderada y menos leve se necesitarn dosis ms altas de
aminosalicilatos. Si la evolucin es favorable, debe mantenerse el tratamiento durante 6-8 semanas, pero si el paciente
no presenta una respuesta rpida al tratamiento con 5-ASA
est indicado subir un escaln en la estrategia teraputica e
iniciar un tratamiento con esteroides de accin tpica o corticosteroides convencionales orales. En caso de no respuesta
a los primeros, se puede rescatar en ocasiones con los segundos. Si no se alcanza la remisin con corticoides orales, el
siguiente escaln teraputico sera con terapias biolgicas, en
principio anti-TNF o con corticoides intravenosos.
Tratamiento del brote grave de cualquier extensin
Los pacientes con un brote de CU grave deben ser hospitalizados para un tratamiento intensivo (fig. 8). Los corticosteroides endovenosos son el tratamiento de eleccin la CU
aguda grave. Existe una falta de evidencia en cuanto a la efi-
Proctitis
Brote leve-moderado
Mesalacina tpica
(supositorios)
Remisin 1-4 semanas
S
No
Mantenimiento
S
Mantenimiento
No
Esteroides orales
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237
No
Mantenimiento
Asociar corticoides de
accin tpica o corticoides
convencionales
Remisin 1-4 semanas
S
Mantenimiento
No
Anti-TNF o corticoides IV
Fig. 7. Algoritmo de tratamiento del brote leve moderado de colitis izquierda y extensa. IV: intravenoso; TNF: factor de necrosis tumoral.
Corticorrefractariedad
Se entiende por enfermedad refractaria aquella que se mantiene en actividad pese al tratamiento con dosis plenas de
esteroides endovenosos. Esta situacin puede llegar a acontecer en un 20-30% de los pacientes con brote grave de CU,
y es en este momento cuando se debe contactar con el cirujano para la valoracin y el seguimiento conjunto diario con
el gastroenterlogo. En los pacientes con CU grave refractaria, especialmente si han recibido ms de 5 das de esteroides
sistmicos, es importante descartar como causa de no respuesta al tratamiento la sobreinfeccin por citomegalovirus
(CMV) mediante la toma de biopsias rectales. Ante la positi-
Ingreso hospitalario
Corticoides IV
No
Mantenimiento
Ciclosporina o infliximab
S
Mantenimiento
Fig. 8. Algoritmo de tratamiento del brote grave de colitis ulcerosa. IV: intravenosos.
238
Medicine. 2016;12(5):227-41
No
Ciruga
COLITIS ULCEROSA
Corticodependencia
Se define como la imposibilidad de reducir los esteroides por
debajo del equivalente a prednisolona 10 mg al da en los
3 meses siguientes al inicio del tratamiento o la necesidad de
reintroducirlos por recada en un plazo de 3 meses tras la
suspensin de los mismos. La incidencia de la corticodependencia puede llegar a ser de hasta un 30% entre los pacientes
inicialmente respondedores a esteroides. La alternativa teraputica ms eficaz en esta situacin es la administracin de
AZA oral (2-2,5 mg/kg al da) o 6-MP (1-1,5 mg/kg al da),
logrando la retirada de los esteroides en alrededor del 60%
de los pacientes tratados35. Al tratarse de frmacos de accin
lenta, se aconseja mantener el tratamiento hasta 6 meses antes de considerar su fracaso teraputico. Si la situacin clnica lo precisa, pueden utilizarse terapias biolgicas como ahorrador de corticoides, por lo que constituye una alternativa a
los inmunosupresores tiopurnicos en caso de intolerancia o
falta de respuesta36. Como alternativa y en algunas situaciones especiales tambin puede plantearse la afresis en esta
indicacin.
Indicaciones quirrgicas
Tratamiento de mantenimiento
El objetivo del tratamiento de mantenimiento en la CU es
mantener la remisin libre de esteroides y evitar nuevas recidivas. La eleccin del tratamiento de mantenimiento viene
determinada por la extensin de la enfermedad, el curso (frecuencia de los brotes), el fracaso del tratamiento de mantenimiento previo, la gravedad del brote ms reciente y el tratamiento empleado para este, la seguridad del tratamiento de
mantenimiento y la prevencin del cncer colorrectal.
Los aminosalicilatos son el tratamiento de eleccin en los
pacientes que hayan alcanzado la remisin con 5-ASA o con
esteroides (orales o rectales)23. La recomendacin general
sobre la duracin del tratamiento consiste en continuar con
La principal indicacin quirrgica es el fracaso del tratamiento mdico. Normalmente suele producirse en el contexto de un brote agudo corticorrefractario; sin embargo, algunas complicaciones de la CU como megacolon txico,
hemorragia masiva, perforacin o una obstruccin por estenosis tambin pueden ser indicaciones quirrgicas. Sin embargo, puede haber otras indicaciones quirrgicas no tan
urgentes que pueden realizarse de una manera ms programada como puede ser un brote corticodependiente mantenido refractario a tratamiento mdico, profilaxis o tratamiento
de cncer por aparicin de displasia de alto grado, y ms
anecdticamente MEI incontrolables o retraso del crecimiento en nios37.
Las tcnicas quirrgicas ms empleadas son la colectoma con anastomosis ileorrectal (en casos seleccionados con
recto indemne), la proctocolectoma e ileostoma definitiva
(en ocasiones por fracaso de otra tcnica, normalmente mal
aceptada) y la ms comn la proctocolectoma restauradora
con reservorio ileoanal. Sin embargo, esta tcnica tambin
tiene complicaciones, adems de las propiamente quirrgicas
no son infrecuentes las estenosis, oclusin intestinal, reoperaciones, disfuncin sexual y de la fertilidad y, sobre todo, la
reservoritis, que en algunas series puede alcanzar un 40%
dentro de los 10 aos de seguimiento. La reservoritis consiste en una inflamacin del reservorio y se caracteriza por clnica de diarrea, malestar, incontinencia, en ocasiones fiebre y
se confirma mediante una colonoscopia con biopsias (fig. 9).
La reservoritis crnica refractaria al tratamiento convencional constituye una entidad con difcil manejo teraputico
que en ocasiones conlleva la prdida del reservorio para un
alto porcentaje de estos pacientes. Las mejores opciones de
tratamiento incluyen la asociacin de antibiticos y, en caso
de fracaso, budesonida tanto en su presentacin oral como
en enemas. En los ltimos aos, se ha incluido dentro del
Medicine. 2016;12(5):227-41
239
o cidos grasos de cadena corta con buenos resultados, aunque no disponemos del suficiente fundamento cientfico para
recomendar su uso. Finalmente, los probiticos han demostrado su papel en la profilaxis de la recurrencia de reservoritis38 (fig. 10).
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Reservoritis
Respuesta
Reservoritis crnica
refractaria
No respuesta
No recadas
Recadas
Vigilancia clnica
Probiticos VSL#3
Asociacin de dos
antibiticos
No respuesta
Budesonida oral/tpica
No respuesta
Anti-TNF
No respuesta
Otros frmacos/ciruga
240
Medicine. 2016;12(5):227-41
COLITIS ULCEROSA
Bibliografa
1. Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, Ghali WA, Ferris M, Chernoff G, et
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37.
38.
Medicine. 2016;12(5):227-41
241
ACTUALIZACIN
Manifestaciones extraintestinales
en la enfermedad inflamatoria intestinal
M. Chaparro* y J.P. Gisbert
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Espaa. Instituto de Investigacin Sanitaria Princesa (IIS-IP). Madrid. Espaa. Centro de
Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Hepticas y Digestivas (CIBERehd). Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Manifestaciones
extraintestinales
- Enfermedad inflamatoria
intestinal
- Artritis
- Espondilitis
- Epiescleritis
- Uvetis
- Eritema nodoso
Afectacin orgnica extraintestinal. Los rganos afectados con ms frecuencia son las articulaciones,
la piel y los ojos, pero pueden afectar muchos otros, como el hgado o el sistema nervioso. En ocasiones,
las manifestaciones extraintestinales tienen un impacto muy negativo en la calidad de vida de los pacientes, condicionando, con frecuencia, los tratamientos.
Actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal. Algunos de ellos, como la artritis perifrica, la epiescleritis, el eritema nodoso o la estomatitis aftosa, se asocian con frecuencia a la actividad de la enfermedad, mejorando con el control de la inflamacin intestinal. Sin embargo otros, como la espondilitis o la
uvetis, tienen un curso evolutivo independiente de la actividad de la enfermedad.
Manejo clnico. Es importante diagnosticar precozmente estas complicaciones y administrar el tratamiento adecuado para mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Keywords:
Abstract
- Intestinal manifestations
Introduction. The onset of intestinal manifestations and complications is frequent in patients with
inflammatory bowel disease; they may appear even before diagnosis of the disease.
Extraintestinal organ damage. The organs most often affected are the joints, skin and eyes, but can
affect many others, such as the liver or nervous system. Sometimes intestinal manifestations have a very
negative impact on the quality of life of patients, conditioning often treatments.
Activity of inflammatory bowel disease. Some of them, such as peripheral arthritis, episcleritis,
erythema nodosum or aphthous stomatitis, are often associated with the disease activity, improving
control of intestinal inflammation. However, others such as spondylitis, uveitis, have a separate
evolutionary course of disease activity.
Clinical management. Early diagnosis is important these complications and appropriate therapy
administered to improve the quality of life of patients.
*Correspondencia
Correo electrnico: mariachs2005@gmail.com
242
Medicine. 2016;12(5):242-8
Introduccin
La enfermedad inflamatoria intestinal, que incluye la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la colitis indeterminada, debe considerarse un trastorno sistmico ms que una
enfermedad circunscrita al tubo digestivo; prueba de ello es
la aparicin de manifestaciones extraintestinales en hasta el
50% de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal1-4.
Las manifestaciones extraintestinales se clasifican en tres
grupos, dependiendo de su asociacin con la actividad de la
enfermedad inflamatoria intestinal. La artritis pauciarticular,
las aftas orales, el eritema nodoso y la epiescleritis se relacionan con la actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal
y su tratamiento consiste en el control de esta ltima. El segundo grupo de manifestaciones extraintestinales comprende las que tienen un curso independiente de la actividad de
la enfermedad inflamatoria intestinal, como la espondilitis
anquilosante y la uvetis. Finalmente, algunas manifestaciones extraintestinales se asocian a veces con la actividad de la
enfermedad inflamatoria intestinal mientras que, en otras
ocasiones, cursan de manera independiente (por ejemplo, el
pioderma gangrenoso)4.
La patogenia de las manifestaciones extraintestinales es
desconocida. Se ha sugerido que en presencia de inflamacin
intestinal podra haber una reactividad cruzada entre las bacterias intestinales y los eptopos de otros tejidos (como los
tejidos sinoviales)5. Adems, la susceptibilidad para presentar
manifestaciones extraintestinales podra estar condicionada
genticamente. As, se ha observado concordancia de hasta el
70% en la presentacin de manifestaciones extraintestinales
en parejas de padre-hijo y del 85% en parejas de gemelos6.
Manifestaciones musculoesquelticas
Las alteraciones musculoesquelticas son las manifestaciones
extraintestinales ms frecuentes de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, pudiendo aparecer hasta en el
40% de los mismos3,7.
Artritis perifrica
La artritis perifrica que aparece en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal se caracteriza por ser una artritis seronegativa en la que apenas hay destruccin de la articulacin8. Se ha descrito hasta en el 10% de los pacientes con
colitis ulcerosa y en el 20% de los que presentan enfermedad
de Crohn. Adems, se han descrito algunos factores que podran estar asociados a la aparicin de artritis perifrica,
como son la afectacin clica, la enfermedad perianal y la
presencia de otras manifestaciones extraintestinales tales
como el pioderma gangrenoso, la estomatitis, la uvetis o el
eritema nodoso4.
La artritis perifrica puede clasificarse en dos grupos en
funcin de las articulaciones afectadas.
Tipo 1 o pauciarticular: afecta a menos de cinco articulaciones grandes, principalmente de carga, como tobillos, rodi-
llas, caderas, hombros y codos, siendo las rodillas las ms afectadas. Puede ser asimtrica y migratoria. Se relaciona con la
actividad de la enfermedad, por lo que el control de la inflamacin intestinal mejora los sntomas articulares. Suele resolverse en semanas, sin dejar dao articular o deformidades7.
Tipo 2 o poliarticular: afecta a cinco o ms articulaciones
pequeas, la distribucin suele ser simtrica y las articulaciones metacarpofalngicas son las afectadas con ms frecuencia. Su curso es independiente de la actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal; de hecho, puede incluso preceder
el diagnstico de la misma y puede durar aos7. La inflamacin puede persistir tras la colectoma o incluso aparecer
despus de la reseccin quirrgica9.
El diagnstico de la artropata perifrica es nicamente
clnico; al no producir deformidades seas, las exploraciones
radiolgicas no proporcionan informacin relevante8. En
cuanto al manejo de estas manifestaciones, en la mayora de
los casos basta con el tratamiento del dolor junto con fisioterapia, as como con el control de la actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal en el caso de la artropata tipo 1.
En el caso de que la afectacin articular persista a pesar del
control de la inflamacin intestinal, debera abordarse como
una patologa articular primaria. La administracin de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) debe hacerse con precaucin, por su probable asociacin con la exacerbacin de la
enfermedad de base. Respecto a los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), parecen tener un mejor perfil de
seguridad en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Si estos no fueran eficaces, podra valorarse la administracin intraarticular de esteroides, que induce una mejora rpida, aunque el efecto resulta transitorio7.
La artritis tipo 2, adems, requiere un tratamiento de
mantenimiento a largo plazo para el control de los sntomas.
Sulfasalazina se emplea como frmaco de primera lnea, aunque la evidencia sobre su eficacia es muy limitada. Si se
muestra ineficaz, el tratamiento con metotrexato podra ser
una alternativa, aunque no disponemos de ensayos clnicos
controlados que hayan evaluado su eficacia en la artropata
perifrica7.
Artropatas axiales
En general, su frecuencia es ms baja que la de las artropatas
perifricas, afectando aproximadamente al 5% de los pacientes. Sin embargo, en algunas series la prevalencia es hasta del
25%. Las artropatas axiales no evolucionan de forma paralela a la actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal10.
Las artropatas axiales se clasifican en distintos tipos que
enumeramos a continuacin.
Espondilitis anquilosante
Se ha descrito hasta en el 10% de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, que generalmente presentan positividad para el HLA-B27. La forma ms frecuente de presentacin es un dolor lumbar intenso con rigidez matutina y
empeoramiento de los sntomas con el reposo.
En los estadios iniciales, los estudios radiogrficos pueden ser normales o mostrar una mnima esclerosis. La prueba
Medicine. 2016;12(5):242-8
243
Manifestaciones cutneas
Las lesiones cutneas son unas de las manifestaciones extraintestinales ms frecuentes en los pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal, llegando a aparecer hasta en el 15%
de los casos14.
Pioderma gangrenoso
El pioderma gangrenoso es una manifestacin extraintestinal
poco frecuente, con una prevalencia aproximada del 1%,
aunque puede ser grave e invalidante15. De los pacientes con
pioderma gangrenoso, el 50% tiene adems enfermedad inflamatoria intestinal. Los pacientes con una enfermedad ms
grave y con afectacin clica son los que tienen ms riesgo
de desarrollar esta complicacin. Como se ha mencionado
previamente, el pioderma gangrenoso no se relaciona con el
curso clnico de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Desde el punto de vista clnico, se caracteriza por la aparicin de pequeas pstulas o ndulos fluctuantes que evolucionan convirtindose en ulceraciones excavadas que contienen material purulento estril15. Estas lesiones pueden ser
nicas o mltiples, unilaterales o bilaterales y su tamao
puede oscilar desde unos pocos centmetros hasta afectar
gran parte de la extremidad. El diagnstico clnico es suficiente en la mayora de los casos. La toma de biopsias queda
reservada sobre todo para los casos en los que sea necesario
el diagnstico diferencial con otras patologas. En este sentido, los hallazgos histolgicos no son especficos; generalmente se observa una infiltracin difusa por neutrfilos y
dermolisis. Estas lesiones presentan patergia, por lo que no
debe realizarse desbridamiento quirrgico, ya que ello podra causar su empeoramiento.
Los corticoides son la primera lnea de tratamiento en
estos pacientes. Las tiopurinas estn indicadas si las lesiones
recidivan tras la suspensin de los esteroides. El tratamiento
con ciclosporina intravenosa o tacrlimus debe considerarse
en los casos corticorrefractarios, aunque no se dispone de
ensayos clnicos que hayan evaluado su eficacia en estos casos. Finalmente, los frmacos anti-TNF, tanto infliximab
como adalimumab, parecen eficaces en el tratamiento de los
casos de pioderma gangrenoso refractarios. No obstante, los
datos sobre su eficacia proceden de casos clnicos aislados y
algunas series de casos.
Eritema nodoso
Aparece aproximadamente en el 10% de los pacientes, siendo
algo ms frecuente en mujeres y en pacientes con enfermedad
de Crohn. Las lesiones del eritema nodoso son fcilmente
reconocibles. Se caracterizan por la aparicin de ndulos dolorosos de color rojo o morado de 1-5 cm de dimetro, principalmente en la regin anterior de las extremidades inferiores y rara vez en el tronco o en la cara, que curan sin dejar
244
Medicine. 2016;12(5):242-8
Estomatitis aftosa
Las aftas orales son muy frecuentes, aparecen hasta en el 10%
de los pacientes con colitis ulcerosa y hasta en el 30% de los
que padecen enfermedad de Crohn. Su aparicin se relaciona
con la actividad de la enfermedad y suelen desaparecer rpidamente una vez controlada la misma8. La estomatitis aftosa
tambin puede presentarse como un efecto adverso de metotrexato. Como tratamiento se recomienda la lidocana viscosa
al 2% para el control del dolor, junto con triamcinolona al
0,1% para favorecer la cicatrizacin. En casos muy refractarios
se aconseja el uso de corticoides sistmicos16.
Manifestaciones oculares
Las manifestaciones oculares son unas de las ms frecuentes
en la enfermedad inflamatoria intestinal, tras las articulares y
las cutneas, afectando hasta al 5% de los pacientes17. Pueden
ser consecuencia de alteraciones inmunolgicas y una predisposicin gentica (epiescleritis, escleritis o uvetis) o secundarias al tratamiento con algunos frmacos (cataratas o
glaucoma causados por los esteroides). Debido a que algunos
casos pueden asociarse con prdida de visin, los pacientes
han de ser remitidos al oftalmlogo para confirmar el diagnstico e instaurar lo antes posible el tratamiento adecuado.
Epiescleritis y escleritis
Se caracteriza por hiperemia, irritacin, quemazn y dolor a
la palpacin ocular. Se correlaciona con la actividad de la enfermedad, por lo que su tratamiento principal es el de la
enfermedad de base. La epiescleritis habitualmente no requiere tratamiento especfico, sino que mejora con el control
de la enfermedad de base. La administracin de esteroides
tpicos ayuda al control de los sntomas17. Si aparece alteracin de la visin, hay que sospechar la presencia de escleritis
y derivar urgentemente al paciente al oftalmlogo para evitar
la prdida de visin.
La escleritis afecta a las capas ms profundas del ojo y
puede provocar prdida de visin si no se diagnostica precozmente. Los pacientes refieren dolor ocular intenso que
empeora con la palpacin18. La escleritis recidivante puede
ocasionar desprendimiento de retina e inflamacin del nervio ptico, por lo que se requiere tratamiento intensivo con
inmunosupresores desde el inicio18.
Uvetis
Es menos frecuente que la epiescleritis: se da en un 0,5-3%
de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Suele
ser bilateral, de inicio insidioso y larga evolucin. Su correlacin con el curso clnico de la enfermedad inflamatoria
intestinal no est bien establecido, incluso puede preceder
al diagnstico de la misma. Desde el punto de vista clnico
se caracteriza por dolor ocular, visin borrosa, fotofobia y
cefalea. Es importante realizar un diagnstico precoz e instaurar lo antes posible el tratamiento con esteroides tpicos
y sistmicos para prevenir la progresin a ceguera. Por otro
lado, se recomienda la administracin de midriticos para
evitar el espasmo del iris. En los casos refractarios a esteroides puede administrarse tratamiento con ciclosporina18.
Los anti-TNF constituyen una alternativa en estos pacientes, aunque la experiencia de su uso se limita a casos clnicos.
Manifestaciones hepatobiliares
Hasta el 50% de los pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal presentan manifestaciones hepatobiliares en el curso de su enfermedad20. Entre ellas se encuentran las siguientes: colangitis esclerosante primaria (CEP), pericolangitis,
hepatitis autoinmune y pancreatitis aguda o crnica secundaria a enfermedad inflamatoria intestinal.
245
Medicine. 2016;12(5):242-8
Otras manifestaciones
Hematolgicas
La anemia es la manifestacin extraintestinal y la complicacin sistmica ms frecuente en la enfermedad inflamatoria
intestinal23. En la mayora de los casos es de origen multifactorial: secundaria a la ferropenia (por prdidas intestinales
crnicas o a absorcin disminuida de hierro) o asociada a
trastornos crnicos. Existen otras causas de anemia, que pueden ser secundarias al dficit de vitamina B12 o, ms raramente, a una anemia hemoltica. La anemia produce un impacto
negativo en la calidad de vida de los pacientes, asocindose a
un mayor absentismo laboral, hospitalizaciones y costes sanitarios. Por este motivo, la presencia de niveles bajos de hemoglobina no debe interpretarse como un mero hallazgo
analtico sino que requiere indagar las causas para instaurar
el tratamiento adecuado23.
Adems, se ha descrito la presencia de alteraciones hematolgicas, como leucopenia o trombopenia, secundarias a algunos frmacos, como las tiopurinas o metotrexato.
Por otro lado, se ha observado un aumento del riesgo de
fenmenos tromboemblicos en pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal; la prevalencia llega a ser del 40% en
series de autopsia24. La hospitalizacin por cualquier causa
se asocia por un aumento de 4-8 veces el riesgo de trombosis venosa profunda y un incremento de 2,5 veces el riesgo
de mortalidad en los pacientes que la desarrollan. Este riesgo es an mayor en los pacientes en los que la hospitalizacin se debe a la actividad de la enfermedad inflamatoria
intestinal. Por este motivo, se recomienda la administracin
de anticoagulacin profilctica con heparina de bajo peso
molecular en los pacientes hospitalizados por brote grave
de la enfermedad. Asimismo, debe administrarse anticoagulacin profilctica tras la ciruga, como recomiendan las
guas clnicas.
Renales
La enfermedad inflamatoria intestinal se asocia con un mayor riesgo de presentar litiasis renal, siendo esta asociacin
mayor en la enfermedad de Crohn. Adems, algunos de los
tratamientos empleados en la enfermedad inflamatoria intestinal, como los aminosalicilatos, pueden producir alteracin
de la funcin renal, siendo necesaria su monitorizacin a lo
largo del tiempo14. Finalmente, la amiloidosis secundaria
constituye una manifestacin rara pero potencialmente letal
de la enfermedad inflamatoria intestinal. La manifestacin
ms frecuente de la amiloidosis es la proteinuria, seguida de
insuficiencia renal y uremia. Las opciones de tratamiento son
colchicina y, en fases avanzadas, el trasplante renal.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Neurolgicas
La enfermedad inflamatoria intestinal puede asociarse a la
presencia de manifestaciones neurolgicas. La patogenia de
las alteraciones neurolgicas en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal puede deberse a diversas causas
(trastornos inmunomediados, dficit de micronutrientes,
efectos secundarios de los tratamientos, etc.). La incidencia
de alteraciones neurolgicas en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal no est bien establecida; diversos
estudios han observado prevalencias que oscilan entre el 3 y
el 30%, lo que sugiere que, en la mayora de los casos, existe
un infradiagnstico de estas alteraciones25.
La neuropata perifrica es la manifestacin extraintestinal neurolgica ms frecuente en la enfermedad inflamatoria
intestinal, y puede deberse a distintas causas, como el dficit
de vitamina B12 o trastornos de la inmunidad. Tambin se ha
descrito un aumento de la aparicin de enfermedades desmielinizantes, como esclerosis mltiple o neuritis ptica, en
los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal14.
En un estudio publicado recientemente, se observ que
la incidencia de neuropata perifrica en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal era de 72 casos/100.000 pacientes al ao y que, en la mayora de los casos, aparecan en
perodos de remisin de la enfermedad inflamatoria intestinal. Con respecto al tipo de neuropata, se ha descrito que
puede ser tanto desmielinizante como axonal y que, en la
mayora de los casos, la afectacin es sensitiva y, con menos
frecuencia, sensitivo-motora.
Algunos frmacos pueden producir alteraciones neurolgicas. Por ejemplo, la ciclosporina se asocia a neurotoxicidad
en un 25% de los casos, y los sntomas que puede producir
son: temblor, parestesias, ataxia, convulsiones, dficits motores o alucinaciones visuales26. Estos sntomas generalmente
desaparecen al interrumpir el frmaco.
Recientemente se ha descrito una asociacin entre el tratamiento con frmacos anti-TNF y la aparicin de sntomas
neurolgicos, aunque su incidencia es relativamente baja
(aproximadamente 1 caso/1.000 pacientes tratados). La alteracin neurolgica ms frecuente es la aparicin de neuropata perifrica, seguida de desmielinizacin del sistema nervioso perifrico o espinal. La patogenia de estos trastornos
no est aclarada. En general, el pronstico es bueno y, en la
Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artculo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artculo no aparecen datos
de pacientes.
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ACTUALIZACIN
Enfermedad de Whipple
F. Casals-Seoane* y J.P. Gisbert
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Espaa. Instituto de Investigacin Sanitaria Princesa (IIS-IP). Madrid. Espaa. Centro de
Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Hepticas y Digestivas (CIBERehd). Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Enfermedad de Whipple
Introduccin. La enfermedad de Whipple (EW) es una infeccin sistmica crnica causada por la actinobacteria Tropheryma whipplei (T. whipplei), que afecta fundamentalmente al intestino delgado, si bien
puede tener manifestaciones sobre otros muchos rganos, como por ejemplo el sistema nervioso central
o el corazn.
- Tropheryma whipplei
- Enteropata malabsortiva
Manifestaciones clnicas. La forma clsica de la enfermedad, que incluye prdida de peso, diarrea,
malabsorcin, fiebre y artralgias, es muy rara. Sin embargo, investigaciones recientes muestran una variedad mucho ms amplia de cuadros clnicos relacionados con la infeccin (EW aguda y autolimitada,
portadores asintomticos, EW localizada, EW asociada a inmunosupresin).
Diagnstico. El diagnstico se suele realizar mediante una endoscopia digestiva alta, que permite demostrar en las biopsias duodenales la presencia de T. whipplei mediante PCR.
Tratamiento. El tratamiento incluye antibioterapia intravenosa de induccin seguida de tratamientos orales de al menos un ao de duracin. Estos pacientes precisan revisiones clnicas de por vida para controlar las recidivas de la enfermedad.
Keywords:
Abstract
- Whipples disease
Whipples disease
- Tropheryma whipplei
- Malabsorptive enteropathy
Introduction. Whipples disease (WD) is a chronic systemic infection caused by the actinobacteria
Tropheryma whipplei (T. whipplei), which primarily affects the small intestine, but can have
manifestations of many other organs, such as the central nervous system or the heart.
Clinical manifestations. The classic form of the disease, including weight loss, diarrhea, malabsorption,
fever and joint pain, is very rare. However, recent research shows a much wider variety of medical
conditions related to the infection (acute and self-limited WD, asymptomatic carriers, localized WD, WD
associated with immunosuppression).
Diagnosis. The diagnosis is usually made by performing an upper endoscopy, where the presence of
T. whipplei can be proven in duodenal biopsies.
Treatment. Treatment includes intravenous induction antibiotics followed by oral treatment of at least one
year. These patients require lifelong clinical reviews to control recurrence of the disease.
Introduccin
La enfermedad de Whipple (EW) es una infeccin sistmica
crnica causada por la actinobacteria Tropheryma whipplei
*Correspondencia
Correo electrnico: drcasals@hotmail.com
(T. whipplei), que afecta fundamentalmente al intestino delgado, si bien puede tener manifestaciones sobre otros muchos
rganos, como por ejemplo el sistema nervioso central o el
corazn.
La bacteria, descrita hace ms de 20 aos mediante tcnicas
moleculares, se encuentra ampliamente distribuida en el medio
ambiente, pero es prevalente nicamente en los seres humanos.
Medicine. 2016;12(5):249-55
249
Microbiologa
Visualizada al microscopio electrnico, la bacteria T. whipplei
presenta una caracterstica forma de bastn y se encuentra
limitada por una membrana trilaminar (fig. 1)1.
Fue aislada por primera vez en 1997, a partir de tejido de
vlvula cardiaca humana. Sin embargo, no se consigui cultivar hasta el ao 2000, utilizando tcnicas especficas con
fibroblastos de seres humanos2,3. A da de hoy, su cultivo solo
es factible en laboratorios especializados y sigue sin estar disponible para el diagnstico rutinario de la infeccin.
El microorganismo T. whipplei es una actinobacteria situada en una posicin filogentica intermedia entre el gnero Cellulomonas y un grupo raro de actinomicetos con el peptidoglucano del grupo B. Se han descrito al menos 7
genotipos diferentes de la bacteria, pero estos no parecen
tener influencia sobre el curso clnico de la infeccin4.
Desde el punto de vista de sus caractersticas genmicas,
la bacteria T. whipplei presenta el genoma ms pequeo de
todos los actinomicetos conocidos, destacando su dficit en
genes encargados del metabolismo energtico, mientras que
dedica una cantidad relativamente grande de su genoma a la
biosntesis de molculas de la superficie celular y parece tener mltiples mecanismos incorporados para la variacin
antignica. Estas caractersticas genmicas definen un estilo
de vida dependiente del husped (requerimiento de nutrientes externos) y evasivo a la respuesta inmune del anfitrin
(estilo de vida parasitario).
Las actinobacterias son microorganismos ampliamente
distribuidos en el medio ambiente y pueden encontrarse en
el suelo, en el agua o en los sedimentos marinos. Por ello, no
250
Medicine. 2016;12(5):249-55
Etiopatogenia
En el momento actual, todava quedan muchas incgnitas
por resolver en relacin con la manera exacta de contraer la
infeccin y la secuencia concreta de acontecimientos que
conduce a la multiplicacin bacteriana y a los cambios anatomopatolgicos que induce.
Dado que las manifestaciones intestinales predominan en
el cuadro clnico de la EW clsica, siempre se ha supuesto
una va de adquisicin oral de la infeccin. Posteriormente,
la bacteria penetra por la parte proximal del intestino delgado
e invade la mucosa. Esta relacin de hechos se ha podido
probar mediante microscopa electrnica7.
La bacteria se propaga desde la mucosa intestinal por el
drenaje linftico hacia los ganglios linfticos mesentricos y,
desde ah, hacia los ganglios linfticos del mediastino, el conducto torcico y la sangre.
Se ha asociado la EW con algunos haplotipos del HLA,
pero esta relacin no es capaz de explicar la incidencia tan
baja de la enfermedad pese a la presencia casi ubicua de
T. whipplei8.
La presencia de alguna alteracin en la respuesta inmune
del husped es ms que probable en la patogenia de la EW,
lo que sera coherente con los mecanismos de evasin a la
respuesta inmune descritos para T. whipplei, orientados a
la evasin de la respuesta inmune del anfitrin. En este sentido, se han observado tanto anomalas transitorias (es decir,
durante la enfermedad activa) como persistentes (es decir,
despus del tratamiento) de la funcin inmunitaria en pacientes con la EW9,10.
La EW activa se caracteriza por una reduccin del cociente de clulas T CD4/CD8, una disminucin de la poblacin de clulas T CD4 especficas para T. whipplei y un aumento de la presencia de marcadores de activacin celular a
nivel perifrico y de mucosa. Estos pacientes presentan tambin una produccin disminuida de citocinas Th1 en respuesta a T. whipplei y otros antgenos9,11-13.
En relacin con la inmunidad humoral, tambin se pueden observar mltiples alteraciones en los pacientes con EW,
resumidas en la tabla 1. As, los niveles de IgM e IgG2 estn
a menudo disminuidos, mientras que los de IgA estn aumentados durante la fase aguda de la enfermedad9,11,14. La
IgG2 es la subclase principal de la IgG que induce la respuesta inmunitaria frente a los polisacridos bacterianos, y su
produccin es inducida por el interfern gamma. En este
ENFERMEDAD DE WHIPPLE
TABLA 1
Niveles normales
Ig G2, mg/dl
292 38
429 107
Ig M, mg/dl
119 26
155 46
Ig A, mg/dl
421 63
242 86
-------------
----------------------
---------------------
0,97
2,4
Manifestaciones clnicas
La EW es un trastorno sistmico y su espectro de manifestaciones clnicas es muy amplio.
La afectacin ms frecuente ocurre a nivel del tubo digestivo y es la responsable de los rasgos clnicos de la forma
clsica de la enfermedad. En estos pacientes, los sntomas
sistmicos como las artralgias o la febrcula intermitente
pueden preceder incluso en varios aos a la aparicin de los
sntomas digestivos.
Recientemente, los avances en los procedimientos diagnsticos han permitido la descripcin de cuadros clnicos
relacionados con T. whipplei diferentes de la EW clsica.
En primer lugar, revisaremos los distintos sistemas afectados para despus describir los diversos patrones evolutivos
de la EW.
aquellos pacientes que no son diagnosticados y tratados, puede llegar a dar lugar a una caquexia grave.
La diarrea suele ser acuosa y acompaarse de esteatorrea.
El test de sangre oculta en heces suele ser positivo y en ocasiones se puede constatar tambin la presencia de sangre
(macroscpicamente)17,18.
Los hallazgos analticos tpicos de la EW intestinal incluyen una velocidad de sedimentacin globular elevada, ferropenia, anemia, hipoproteinemia, proteinuria y contenido de
grasa fecal elevado19.
Es muy frecuente la presencia de linfadenopatas abdominales (mesentricas y retroperitoneales), visibles mediante
tomografa computadorizada (TC) o resonancia magntica
(RM).
Aparato cardiovascular
La endocarditis, la miocarditis y la pericarditis son las manifestaciones cardiacas caractersticas de la EW.
De entre las 3, la endocarditis es la ms frecuente, y puede afectar a todas las vlvulas, siendo la presencia de un soplo
cardiaco y la insuficiencia (mitral u artica) las manifestaciones clnicas tpicas.
Los hemocultivos son negativos, los pacientes tpicamente no cumplen los criterios clsicos de Duke para el diagnstico de endocarditis y presentan una progresin clnica ms
lenta que las endocarditis con hemocultivos positivos.
La afectacin cardiaca ocurre con frecuencia en ausencia
de enfermedad intestinal.
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Sistema osteomuscular
La EW produce en muchos pacientes oligoartralgias o poliartralgias perifricas (tobillos, rodillas, codos y dedos). Las
artritis suelen ser seronegativas (no suele existir factor reumatoide), y cuando existe acumulacin de lquido sinovial, la
citologa del mismo revela macrfagos PAS positivos.
Otras manifestaciones
Otras caractersticas clnicas de la EW incluyen la hiperpigmentacin cutnea (frecuente, afectando hasta al 66% de los
pacientes, y que aparece en zonas fotoexpuestas), las manifestaciones oculares (uvetis o retinitis, asociadas generalmente
a la enfermedad neurolgica) y la tos crnica (descrita en el
primer caso de EW, pero poco frecuente en las series posteriores).
Patrones evolutivos
Como ya se ha mencionado, la forma clsica de la EW es
rara, pero los avances recientes en el conocimiento de la infeccin han permitido identificar cuadros clnicos asociados
a T. whipplei que amplan el concepto clsico de la enfermedad.
A continuacin describimos cada uno de ellos. Un resumen de sus principales caractersticas puede encontrarse en
la tabla 2.
Enfermedad de Whipple aguda y autolimitada
En nios se ha descrito una forma aguda y autolimitada de la
infeccin por T. whipplei, con un cuadro clnico que incluye
gastroenteritis, fiebre, tos y trastornos del sueo. Un estudio
francs que incluy a 241 nios con diarrea demostr que
T. whipplei era el patgeno ms frecuente en el 15% de los
casos, mientras que diversas series en frica occidental muestran cmo hasta el 75% de los nios con diarrea autolimitada
eliminan la bacteria a travs de las heces22,23.
Enfermedad de Whipple asintomtica: portadores
asintomticos de Tropheryma whipplei
Se trata de pacientes asintomticos, que probablemente presentaron una infeccin aguda subclnica o de corta direccin,
TABLA 2
Caractersticas principales
EW asintomtica
Portadores asintomticos
Reciente descripcin
Prevalencia 1-26%
Infradiagnosticada
Evolucin a EW clsica no
conocida, probablemente
poco frecuente
Prevalente en frica
Transmisin fecal-oral
Muy frecuente en
trabajadores del
alcantarillado
EW localizada
EW clsica
EW asociada a inmunosupresin
Forma clsica de la
infeccin con prdida
de peso, artralgias y
diarrea
Aparicin de diarrea o de EW
localizada tras inmunosupresin
Endocarditis con
hemocultivo negativo
es la forma ms
frecuente
Poco frecuente
Altsima variabilidad
clnica
Enfermedad
neurolgica grave
Difcil diagnstico
Dos test negativos: enfermedad de Whipple excluida. Tercer test, inmunohistoqumica o microscopa electrnica, nicamente recomendado en casos dudosos.
Adaptada de Marth T, et al.15.
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ENFERMEDAD DE WHIPPLE
Diagnstico
Ante un paciente con sospecha de EW, la prueba diagnstica
inicial debe ser la realizacin de una endoscopia digestiva
alta.
La mucosa duodenal y yeyunal puede presentar en estos
pacientes un aspecto caracterstico, con pliegues tumefactos
y mltiples manchas blanquecinas que reflejan depsitos de
lpidos, mientras la mucosa permanece intacta (fig. 2).
Para realizar un diagnstico adecuado deben tomarse al
menos 5 biopsias de duodeno distal o de yeyuno. En muchas
ocasiones, una tincin de PAS permite establecer el diagnstico cuando el caracterstico material PAS positivo se encuentra en las biopsias obtenidas. Sin embargo, en la mayora
de los casos se recomienda realizar una segunda prueba (generalmente PCR o inmunohistoqumica) para confirmar la
enfermedad en todos los nuevos diagnsticos, siendo obligatorio en aquellos casos en los que existan dudas o si la biopsia
procede de tejido extradigestivo (fig. 3). Esto es debido a que
la tincin de PAS presenta un valor muy limitado en muestras de tejido no duodenal o en pacientes que hayan recibido
inmunosupresores, con un alto nmero de falsos negativos.
Por otro lado, dado que aproximadamente el 50% de los
pacientes con EW presenta una PCR de T. whipplei positiva
en lquido cefalorraqudeo, y estos casos tienen ms probabilidades de desarrollar EW neurolgica, se recomienda realizar esta prueba a todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento especfico de esta infeccin31.
Con respecto a las pruebas no invasivas de PCR de
T. whipplei en muestras de saliva o heces, en el momento actual son poco fiables (sensibilidad variable del 1 al 75% en
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TABLA 3
Ceftriaxona 2 g iv 14 das
-------------
----------------------------------
Alrgicos a cefalosporinas
Mantenimiento
Trimetropim-sulfametoxazol 960 mg/12 horas durante 1 ao
--------------------------------------
o
Meropenem 1 g/8 horas iv 14 das
iv: intravenoso.
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ENFERMEDAD DE WHIPPLE
Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artculo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores han obtenido el consentimiento informado de
los pacientes y/o sujetos referidos en el artculo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
Bibliografa
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