02/10/2012

Giulia Fenu

PATOLOGIA e FISIOPATOLOGIA GENERALE

INTRODUZIONE
Loggetto di questo corso integrato lo studio delleziologia e patogenesi delle
malattie. Funge da trait dunion tra le discipline di base (biologia, chimica, fisiologia
etc.) e le cliniche, la patologia medica e la patologia chirurgica. necessario
discernere il significato di eziologia (cause delle malattie) da quello di patogenesi
(modo attraverso cui le cause provocano patologia). Spesso siamo costretti, in
particolar modo per le patologie ad eziologia complessa le cui cause si ignorano in
parte o completamente, a parlare di eziopatogenesi . In molti altri casi invece
distinguiamo il fattore scatenante dai meccanismi con cui questo provoca patologia.
Ad esempio, il virus dellHIV agente eziologico dellAIDS, mentre i meccanismi che
questo mette in atto (a partire dalla sua modalit di penetrazione allinterno delle
cellule) insieme con le reazioni delle nostre cellule, tessuti e organi, determinano il
decorso patogenetico. Se un individuo non ha sulla superficie delle sue cellule dei
recettori che permettono la penetrazione del virus quellindividuo sar refrattario
allazione del virus. Per questo c chi dice che leziologia dellAIDS un misto di cause
acquisite (il virus), e cause genetiche, cio la nostra suscettibilit allazione del virus
che dovrebbe invece rientrare nel concetto di patogenesi: qua allora si sta
confondendo il concetto di eziologia con quello di patogenesi. comunque
fondamentale che per prevenire lAIDS si guardi alleziologia.
Altro esempio quello del diabete mellito di tipo 1. Anche per questa patologia si
applica spesso il concetto di eziopatogenesi. Questa malattia, importante qua in
Sardegna, ha aumentato di circa 10 volte la sua incidenza negli ultimi 30-40 anni, e
una malattia che nellarco di questi pochi decenni riesce ad aumentare di tanto la sua
incidenza ha chiaramente una forte componente acquisita. Eppure sappiamo che
esiste una forte componente genetica nello scatenamento del diabete di tipo 1, ma
parliamo anche qui di patogenesi e non di eziologia. Leziologia non pu che essere
qualcosa di esterno al nostro organismo visto che noi siamo geneticamente identici a
come eravamo 30-40 anni fa; o comunque, noi siamo cambiati di poco, eppure il
diabete dieci volte pi frequente adesso. Leziologia quindi pu essere data da
qualcosa di esterno ai nostri geni (che pure hanno un peso importante nella
patogenesi del diabete), che intervenuto negli ultimi 30-40 anni, oppure viceversa
da un qualcosa che mancato in questi ultimi decenni. Per prevenire il diabete 1 devo
capire quale sia questo fattore esterno scatenante, a prescindere dal fatto che
esistano individui pi o meno a rischio, in relazione alle loro caratteristiche genetiche,
di sviluppare la patologia.
Per parlare di malattia teniamo ben distinti anche i concetti di agenti e processi. Gli
agenti sono i fattori che innescano i processi. Il processo invece proprio lo svolgersi
degli eventi. I protagonisti di tutto questo sono i tessuti viventi, quindi reattivi. Ad
esempio il processo infiammatorio una reazione dei tessuti ad un danno prodotto da
un certo agente.

 anche importante la distinzione tra eventi e processi. Il processo si pu seguire e

studiare, levento un qualcosa di isolato di cui difficile capire lorigine e per cui
difficile seguire un percorso. Un evento spesso legato al caso. Una concatenazione di
eventi (processo) pu invece avere una finalit e quindi una logica.
Che cos una malattia?
Il dizionario Devoto-Oli la definisce come anormale condizione dellorganismo
caratterizzata da alterazioni organiche (alterazione documentata a livello strutturale) o
funzionali (alterazione del funzionamento senza che ci siano necessariamente
alterazioni organiche). Wikipedia invece dice: nella pratica e nella teoria di medici
clinici e patologi, si definisce malattia un'alterazione dello stato fisiologico e
psicologico dell'organismo, capace di ridurre, o modificare negativamente o eliminare,
le funzionalit normali del corpo ed il complesso delle reazioni fisiologiche che
derivano dallo stato patologico. Nella definizione di malattia fondamentale il
principio della transitoriet, ogni patologia ha un termine che pu essere la guarigione
dell'organismo, l'adattamento dello stesso ad una diversa fisiologia o ad una diversa
condizione di vita, l'exitu. Dibattiti etici e morali prendono in considerazione che alcuni
stati dell'organismo dovuti alla genetica, come ad esempio la condizione di sterilit,
non siano definibili come malattia. Il concetto di malattia deve essere inteso come
status e condizione potenzialmente reversibile attraverso l'applicazione di una terapia.
Dal punto di vista psicologico, attualmente considerabile malattia ogni stato di
sofferenza in ambito non solo fisico e mentale, ma anche relazionale, famigliare,
sociale e lavorativo.
Esempi di come il concetto di malattia si evoluto nelle diverse epoche storiche e a
seconda dei diversi contesti culturali: drapetomania (800, Stati Uniti): fuga di uno
schiavo; diestesia etiopica: malattia per cui gli schiavi trascuravano le propriet del
loro padrone; omosessualit; calvizie; sterilit. Insomma i confini e i parametri tra
fisiologia e patologia sono sempre molto dubbi e variabili in relazione a molti fattori,
compresa la considerazione che il soggetto stesso ha della propria condizione.
La malattia il risultato finale di lunghi processi che hanno spesso significato
adattativo. Allora quando si inizia ad essere malati? Uninsufficienza renale per le
caratteristiche di compensazione che ha il tessuto renale, si sviluppa quando un 7080% dei glomeruli vengono danneggiati e non funzionano pi. Ma prima che questa
capacit di riserva funzionale si esaurisse lindividuo era malato? Anche questo un
concetto da dirimere: la perdita di funzionalit della riserva funzionale dei tessuti
parte della nostra fisiologia (magari nel corso dellinvecchiamento) o da considerarsi
come patologia?
I VACCINI
I vaccini sono la pi efficace applicazione dellimmunologia in termini di sanit
pubblica. Un vaccino un agente che mantiene il potenziale antigenico (capacit di
stimolare il sistema immunitario specifico) ma perde quello patogeno. Questa perdita
del potenziale patogeno pu essere totale o parziale ma deve comunque essere tale
da poter somministrare il vaccino in modo abbastanza sicuro.

La vaccinazione ha permesso leradicazione del vaiolo (considerato eradicato del tutto

dallOMS nel 1979), dato da un virus a trasmissione esclusivamente interumana.
Tucidide riportava, gi dai tempi dei Greci, che chi aveva sviluppato la peste non si
ammalava pi di peste. Quindi che lesposizione ad un agente infettivo determinasse
una certa protezione si sapeva dai tempi antichi almeno su basi empiriche. In Cina, in
India, in Turchia, si era osservata la relazione tra lesposizione ad un agente infettivo e
lo stato di protezione che si acquisiva successivamente.
La scoperta di Jenner formalizz la teoria per cui chi contraeva il vaiolo vaccino era poi
protetto dal vaiolo umano, applicandola con la somministrazione del vaiolo vaccino
agli individui umani. Il termine vaccinazione per indicare questa procedura rimasto
proprio per questo.
Pasteur ritenuto il padre della vaccinazione perch scopr che le sostanze che
inducono immunit verso una patologia sono derivate dai microrganismi che causano
la patologia. Lo fece studiando il colera nei polli. Lasci una coltura di questo batterio
ad alte temperature in condizioni non favorevoli alla loro crescita. Iniettando poi
batteri di questa coltura nei polli osserv che i polli non sviluppavano il colera. E
iniettando poi in questi polli batteri normalmente causanti colera non appartenenti a
quella coltura vide che i polli non sviluppavano comunque la malattia. Pasteur
sostenne che nella coltura dimenticata ad alte temperature si fosse selezionato un
ceppo attenuato non solo non virulento ma anche proteggente. Coltivando poi in
condizioni particolari altri batteri come quello della rabbia o quello dellantrace e
ripercorrendo le stesse procedure viste prima, estese questa propriet anche a loro
(provocavano una patologia attenuata se inoculati, ma proteggevano da
microrganismi nativi patogeni).
Oggi sappiamo che la vaccinazione chiama in causa limmunit adattativa e si basa
sulla memoria immunologica. Un vaccino per poter essere somministrato: deve poter
essere sicuro, specie perch i vaccini si somministrano ai bambini nei primi mesi di
vita, che hanno un sistema immunitario molto fragile perch non ben sviluppato; deve
evocare una protezione duratura; deve indurre unimmunit particolare per quel tipo di
agente eziologico (ad esempio, non si pu evocare unimmunit di tipo citotossico
contro il virus della poliomielite che ha i neuroni come cellule bersaglio, quindi in
questo caso si evoca unimmunit anticorpale; invece in altri casi, specie per patogeni
intracellulari, sarebbe pi utile linduzione di cellule T protettive); deve poter essere a
basso costo affinch risulti applicabile nei paesi pi poveri che sono in fin dei conti gli
stessi in cui le malattie infettive hanno un peso ancora molto consistente (almeno
rispetto ai paesi sviluppati in cui invece queste malattie hanno un peso decisamente
ridotto e dove invece si fa i conti con un progressivo aumento delle patologie
croniche); devono essere quanto pi stabili (magari anche a temperatura ambiente) e
quanto pi facili da somministrare (possibilmente per via orale). Spesso si richiede la
vaccinazione degli animali, oltre a quella umana, se il microrganismo in questione non
ha come serbatoio di diffusione solo luomo: ovviamente questo rende la patologia di
pi difficile eradicazione.

Il successo della vaccinazione non si osserva solo per il vaiolo ma anche per la
poliomielite, il morbillo, la rosolia, la parotite.

STRATEGIE DI PRODUZIONE DEI VACCINI

-attenuazione (diminuzione della virulenza senza uccisione del microrganismo):

procedura che prevede in genere diversi passaggi in condizioni di coltura modificate
affinch sia favorita la produzione di ceppi sempre meno patogeni, conclusione alla
quale non si arriva a priori ma dopo test in vitro o test su animali che accertino
ladeguata diminuzione della virulenza di quel ceppo rispetto a quello di partenza.
-inattivazione (uccisione del microrganismo e quindi inoculazione del suo scheletro,
non in grado di esplicare alcun effetto patogeno): ovviamente non si usa per tutti quei
microrganismi che esplicano la loro azione patogena tramite una tossina, infatti in
questo caso anche iniettando il microrganismo morto si pu sempre sviluppare la
patologia.
-estrazione di subunit che potrebbero essere sufficienti per evocare unimmunit
protettiva: un esempio abbastanza recente il vaccino a subunit contro il Papilloma
virus, utile contro i tipi 16 e 18 (associati al cancro della cervice uterina) pi altri due
ceppi (non associati a processi carcinogenetici), e inducente una risposta sufficiente a
bloccare lintero patogeno .
-clonazione di una parte del genoma del microrganismo allo scopo di far produrre una
proteina tipica di questo microrganismo utilizzabile come strumento antigenico per
vaccinare; oppure si pu far produrre questa proteina alle cellule di un tessuto
iniettando nelle stesse il DNA codificante per quella proteina: quindi produco quella
proteina, produco anticorpi verso quella proteina e sono protetto dalla possibile
aggressione da parte di quel microrganismo.
TIPI DI VACCINO

Il vaiolo vaccino lunico tipo di vaccino vivo naturale conosciuto, che per adesso
non si usa pi. Si tratta quindi di un microrganismo attenuato che gi esiste, che
provoca il vaiolo non nelluomo ma nei bovini, e che appunto per questo ha efficacia di
vaccino contro il vaiolo umano.
Altri vaccini vivi sono quelli antipolio Sabin, tipi 1,2 e 3, attenuati in coltura con
passaggi successivi che hanno permesso la selezione di varianti poco citopatiche o a
lenta replicazione, di modo che la patologia non sussista o comunque non sia mai
paragonabile a quella provocata dal virus nativo. Ci son stati casi per di sviluppo della
poliomielite associati ad alcuni di questi vaccini. La causa la formazione di
revertants; questi ultimi sono virus che hanno riacquisito il potenziale patogeno con
meccanismo inverso a quello con cui lhanno perso,cio hanno riassunto le mutazioni
al contrario. In genere quel che succede che durante la coltura in vitro si
determinano delle varianti per mutazioni spontanee, che danno luogo a popolazioni di
virus con caratteristiche diverse, tra cui si selezionano quelle che mantengono
lantigenicit ma non la patogenicit: il tipo 1 con ben 57 mutazioni non stato
associato ad alcun caso di poliomielite, a differenza dei tipi 2 e 3 che proprio a causa
delle sole 2 mutazioni possedute hanno in certi casi riacquisito il potere patogeno del
wild type.
Per i vaccini morti si pu usare lintero microrganismo (antipolio di tipo Salk) o prodotti
microbici (vaccino per la pertosse).
Si possono usare tossine inattivate, come nei casi del tetano e della difterite. Le
tossine vanno inattivate in siti diversi da quelli in cui il potere antigenico invece
fondamentale alla stimolazione dellimmunit.
Infine esistono altre strategie che si stanno verificando, come la produzione di vaccini
con geni codificanti per antigene o vaccini con anticorpo anti idiotipo.
VANTAGGI DEL VACCINO VIVO

Il vaccino vivo nel provocare infezione percorre le stesse tappe che percorrerebbe il
microrganismo virulento wild type, suscitando limmunit pi appropriata possibile.
Questo perch stimola il sistema immunitario con le stesse modalit con cui la
stimolerebbe il microrganismo nativo: entra in genere con le stesse vie dingresso e
produce limmunit l dove serve e del tipo che serve. Per un microrganismo morto
bench io cerchi di ottenere lo stesso tipo di risultato questo pi difficile, anche
perch non detto che io sappia esattamente che tipo di immunit mi serve contro
quel particolare microrganismo. Per esempio per la malaria non c unidea molto
precisa del percorso di stimolazione immunitaria.
VANTAGGI DEL VACCINO MORTO
Il vaccino con microrganismo morto a differenza di quello vivo ci rende certi che non ci
sar un risveglio e che non ci sar patologia, anche su tutti quei soggetti che hanno un
sistema immunitario non perfettamente funzionante.
Esempio di efficacia sulla stimolazione della risposta immunitaria dei due tipi di vaccini
antipolio (Salk inattivato, Sabin attenuato). Entrambi hanno dato un enorme contributo
alla diminuzione dei casi di poliomielite.

VACCINI CON ANTICORPO ANTI IDIOTIPO

Non si sono ancora sviluppati vaccini con questo metodo, che quindi rimane valido a
livello teorico e come prospettiva futura.
Ac riconosce Ag a livello di un certo epitopo. Contro lidiotipo di quellanticorpo, cio la
parte che riconosce lantigene, posso produrre degli anticorpi anti idiotipo. Lanticorpo
anti idiotipo prodotto, per propriet transitiva, dovrebbe essere abbastanza simile
allantigene. Quindi posso utilizzare questo anticorpo umano anti idiotipo per stimolare
il sistema immunitario a produrre anticorpi contro lantigene di interesse.