Parcial Inmunologa I 25 de Noviembre de 2015

Nombre.... CI: CARRERA

A continuacin se presentan 15 preguntas, cada una de las cuales vale 3 puntos, que
deben ser contestadas utilizando como mximo el espacio provisto. Lea
atentamente los enunciados y limtese a responder lo que se pregunta,
ESCRIBIENDO CON LETRA CLARA.
1. Durante una infeccin por bacterias extracelulares los neutrfilos son
reclutados rpidamente al sitio de infeccin. Qu cambios a nivel de los vasos
sanguneos que irrigan el tejido infectado explican dicho fenmeno? Explique
brevemente.
En respuesta a las citoquinas pro-inflamatorias liberadas por las clulas del sistema
inmune que residen en los tejidos (macrfagos y clulas dendrticas particularmente) las
clulas endoteliales cambian, entre otras cosas, el patrn de molculas de adhesin que
expresan (selectinasE y P, quimioquinas asociadas a proteoglicanos, integrinas como
ICAM-1). Los neutrfilos, los leucocitos ms abundantes en sangre, expresan los
ligandos/receptores necesarios para responder a estas seales, interaccionando
fuertemente con el endotelio y trasvasando rpidamente a los tejidos.
2. Describa ejemplos de receptores para PAMPs solubles, indicando en qu
consisten y cmo contribuyen a eliminar una infeccin por bacterias
extracelulares.
Un caso tpico es el de lacolectinas (como MBL) y las ficolinas, estas son protenas
multimricas con dominios de reconocimiento de PAMPs constituidos por motivos de
carbohidratos o modificaciones de los mismos, y proteasas asociadas (MASP) que se
activan al producirse la unin a los PAMPs iniciando la activacin del complemento por la
va de las lectinas. Adems de generar inflamacin, opsonisacin y lisis celular por esta
va, estas molculas tambin actan directamente como opsoninas dado que existen
receptores para las mismas en las clulas fagocticas.
3. Los interferones de tipo I, constituidos por una gran familia de INF alfa, y un
nico INF beta, tienen en conjunto importantes efectos que ayudan a combatir las
infecciones virales. Cmo se induce su produccin y cules son sus efectos?
Prcticamente todas las clulas pueden producir INFs de tipo I, por ejemplo a travs de
sensores citoplasmticos como los RIGs, pero algunas como las DC plasmacitoides son
capaces de secretar enormes cantidades de estos INFs, especialmente al recibir estmulos
de PAMPs virales por TRLs. Los INFs tipo I generan un estado anti-viral en la clula
infectada y las adyacentes, induciendo la produccin de RNAsas, disminuyendo la sntesis
proteca (menor replicacin viral), y aumentando la expresin de MHC. Adems activan
las clulas NK (aumento de citotoxicidad) a la vez que inducen la produccin de
chemoquinas que reclutan linfocitos T citotxicos.

4. La recombinacin somtica de los segmentos gnicos V, D y J, forma el exn que

codifica el dominio variable de la cadena pesada de los anticuerpos. Dibuje un
esquema de este exn e indique aproximadamente en qu zonas estn codificados
cada uno de los CDRs. Explique brevemente.

V
CDR1

D
CDR2

CDR3

Lo importante aqu es tener claro que los CDR 1 y 2 estn codificados en el segmento
gnico V que se recombin, en tanto que el CDR3 se genera en el evento de recombinacin
y depende de los D y J que participan, ms la diversidad de unin. Por esta razn el CDR3
es muchsimo ms diverso que los otros CDRs.
5. Los genes del MHC son los ms diversos entre distintos individuos. Qu
regiones de las molculas de MHC resultan afectadas por esas diferencias y cul es
el significado biolgico de estas variaciones?
Las regiones polimrficas de MHC afectan las zonas del MHC que interactan
directamente con el TCR y en forma muy importante el sitio de unin al pptido. Esto
ltimo repercute en el repertorio de pptidos que puede presentar cada individuo,
aumentando las chances de que ante cualquier patgeno siempre haya individuos que
puedan presentar pptidos del mismo, y quitan la presin selectiva para que el patgeno
genere pptidos que no se unan al MHC.
6. La manera en que se ensamblan los complejos MHC-pptidos, antes de su
exportacin a la superficie celular asegura que los pptidos generados en el citosol
se expresen en el MHC I, en tanto que los pptidos derivados de protenas
extracelulares o generadas en vesculas endocticas se asocian al MHC II. Sin
embargo, en ocasiones se da lo que se conoce como el fenmeno de presentacin
cruzada. Explique en qu consiste dicho fenmeno e indique cuando cobra mayor
relevancia.
La presentacin cruzada es el fenmeno por el cual algunos subgrupos de clulas
dendrticas (CDs) en cierto contexto de activacin, en lugar de presentar los antgenos
extracelulares que endocitan/fagocitan por la va convencional del MHC II, derivan parte
de estos antgenos hacia la va de presentacin por el MHC I. El mecanismo es muy
importante en el caso de patgenos citoslicos para que las CDs que no se infectan
puedan activar linfocitos T CD8+ que destruyan las clulas infectadas.
7. Preguntado sobre la importancia del par CD40/CD40L un estudiante contest:
Los pacientes con defectos en el gen que codifica CD40, tendran afectada la
activacin de macrfagos por las clulas TH1, pero la respuesta de anticuerpos no
estara afectada. Considera que la respuesta del estudiante es o no es correcta?
Fundamente su respuesta.
La respuesta est equivocada. La interaccin CD40 con su ligando en los linfocitos T es
crtica para que se d la activacin de macrfagos, pero tambin para que los linfocitos T
foliculares puedan activar las clulas B. Un paciente de este tipo, podra producir IgM por
activacin T independiente, pero no habra cambio de clase ni maduracin de la afinidad.

8. Explique en forma clara y breve, por qu una molcula pequea como la

cocana an en presencia de un potente adyuvante no induce la produccin de
anticuerpos, pero s se puede obtener anticuerpos anti-cocana cuando se la
conjuga a una protena carrier.
La cocana puede unirse al BCR de algunos linfocitos B vrgenes, y podra ser endocitada,
pero al carecer de eptopes T (no tiene pptidos asciados)no se generan complejos MHCpptido que son necesarios para interactuar con eventuales linfocitos T foliculares y
activarse. Si la cocana est unida covalentemente a una protena, al ser endocitada si se
generan complejos MHC-pptidos que pueden expresarse en la superficie de linfocito B, y
que por tanto le permiten recibir colaboracin T y activarse.
9. En relacin a la pregunta anterior, si se piensa en una vacuna para generar
anticuerpos que bloqueen la cocana y as ayudar a consumidores que quieren
dejar el hbito, qu protena sera ms efectiva como carrier, el toxoide tetnico
(que es el antgeno usado en la vacuna anti-tetnica) o la albumina humana?
Fundamente su respuesta.
El toxoide tetnico sera mucho ms eficiente. De hecho los individuos a vacunar contra la
cocana, ya tendran clulas T de memoria contra el toxoide (dado que todos estamos
vacunados contra el ttanos)las cuales facilitaran la activacin de los linfocitos B con
BCRs anti-cocana. Por otro lado, la albumina humana sera intil ya que los mecanismos
de tolerancia evitan que haya linfocitos T que reconozcan pptidos derivados de la misma.
10. Describa cmo contribuyen los linfocitos Th17 a la eliminacin de bacterias
extracelulares.
Al llegar al sitio infectado los linfocitos Th17 son estimulados por clulas que presentan el
antgeno en el sitio (por ej. macrfagos) y comienzan a liberar IL-17. Esta citoquina acta
a nivel de las clulas epiteliales, estimulando la produccin defactores de crecimiento y
quimioquinas que potencian respectivamente lageneracin (a nivel de mdula sea) y el
reclutamiento de un mayor nmero deneutrfilos.
11. Los linfocitos Th1 son clave para el control de las infecciones por bacterias
intracelulares que residen en vesculas (como M. tuberculosis). De qu manera
actan una vez que llegan al tejido infectado?
Cuando un linfocito Th1 llega al tejido infectado y reconoce un pptido del patgeno
expresado en molculas del MHC II en la superficie de un macrfago infectado, el linfocito
es inducido a secretar IFN- y a expresar la molcula CD40L. Ambas seales, IFN y
CD40L, activan al macrfago potenciando mecanismos microbicidas como la produccin
de xido ntrico.

12. En una infeccin por helmintos se produce tpicamente un cambio de clase de

anticuerpos a IgE. Explique cmo podra contribuir la IgE a eliminar/controlar una
infeccin por estos parsitos.
La IgE puede contribuir mediando la activacin de mastocitos y eosinfilos. Los primeros
tienen receptores de alta afinidad RFcI en los mastocitos y al reconocer al antgeno, lleva
a un entrecruzamiento de los receptores que induce la degranulacin y la liberacin de
mediadores como la histamina. Estos mediadores favorecen por ejemplo la motilidad y la
secrecin de fluidos a nivel intestinal, efectos clave para eliminar infecciones de este
rgano, comnmente infectado por estos parsitos. La IgE participa tambin en el
mecanismo de citotoxicidad celular (ADCC) de los eosinfilos. Los eosinfilos poseen
receptores de baja afinidad RFcII que se entrecruzan al reconocer IgE unida a la
superficie de los parsitos. Las clulas entonces se activan y liberan sus grnulos
citotxicos sobre los parsitos (ROS, enzimas hidrolticas, protenas catinicas).
13. El receptor polimrico de Ig (pIgR) se une a la cadena J de la IgA y la transporta
al lumen donde cumple un rol sustancial en el mantenimiento de la inmunidad de
mucosas. Una inmunodeficiencia de IgA es muy comn, pero sus efectos se ven
reducidos en cierta medida, porque otra inmunoglobulina puede tambin ser
transportada por el pIgR y compensa la ausencia de IgA. Indique cul es la
inmunoglobulina y fundamente su respuesta.
Se trata de la IgM. Al igual que la IgA, en la polimerizacin de la IgM tambin participa la
cadena J, y por tanto el pIgR tambin transporta la IgM.
14. En la preparacin de una vacuna para el virus X se est considerando utilizar
como componente antignico: a) el virus atenuado o b) una protena recombinante
de la cpside viral. Qu ventajas/desventajas tendra una u otra opcin?
En el primer caso (a) el virus ser altamente inmunognico porque tiene todos sus PAMPs
y adems podra llevar adelante una infeccin benigna, pero que d lugar a la
presentacin por el MHC I y por tanto a la generacin de linfocitos T citotxicos. El
problema podra ser la reversin de la atenuacin. Por otro lado la protena pura (b) sera
mucho ms segura, pero necesitara contar con un potente adyuvante dado que carece de
PAMPs.
15. Mycobacterium tuberculosis es un patgeno que establece infecciones crnicas.
Cite un ejemplo de un mecanismo de evasin que utilice esta bacteria para evadir la
respuesta inmune.
Por ejemplo, al ser fagocitadas por los macrfagos las bacterias inhiben la maduracin de
los fagosomas. evitandoel reclutamiento de la bomba de protones dependiente de ATP,
bloqueando por tanto la acidificacin necesaria para que se activen eficientemente las
hidrolasas cidas. En las DC, inhiben la expresin de CCR7, haciendo ms lenta la llegada
de estas clulas al ganglio y por tanto la activacin de la inmunidad adaptativa. De este
modo logran un mayor tiempo para replicarse y diseminar la infeccin.