MEDISAN 2013; 17(9):5063

ARTCULO DE REVISIN
Los tocolticos en el parto pretrmino: un dilema actual
Tocolytics in preterm delivery: a current dilemma
Dr.C. Danilo Npoles Mndez
Hospital General Docente Dr. Juan Bruno Zayas Alfonso, Santiago de Cuba, Cuba.
RESUMEN
El parto pretrmino es un gran problema de salud a escala mundial, con impacto directo
en la morbilidad y mortalidad perinatal; por lo que actualmente el tratamiento con
tocolticos ha devenido un dilema. Ante tal situacin, el autor de este artculo decidi
revisar bibliografa actualizada sobre el tema, con vistas a describir las diferentes drogas
-- mecanismos de accin, reacciones adversas, dosis, vas de administracin y tiempo de
utilizacin -- que se aplican para inhibir el parto pretrmino, as como los nuevos
frmacos tocolticos en estudio; de manera que los obstetras cuenten con la informacin
necesaria que les permita seleccionar adecuadamente la droga, que se debe emplear con
carcter individual y no poblacional.
Palabras clave: tocolticos, parto pretrmino, embarazadas.
ABSTRACT
Preterm delivery is a worldwide major health problem with direct impact on perinatal
morbidity and mortality, so currently tocolytic therapy has become a dilemma. In such a
situation, the author of this article decided to review current literature on the subject in
order to describe different drugs -- mechanisms of action, side effects, dosage, route of
administration and time of use -- administered to inhibit preterm delivery, as well as new
tocolytics under study, so that obstetricians have the information necessary to enable
them to properly select the drug to be used individually and not in the population.
Key words: tocolytics, preterm delivery, pregnant women.

INTRODUCCIN
El parto pretrmino constituye uno de los principales retos de la atencin perinatolgica
actual, si se tiene en cuenta que, en los EE.UU., cada ao 12 % de los nacimientos se
produce con menos de 37 semanas de gestacin, lo cual precisamente implica un costo
de 26 billones de dlares anuales para enfrentar la tragedia. Por otro lado, el parto
pretrmino forma parte de 70 % de las muertes neonatales y de 25-50 % de las lesiones
neurolgicas a largo plazo, adems de constituir 36 % de la mortalidad infantil. La cifra
de frecuencia a escala mundial est en el rango de 5-9 %.1,2
Igualmente la atencin en el parto pretrmino resulta un gran dilema para el obstetra, si
se tiene en cuenta su origen multifactorial, as como el nmero elevado de pacientes con
positivos falsos, que conduce a ingreso y gastos en atencin hospitalaria; sin embargo,

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una vez diagnosticado, su teraputica es otro de los puntos de cuidado; tambin objeto
de mltiples contradicciones. La terapia con agentes tocolticos es muy controvertida,
porque los estudios realizados en la actualidad no ofrecen grandes diferencias entre los
agentes empleados en cuanto a su eficacia y seguridad.3,4
La inhibicin farmacolgica del parto pretrmino ha mostrado sus beneficios en la
prolongacin del momento del parto, y adems posibilita la administracin de
corticosteroides, con demostradas ventajas, aunque en diferentes estudios con control
tambin se han expuesto los riesgos respecto al nmero de reacciones adversas, que
pueden poner en peligro a la madre y el feto.5,6
Con referencia a lo sealado anteriormente, mientras no se encuentren los mtodos
eficaces para prevenir el parto pretrmino debido a su origen multifactorial, la inhibicin
farmacolgica continuar siendo una teraputica que facilitar la toma de otras
decisiones que permitan asegurar una mejor evolucin neonatal.6,7
Se ha llegado al consenso de que no existe el tocoltico ideal, pues los ms usados, como
los -agonistas: sulfato de magnesio y bloqueadores del calcio, no han logrado el
equilibrio deseado entre eficacia y seguridad.1,6
DESARROLLO
Tocolticos -mimticos1,3,6,8-18
Constituyen las drogas ms empleadas como tocolticos en el parto pretrmino. Son
conocidos los diferentes efectos de estos medicamentos, que establecen la relacin
riesgo-beneficio cuando se utilizan para este fin. A pesar de los grandes esfuerzos
realizados en la bsqueda de actividad 2, todos los medicamentos conocidos presentan
una cierta actividad 1. Adems, se presentan efectos 2 diferentes de la relajacin
uterina, como la vasodilatacin, que puede llegar a ser marcada y poner en peligro a la
madre y el feto. En este grupo los frmacos ms utilizados son: fenoterol, terbutalina,
orciprenalina, ritodrine y salbutamol.
Los receptores 1 y 2 estn ubicados en la mayora de los sistemas orgnicos corporales;
los 1 producen efectos estimulantes y predominan en el corazn, el intestino delgado y
el tejido adiposo, mientras que los 2 ocasionan efectos relajantes e inhibidores y se
ubican en el tero, los vasos sanguneos y bronquiales, y el hgado. En el tero el efecto
agonista acta en el interior de las membranas y as lo relaja. La falta de su selectividad
sobre los receptores de los -agonistas explica su desfavorable perfil de seguridad.
Estos frmacos actan a travs de receptores especficos, que no son estructuras fijas en
la superficie celular, sino compuestos proteicos incluidos en una capa lipdica; as, el
complejo receptor -mimtico activa la adenilciclasa.
Por otra parte, los agonistas -adrenrgicos ejercen su efecto en la clula miometrial, lo
que incluye la actividad de la membrana, y en la parte externa de ella se presentan los
receptores. La conocida interaccin del receptor agonista puede producir activacin de la
adenilciclasa, la cual tiene como funcin convertir el trifosfato cclico de adenosina (ATP)
en monofosfatociclico de adenosina (AMP). El incremento del AMPc intracelular activa la
protena cinasa dependiente del AMPc, que disminuye el calcio intracelular e inhibe la
contraccin uterina.

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Cuando los -mimticos se utilizan de forma continuada, puede aparecer un proceso de

desensibilizacin que produce el desacoplamiento receptor agonista, para aumentar la
actividad de la adenilciclasa, lo cual indica que a mayor uso del agonista, disminuye el
nmero de receptores -- proceso conocido como regulacin descendente -- y a la vez se
reduce el efecto del -agonista.
Determinados investigadores le conceden un efecto mediado por su accin estimulante
en la produccin de progesterona por la placenta. Por otro lado, la progesterona reduce
la formacin de puentes de unin que inhiben los impulsos de una clula a otra. Tambin
se le ha indicado cierta interferencia en la sntesis de prostaglandinas, aunque sin
relacin alguna con su degradacin, y se le atribuyen cambios en las concentraciones de
nucletidos cclicos intracelulares, los cuales tienen participacin en el proceso de
contractilidad.
Algunos efectos importantes
Aparato cardiovascular: causan un fuerte efecto inotrpico y cronotrpico positivo sobre
la funcin del corazn, que se relaciona con 2 factores: a) estimulacin beta directa
sobre el corazn y b) una correccin refleja como respuesta a la disminucin de la
resistencia vascular sistmica. Pudiera decirse que los efectos ionotropo-positivos se
crean de manera directa por accin 1 y como consecuencia de la reduccin de la carga
posterior. En general, los estudios aseveran que los efectos inotrpico y cronotrpico
positivos estn bsicamente mediados por la accin 1, mientras que el efecto 2 de
vasodilatacin ocupa una funcin secundaria.
Se ha observado que el tratamiento con -mimticos puede llegar a causar
secundariamente isquemia miocrdica o episodios de arritmias cardacas. Es frecuente la
presencia de alteraciones electrocardiogrficas, donde se manifiestan ligeras depresiones
del segmento ST y aplanamiento de la onda T en los pacientes, durante el uso de mimticos, aunque la gran mayora permanece asintomtica. Se han evaluado los
cambios y se ha demostrado que son transitorios, pues se presentan en las primeras 2
horas de su administracin endovenosa, para desaparecer a las 48 horas del
tratamiento; de igual forma, se relacionan bsicamente con la hipopotasemia e
hipotensin, que son usuales en estos afectados.
Adicionalmente, en ciertas observaciones se afirma que cuando estos cambios elctricos
asociados a dolor torcico, regresan con el uso de la nitroglicerina, se evidencia la
presencia de isquemia subendocrdica.
Cuando se utilizan los -mimticos, se producen cambios: disminucin de la presin
diastlica artica y acortamiento de la distole, que disminuyen la proporcin entre el
aporte y la demanda de oxgeno subendocrdico. En el caso de que aparezca dolor, se
recomienda bajar la dosis del medicamento, o descontinuarlo si es necesario. Existen
criterios controversiales respecto a las alteraciones electrocardiogrficas si no hay
presencia de sntomas, pero algunos autores sugieren no suspender el tratamiento.
Los -mimticos pueden producir arritmias, puesto que aumentan la velocidad de
conduccin del nodo auriculoventricular (AV), adems de acrecentar el automatismo y la
excitabilidad de centros terciarios; esto se presenta con mayor intensidad en pacientes
con cardiopatas subyacentes.

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Edema pulmonar: los -mimticos estn relacionados, a travs de varios mecanismos,

con la aparicin de edema pulmonar, el cual generalmente est asociado a una causa no
cardiognica. Entonces, es razonable sealar que la infeccin como causa de parto
pretrmino, facilita adems la presencia de edema pulmonar de origen capilar. No
obstante, los estudios en animales inferiores no han podido demostrar que se origina
edema pulmonar con el uso de -mimticos, si no hay dao capilar; en muchos estudios
experimentales este aumento de la permeabilidad capilar ha sido producido con veneno
de rata.
Tambin los estudios recientes han indicado que la infeccin del lquido amnitico, la
orina o el lquido de la cavidad peritoneal conforman la hiptesis de la aparicin del
edema pulmonar en pacientes durante la inhibicin del parto pretrmino, aunque en
muchos casos puede tratarse de una infeccin subclnica no identificada, que puede
presentarse por va vascular sea hamatgena o linftica, lo que facilita una mayor salida
de agua y protenas.
Resulta oportuno recordar que el edema pulmonar es el cmulo de agua en el alveolo o
el intersticio, cuando el lquido rebasa la capacidad de drenaje de los vasos linfticos. Si
los capilares pulmonares tienen lesiones, an en presencia de una presin hidrosttica
dentro de los lmites admisibles, se producir la salida de lquido a terceros espacios.
Generalmente el cuadro clnico caracterstico de edema no cardiognico est vinculado al
sndrome de dificultad respiratoria aguda. Pueden existir formas menos graves o
extensas de este cuadro, y en el parto pretrmino es posible que se presente una lesin
transitoria del epitelio capilar, aunque se han registrado casos graves y muertes. La
reversin ms rpida de estos pacientes puede relacionarse con la correccin de la causa
desencadenante y el control de presiones hidrostticas en los lmites adecuados.
Mltiples informes asocian el edema pulmonar a la combinacin de -mimticos con
sulfato de magnesio, as como a un alto riesgo de complicacin cardiovascular.
Funcin renal: se asocia el uso de -mimticos con algunos cambios en el funcionamiento
renal, dado por la disminucin del riesgo sanguneo y del filtrado glomerular; el
componente del gasto cardaco dirigido al rin se encuentra deprimido en 10 %. Se
refiere que hay retencin de agua y reabsorcin de sodio mediado por la actividad de
receptores -mimticos en lo tbulos proximales, y un aumento en la actividad de la
hormona antidiurtica y de renina. Los estudios en humanos aseveran que disminuye la
orina, adems de la excrecin urinaria de sodio y potasio, y la depuracin de creatinina
en 50 %. El ritodrine con uso prolongado se ha relacionado con la acidosis metablica
producida por acumulacin de lactato y dao renal.
En algunos estudios se han descrito episodios de isquemia cerebral durante el
tratamiento con -mimticos. Dado que la -estimulacin produce aumento del riesgo
sanguneo cerebral, parece razonable que se presente un vasoespasmo de rebote; por
tanto, los cuadros de migraa pueden empeorar en quienes la padecen, al usar los mimticos.
Hiperglucemia: Los -mimticos producen estados de hiperglucemia y, por ende, no
deben emplearse en gestantes diabticas. Estos estimulan la adenilciclasa, la cual
convierte el adenosintrifosfato (ATP) en adenosinmonofosfato (ADP), que causa el
aumento del AMPc y este, a su vez, activa la glucogenofosfatasa heptica e inhibe la
glucogenosintetasa, con el consecuente aumento en la liberacin de glucosa por el
hgado.

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Recientemente se ha planteado que la sobreestimulacin de receptores 2-adrenrgicos

en periodos crticos del desarrollo prenatal, puede inducir cambios en el balance del tono
simptico-parasimptico. Este es un mecanismo producido biolgicamente, por lo cual
los agonistas 2-adrenrgicos pueden inducir teratognesis funcional, lo que explica su
relacin con el autismo, los trastornos psiquitricos y la insuficiencia en la actividad
cognitiva, la funcin motora y el desempeo escolar, as como los cambios en la presin
sangunea de la descendencia.
Despus de revisar sus efectos, pueden exponerse, entonces, como contraindicaciones:
cardiopatas, hipertiroidismo, diabetes mellitus, corioamnionitis, preeclampsia grave y
sangrado obsttrico.
Por su disponibilidad en el medio obsttrico, solo se describen las dosis de administracin
del fenoterol (mpula de 0,5 mg) disuelto en 250 mL de dextrosa a 5 %. En esta
concentracin, 10 gotas equivalen a 1 g; se debe reevaluar a los 20 minutos de aplicado
y si no hay reaccin, se aumenta a 2 g. Si en los prximos 20 minutos la contractilidad
no cesa, se aumenta la dosis, que puede llegar hasta 4 g, y solo debe utilizarse despus
de una rigurosa evaluacin.
Sulfato de magnesio1,4-6,9,11,13,14,19-21
Es uno de los tocolticos de mayor empleo en los EE.UU.; sin embargo, los estudios le
confieren eficacia limitada. Su mecanismo de accin no est bien esclarecido, aunque se
establecen varias teoras.
El magnesio puede actuar en 3 aspectos bsicos de la contraccin muscular: la
excitacin, el acoplamiento excitacin-contraccin y el mismo aparato contrctil.
El magnesio extracelular y de membrana puede modificar las contracciones
miometriales, puesto que modula captacin, unin y distribucin del calcio en la clula
del msculo liso.
Las concentraciones elevadas del magnesio bloquean la entrada de calcio a la
membrana por competencia en sitios de unin al calcio.
El magnesio activa la adenilciclasa y se produce la elevacin del AMPc intracelular, que
estimula la cinasa del AMPc enzima, la cual disminuye las concentraciones de calcio
intracelular en el miometrio.
El magnesio tambin propicia la activacin de la ATP ASA dependiente del calcio, que
promueve la captacin de este in calcio por el retculo endoplsmico.
El exceso de magnesio produce disminucin del calcio disponible para la fosforilacin de
la cadena ligera de la miosina y, por tanto, altera el proceso de contractilidad.
Se ha referido que los niveles de magnesio llegaron a utilizarse con fines pronsticos de
la amenaza de parto pretrmino. En el primer trimestre el magnesio se presenta con
niveles descendidos, que se recuperan en el segundo y tercer trimestres a valores de 2,6
mg/100 mg, y descienden a valores de 1,79 mg/100 mg en el parto; en contraste, en el
parto pretrmino se evidencian valores ms bajos de 1,31 mg/100 mg, con lo cual se
infiere, adems, que su administracin antes de la dilatacin cervical, demostraba ser
ms efectiva.

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Diferentes estudios han permitido comparar el sulfato de magnesio con los -mimticos,
y se ha indicado que el primero posee una eficacia similar y menos efectos adversos al
contrastarlo bsicamente con la terbutalina y el ritodrine; adems, la comparacin
tambin incluy la prolongacin del embarazo y las complicaciones neonatales.
Igualmente se realizaron otras comparaciones con los bloqueadores del calcio y la
indometacina y se obtuvo similitud en trminos de eficacia, aunque no se notaron
diferencias en los resultados perinatales.
El sulfato de magnesio se asocia a la presencia de cefalea, visin borrosa, nuseas,
diplopa, calores que predominan en el trax, el cuello y la cabeza, nistagmo, mareo y
sequedad de la boca. Tambin pueden presentarse el leo paraltico, la hipocalcemia y el
edema pulmonar.
La eliminacin del magnesio por el rin lleva a la precaucin de vigilar la funcin renal.
Si se utiliza el magnesio cuando la funcin renal est afectada, la magnesemia
consecuente provocar una disminucin mantenida de la respuesta muscular, la
frecuencia respiratoria, que puede llegar al paro respiratorio, y las alteraciones
electrocardiogrficas, que manifiestan alteraciones de la conduccin. Est contraindicado
en la miastenia gravis y la enfermedad cardaca.
Abolicin de reflejo tendinoso: concentraciones de 4 mEq/L
Cambios electrocardiogrficos: concentraciones de 6-12 mEq/L
Parlisis respiratoria: con concentraciones de 15 mEq/L
Paro cardaco: con concentraciones de 25 mEq/L
Como cambios elctricos ms frecuentes se presentan los aumentos del intervalo PR, la
duracin del complejo QRS y la altura de la onda T.
Durante la administracin del sulfato de magnesio se exige un grupo de cuidados, debido
a su potente efecto vasodilatador perifrico. De hecho, los efectos adversos son ms
frecuentes durante la aplicacin de la dosis de carga; por tanto, es recomendable la
administracin en bomba de infusin, con lo cual disminuyen dichas reacciones.
Dosis como tocoltico: de 4-6 g en 100 mililitros de solucin salina, con una
administracin en un intervalo de 20-30 minutos, y luego continuar 2 g por hora, hasta
lograr el control de la actividad uterina. Se debe vigilar la frecuencia respiratoria, el
ritmo diurtico y el reflejo rotuliano.
Se sabe que el sulfato pas a travs de la placenta, luego de ser administrado de forma
parenteral, porque puede alcanzar concentraciones en el cordn umbilical similares a las
maternas. Los efectos sobre el feto se relacionan frecuentemente con tratamientos
prolongados, entre los cuales pueden aparecer: depresin del sistema nervioso central,
disminucin de la variabilidad de la frecuencia cardaca fetal e hipotona. En el recin
nacido se debe tener en cuenta que, por lo general, se afecta la puntuacin de Apgar,
bsicamente por la toma del tono; adems, la excrecin del sulfato de magnesio es ms
lenta que en el adulto, y la resolucin de la magnesemia puede ocurrir en las primeras 48
horas.
Estudios recientes indican que el uso continuo de dicha sustancia puede traer aparejadas
malformaciones esquelticas, por lo que se han realizado advertencias al respecto, como
la que se describe a continuacin.

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Segn la Administracin Norteamericana para Alimentos y Droga (FDA), el empleo

prolongado de sulfato de magnesio puede causar dao al feto. Dicha sociedad seal, el
30 de mayo de 2013, que no debe administrarse sulfato de magnesio a gestantes para
una indicacin no prevista en el prospecto, como es la detencin del parto pretrmino por
ms de 5 a 7 das, a fin de que este tratamiento no produzca bajos niveles de calcio y
anomalas fetales. La FDA bas su advertencia en 18 casos comunicados al Sistema de
Reporte de Eventos Adversos de anomalas esquelticas en nios nacidos de mujeres que
recibieron inyecciones de sulfato de magnesio para detener el trabajo de parto
pretrmino.
La exposicin fetal a la droga dur un promedio de casi 10 semanas. De acuerdo con los
estudios, los neonatos presentaron osteopenia y fracturas seas.
Conforme a lo publicado por la agencia, las investigaciones epidemiolgicas tambin
apoyan que existe una asociacin entre la administracin materna de sulfato de
magnesio por ms de 5 a 7 das y la hipocalcemia neonatal y las anomalas esquelticas.
Dado que muchos de las observaciones epidemiolgicas carecen de datos de
seguimiento, no estn claros los efectos por la exposicin a la droga. En otro estudio, los
problemas seos identificados al nacimiento, no aparecieron en las radiografas de nios
a las edades de 1 y 3 aos. La FDA plante que se desconoce si pueden manifestar
problemas seos fetales como resultado de la exposicin al sulfato de magnesio por
perodos menores de 5 a 7 das.
Recientemente se ha referido la posible relacin entre las dosis teraputicas del sulfato
de magnesio y el aumento de la mortalidad fetal, lo que aceler la suspensin de
estudios como el del MagNET; por otro lado, se ha evidenciado que las concentraciones
altas de la sustancia en el cordn umbilical se asocian al aumento de la mortalidad, la
hemorragia intraventricular (HIV) y la leucomalasia. Los estudios The Australasian
Collaborative Trial of Magnesium Sulphate (ACTO MgSO4) y el Beneficial Effects Antenatal
Magnesium (BEAM), realizado por NIH/NICHD (Maternal- Fetal Medicine Units Network),
indican que las dosis altas se relacionan con hemorragia intraventricular HIV y
mortalidad; sin embargo, las dosis bajas son consideradas como neuroprotectoras y
pueden prevenir la parlisis cerebral.
El uso de sulfato de magnesio est recomendado actualmente para prevenir la parlisis
cerebral (PC) en los partos pretrmino de menos de 34 semanas de gestacin. La
prevalencia de parlisis cerebral en este grupo es de 25 % de la totalidad de la afeccin.
De igual modo, se ha demostrado que la PC se presenta con mayor frecuencia en los
recin nacidos pretrmino y que es inversamente proporcional a la edad gestacional. La
tasa de PC en los neonatos de muy bajo peso es de 4 a 8 %.
Se ha sealado que por cada 52 pacientes tratadas con sulfato de magnesio por parto
pretrmino, se reduce una parlisis cerebral. El xito en reducir la PC se relaciona con la
utilizacin de dosis bajas, de modo que se recomienda no exceder la ventana teraputica
de 4 a 10,5 g.
Antagonistas del calcio4-6,22-28
Teniendo en cuenta la funcin del calcio en el fisiologismo de la actividad uterina por
medio de su accin en la formacin de actina y miosina, se puede inferir con facilidad que
su bloqueo inhibe la actividad contrctil.

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Se ha demostrado que impide la entrada de calcio extracelular a travs de la membrana

celular mediante la corriente de ingreso lento de calcio al potencial de accin.
Hay 2 vas: a) la potencial sensible, que se activa por despolarizacin (dependiente del
voltaje), y b) la operadora de receptores. La primera es considerada ms efectiva para
lograr el proceso de relajacin muscular.
Los frmacos de este grupo son: nifedipino, verapamilo, prenilamina y diltiazem.
Dos metaanlisis realizados en los que se compararon el nifedipino y el ritrodine,
presentaron similares resultados en cuanto a la prolongacin de la gestacin por ms de
48 horas, y la prevencin de la mortalidad neonatal, la dificultad respiratoria en los
recin nacidos y los ingresos en las unidades de neonatologa. Los estudios concluyeron
que son tocolticos de primera lnea. Su comparacin con el sulfato de magnesio muestra
una reaccin teraputica ms rpida y con menos efectos adversos en la madre; adems,
no se requiere monitorizacin.
Se conoce su rpida absorcin sublingual con actividad plasmtica en 5 minutos. Su
empleo oral lleva concentraciones plasmticas mximas en 15-90 minutos, con un
promedio de 30 minutos, una vida media de 2-3 horas y efecto superior a las 6 horas; su
disponibilidad despus de su ingestin es de 60-68 %; se elimina por el rin en 70 % y
por las heces fecales en 30 %, con una media de eliminacin de 2,5 horas.
Dosis: de 10 a 30 mg de entrada, o 10 mg cada 20 minutos, hasta completar los 30 mg
y seguir con 20 mg cada 8 horas por 3 das.
Entre sus efectos secundarios se encuentra la vasodilatacin con disminucin de la
resistencia vascular perifrica, por lo que no es recomendable su uso combinado con
sulfato de magnesio ni con -mimticos; se puede manifestar hipotensin marcada y
edema pulmonar.
Algunos estudios en animales preadas sugieren que estos frmacos disminuyen el flujo
sanguneo uterino y la oxigenacin fetal; ms recientemente se ha documentado el paso
del nifedipino por la placenta y se han hallado concentraciones de este en el lquido
amnitico, la sangre del cordn umbilical y del feto; adems, se ha notificado hipotensin
aguda asociada a sufrimiento y muerte fetales. Cuando se utilicen estos frmacos, se
recomienda el seguimiento con ecografa Doppler.
En estos momentos se cuestiona la calidad de los estudios que le atribuyen tanta
seguridad a los bloqueadores del calcio, aunque recomiendan su uso con cautela.
Mientras que algunas agencias de medicamentos americanas y europeas no aprueban su
aplicacin en el parto pretrmino, otras contraindican su uso como tocolticos en el
embarazo. El Colegio Royal de Obstetricia y Ginecologa (RCOG) responsabiliza a quien
lo prescribe.
Inhibidores de la ciclooxigenasa4-6,8-10, 12, 27, 29, 30-32
Este grupo de frmacos son inhibidores de la ciclooxigenasa y, en consecuencia, de las
prostaglandinas. Dos ciclooxigenasas participan en la sntesis: COX-1 y COX-2. El
inhibidor ms utilizado ha sido la indometacina, que adems presenta actividad
antiinflamatoria, analgsica y antipirtica, y se le considera un inhibidor no selectivo de
las ciclooxigenasas. Los anlisis demuestran que tanto los inhibidores selectivos de la
COX-2 como los no selectivos de las COX, inhiben la actividad contrctil en el tero,
aunque se afirma que los inhibidores selectivos COX-2 son ms potentes, pues a

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diferencia de los inhibidores COX-1, actan en el miometrio, el crvix y las membranas

inhibiendo la actividad contrctil durante el trabajo de parto, debido a su mayor
concentracin durante este periodo. Se notifica que en el parto pretrmino de causa
infecciosa, la mayor actividad de las prostaglandinas est mediada por el sistema
enzimtico COX-2, ms que de la COX-1.
Dichos medicamentos generalmente producen inhibicin de la sntesis de la
prostaglandina G que es el primer paso de la formacin de las prostaglandinas; por
tanto, se plantea que todas disminuyen de forma global. A la indometacina se le
atribuye la disminucin de puentes de unin intracelulares, as como de las
concentraciones de calcio intracelular, lo que inhibe la actividad uterina. Los frmacos de
este grupo se clasifican en: a) cido acetilsaliclico y b) derivados de la pirozolona; entre
estos ltimos se encuentran los derivados de los cidos indolacetico, fenilpropinico,
benzoico y fenilacetico.
En su distribucin se seala que pasa a la placenta, y logra concentraciones sricas
fetales de 50 % de las maternas a los 120 minutos de su administracin; las
concentraciones en el lquido amnitico son menores que en el feto y alcanzan su nivel
mximo en 60 minutos. El rango para la actividad es de 2,6 a 11,2 horas, con un
promedio de 5,8. Tiene un metabolismo de naturaleza heptica y se elimina por el rin.
Se utiliza generalmente en dosis inicial de 50-100 mg, seguida de 25 mg cada 4-6 horas
durante 24-48 horas. No debe utilizarse despus de las 34 semanas de gestacin, por su
efecto sobre el cierre del ductus arterioso, pues la inhibicin de las prostaglandinas
produce cierre del ductus, sobre todo en fetos a trmino, lo que puede producir
hipertrofia de la capa muscular de la arteria pulmonar y, en consecuencia, facilitar la
aparicin de trombosis y el aumento de la resistencia e hipertensin pulmonar.
Asimismo en algunos estudios se ha demostrado que disminuye la tasa de filtrado
glomerular con la posible aparicin de oligoamnios, leucomalasia, insuficiencia cardaca
derecha y muerte fetal. Recientemente se ha introducido el sulindac y el mimesulide, a
los que se les atribuyen ventajas sobre la indometacina, pero los trabajos no son
concluyentes; tambin se les sealan menos efectos indeseables por la disminucin del
paso de metabolitos activos al compartimiento fetal, con similar eficacia.
Progesterona6,33-36
Por otro lado, se ha sealado la funcin de la progesterona en el desarrollo y
mantenimiento de la gestacin, al bloquear la accin de otras sustancias
uteroestimulantes; sin embargo, en algunos estudios no se ha podido concluir su utilidad
en el tratamiento del parto pretrmino, pero ms recientemente se aprob su uso en
esta indicacin como resultado de los metaanlisis y del pronunciamiento reciente de la
FDA.
Debe destacarse el metaanlisis de Papiernick, llevado a cabo desde 1953 hasta 2003, en
el que se evidencian los diferentes estudios realizados por Levine, Johnson, Yemini,
Fonseca, Meigs y Noblat; todos usaron progesterona y obtuvieron un RR menor de 1 para
el parto pretrmino.
La FDA de EE.UU. aprob, el 4 de febrero del 2011, la inyeccin de caproato
hidroxiprogesterona (Makena) para reducir el riesgo de parto prematuro antes de las 37
semanas de embarazo en mujeres con embarazo nico y antecedentes obsttricos de,
por lo menos, un parto prematuro espontneo.

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Con referencia a lo anterior, la droga, una forma sinttica de la hormona progesterona,

no est diseada para su uso en mujeres con embarazo mltiple o con otros factores de
riesgo de parto prematuro.
El nacimiento prematuro es un problema importante de salud pblica en los Estados
Unidos, dijo Sandra Kweder, directora adjunta de la Oficina de Nuevos Medicamentos de
la FDA para la evaluacin de drogas e Investigacin, quien agreg: Este es el primer
medicamento aprobado por la FDA que est indicado para reducir especficamente este
riesgo.
Por su parte, Alan R. Fleischman, director mdico de March of Dimes, expres: La
aprobacin de este nuevo tratamiento es un gran avance en nuestra lucha contra el
nacimiento prematuro. Aunque EE.UU. ha hecho grandes esfuerzos en el cuidado de los
bebs prematuros, no se han mostrado grandes avances.
Aprobacin acelerada
La FDA aprob el uso de Makena bajo las regulaciones de la agencia de aprobacin
acelerada, que permiten que los medicamentos prometedores sean aprobados respecto a
un beneficio variable de evaluacin alternativa (en este caso, la reduccin del riesgo de
parto prematuro), que adems probablemente permita predecir un beneficio clnico. A
tales efectos, el fabricante deber realizar estudios adicionales para demostrar que la
droga, de hecho, tiene un beneficio clnico.
Atendiendo a las regulaciones, la FDA revis los datos sobre la seguridad y la eficacia de
Makena en un ensayo multicntrico aleatorizado con anonimato doble, patrocinado por
los institutos nacionales de salud, en el que participaron 463 mujeres embarazadas con
un feto nico, quienes tenan antecedentes de un parto prematuro espontneo. De las
mujeres tratadas con Makena, 37 % present el parto antes de las 37 semanas, en
comparacin con 55 % de las mujeres correspondientes al grupo de control.
Makena se administra una vez a la semana por inyeccin intramuscular. El tratamiento
debe comenzar a las 16 semanas -- a ms tardar a las 21 semanas -- del embarazo y
continuar hasta las 37 semanas completas de gestacin o el parto.
Los efectos secundarios ms comunes informados en los ensayos fueron dolor, hinchazn
o picazn en el lugar de la inyeccin, urticaria, nuseas y diarrea. Las reacciones
adversas graves resultaron raras.
Mecanismo de accin de la progesterona
Bloquea la degradacin de la matriz extracelular.
Contrarresta las seales inflamatorias.
Disminuye el acortamiento del cuello uterino.
Inhibe la sntesis de receptores de oxitocina.
Disminuye los receptores de estrgenos.
Aumenta la sntesis de -receptores (potencializa la toclisis).
Disminucin del calcio intracelular.
Aumenta las concentraciones de calcio en el retculo endoplsmico.

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Challis ha sealado su accin sobre las prostaglandinas al activar en las membranas la

liberacin de la 15 hidroxilprostaglandina deshidrogenasa, que se encuentra en mltiples
rganos y es la enzima bsica que interviene en la degradacin de las prostaglandinas.
En adicin, Misrechi asegura que los efectos fisiolgicos de la progesterona son mediados
por la accin sobre receptores especficos intracelulares de esta hormona. Se seala que
el gen humano para el receptor de progesterona est en el cromosoma 11q-22-23.
Cabe agregar que se han realizado diferentes modalidades de tratamiento, como las de
Fonseca con cpsulas micronizadas de 100-200 mg. Otros estudios han combinado
progesterona ms atosiban, con reduccin del parto pretrmino RR 0,15.
Atosiban (Tractocile)6,24,37-41
La droga ha sido registrada en mltiples pases del mundo, siendo desarrollada por la
compaa farmacutica Ferring, en Malloe (Suecia), en colaboracin con obstetras de la
Universidad de Lund.
Despus de un congreso internacional sobre parto pretrmino, celebrado en Montreal,
donde fue evaluada la eficacia del atosiban comparada con otros tocolticos, quedaron
definidas sus acciones y ventajas, a saber:
Reduce el parto pretrmino y la necesidad de usar otro tocoltico.
Disminuye los efectos adversos, tanto en la madre como en el feto.
No implica riesgo para la seguridad, independientemente del momento en que sea
utilizado.
El atosiban es una solucin inyectable para uso endovenoso. Siendo un excelente
antagonista de los receptores de oxitocina en el tero, tiene, adems, la funcin de
incrementar el nmero y la afinidad por los receptores en el miometrio, la decidua y el
feto; por tanto, inhibe las contracciones uterinas inducidas por la oxitocina, al competir
con esta por los mencionados receptores.
Al igual que la oxitocina, el Tractocile tambin muestra gran afinidad con los receptores
de la vasopresina, debido a su homologa qumica. El atosiban se une a los receptores de
oxitocina y de vasopresina VIa, que se presentan principalmente en el miometrio, y su
accin se considera rgano-especfica; este es el fundamento de su accin y de la
reducida aparicin de reacciones adversas.
En otras investigaciones se ha referido su unin a los receptores y un efecto sobre los
mensajeros intracelulares, al bloquear las elevaciones de calcio inducido por la oxitocina
y sus fluctuaciones espontneas. Debido a su efecto sobre los receptores de
vasopresina, se producen resultados como la reabsorcin renal de agua y la estimulacin
de corticotropina.
Se atribuye al atosiban una fuerte inhibicin de contracciones producidas a travs del
procedimiento inductivo con oxitocina.
Composicin qumica del atosiban: es un nonapeptido cclico sinttico C43 H67 N11 O12
S2, con peso molecular de 993,5 daltones; resulta altamente soluble en agua, disponible
en acetato en polvo blanquecino liofilizado.

MEDISAN 2013; 17(9):5074

En 1960, Law demostr un antagonismo parcial al modificar la molcula de oxitocina en

la posicin 288. Posteriormente se fueron realizando diferentes cambios, hasta que se
concretaron las modificaciones en la posicin 1, 2,4 y 8 en la molcula de oxitocina. Por
su parte, el atosiban es considerado un potente antagonista de la oxitocina, sin efecto
agonista.
No se han descrito efectos significativos del atosiban sobre el sistema nervioso central, y
los sistemas cardiovascular, respiratorio, urinario y metablico.
De hecho, las investigaciones sobre sus efectos metablicos muestran ausencia de estos
sobre el metabolismo de los lpidos y los carbohidratos. Respecto a su farmacocintica,
se producen concentraciones plasmticas mximas a los 2 minutos de su administracin,
lo que propicia una inhibicin inmediata de la actividad contrctil. En un estudio
farmacocintico, se observ que su vida media despus de la aplicacin endovenosa fue
de 17 minutos. El grado de transferencia al feto es de 12 %, con 45 % de unin a las
protenas.
Atosiban (Tractocile): vial de 0,9 mL (6,75 mg) para uso en bolo y vial de 5 mL (37,5
mg = 7,5 mg/mL).
Dosis
Primer paso: iniciar la inyeccin endovenosa (EV) en bolo de un mpula de 0,9 mL
(cuadro), con duracin de 1-2 minutos (dosis de 6,75 mg).
Segundo paso: se realiza en infusin de 2 mpulas de 5 mL por va endovenosa. Se
prepara generalmente en una bolsa de 100 mL, a la cual se le extraen 10 mL y se
aaden las 2 mpulas de atosiban. Velocidad de 24 mL/hora (18 mg/hora).
Tercer paso: solucin en infusin igual a la anterior, pero con cambio de velocidad: 8
mL/hora (dosis de 6 mg/hora).
Cuadro. Dosis de administracin del atosiban
Rgimen de inyeccin / tasa de infusin de dosis
Etapa 1
Etapa 2
Etapa 3

0,9 mL en bolo EV
3 horas de infusin
Infusin EV siguiente

Durante 1 minuto
24 mL/hora
8 mL/hora

6,75 mg
18 mg/hora
6 mg/hora

En el estudio CAP-001 realizado en Europa, Canad y Australia fue comparado el

atosiban con los -mimticos en 749 pacientes, para evaluar su efectividad y seguridad.
El resultado del anlisis global defini superioridad del atosiban con los agentes
analizados.
Otros antagonistas de la oxitocina
El antagonista no pptido de uso oral del receptor de vasopresina VIa nombrado SR
49059 se fija tambin al receptor de oxitocina; tiene efectos inhibitorios en la actividad
contrctil uterina en mujeres gestantes y no gestantes. Al respecto, se deben efectuar
ms estudios, pues se ha observado que produce efectos adversos, dados por el
aumento de las enzimas hepticas.

MEDISAN 2013; 17(9):5075

Otro antagonista no pptido es el OPC-21268, que tambin acta sobre los receptores de
la oxitocina y vasopresina. El anlogo de la oxitocina denominado barusiban, provoca
efecto de inhibicin de la actividad contrctil en los fetos a trmino y pretrmino.
Resulta un inhibidor selectivo de los receptores de oxitocina, pero no de vasopresina.
xido ntrico6,10
Se le considera un potente relajante muscular liso, de vida media muy corta. Los
trabajos de Lees ofrecen ms aportes sobre el uso de este como tocoltico, incluso en
forma de parches. Los estudios de comparacin con el ritodrine mostraron resultados
similares en cuanto a la efectividad, aunque en el xido ntrico las reacciones adversas
fueron mayores.
El mecanismo aceptado para el xido ntrico se fundamenta en la unin al grupo hemo de
la guanilatociclasa, que la activa y aumenta la produccin de cGMP, el cual incrementa la
actividad de la protena kinasa, y esta, a su vez, inhibe la entrada de calcio desde el
espacio extracelular y, consecuentemente, disminuyen los depsitos intracelulares. Lo
anterior activa tambin la bomba de calcio al incrementar la salida de calcio de la
membrana plasmtica, con su incorporacin al retculo sarcoplsmico. El xido ntrico
tambin inhibe los canales de calcio dependientes del voltaje.
Resulta oportuno sealar que el etanol y los inhibidores de la fosfodiesterasa tambin
constituyen modalidades de tratamiento tocolticos, que no sern descritos en este
artculo por su falta de empleo en los momentos actuales.
Expansin volumtrica1,3,7,10
Es uno de los mtodos empleados en la actualidad para detener el parto pretrmino. Se
conoce que en 60 % de las pacientes con parto pretrmino se produce una disminucin
del volumen plasmtico inferior a 3 desviaciones estndar de su promedio, por lo que se
considera la expansin volumtrica del plasma y flujo uterino como un elemento bsico
para producir el bloqueo central en la liberacin de vasopresina y oxitocina.
La expansin volumtrica, el edema de permeabilidad, que se presenta en el parto
pretrmino debido a un proceso sptico; el descenso de la presin onctica, que aparece
en el tercer trimestre; y el uso de -mimticos, pueden causar edema pulmonar. Segn
las evidencias actuales, la expansin volumtrica sistemtica no ha sido una prctica
beneficiosa.
Cuando la actividad uterina alcanza un patrn regular, es mucho ms factible la
progresin a un parto pretrmino, por lo que iniciar el tratamiento tocoltico ahorra
tiempo y se alcanza mayor efectividad; mientras que la expansin volumtrica puede
reservarse para la aparicin de un patrn irregular sobre una base de riesgo, lo que
permite la remisin del cuadro contrctil en un grupo de pacientes. En estos casos el
diagnstico diferencial se efecta con una descarga transitoria a la oxitocina, que lleva a
elevar el nmero de positivos falsos.
Consideraciones generales para el uso de tocolticos1-3,6,8,15
Se ha llegado al consenso de que no existe el tocoltico ideal.
No son recomendables las combinaciones de tocolticos.

MEDISAN 2013; 17(9):5076

Se considera peligroso combinar los -mimticos con el sulfato de magnesio o los

bloqueadores del calcio.
La resistencia a una toclisis de ataque es expresin de infeccin del medio interno.
El consenso de la ACOG de 2012 recomienda la toclisis por 48 horas, que permita
bsicamente la teraputica antenatal con corticosteroides y sulfato de magnesio (nivel
de evidencia A).
La terapia con sulfato de magnesio, como ventana teraputica para reducir PC, es en
dosis bajas (nivel de evidencia A); por ello se recomienda en estos casos la toclisis
con otras drogas, de preferencia alejada del momento de utilizacin del sulfato.
No es recomendable la toclisis prolongada ni recurrente, despus de alcanzados los
objetivos iniciales del tratamiento.
La seleccin del tocoltico deber basarse en las circunstancias especiales de cada
paciente, y se tendrn en cuenta: edad gestacional, estado de la madre, afecciones
inherentes o asociadas al embarazo, familiarizacin y efectividad de la droga, as
como sus efectos perjudiciales por aparatos.
Los tocolticos se usarn si hay contracciones uterinas regulares, crvix dilatado en
cierto periodo de observacin, crvix dilatado desde el inicio y fibronectina positiva
con longitud cervical inferior a 25 mm.
No se deben usar los tocolticos cuando el estado materno o el fetal indican la
terminacin del embarazo, si no existen beneficios con la administracin de
esteroides, si aparecen efectos adversos o hay progreso de la dilatacin 5 cm.
Se debe recordar que solo un mnimo de pacientes son candidatas al uso de
tocolticos.
CONCLUSIONES
Los tocolticos siguen teniendo utilidad en el tratamiento del parto pretrmino, pero solo
en un grupo seleccionado de pacientes, a fin de alcanzar el beneficio de otros mtodos
que mejoran la supervivencia neonatal, como el uso de esteroides; de modo que resulta
esencial la seleccin correcta de la droga por medio de un juicio clnico adecuado en cada
caso.
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afias_dipticos/Monografia_tractocile.swf

Recibido: 3 de junio de 2013.

Aprobado: 14 de junio de 2013.

Danilo Npoles Mndez. Hospital General Docente Dr. Juan Bruno Zayas Alfonso,
avenida Cebreco, km 1, reparto Pastorita, Santiago de Cuba, Cuba. Correo electrnico:
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