Schironia

N 1- Noviembre, 2002

Nuevos sistemas orales

de liberacin modificada
Jos Luis Lastres Garca
Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica
Universidad Complutense de Madrid, 28040 Madrid (Espaa)

Introduccin
En los ltimos aos se han desarrollado nuevas formas de
liberacin modificada (conocida
tambin como liberacin controlada) que presentan ventajas
de pautas posolgicas ms
cmodas, coincidiendo con las
principales comidas y menor
nmero de tomas/da o de otro
tipo, como la rapidez de accin
o liberacin en un determinado
tramo del tracto G.I.. (por ejemplo: comprimidos osmticos,
comprimidos matriciales, "liotabs", sistemas de liberacin
colnica etctera). En este trabajo de revisin trataremos de
dar una visin resumida de
algunos de los ms importantes
sistemas y dispositivos de
administracin oral, sabiendo
que algunos de ellos no son
novedades en sentido estricto,
pues llevan un tiempo apareciendo en libros y tratados de
tecnologa farmacutica, pero
se incluyen con el afn de dar
una visin ms didctica y completa a esta revisin.
Una forma farmacutica oral
convencional de comprimidos o
cpsulas de gelatina rgida, al
ser ingerida, en un tiempo
corto, normalmente unos pocos
minutos, comienza a liberar el
principio activo en el tracto gastrointestinal.

Resumen: en este trabajo de revisin tratamos de ofrecer una

clasificacin y descripcin resumida de los distintos sistemas
de liberacin modificada para va oral que se han desarrollado
en los ltimos aos. Se incluyen algunos que, an siendo
conocidos o incluso comercializados desde hace cierto tiempo, siguen considerndose como formas farmacuticas o dispositivos teraputicos novedosos en la mayora de los tratados y publicaciones peridicas de tecnologa farmacutica.
Summary: The main purpose of this review work is to provide
a classification and short description of all different sustained
and controlled-release oral dosage forms that have been
developed over the last years. Even when some of them are
well known and have been commercialized long ago , there is
not any restriction including them as they are still considered
novel in most of the current treatise and research papers on
pharmaceutical technology.
Si se cambia la velocidad, el
lugar o el momento de liberacin del principio activo una vez
administrada la forma farmacutica, nos encontramos ante
una forma de dosificacin de
liberacin modificada. Este ltimo trmino es el empleado por
la Real Farmacopea Espaola
para denominar a los comprimidos de liberacin o cesin controlada (control release tablets
en la literatura anglosajona)
que pasan a denominarse
como comprimidos de liberacin modificada e incluyen a los
de liberacin prolongada, liberacin retardada, liberacin pulstil y liberacin acelerada.
Adems de los comprimidos

hay otras formas farmacuticas

slidas o liquidas y diversos dispositivos teraputicos capaces
de cumplir los requisitos de la
liberacin modificada, con lo
cual existe una cierta dificultad
para clasificar estas nuevas formas o sistemas de liberacin
modificada.
Algunos tratados de tecnologa
farmacutica realizan una clasificacin sencilla, atendiendo
tanto a los mecanismos que
afectan al proceso de liberacin, como a determinados
aspectos de la fisiologa del
aparato digestivo (1). Otros
autores (2) utilizan una clasificacin exclusivamente basada
en el mecanismo de liberacin.

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Nosotros nos inclinamos por la

siguiente clasificacin basada
en el tipo ms sencillo:
- Sistemas de disolucin y/o
dispersin rpida.
- Sistemas de liberacin con
trnsito gastrointestinal normal.
- Sistemas de liberacin con trnsito gastrointestinal retardado.
- Sistemas con liberacin tiempo-dependiente.
Sistemas de disolucin y/o
dispersin rpida
Estos sistemas se pueden definir como formas slidas que se
desintegran o se disuelven instantneamente en la cavidad
bucal sin necesidad de la administracin de agua o lquidos.
Como ventajas diremos que
estas formulaciones son muy
tiles para la administracin a
personas que tienen dificultad
para tragar las formas slidas
tradicionales de comprimidos y
cpsulas (disfagia). Esto es
especialmente acusado en
ancianos ( 30-40% de los casos
). Tambin tienen aplicacin en
pediatra y en personas que no
tienen fcil acceso al agua
(conductores de vehculos,
asistentes a asambleas o reuniones de larga duracin, etctera). Tambin presentan la particularidad de que el frmaco
est inmediatamente disponible

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mueve una cristalizacin parcial mediante un tratamiento con etanol pulverizado sobre las partculas y posterior evaporacin, resultando un material con adecuadas caractersticas de fluidez y cohesividad, de forma que, mezclado con excipientes adecuados, permite conseguir comprimidos de muy rpida disgregacin. La marca
que se conoce es la de FLASHDOSE de Fuisz Technologies.

Figuras 1 y 2

Sistemas de liberacin con trnsito intestinal normal

Dentro de este grupo se encuentra el mayor nmero de sistemas,
la mayora slidos y que ya cuentan con formulaciones comercializadas, algunas desde hace tiempo, con lo cual reconocemos que
en buena ley no deberan denominarse nuevas formas farmacuticas. Sin embargo todos los tratados consultados desde hace diez
aos hasta ahora siguen incluyndolas dentro de este grupo. En
este caso se encuentran los comprimidos de tipo matriz y algn
preparado osmtico. Los sistemas ms conocidos son los siguientes :

para su absorcin, en especial cuando el fenmeno es la rpida

disolucin y tambin puede existir una mayor absorcin debido a
una absorcin pregstrica a travs de la mucosa bucal, farngea y
esofgica.
Con la ltima informacin disponible (3), sabemos que la tecnologa de estos sistemas es de tres tipos :
1.- Comprimidos convencionales empleando tipos especiales de
azcar (WOWTAB de Yamanouchi Pharma) y comprimidos efervescentes en contacto con la saliva (ORALSOV de Cima Labs,
Inc.).
2.- Tabletas liofilizadas, tambin llamadas liotabs, obtenidas por liofilizacin de un pequeo volumen de lquido quedando al final una
masa slida con un aspecto parecido a un comprimido o a una
tableta. A mi entender una denominacin aceptable puede ser la
indicada ms arriba de tableta liofilizada o tambin la de pastilla liofilizada. En Espaa se conocen presentaciones de Piroxicam (FELDENE) y a nivel mundial se conocen las marcas ZYDIS de R.P.
Scherer, LYOC de Farmalyoc y QUICKSOLV de Janssen
Pharmaceutica.
3.- Formacin de fibras (floss formation) similares al vulgarmente
conocido como algodn dulce o algodn de azcar. Esta tecnologa, denominada Shearform y aplicada para eliminar el sabor
amargo de ciertos medicamentos, se utiliza para formar una matriz
denominada floss a base de una combinacin de excipientes solos
o con frmacos. El floss es un material similar al algodn dulce preparado con sacridos como sacarosa, glucosa, lactosa y fructosa. Las fibras se reducen a partculas de pequeo tamao y se pro-

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1.- Sistemas osmticos

2.- Sistemas con membrana microporosa
3.- Formulaciones pH-independientes
4.- Sistemas monolticos o matriciales
5.- Sistemas con resinas intercambiadoras de iones
6.- Formas orales obtenidas mediante la tecnologa de impresin
tridimensional (3DP)
7.- Sistemas de geometra modificada
8.- Formulaciones liquidas de gelificacin in situ
1.- Sistemas osmticos
Por va oral es el sistema osmtico OROS (1) el que mayor difusin ha alcanzado. Tal como se ve en la figura 1, existe un ncleo
osmtico constituido por el principio activo, agentes osmtico como
el cloruro sdico, el potsico o el manitol, y excipientes convencionales para comprimidos como diluyentes, aglutinantes, etctera.
La liberacin se controla gracias a una membrana semipermeable
que permite el paso del agua desde el exterior del sistema y que
est constituida por alcohol polivinilico, acetato de celulosa, polisteres, etctera, con los correspondientes plastificantes y estabilizadores. El grado de permeabilidad de la membrana se controla
variando el espesor y tipo de polmero.
Si se practica un orificio en la membrana, utilizando una tecnologa
laser, una vez que penetra el agua en el ncleo, aumenta la presin en el mismo y el principio activo va saliendo al exterior por el
orificio. La velocidad de liberacin del principio activo depende
sobre todo de su solubilidad, del tipo y cantidad de los agentes
osmticos, de la naturaleza y espesor de la cubierta y del dimetro
del orificio.
Para principios activos poco solubles o muy hidrosolubles el sistema anterior no es eficaz. Es mejor utilizar la variante denominada

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OROS PUSH PULL (1) que, esquemticamente, se refleja en la

figura 2. Este sistema cuenta con un ncleo dividido por una
membrana flexible. El reservorio superior, que cuenta con el orificio de salida, contiene el principio activo. En el inferior se encuentra el material osmtico. La membrana exterior es similar a la del
sistema anterior. En cuanto penetra el lquido, la parte osmtica
ejerce presin empujando a la membrana flexible que a su vez
obliga a salir al exterior al principio activo. Como ejemplo de producto hidrosoluble que se ha utilizado con este sistema se
encuentra la procana clorhidrato, y el nifedipino como principio
activo poco soluble.
Una variante de los sistemas osmticos es el denominado OA-SRS
(organic acid-induced sigmoidal release system), con capacidad
para controlar el tiempo del comienzo de la liberacin del frmaco.
Se basa en un dispositivo tipo pellet con su ncleo, que contiene el
frmaco y un cido orgnico, recubierto con un polmero (Eudragit
RS). La liberacin se produce tras una etapa previa de penetracin
de agua a travs de la cubierta y posterior disolucin del ncleo, de
forma que al disolverse el cido ste interacciona con la pared polimrica volvindola permeable.
2.- Sistema con membrana microporosa
Consiste en un comprimido (figura 3) que contiene el principio activo recubierto con una cubierta gastrorresistente, como puede ser el
copolimero de cloruro de polivinilo y acetato de polivinilo, mezclada
con una pequea cantidad de lauril sulfato sdico (1). ste, al disolverse, origina unos microporos, por donde se va liberando el medicamento. Modificando la naturaleza y proporcin del agente soluble
se podr variar la velocidad de liberacin del principio activo.
Una variante del sistema anterior sirve para evitar una posible
degradacin del frmaco en el medio gstrico. En este caso el
agente soluble est constituido por un polmero gastrorresistente
pero soluble en el medio intestinal (por ejemplo, el acetoftalato de
celulosa, la etilcelulosa, o el ftalato de hidroximetilcelulosa, entre
otros). De esta forma al llegar el comprimido recubierto al intestino,
se disuelve el mencionado polmero y queda una membrana porosa por donde comienza la liberacin del principio activo.
3.-Formulaciones pH -independientes
El pH del tracto gastrointestinal sufre fuertes variaciones, tiene un
valor del orden de 7 en la cavidad bucal, de 1 a 4 en el estmago
y de 5 a 7 en el intestino delgado. Estas variaciones pueden influir
notablemente en la liberacin y absorcin de muchos medicamentos. Por ello es interesante conseguir formulaciones que no se
vean influenciadas por el pH. Una posibilidad de preparar formulaciones de este tipo es la de mezclar el principio activo, de carcter
cido o bsico, con tampones como por ejemplo diferentes sales
del acido ctrico y excipientes adecuados para obtener unos grnulos que posteriormente se recubren con polmeros celulsicos

Figura 3

de carcter semipermeable. Cuando los grnulos se encuentran en

el aparto digestivo, penetra lquido en su interior y, por efecto del
agente tamponante, el pH alcanza el valor ptimo para disolver el
principio activo y permitir su difusin a travs de la membrana polimrica a velocidad constante (1).
4.- Sistemas monolticos o matriciales
Estos sistemas (4) se caracterizan por tener el principio activo uniformemente distribuido en el seno de un polmero ya sea como
suspensin o como disolucin. La liberacin se produce mediante
mecanismos de disolucin, difusin y/o erosin, siendo frecuente
que coincidan dos o tres a la vez (figura 4). Se pueden dar tres
situaciones :
a) Matrices hidroflicas.
b) Matrices lipdicas.
c) Matrices de polmeros insolubles.
Las matrices hidroflicas se obtienen mezclando el principio activo
con polmeros hidroflicos, de forma que, en presencia de medios
acuosos, presentan una elevada capacidad gelificante y son capaces de hincharse, aumentando sensiblemente de volumen. Estas
formulaciones, aadiendo los excipientes adecuados, son susceptibles de prepararse en forma de comprimidos o bien en cpsulas de gelatina rgida. Cuando una de estas formas farmacuticas entra en contacto con un medio acuoso como puede ser el
medio gstrico o intestinal, se produce una hidratacin prcticamente instantnea de las molculas ms superficiales que forman
la interfaz slido-lquido, dando lugar a continuacin a la formacin de una capa muy viscosa. En el esquema de la figura 5 en
donde se simula un corte de un comprimido de este tipo, se
observa cmo, conforme va penetrando el agua en el sistema, la
capa de gel va experimentando un progresivo aumento de volumen. Poco a poco, las capas ms exteriores pueden ir sufriendo
paulatinamente un proceso de erosin. El proceso concluye con
una total gelificacin del sistema y con la prctica liberacin del
principio activo bien por difusin, bien por erosin o por una mezcla de ambos fenmenos.
Los polmeros gelificantes ms utilizados como matrices hidrofli-

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Un nuevo tipo de sistemas que se estn ensayando (5) utilizan
matrices hidroflicas con formulaciones que se introducen en cilindros de paredes impermeables a base de polipropileno, con dimetro interior de ocho milmetros y longitudes de 10 a 15 milmetros con las siguientes modalidades :

Figura 4

a) Cilindro abierto por ambas bases.

b) Cilindro cerrado por una de la bases.
En el primer caso (Figura 6a) se introduce en el centro del cilindro
un comprimido que contiene un 20% de frmaco, 40% de lactosa y
40% de HPMC y 1% de lubrificante de estearato magnsico y
Aerosil (1:1), con lo cual se limita la liberacin del principio activo a
dos superficies circulares de ocho milmetros, sin que el hinchamiento (gelificacin) y/o erosin cambie la superficie de la interfaz
comprimido-medio acuoso. Durante la hidratacin la matriz hidroflica se expande (hincha) en dos direcciones a lo largo del eje del
cilindro.
En el segundo caso (Figura 6b) el fondo del cilindro se sella con
un comprimido impermeable de etilcelulosa de ocho milmetros de
dimetro. A continuacin en el fondo del cilindro se introduce una
mezcla pulverulenta de principio activo (50 mg) y manitol (450 mg).
La parte superior del cilindro se sella con un comprimido de lactosa y HPMC en proporciones de 1:1 o 2:1. Con este segundo sistema se consigue un mecanismo pulstil, de forma que hasta que la
matriz hidroflica, con mecanismo gobernado por la disolucin, hinchamiento y erosin del material, no desaparece de la base superior del cilindro, no se produce la liberacin del medicamento, fenmeno que transcurre de forma rpida.

Figura 5

cas pueden ser de origen natural o semisinttico como por ejemplo el agar-agar y alginatos o chitosanos, almidones modificados,
etctera. Tambin se utilizan derivados celulsico como la carboximetilcelulosa (CMC), la hidroxietilcelulosa (HETC), la hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o la
metilcelulosa (MC). Finalmente existe un tipo de polmeros derivados del acido acrlico que forman parte de los carbomer y que
se conocen con la marca Carbopol, de gran inters galnico.
Alguna de sus variedades, como el 934, se utilizan preferentemente en este tipo de formulaciones. Estos polmeros tambin se
usan en otras formas de liberacin controlada, y tambin en la
preparacin de geles tpicos.

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Otro sistema es el denominado "Geomatrix" ( 2 ) que permite obtener perfiles de liberacin del frmaco a velocidad constante. El sistema consiste en un ncleo cilndrico de tipo matriz hidroflica que
contiene el principio activo y una o dos cubiertas polimricas
impermeables o semipermeables, obtenidas utilizando tecnologia
de recubrimiento pelicular o por compresin y que se aplican a una
o a las dos bases del ncleo Matricial (figura 7). Estos recubrimientos van a modificar la velocidad de hinchamiento del ncleo y
de la superficie disponible para la liberacin del frmaco, lo que
conlleva una reduccin de la velocidad de liberacin de ste y que
se produzca de forma constante. Para frmacos de baja solubilidad
se ha diseado un dispositivo que utiliza barreras cuyo efecto protector frente al hinchamiento y la erosin sea tiempo-dependiente,
de forma que se alcance un valor mximo al principio del proceso
y disminuya progresivamente durante la disolucin.
b) Matrices lipdicas
En estos sistemas (4) el principio activo se encuentra disperso en
una matriz insoluble, preparndose por compresin directa, compactacin entre rodillos o granulacin mediante fusin en caliente
a partir de una mezcla pulverulenta. La liberacin depende de la

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que contienen grupos aninicos o catinicos situados en determinadas posiciones que se repiten a lo largo de la cadena polimrica
de la resina. La resina intercambia un catin o un anin, dependiendo de su naturaleza, cuando se pone en contacto con una
solucin del principio activo, cargndose del mismo. Seguidamente
se seca adecuadamente y ya queda lista para manipulaciones posteriores.

Figura 6
a)

b)

disolucin de una agente de canalizacin que va formando una

matriz porosa de capilares tortuosos embebidos de fluido gastrointestinal en el que va liberndose el frmaco. Una formulacin
caracterstica contiene:
- Principio activo
- Material lipdico constituyente de la matriz insoluble en el orden
de un 20-40% de la formulacin (cera de carnauba, cera microcristalina, aceites hidrogenados, etctera).
- Agente de canalizacin en un 20-30% de la formulacin (materiales
muy solubles como cloruro sdico, azcares, polioles, etctera).
- Solubilizantes y tampones, no siempre necesarios pero que pueden aumentar la solubilidad del frmaco y, en ocasiones, pueden
actuar al mismo tiempo como agentes de canalizacin (tensoactivos, polietilenglicoles, fosfatos, etctera).
- Anthiaderente/deslizante, que evitan que el calor generado durante la compresin pueda causar la fusin de las ceras y adherencia
a los punzones (talco, silice coloidal, etctera).

El proceso de liberacin del frmaco desde la resina depende del

grado de reticulacin de sta. Si es elevado, disminuye la porosidad y la velocidad de liberacin. Otros factores que influyen en la
liberacin son el tamao de partcula de la resina y la fuerza inica
del medio (1).
6.- Formas orales obtenidas por impresin tridimensional
Estas formulaciones consisten en el depsito de gotculas que se
van secando sobre un lecho de un polvo compactado, tratamiento
parecido al de una impresora de tinta sobre la superficie de un
papel, de ah que el sistema reciba el nombre de impresin (6). El
proceso se completa formando una nueva capa de polvo compactado sobre la superficie impresa, sobre la que se realiza un nuevo
tratamiento de impresin y adicin de una capa de polvo compactado. Se puede conseguir as un sistema multicapas alternando
capas impresas con capas inertes.

Figura 7

c) Matrices de polmeros insolubles

En estos sistemas el principio activo se encuentra embebido
dentro de un polmero inerte e insoluble en el medio gastrointestinal. El sistema ha sido comparado por muchos autores a una
esponja.
El frmaco puede estar en forma dispersa como una suspensin o
puede estar disuelto en el polmero dndose hasta cuatro posibilidades diferentes para su liberacin:
- Frmaco disuelto en la matriz producindose su difusin
mediante un mecanismo de solucin-difusin.
- Frmaco disperso en la matriz (ste tiene previamente que
disolverse y despus se produce su difusin por un mecanismo
solucin-difusin).
- Frmaco disuelto en la matriz, producindose la difusin a travs de los poros de la matriz llenos de medio acuoso.
- Frmaco disperso en la matriz y tras su disolucin se produce
la difusin a travs de los poros llenos de medio acuoso.
5.- Sistemas con resinas intercambiadoras de iones
Las resinas intercambiadoras de iones son materiales insolubles

El tamao de las gotculas que se depositan en la superficie compactada es normalmente de 80-90 micras, formando una superficie
impresa de 100-150 micras.
Los ensayos se han realizado con clorfeniramina maleato, como
componente activo. En una de las formulaciones, el depsito se
hace con medicamento disuelto en una solucin polimrica aglutinante como el Eudragit E-100 al 20% y etanol, seguido de la capa
inerte compactada (espesor de 200 micras) a base de celulosa
microcristalina (Avicel pH301). En otra formulacin, la impresin se
realiza con soluciones con una solucin de un polmero aglutinante, el RLPO en solucin acetnica al 20% (p/p), en la cual se
disuelve el principio activo. Al final se llega a formar una especie de
comprimido con 20 capas de lminas de 200 micras de espesor.

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Figura 8

Figura 9

Figura 10

Este procedimiento, que necesita un equipo distinto a las clsicas

mquinas de comprimir o encapsular (figura 8) utiliza un rodillo, un
pistn que se desliza dentro de una matriz cilndrica y una boquilla
inyectora que puede desplazarse en vertical y en dos direcciones
horizontales pero perpendiculares entre s. El resultado final es la
obtencin de una especie de comprimido multicapa con un gran
nmero de diseos diferentes en cuanto al nmero de lneas o
zonas impresas en cada capa, su distribucin y concentracin
superficial, pudiendo variar concentraciones y disposiciones de frmaco en cada capa impresa.

Figura 11

7.- Sistemas de geometra modificada

Se trata de dispositivos de tipo matricial que presentan modificaciones de tipo geomtrico apartndose de la forma tradicional del
comprimido o de sus variantes clsicas, de ah que se hayan incluido aparte. El objetivo de estos sistemas es conseguir una liberacin del principio activo a una velocidad constante y pueden o no
incorporar algn tipo de membrana.
Como ejemplos citaremos el comprimido plano perforado (figura 9)
(2), que en su forma ms simple consiste en un comprimido obtenido por compresin directa del frmaco con excipientes como lactosa y estearato magnsico, posteriormente se aplica un recubrimiento de etilen-co-vinil acetato sobre la superficie del comprimido,
para finalmente taladrar el centro del comprimido recubierto por el
centro de las bases planas.
Una variante es utilizar bases de plano inclinado (figura 10), con
lo que la altura del cilindro formado a medida que el frmaco se
disuelve, va aumentando y con ello la superficie de contacto
expuesta al medio de disolucin, con lo que se compensa el efecto de ralentizacin en la liberacin del frmaco debido al mayor
recorrido de ste en su difusin a travs de la matriz.
Otro ejemplo parecido, es un dispositivo con mltiples perforaciones como el sealado en la figura 11 (2) y que consiste en una
matriz de polmero y frmaco con una cubierta impermeable en la
parte superior e inferior, que se taladra practicando mltiples orifi-

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cios. El principio activo se va liberando a travs de los orificios de

la membrana y de la superficie sin recubrir.
Otro sistema es el denominado "donut-shaped" porque recuerda
a la forma de esta especie de rosquilla. Consiste en un comprimido no recubierto con un agujero central y estructura matricial
con mecanismos de liberacin por hinchamiento-difusin y erosin. Cabe destacar tambin los sistemas con forma de tronco de
cono, los de forma semiesfrica y los sistemas planos con mltiples cavidades (2).
8.- Formulaciones lquidas de gelificacin in situ
Se trata de un nuevo tipo de formulaciones lquidas capaces de
gelificar en el medio cido del estmago, dando lugar a una masa
gelificada rgida dentro de la cual se encuentra el frmaco que va
difundiendo de forma similar a como lo hace en las matrices hidroflicas. Se han hecho ensayos con teofilina en soluciones de la
denominada goma Gellan, comercializada bajo las denominaciones de "Gelrite o Kelcogel" y consiste en un polisacrido secretado
por la pseudomonas elodea. La gelificacin en el medio gstrico
envuelve la formacin de una red tridimensional por formacin de
complejos con cationes y enlaces hidrgeno con el agua (8).
Sistemas de liberacin con trnsito intestinal retardado

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Se trata de dispositivos que no estn influidos o lo estn en menor

medida, por la motilidad gastrointestinal, de forma que lo nico que
se puede hacer para cumplir con este objetivo es retrasar el vaciamiento gstrico empleando los llamados sistemas flotantes o bien
mantener el dispositivo adherido en la mucosa gstrica o intestinal
durante el tiempo adecuado empleando mecanismos de bioadhesin.

Figura 12

Para conseguir la flotacin del dispositivo en el medio lquido del

estmago es necesario que tenga una menor densidad que ste y
para ello puede recurrirse a un mecanismo no efervescente,
entendiendo por tal la no utilizacin de gases para disminuir la densidad o de tipo efervescente que incluye mecanismos de produccin de gases por una reaccin qumica o por un fenmeno fsico
de cambio de estado (7).

Figura 13

De tipo no efervescente merece la pena destacar el sistema HBS

(sistema hidrodinmico equilibrado) (figura 13), basado en la preparacin de cpsulas de gelatina que contiene hidrocoloides en su
formulacin. En presencia del jugo gstrico la formulacin se convierte en una masa gelatinosa que flota en el estmago.
Comprimidos que contienen hidrocoloides como metilcelulosa,
HPC, HPMC, hidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa sdica, en
contacto con el fluido gstrico, forman una barrera gelificada sobre
la superficiee de los comprimidos (figura 14).
Otro dispositivo consiste en un reservorio encapsulado dentro de
un compartimento microporoso que en una de las caras tiene una
pequea cmara de flotacin (figura 15).
De tipo efervescente se puede mencionar al dispositivo de la figura 16, consistente en una forma esfrica, similar a una pldora, con
un ncleo con el principio activo, una capa intermedia con materiales capaces de formar CO2 en presencia de agua como son el
bicarbonato sdico y el cido tartrico y una capa externa de material elstico y flexible (membrana hinchable). Otros dispositivos se
basan en la presencia de cmaras hinchables con un tapn que se
erosiona al cabo de un tiempo para permitir que se escape el gas
y que el dispositivo no permanezca demasiado tiempo en el estmago (figura 17).
Otra variante, basada en lo dispositivos cilndricos de paredes laterales impermeables que ya comentamos, se prepara tapando las
dos bases del cilindro con comprimidos de tipo matriz hidroflica y
dejando un espacio vaco intermedio, de tal manera que al introducirlo en un medio acuoso, este espacio lleno de aire acta como
una cmara de flotacin.

Figura 14

Figura 15

Los sistemas bioadhesivos estn mucho menos desarrollados que

los de tipo flotante, entre otras razones por la dificultad de adherirse a la capa de mucina y resistir el fuerte movimiento peristltico.
De hecho, la estrategia actual consiste en encontrar materiales
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Figura 16

Figura 18

Figura 17

capaces de adherirse a la membrana gastrointestinal en vez de a

la capa de mucina. En este sentido se est trabajando con lectinas
y materiales similares para conseguir este objetivo. Como ejemplo
estn las investigaciones de microdispositivos que contienen reservorios que pueden emplearse para albergar peptidos o frmacos
en general y que pueden liberarse de forma unidireccional y adherirse a la mucosa intestinal con la ayuda de complejos de lectinabiotina-avidina.( 9 ).
Sistemas tiempo-dependientes
Se trata de dispositivos que liberan todo o parte del frmaco al cabo
de un tiempo. Existe cierta confusin en su clasificacin, pues hay
autores que denominan a estas formulaciones de forma genrica
como sistemas pulstiles. Otros autores, sin embargo, hablan de
sistemas de liberacin diferida (1) en alusin a dispositivos que van
a liberar de golpe todo su contenido de principio activo, caso de las
preparaciones que interesa que actuen a nivel del colon o incluso
los clsicos comprimido con cubierta entrica para liberar el frmaco en el intestino, aunque stos ltimos realmente no se pueden ya
considerar como nuevas formas farmacuticas, reservando el trmino de sistemas pulstiles para aquellos que liberan el frmaco en
varias veces, usualmente dos, una primera de forma inmediata y
otra al cabo de un tiempo preestablecido. En cualquier caso, para
conseguir estos retardos en la liberacin se emplean distintos tipos
de barreras, como membranas, hidrogeles, capas comprimidas,
etctera, capaces de disolverse, hincharse, romperse o erosionarse
por accin del tiempo de contacto con jugos digestivos.

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Uno de los dispositivos ms conocidos de liberacin diferida es el

de "Pulsincap"(1 ). Se trata de una cpsula de gelatina cuya parte
inferior se cubre con un polmero que la hace insoluble y la parte
superior contiene gelatina y un polmero gastrorresistente (figura
18). El cuerpo de la cpsula contiene el principio activo tapado por
un tapn de hidrogel. Al ingerir la cpsula, pasa inalterada por el
medio gstrico, al llegar al intestino delgado se va disolviendo la
cubierta, comenzando a continuacin un lento proceso de hinchamiento del tapn de hidrogel, que termina por ser desplazado liberndose de golpe el contenido de la cpsula, cosa que ya ocurre
en el colon. Otro dispositivo novedoso, basado en un cilindro con
paredes y una de las bases impermeables, ya se describi al
comentar los dispositivos de matriz hidroflica.
Con mecanismos pulstiles de doble liberacin, merece la pena
destacar el de comprimidos de triple capa (figura 19), con una primera capa de liberacin inmediata, seguida de un mecanismo
lento de hinchamiento y erosin en una segunda capa inerte, que
al concluir permite el acceso del lquido a la ltima capa liberndose la segunda dosis de principio activo. La naturaleza y cantidad de
los materiales polimricos incorporados en la capa intermedia permitirn controlar el tiempo entre las dos descargas de frmaco.
Otro dispositivo es el llamado "PORT" (2). Se trata de una cpsula
con una disposicin parecida al "Pulsincap", si bien en este caso la
cubierta se rompe y permite una inmediata liberacin de frmaco,

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la parte inferior tiene inicialmente un tapn de hidrogel que se hincha y termina por desplazarse para que acte un mecanismo
osmtico para liberacin controlada del resto del frmaco.

Figura 19

Reflexin final
Debo destacar que en esta breve revisin slo se han reflejado los
sistemas que a mi juicio son ms innovadores en este momento y
es posible que se haya omitido alguno que sea interesante. Por
otra parte, es difcil predecir el futuro de esta formas o dispositivos
de liberacin controlada por va oral. Cada uno de ellos tiene sus
ventajas e inconvenientes, no hay ninguno perfecto, y como ya
hemos indicado, muchos de ellos estn comercializados o se conocen desde hace bastante tiempo sin que resulte de ello una aplicacin prctica relevante. De las ltimas publicaciones, se puede
deducir que gran parte del esfuerzo de desarrollo galnico se est
centrando en algunos dispositivos de diseo sencillo, como los
cilindros huecos de paredes impermeables, los sistemas ms complejos de tecnologa ms innovadora como son los de impresin
tridimensional y los que emplean materiales bioadhesivos.

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