Estrategias en

Depresin resistente.
DR A . A N DR EA CA ST IL LO
R ES IDENTE DE P S I QU IATR A A DU LTO
M A R ZO 2 0 1 5

Epidemiologa
En Chile, la prevalencia en la vida de los principales trastornos mentales es de 36% y los ms
frecuentes son la agorafobia (11,1%), la depresin mayor (9,0%), la distimia (8,0%) y la
dependencia del alcohol (6,4%).
En general, estas afecciones explican 15% del total de aos de vida saludable perdidos por
enfermedad.

A. Minoletti y A. Zaccaria. Plan Nacional de Salud Mental en Chile: 10 aos de experiencia. Rev Panam Salud Publica/Pan Am J Public Health 18(4/5), 2005
Informe Final Estudio de carga de enfermedad y carga atribuible, Chile 2007

Subdiagnstico Depresin

60-70%
monopolar

30-40%

Solicitan tratamiento
del especialista en SM
35 %

Depresin bipolar
frecuente error
diagnstico

65%

34% solicita
tratamiento

Solicitan
tratamiento
en A.P.
y otros
especialistas

20%
depresin
bipolar

50%
diagnosticados
40% mejora total

66% no solicita
tratamiento

50% parcial

Depresin
resistente

Pacientes que sufren depresin

50%
no
diagnosticados

10-15%
Montano C. Clin Psychiatry . 55(suppl):18-34 . 1994.
Andersen S., Harthorn V. Med Care . .27:869-886. 1989
Nierenberg A., Katz J., Fava M Psychiatr Clin N Am 30. 1329. 2007

ALGORITMO DE TRATAMIENTO STAR*D

STAR*D RESULTADOS TOTALES

Las cifras de remisin (QIDS-SR) disminuyeron con ms etapas de tratamiento

1: 36.8% 2: 30,6% 3: 13,7% 4: 13,0%

La tasa de remisin global acumulada fue de 67%
Las cifras de recadas durante el seguimiento aumentaron con ms etapas
1: 40,1% 2: 55,3% 3: 64,5% 4: 71,1%
Hubo menores cifras de recada en los que alcanzaron la remisin
El resultado del tratamiento empeora despus de cada fracaso teraputico: es mejor la
intervencin precoz efectiva

Rush AJ et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report.
Am J Psychiatry 2006;163:1905-1917

LA DEPRESION MAYOR HOY

Heterogeneidad de los cuadros incluidos en
la categora diagnstica Depresin Mayor.
Diferencias entre la respuesta individual y la
de grandes grupos.
Posibles diferencias en la etiopatogenia de
los cuadros incluidos en el sndrome
depresivo.
Necesidad de avanzar hacia una medicina
personalizada.

FACTORES DE MALA RESPUESTA

ANTIDEPRESIVA
Inadecuada alianza teraputica
20-30% discontinan terapia en el primer mes.
Sobre 40% discontinan en los 3 primeros meses

Mala adherencia farmacolgica : 30% pacientes resistentes no cumplen indicaciones , tal vez fracaso
previo eleva el pesimismo y disminuye compliance
Inadecuado soporte psicosocial

Mala relacin de pareja

Personalidad compleja : rasgos neurticos , visin pesimista de si mismo , del mundo y del porvenir
Tal vez eventos adversos psicosociales
Contratransferencia negativa observada en conducta verbal y no verbal ( recordar que la falta de
compliance es una conducta habitual en la medicina)

HEERLEIN, Andrs. Tratamientos farmacolgicos antidepresivos. Rev. chil. neuro-psiquiatr., Santiago , v. 40, supl. 1, oct. 2002 .
Simon GE et al. Gen Hosp Psychiatry 2003; 15 :399-408 ; Katon W et al. JAMA 2005; 273 : 1026-1031

PRINCIPIOS BASICOS DE TRATAMIENTO

Realizar una evaluacin diagnstica completa

Evaluar el riesgo de dao a s mismo o a otros

Evaluar estresores y estado de salud
Seleccionar el adecuado encuadre de tratamiento
Plan de tratamiento individualizado
Acuerdo en que se puede requerir un tratamiento prolongado
Dosis y duracin del tratamiento adecuados (>6-9 meses)
Evaluar los resultados
Tratar hasta alcanzar la remisin

Major Depressive Disorder Treatment Guidelines in America and Europe. J Clin Psychiatry 2010;71[supplE1]:e04

Definicin de depresin resistente

No existe an un consenso entre los distintos autores sobre los criterios necesarios para
considerar una depresin como resistente al tratamiento (DRT).
Una de las definiciones ms estrictas es la de Fink, que considera imprescindible la falta de
respuesta a la terapia electroconvulsiva (TEC) como criterio de resistencia.
En el otro extremo, Feighner considera como resistente a la depresin que no responde a
cualquier tipo de tratamiento incluida la TEC.
Entre las definiciones ms aceptadas se encuentra la de Quitkin, que establece como resistente
al tratamiento aquel episodio depresivo que no responde a 300 mg de Imipramina u otro
antidepresivo tricclico (ADT) a dosis equivalentes, o 90 mg de Fenelcina, durante 6 semanas.
Otros autores como Sovery proponen una definicin operativa como la falta de respuesta a dos
intentos adecuados con dos clases diferentes de antidepresivos.

GOTOR MARTINEZ, Laura. Tratamiento farmacolgico de las depresiones resistentes. Rev. Asoc. Esp.
Neuropsiq., Madrid, n. 82, jun. 2002 .

Estrategias No
Farmacolgicas
para DR

Depresin
Resistente

Estimulacin
cerebral

Terapia
electroconvulsiva

Estimulacin
magntica
transcraneal
repetitiva

Psicoterapia

Estimulacin vagal
o del nevio vago

Estimulacin
cerebral Profunda

Incremento
de dosis

Estrategias
Farmacolgicas
para DR
Aumentacin
(Potenciacin)

Depresin
Resistente

Combinacin

Cambio
(Switch)

Incremento de dosis

Incremento de dosis
Para pacientes con una respuesta parcial a la droga se puede utilizar esta estrategia teniendo en
consideracin dos factores el aumento de la dosis y el tiempo de tratamiento.
Tiempo mnimo de tratamiento 6 semanas en respuesta parcial extender a 4 a 6 semanas mas.

El fundamento incremento de la dosis aumenta la chance de obtener adecuados niveles

sanguneos en pacientes metabolizadores rpidos o alteraciones en la metabolizacin como el
tabaco en Bupropion.
Altas dosis de ISRS son relativamente bien toleradas. Elevadas dosis de IMAO y de ATC han
mostrado eficacia (estudios abiertos) pero los efectos adversos pueden aumentar.
Un aumento de la dosis de fluoxetina o citalopram en la semana 6 era ms probable que resulte
en la respuesta cuando se llev a un cambio en la concentracin. Los niveles plasmticos de
paroxetina, venlafaxina, o O-desmetilvenlafaxina no estaban relacionados con la respuesta
clnica.
Thase ME, Rush JA. Depresin resistente al tratamiento. En: Bloom FE, Kupfer DJ, editores. Psicofarmacologa. Nueva York, Nueva York: Cuervo; 1995
Khalid Saad Al-Harbi. Treatment-resistant depression: therapeutic trends, challenges, and future directions. Patient Prefer Adherence. 2012; 6: 369388.
Sakolsky DJ1 et al. Antidepressant exposure as a predictor of clinical outcomes in the Treatment of Resistant Depression in Adolescents (TORDIA) study. J Clin
Psychopharmacol. 2011 Feb;31(1):92-7. doi: 10.1097/JCP.0b013e318204b117.

Cambio (Switch)

Cambio (Switch)
Las ventajas de esta estrategia:
- Se mejoran la adherencia,
- Reducidos costes de la medicacin,
- Y un menor nmero de interacciones de medicamentos,
Las desventajas son:
- Los beneficios teraputicos del antidepresivo inicial se pierden,
- El paciente tiene que esperar a que el nuevo agente para entrar en vigor,
- Y de recadas o sntomas de abstinencia junto con los efectos adversos pueden ocurrir durante el
perodo de intervencin.
Se prefiere esta estrategia en intolerancia o respuesta nula.
Los fundamentos
- Se podra obtener diferentes efectos neuroqumicos
Khalid Saad Al-Harbi. Treatment-resistant depression: therapeutic trends, challenges, and future directions. Patient Prefer Adherence.
2012; 6: 369388.

Combinacin

Combinacin (asociacin o aumento)

La terapia de combinacin implica la adicin de un segundo agente antidepresivo de una clase diferente para el rgimen teraputico de
los pacientes con depresin resistente al tratamiento.
Ventajas:
- Comienzo ms rpido
- Sin sntomas de discontinuacin, no es necesario titulacin,
- No se pierde la respuesta parcial
- Ventaja psicolgica al asocias un agente para potencias los efectos del primero sin renuncias a las ventajas de este
Este enfoque tiene ciertos inconvenientes:
- No permitir la evaluacin adecuada de la monoterapia,
- Est asociado con el cumplimiento reducida,
- tiene una mayor probabilidad de efectos adversos,
- es propenso a la polifarmacia,
- y tiene el potencial para el aumento de las interacciones de drogas.
Adems, la tasa de respuesta es comparable o superior a la sustitucin de drogas.
Se prefiere en respuesta parcial o subsistemas de sntomas residuales

Craig Nelson J. J Clin Psychiatry 2003;64 :5-12

Combinacin
La asociacin ms comentada en la literatura, de la que constan varios estudios abiertos, es la
de bupropion a dosis de 100-150 mg con un ISRS. Esta asociacin puede dar lugar a efectos
indeseables como temblor y aparicin de ataques de pnico a la vez que favorece la reduccin
de los efectos adversos sexuales que producen los ISRS.
Este mismo efecto beneficioso lo encontramos con la asociacin de mirtazapina a los ISRS y ADT,
opcin que por otra parte produce un mayor aumento de peso y sedacin, despus de 4
semanas de combinacin terapia, el grupo de la mirtazapina recibir mostr una tasa de
respuesta del 64%, frente al 20% en el grupo placebo; y con la nefazodona, aunque en este caso
tanto este efecto como su beneficio global no est avalado por ensayos clnicos.
Una revisin retrospectiva de los pacientes afectados por TRD revel que el 30% de los pacientes
alcanzaron la remisin cuando son tratados con una combinacin de bupropin y duloxetina.

HEERLEIN, Andrs. Tratamientos farmacolgicos antidepresivos. Rev. chil. neuro-psiquiatr., Santiago , v. 40, supl. 1, oct. 2002 .
Papakostas GI, Worthington III JJ, Iosifescu DV, et al. The combination of duloxetine and bupropion for treatment resistant major depressive
disorder. Depress Anxiety 2006; 23 (3): 178-81

Combinacin
En el estudio STAR * D estudio, los pacientes que no haban respondido a tres ensayos de
tratamiento con AD fueron tratados con una combinacin de mirtazapina y venlafaxina de
liberacin prolongada. En esta cohorte, se observ una tasa de remisin del 13,7%. En un
estudio pequeo, de etiqueta abierta, se reportaron tasas de respuesta del 44% despus de 4
semanas y el 50% despus de 8 semanas de tratamiento con la combinacin de mirtazapina y
venlafaxina.
En algunos estudios realizados con una pequea muestra, se aprecia una respuesta ms rpida
al aadir un ADT a un ISRS. Dado el efecto de estos ltimos sobre el CYP2D6, estos estudios se
realizan con monitorizacin y con dosis bajas de ADT, de entre 25 y 75 mg.
Debido al riesgo de efectos adversos, son escasos los ensayos controlados sobre la asociacin de
dos ISRS(112,113) o de un ISRS con venlafaxina (114,115).
La asociacin de la reboxetina a un ISRS, opcin elegida con frecuencia en la prctica clnica, se
muestra como una estrategia eficaz (116,117) y segura (118)

Inhibicin enzimas CYP450

CYP1A2

Antidepresivos
tricclicos
Haloperidol
Imipramina
Verapamilo
Teofilina
Clozapina

CYP2C

Citalopram
Diazepam
Imipramina
Omeprazol
Propanolol
tolbutamida

CYP2D6

Antidepresivos
tricclicos
Bupropion
Haloperidol
Paroxetina
Propanolol
Risperidona
Tioridazina
Venlafaxina

CYP3A4

Alprazolam
Amiodarona
Astemizol
Carbamazepina
Claritromicina
Eritromicina
Clonazepam
Codena
Loratadina
Lovastatina
Midazolam
Nifedipino

Aumentacin (Potenciacin)

Aumentacin (Potenciacin)
La terapia de aumentacin implica la adicin de un segundo agente con un efecto neuroqumico
distinto y que actu en otro sistema de neurotransmisin (pero que no se considera
habitualmente como un antidepresivo) para el rgimen teraputico cuando slo hay una
respuesta parcial al agente antidepresivo primaria.
La respuesta a una estrategia de potenciacin suele darse a las 3 4 semanas. Se considera
conveniente mantener el agente potenciador durante 6 a 9 meses despus de que se haya
producido la mejora, procediendo tras este tiempo a una retirada gradual.
El nivel de evidencia para los agentes de aumento comunes es la siguiente: el litio y T3 (mejor
evidencia); frmacos antipsicticos atpicos (algunas pruebas); estimulantes, inositol, cidos
estrgeno, los omega-3 los cidos grasos, y agonistas de la dopamina (poca evidencia);
suplementos a base de hierbas, lamotrigina (sin pruebas); y tetrayodotironina y pindolol (no
eficaz).

Khalid Saad Al-Harbi. Treatment-resistant depression: therapeutic trends, challenges, and future directions. Patient Prefer Adherence. 2012; 6: 369388.
HEERLEIN, Andrs. Tratamientos farmacolgicos antidepresivos. Rev. chil. neuro-psiquiatr., Santiago , v. 40, supl. 1, oct. 2002

Khalid Saad Al-Harbi. Treatment-resistant depression: therapeutic trends, challenges, and future directions. Patient Prefer Adherence.
2012; 6: 369388.

Conclusiones

Conclusiones:
Depresin resistente como fracaso en dos esquemas teraputicos
Tener en cuenta las pseudoresistencias
Falta de respuesta o intolerancia cambio
Respuesta Parcial optimizacin o aumentacin o combinacin
En la combinacin de antidepresivos utilizar la mas segura

En la practica clnica no es posible aceptar que la mejora sea una reduccin de un 50% de la
sintomatologa.
Mejorar las tasas globales de efectividad al abordar el tratamiento de los trastornos afectivos sigue
siendo un reto. A pesar de la aparicin de nuevos frmacos con menos efectos adversos sigue siendo
elevado el porcentaje de pacientes que no mejora totalmente.
El uso de algoritmos tiene limitaciones por ser un mtodo estativo y evitar el juicio clnico en forma
adecuada.