41

Frmacos analgsicos

Consideraes gerais 588

Mecanismos neurais de dor 588
Neurnios aferentes nociceptivos 588
Modulao na via nociceptiva 589

Dor neuroptica 592

Dore nocicepo 592

Sinalizao
qumica na via nociceptiva 593

Transmissores e moduladores na via

nociceptiva 596

Analgsicos 59
Frmacos semelhantes morfina 596
Outros analgsicos opiceos 604
Antagonistas dos opiides 604
Paracetamol 605
Outros analgsicos 605
Novas abordagens 607

CONSIDERAES GERAIS
A dor uma acompanhante incapacitante de muitas
afeces em medicina, e o controle da dor uma das
mais importantes prioridades teraputicas.
Neste captulo, discutimos os mecanismos neurais
responsveis por diferentes tipos de dor e os vrios
frmacos usados para reduzi-la. Os analgsicos
"clssicos", notavelmente opiceos e antiinflamatrios
no-esteroidais (AINEs, descritos no Cap. 14), tm suas
origens em produtos naturais que tm sido usados h
sculos. Os compostos originais, tipificados pela
morfina e aspirina, ainda esto em uso generalizado,
mas foram desenvolvidos muitos compostos sintticos
que atuam pelos mesmos mecanismos. Os analgsicos
opiceos sero descritos neste captulo. A seguir,
consideraremos vrias outras classes de frmacos, que a
experincia clnica tem mostrado serem eficazes em
certos tipos de dor. Finalmente, olhando para o futuro,
veremos que muitos alvos potenciais para novos
frmacos emergiram mais ou menos na ltima
dcada, medida que avanaram nossos

588

conhecimentos dos mecanismos neurais subjacentes

dor. Descrevemos de maneira breve algumas das novas
abordagens ao final do captulo.

MECANISMOS NEURAIS DE DOR

A dor uma experincia subjetiva, difcil de definir exatamente.
embora todos saibamos o que significa. Tipicamente, uma res
posta direta a um evento indesejvel associado a leso tecidual.
como trauma, inflamao ou cncer, mas a dor intensa pode originar-se independentemente de qualquer causa predisponente
bvia (p.ex., neuralgia do trigmeo) ou persistir por muito tempo
depois que a leso precipitante esteja resolvida (p. ex., dor do
membro fantasma). Tambm pode ocorrer em consequncia de
leso cerebral ou de nervo (p. ex., aps um AVC ou infeco por
herpes). As afeces dolorosas do segundo tipo, no diretamente
ligadas a leso tecidual, so muito comuns e causa importante de
incapacidade e angstia e, em geral, respondem menos aos anal
gsicos convencionais do que as afeces em que a causa imedia
ta est clara. Nestes casos, precisamos pensar na dor em termcde distrbio da funo neural, comparvel esquizofrenia ou _
epilepsia, e no simplesmente como resposta "normal" a um
leso tecidual. Portanto, til distinguir dois componentes, dc s
quais um ou ambos possam estar envolvidos em estados doloro
sos patolgicos:

neurnio aferente nociceptivo perifrico, que ativado pc :

estmulos nociceptivos
mecanismoscentrais pelosquais a aferncia gera sensao de d :Bons relatos sobre a base neural da dor podem ser encontro;
em McMahon & Koltzenburg (2006).

NEURNIOS AFERENTES NOCICEPTIVOS

Sob condies normais, a dor associa-se atividade de impu!em fibras aferentes primrias de pequeno dimetro dos ner
perifricos (Raja et al., 1999). Estes nervos tm terminaes sei
sitivas nos tecidos perifricos e so ativados por estmulos i:
vrios tipos (mecnicos, trmicos, qumicos; Julius & Basbaur
2001; Julius McCleskey, 2006). So distinguidos de outras es:cies de receptores mecnicos e trmicos por seu limiar mais a/
porque so normalmente ativados somente por estmulos :e
intensidade nociceptiva suficientes para causar certo grau i
dano tecidual. Registros de atividade em fibras aferentes r.:.
no homem tm mostrado que estmulos suficientes para exc x
estas pequenas fibras aferentes tambm evocam sensao c krosa. Muitas destas fibras so fibras C no-mielinizadas com
xas velocidades de conduo (< 1 m/s); este grupo conhe, _j
como nociceptores polimodais C. Outras so fibras finas mk -

FRMACOS ANALGSICOS
nizadas (A), que conduzem mais rapidamente, mas respondem
a estmulos perifricos semelhantes. Embora haja algumas dife
renas entre espcies, a maioria das fibras C associa-se a termi
naes nociceptivaspolimodais. Aferentes do msculo e das vs
ceras tambm transportam informaes nociceptivas. Nos ner
vos destes tecidos, as pequenas fibras A mielinizadas esto liga
das a mecanorreceptores com limiar alto, enquanto as fibras C
no-mielinizadas esto ligadas a nociceptores polimodais, como
na pele.
Experimentos no homem, nos quais os registros ou eletrodos
de estimulao so aplicados a nervos sensitivos cutneos, tm
mostrado que a atividade nas fibras A causa sensao de dor
aguda e bem localizada, enquanto a atividade das fibras C causa
dor em queimao surda e difusa.
Com muitas afeces patolgicas, a leso tecidual a causa
imediata da dor e resulta em liberao local de uma variedade de
substncias qumicas que atuam sobre as terminaes nervosas,
seja ativado-as diretamente ou potencializando sua sensibilidade
a outras formas de estimulao. As propriedades farmacolgicas
ias terminaes nervosas nociceptivas so discutidas a seguir
com mais detalhes.

Os corpos celulares das fibras aferentes nociceptivas situamse nos gnglios da raiz dorsal; as fibras entram na medula espinal
atravs das razes dorsais, terminando na substncia cinzenta do
corno posterior (Fig. 41.1). A maioria das fibras aferentes noci
ceptivas termina na regio superficial do corno posterior, com as
"ibras C e algumas fibras A inervando os corpos celulares nas
Iiminas Ie II,enquanto outras fibras A penetram mais profunda
e
mente no corno posterior (lmina V). As clulas nas lminas I
V do origem s principais vias de projeo do corno posterior ao

".lamo.
Os neurnios aferentes no-mielinizados contm vrios neuropeptdeos (Cap. 16), particularmente substncia Pe o peptdeo
relacionado ao gene da calcitonina (CGRP). Estes so liberados
;omo mediadores nas terminaes centrais e perifricas e desem:enham importante papel na patologia da dor.

MODULAO NA VIA NOCICEPTIVA

-.dor aguda, em geral, bem explicada em termos de nocicepo

um estmulo nociceptivo excessivo dando origem a uma sen-io intensa e desagradvel. Diferentemente, a maioria dos
:-:ados crnicos1 associa-se a aberraes da via fisiolgica nor

41

mal, dando origem a hiperalgesia (aumento da intensidadeda dor

associada a um estmulo nocivo leve), alodinia (dor provocada
por um estmulo no-nocivo) ou dor espontnea, sem qualquer
estmulo precipitante. Faz-se uma analogia com um velho apare
lho de rdio que toca de maneira incontrolvelmente alta (hipe
ralgesia), recebe duas estaes ao mesmo tempo (alodinia) ou
produz gritos estridentes e assobios (espasmos dolorosos espon
tneos). Estas distores na linhade transmisso esto comean
do a ser compreendidas em termos de vrios tipos de modulao
positiva e negativa na via nociceptiva, discutida com mais deta
lhes frente. Alguns dos principais mecanismos esto resumidos
na Figura 41.2.

HIPERALGESIA E ALODINIA
Qualquer pessoa que tenha sofrido uma queimadura ou um entor
se de tornozelo experimentou hiperalgesia e alodinia. A hiperalgesia

envolve sensibilizao das terminaes nervosas nociceptivas peri

fricas e facilitao central da transmisso no nvel do corno poste
rior e tlamo alteraes definidas como neuroplasticidade. O
componente perifrico deve-se ao demediadores como a bradicinina e as prostaglandinas atuando sobre as terminaes nervosas (ver
adiante). O componente central reflete a facilitao da transmisso
sinptica. Isto tem sido bem estudado no corno posterior (Yaksh,
1999). As respostas sinpticas dos neurnios do corno posterior s
aferncias nociceptivas exibem o fenmeno de somao temporal
wind-up ou seja, os potenciais sinpticos aumentam constante
mente em amplitude com cada estmulo quando estmulos repeti
dos chegam em frequncias fisiolgicas (Fig. 4 1 .3). Esta facilitao
de transmisso dependente de atividade tem caractersticas em

'Definida como dor que ultrapassa em durao a leso tecidual

precipitante. Muitos estados dolorosos clnicos caem nesta categoria.
A dissociao de dor e aferncia nociceptiva fica mais evidente na dor
do "membro fantasma", que ocorre depois de amputaes e pode ser
muito intensa. A dor geralmente no aliviada por injees de
anestsico local, implicando que a atividade eltrica nas fibras aferentes
no seja um componente essencial. No outro extremo, a aferncia
nociceptiva sem dor, h muitos relatos bem documentados de msticos e
pessoas que se apresentam em espetculos que se sujeitam a torturas
horrveis com facas, brasas, pregos e ganchos (indubitavelmente
causando aferncia macia) sem aparentemente sofrer dor.

Mecanorreceptor

Fibras Ap

Mecanorreceptor
Fibras A5

Nociceptor
Nociceptor
Termorreceptor

Mecanorreceptor

Fibras C

Corno posterior

Fig. 41.1 Terminao de fibras

aferentes nas seis lminas do corno
posterior da medula espinal.

589

SEO 4

O SISTEMA NERVOSO

VIAS INIBIT
RIAS DESCEN
DENTES

Opiceos

5-HT, NA
AUSNCIA DE

INFORMAES

VIA NOCICEPTIVA

ESTMULO

ATIVIDADE
DE FIBRAS C

NOCICEPTIVO

(+)

EXCITAAO DE
NEURNIO DE

TRANSMISSO

ENCEFALINAS, GABA

LIBERAAO DE
MEDIADOR (BK,
5-HT, PGs etc.

PRODUO

DE NGF

LIBERAAO DE NEUROPEPTDEOS (SP, CGRP)

Interneuronios

locais
Inflamaao

Opiceos

AINEs
Fig. 41.2 Resumo dos mecanismos modulatrios na via nociceptiva. 5-HT, 5-hidroxitriptamina; BK, bradicinina; CGRP, peptdeo
relacionado ao gene da caicitonina; NA, noradrenalina; NGF, fator de crescimento neural; NO, xido ntrico;AINE, antiinflamatrio no-esteroidal; PG,
prostaglandina; SP, substncia P.

comum com o fenmeno de potencializao de longo prazo no hipo

campo, o que descrito no Captulo 33, e os mecanismos qumicos
subjacentes a isto tambm podem ser semelhantes (Ji et al.,2003). No
corno posterior, a facilitao bloqueada por antagonistas do recep
tor NMDA (N-metil-D-aspartato), tambm pelos antagonistas da
substncia P, um transmissor excitatrio lento liberado por neurnios
aferentes nociceptivos (ver anteriormente) e por inibidores da snte
se do xido ntrico. A substncia Pproduz uma resposta despolarizante lenta na clula ps-sinptica, a qual se acumula durante a estimu
lao repetitiva e acredita-se que aumente a transmisso mediada
pelo receptor NMDA. Isto resulta em influxo de Ca2+ e ativao da
sintase do xido ntrico (Cap. 17), sendo que o xido ntrico liberado
atua facilitando a transmisso por mecanismos ainda no elucidados.
A substncia Pe o CGRP liberadosdos neurnios aferentes primrios
tambm atuam na periferia, promovendo inflamao por seus efeitos
sobre os vasos sanguneos e clulas do sistema imune (Cap. 13). Este
mecanismo, conhecido como inflamao neurognica, amplifica e
sustenta a reao inflamatria e a ativao de fibras aferentes nociceptivas que a acompanha.

590

A facilitao central um componente importante da hiperalgesia

patolgica (p. ex., aquela associada a respostas inflamatrias; Fig.
4 1.2). Os mediadores responsveis pela facilitao central incluem a
substncia P e o CGRP, bem como muitas outras (Ji et al., 2003). Por
exemplo, ofator de crescimento neural (NGF), um mediador seme
lhante a citocinas, produzido pelos tecidos perifricos, particular
mente na inflamao, atua especificamente sobre os neurnios afe
rentes nociceptivos, aumentando sua excitabilidade eltrica, a quimiossensibilidade e o contedo de peptdeos e tambm promovendo
a formao de contatos sinpticos. O aumento da produo de NGF
pode ser importante mecanismo peloqual a transmisso nociceptiva
torna-se facilitada na leso tecidual, levando hiperalgesia (McMahon,

1996). Aumento da expresso gentica nos neurnios sensitivos

induzido por NGFe outros mediadores inflamatrios;os genes supraregulados incluem os que codificam vrios precursores de neuropertdeos, receptores e canais, e tm o efeito global de facilitar a trans
misso na primeira retransmisso sinptica no corno posterior. C
fator neurotrfico derivadodo crebro liberado das terminaes ner
vosas aferentes primrias ativa as vias que levam sensibilizao dc receptores de glutamato e, com isso, a facilitao sinptica no cora
posterior.

A excitao de neurnios sensitivos nociceptivos depende, como err

outros neurnios (Cap. 4), de canais de sdio controlados pela volta
gem. Certos subtipos de canais de sdio so encontrados nestes neu
rnios, mas no em outras partes, e h boas evidncias (Lai et ai.
2004; Chahine et al. , 2005) de que o aumento da expresso destecanais subjacente sensibilizao para estmulos externos qu:
ocorre na dor inflamatria e na hiperalgesia. Compatvel com esu
hiptese o fato de que muitos antiepilpticos e antiarrtmicos, q_;
atuam por bloqueio de canais de sdio (Caps. 18 e 40), tamb~
encontram aplicao clnica como analgsicos.

SUBSTANCIA GELATINOSA E TEORIA DO

CONTROLE DA COMPORTA
As clulas da lmina IIdo como posterior (a substncia gelatit:
sa, SG) so principalmente interneuronios inibitrios curtos c_.
se projetam lmina Ie lmina V e regulam a transmisso :_
primeira sinapse da via nociceptiva entre as fibras aferentes
mrias e os neurnios de transmisso do trato espinotalmico. funo de controle desta passagem deu origem ao termo teoria
controle da comporta, proposta por Wall e Melzack em 1965. 1:

FARMACOS ANALGSICOS

ESTIMULO NICO

ESTIMULAAO REPETITIVA

Controle

Controle

Antagonista do receptor NMDA

Antagonista do receptor NMDA

Antagonista da
substncia P

Controle
Controle

0,5 mV

1 mV

Antagonista da
substncia P

Fig. 41.3 Efeito do glutamato e de antagonista da substncia P sobre a transmisso nociceptiva na medula espinal de
rato. A pata de rato inflamada por irradiao ultravioleta dois dias antes do experimento, procedimento esse que induz hiperalgesia e facilitao da
medula espinal. A resposta sinptica foi registrada a partir da raiz anterior em resposta estimulao de fibras C na raiz posterior com estmulos nicos
(esquerda) ou estmulos repetitivos (direita). So mostrados os efeitos do antagonista do receptor NMDAd-AP-5 (Cap. 33) e do antagonista da substncia
P RP 67580 (seletivo para receptores de neurocinina tipo 2, NK2). O componente lento da resposta sinptica reduzido pelos antagonistas (traos da
esquerda), assim como a somao temporal (wind-up) da resposta estimulao repetitiva (traos da direita). Estes efeitos so muito menos pronunciados no
animal normal. Deste modo, o glutamato, atuando sobre receptores NMDA, e a substncia P, atuando sobre os receptores NK2l envolvem-se na transmisso
nociceptiva, e sua contribuio aumenta em decorrncia da hiperalgesia inflamatria. (Registros gentilmente fornecidos por L Urban e S W Thompson.)

acordo com este ponto de vista (resumido na Fig. 41.4), as clu

las da SG respondem tanto atividade das fibras aferentes que
entram na medula (deste modo, permitindo que a chegada de
impulsos atravs de um grupo de fibras aferentes regule a trans
missodos impulsos atravs de outra via), quanto atividade das
vias descendentes (ver adiante). A SG rica em peptdeos opiides e receptores para opiides, e pode ser local importante de
ao para frmacos semelhantes morfina (ver tpico a seguir).
Para um relato mais detalhado dos circuitos do corno posterior,
consulte Fields et al. (2006). Mecanismos de "controle da com
porta" semelhantes tambm operam no tlamo.
Dos tratos espinotalmicos, as fibras de projeo formam
sinapses, principalmente nas partes anterior e medial do tlamo,
com clulas cujos axnios dirigem-se para o crtex somatossensitivo. No tlamo medial em particular, muitas clulas respon
dem especificamente a estmulos nociceptivos na periferia, e as
".eses nesta rea causam analgesia. Estudos funcionais por ima
gens em indivduos conscientes (Schnitzler & Ploner, 2000)
sugerem que o componente afetivo da sensibilidade dolorosa (i.
e., seu carter desagradvel) envolve uma regio especfica do
crtex cingulado, distinto do crtex somatossensitivo.

CONTROLES INIBITRIOS DESCENDENTES

Como foi mencionado anteriormente, as vias descendentes (Fig.
41.5) constituem um dos mecanismos de controle da comporta
que controlam a transmisso de impulsos no corno posterior
Millan, 2002). Uma parte chave deste sistema descendente a
rea cinzenta periaquedutal (CPA) do mesencfalo, pequena
rea de substncia cinzenta que envolve o canal central. Em

1969, Reynolds verificou que a estimulao eltrica desta rea

cerebral no rato causava analgesia suficientemente intensa para
que pudesse ser realizada cirurgia abdominal sem anestesia e sem
desencadear qualquer resposta acentuada. A sensibilidade nodolorosa no era afetada. A CPA recebe aferncias de muitas
outras regies cerebrais, inclusive do hipotlamo, crtex e tla
mo, sendo a principal via atravs da qual aferncias corticais e
outras atuam sobre o controle da comporta nos impulsos nocicep
tivos no corno posterior.
ACPAprojeta-se primeiramente a uma rea no bulbo perto da
linha mdia conhecida como ncleo magno da rafe (NMR) e, da,
atravs do funculo pstero-lateral da medula espinal, ao corno
posterior. Dois transmissores importantes nesta via so a5-hidroxitriptamina e a encefalina, que atuam, diretamente ou atravs de
interneurnios, inibindo a descarga de neurnios espinotalmi
cos (Fig. 41.5).
Avia inibitria descendente provavelmente local importan
te de ao para analgsicos opiides (ver adiante). CPAe SG so
particularmente ricas em neurnios contendo encefalina, e os
antagonistas de opiides, como a naloxona (ver tpico a seguir),
podem impedir analgesia eletricamente induzida, o que sugeriria
que os peptdeos opiides podem funcionar como transmissores
neste sistema. O papel fisiolgico dos peptdeos opiides em
regular a transmisso da dor tem sido controverso, principalmen
te porque, sob condies normais, a naloxona tem relativamente
pouco efeito sobre o limiar de dor. Sob condies patolgicas,
contudo, quando o estresse est presente, a naloxona causa hipe
ralgesia, implicando que o sistema de opiides est ativo.
Tambm h uma via noradrenrgica do locus coeruleus
(Cap. 34), que tem efeito inibitrio semelhante sobre a transmis
so no corno posterior (Fig. 41.5). O uso de antidepressivos tri-

591

SEO 4

mo SISTEMA NERVOSO
>
TALAMO

Vias

inibitrias

Neuronio
de transmisso

Sistema de controle
da comporta

descendentes

Aferentes
nociceptivos
(C/A8)

Opiides

TALAMO

SCPA

NRPG

NMR

;
5-HT

HIPOTLAMO

Mecanorreceptores

(AP)

Fig. 41 .4 Diagrama esquemtico do sistema de

controle da comporta. Estesistema regula a passagem de
impulsos das fibras aferentes perifricas para o tlamo atravs de
neurnios de transmisso originados no corno posterior. Os neurnios
da substncia gelatinosa (SG) do corno posterior atuam inibindo a via de
transmisso. Intemeurnios inibitrios so ativados pelos neurnios
inibitrios descendentes ou poraferncia no-nociceptiva. So inibidos
por aferncia nociceptiva de fibras C, de modo que a atividade
persistente nas fibras C facilita a excitao das clulas de transmisso
por aferncias nociceptivas e no-nociceptivas. Esta autofacilitao
causa perodos sucessivos de atividade nos aferentes nociceptivos at
que se tornem cada vez mais eficazes em ativar neurnios de
transmisso. No so mostrados os detalhes das vias interneuronais.
(De Melzack R, Wall P D 1982 The challenge of pain. Penguin,
Harmondsworth.)

cclicos para controlar a dor (ver adiante) provavelmente depen

de desta via.

o>

Encefalina

592

Noradrenalina
(norepinefrina)

Neurnio
aferente nociceptivo

/\
Opiides

PERIFERIA

Fig. 41.5 Sistema de controle descendente,

mostrando os principais locais de ao de opiides na
transmisso dolorosa. Os opiides excitam neurnios na
substncia cinzenta periaquedutal (SCPA) e no ncleo reticular
paragigantocelular(NRPG), que, por sua vez, se projetam ao bulbo
rostroventral, que inclui o ncleo magno da rafe [NMR). Do NMR, os
neurnios contendo 5-hidroxitriptamina (5-HT) e encefalina vo
substncia gelatinosa do corno posterior e exercem influncia inibitria
sobre a transmisso. Os opiides tambm atuam diretamente nocorno
posterior, bem como nas terminaes perifricas de neurnios aferentes
nociceptivos. O locus coeruleus (LC) envia neurnios noradrenrgicos
ao corno posterior, os quais tambm inibem a transmisso. As vias
mostradas neste diagrama representam uma simplificao
considervel, mas retratam a organizao geral dos mecanismos de
controle supra-espinais. Os quadros sombreados representam reas
ricas em peptideos opiides. (Informaes mais detalhadas em
Fields & Basbaum, 1994.) FPL, funculo pstero-lateral.

DOR NEUROPATICA
Doena neurolgica que afeta a via sensitiva e pode produzir dor
crnica intensa a denominada dor neuroptica no se rela
ciona a qualquer lesode tecido perifrico. Isto ocorre com distr
bios do sistema nervoso central (SNC), como AVC e esclerose
mltipla, ou com afeces associadas a leses de nervos perifri
cos, como traumas mecnicos, neuropatia diabtica ou infeco
por herpes zoster. Os mecanismos fisiopatolgicos subjacentes a
este tipo de dor so pouco entendidos, embora se acredite que a
atividade espontnea nos neurnios sensitivos lesados, em razo
da expresso exagerada ou de redistribuio dos canais de sdio
controlados por voltagem (ver anteriormente), seja um fator
(Chahine et al., 2005). Aparte simptica do sistema nervoso tam
bm desempenha um papel porque os neurnios sensitivos lesa
dos podem expressar receptores adrenrgicos a e desenvolver
uma sensibilidade noradrenalina (norepinefrina) que no pos
suem em condies normais. Deste modo, estmulos fisiolgicos
que provocam respostas simpticas podem produzir dor intensa,
fenmeno descrito clinicamente como dor mediadapelo simpti
co. A dor neuroptica, que parece ser um componente de muitos

~)

;fpl

CORNO POSTERIOR

tipos de dor clnica (inclusive afeces comuns, como a lombalgia e a dor do cncer, bem como a dor das amputaes), em geral.
difcil de controlar com analgsicos convencionais. Novos alvos
farmacolgicos em potencial so discutidos adiante.

DOR E NOCICEPO
Como enfatizado anteriormente, a percepo de estmulos noci
ceptivos (denominada nocicepo por Sherrington) no a mesma
coisa que dor, que uma experincia subjetiva e inclui forte compo
nente emocional (afetivo). O grau de dor que um estmulo em parti
cular produz depende de muitos fatores que no o prprio estmulo.
Uma sensao penetrante no peito causar muito mais dor se ocorrer
espontaneamente em homemde meia-idade do que se for causadapor
uma cutucada que uma criana d em suas costelas com algum objeto pontiagudo. O componente nociceptivo pode ser exatamente o
mesmo, mas o componente afetivo bem diferente. Testesde analg
sicos em animais comumente medema nocicepo e envolvem testes

FRMACOS ANALGSICOS

Modulao da transmisso de dor

A transmisso no corno posterior est sujeita a

vrias influncias modulatrias, constituindo o mecanismo
de "controle da comporta".
As vias descendentes provenientes do mesencfalo e do
tronco enceflico exercem forte efeito inibitrio sobre a
transmisso no corno posterior. A estimulao eltrica da
rea cinzenta periaquedutal causa analgesia atravs deste
mecanismo.
A inibio descendente mediada principalmente pelas
encefalinas, 5-hidroxitriptamina, noradrenalina
(norepinefrina) e adenosina. Os opiides causam
analgesia, em parte, por inibirem a excitao das
terminaes nervosas sensitivas na periferia.
A atividade repetitiva das fibras C facilita a transmisso
atravs do corno posterior (somao temporal wind-up)
por mecanismos envolvendo ativao de receptores de
NMDAe de substncia P.

da reao de um animal a estmulo levemente doloroso, muitas vezes

mecnico ou trmico. Tais medidas incluem o teste do tremular da
cauda (que mede o tempo que leva para um rato retirar sua cauda
quando um estmulo trmico padro aplicado) ou o teste da presso
sobre a pata (que mede o limiar de retirada quando uma pata normal
ou inflamada comprimida com fora cada vez maior). Testes seme
lhantes podem ser usados no homem, que simplesmente indica quan
do um estmulo comea a dar a sensao de dor, mas a dor, nestas cir
cunstncias, no possui o componente afetivo. Clinicamente, a dor
espontnea e a alodinia de origem neuroptica chegam a ser reconhe
cidas como particularmente importantes, mas isto mais difcil de
modelar em estudos com animais. Reconhece-se clinicamente que
muitos analgsicos, particularmente aqueles do tipo morfina, podem
reduzir grandemente o sofrimento associado dor, embora o pacien
te no relate grande mudana deintensidadeda sensao real. muito
mais difcil elaborar testes que meam este componente afetivo e
importante perceber que ele pode ser pelo menos to significativo
quanto o componente antinociceptivo na ao destes frmacos.
Costuma haver pouca correiao entre a ativi dade dos analgsicos em
testes com animais (que avaliam principalmente a atividade antinociceptiva) e sua eficcia clnica.

SINALIZACAO QUMICA NA
VIA NOCICEPTIVA
QUIMIOSSENSIBILIDADE DAS TERMINAES
NERVOSAS NOCICEPTIVAS
Na maioria dos casos, a estimulao das terminaes nociceptivas na periferia tem origem qumica. Um excesso de estmulos
mecnicos ou trmicos obviamente pode causar dor aguda, mas
a persistncia de tal dor depois de removido o estmulo ou a dor
decorrente de alteraes inflamatrias ou isqumicas nos teci
dos, em geral, refletem alterao do ambiente qumico dos afe
rentes de dor. O campo foi aberto na dcada de 1960 por Keele e
Armstrong, que desenvolveram um mtodo simples para medir o
efeito produtor de dor das vrias substncias que atuam sobre as
terminaes nervosas cutneas. Produziram pequenas vesculas
no antebrao de humanos e aplicaram substncias qumicas na

41

base das vesculas, registrando o grau de dor que os indivduos

relatavam. Desde ento, o registro eltrico a partir de nervos e
estudos sensitivos para as respostas da membrana de neurnios
em cultura, juntamente com tcnicas de biologia molecular para
identificar receptores e vias de transduo de Sinais em neurnios
nociceptivos,tem produzido uma riqueza de novas informaes,
e o humilde neurnio nociceptivo tem sido banhado em tanta
notoriedade que neurnios mais nobres poderiam invejar. O atual
estado de conhecimentos revisto por McMahon et al. (2006) e
resumido na Figura 41.6.
Os principais grupos de substncias que estimulam as termi
naes nervosas na pele so discutidos a seguir.

Receptor vanilide (TRPV1)

Acapsaicina, substncia das pimentas, que lhes d sua caracters
tica picante, excitaseletivmente terminaes nervosas nociceptivas,
causando intensa dor se injetada na pele ou aplicada a estruturas sen
sveis como a crnea.2 Produz este efeito por ligar-se a um receptor
expresso por neurnios aferentes nociceptivos. O receptor, original
mente conhecido como receptor vanilide, porque muitos compostos
como a capsaicina baseiam-se na estrutura do cido vanlico, um
canal de ctions tpico operado por ligante, conhecido como receptor
vanilide de potencial de receptor transitrio (TRPV1) (Cap. 3). Os
agonistas, como a capsaicina, abrem o canal, que permevel a Na+,
Ca2+ e outros ctions, causando despolarizao e incio de potenciais
de ao. O TRPV 1responde no apenas aos agonistas semelhantes
capsaicina, mas tambm a outros estmulos, incluindo temperaturas
excessivas, de cerca de 45C (o limiar para dor), e concentraes de
prton na faixa micromolar (pH 5,5 e inferior), que tambm causam
dor. O receptor, deste modo, tem caractersticas "polimodais" incomuns que correspondem estreitamente s dos neurnios nociceptivos
e, supostamente, desempenha papel central na nocicepo (Wang &
Woolf, 2005). O TRPV 1 , como muitos outros receptores ionotrpicos, modulado por fosforilao, e vrias substncias produtoras de
dor que atuam atravs de receptores acoplados protena G (p. ex.,
bradicinina; ver adiante) funcionam por sensibilizao de TRPV 1.
Uma busca de ligantes endgenos para TRPV 1 revelou, de maneira
surpreendente, que a anandamida (um mediador de lipdeos previa
mente identificado como agonista nos receptores canabinides; Cap.
43) tambm agonista de TRPV1, embora menos potente que a cap
saicina. Outros mediadores lipdicos endgenos, coletivamente
conhecidos como endovalinides (van der Stelt & Di Marzo, 2004),
j foram identificados, mas seu papel na nocicepo no conhecido
atualmente. Confirmando o papel de TRPV 1 na nocicepo, verificou-se que camundongos nocaute para TRPV 1mostram reduo da
responsividade ao calor nocivo e tambm deixam de mostrar hiperalgesia trmica em resposta inflamao. Esta ltima observao
interessante porque se sabe que a expresso de TRPV 1 aumenta com
a inflamao (Wang & Woolf, 2005), e este pode ser um mecanismochave pelo qual se produz hiperalgesia primria.

Os canais TRPV 1 podem representar a via comum atravs da qual

muitos mediadores produtores de dor exercem seus efeitos excitatrios sobre os nociceptores e so considerados possvel alvo para futu
ros analgsicos (Krause et ai, 2005).

Capsaicina e substncias
irritantes relacionadas
A capsaicina um potente agonista TRPV 1que estimula seletiva-

mente as terminaes nervosas nociceptivas,conforme descrito ante

riormente. Existem substncias semelhantes em outras plantas pican

tes (gengibre,pimenta-do-reino etc.), mas nenhuma to potente como

2Qualquer pessoa que tenha esfregado os olhos depois de cortar

pimentas sabe o que isso.

593

41

SEO 4

HO SISTEMA NERVOSO

Prtons
Receptor

NGF

P2X

Canais de K"

Aumento da
expresso

Capsaicina

Endovalinides
Calor
nocivo

Canal de
Na controlado
porV

DESPOLARIZAO

EXCITAO

TRPV1

Outros GPCRs
inibitrios

Receptor
prostanide

Receptor B2

Opiceos

Bradicinina

Prostaglandinas

Canabinides

Noradrenalina

Fig. 41 .6 Canais, receptores e mecanismos de transduo de terminaes aferentes nociceptivas. So mostrados somente
os canais principais dos receptores. Os canais controlados por iigantes incluem os canais inicos sensveis a cido (ASICs), os canais sensveis ao ATP
(receptores P2x) e o canal sensvel capsaicina (TRPV1), que tambm sensvel a protons e temperatura. So mostrados vrios receptores facilitadores e
inibitrios acoplados protena G (GPCRs), os quais regulam a funo dos canais atravs de vrios sistemas de segundos mensageiros. Fatoresde
crescimento, como o fator de crescimento neural (NGF), atuam atravs de receptores ligados a quinases (TrkA) para controlar a funo dos canais inicos e a
expresso de genes. Receptor B2, receptor tipo 2 da bradicinina; PKA, protena quinaseA; PKC, protena quinase C.

a capsaicina. A resiniferatoxina, um composto produzido por algu

mas plantas da famlia Euphorbia, cuja seiva causa irritao doloro
sa da pele, at aqui o agonista mais potente conhecido.

H vrias caractersticas interessantes da ao da capsaicina.

594

O grande influxo de Ca2+ nas terminaes nervosas que produz

resulta em liberao de peptdeos (principalmente substncia P e
CGRP), causando intensas respostas vasculares e outras respostas
fisiolgicas. O influxo de Ca2+ pode ser o suficiente para causar
degenerao das terminaes nervosas, que leva dias ou semanas
para se recuperar. Tentativas de usar capsaicina aplicada topica
mente para aliviar afeces dolorosas da pele tm tido algum suces
so, mas o efeito irritante forte inicial uma grande desvantagem.
A capsaicina aplicada bexiga causa degenerao das termina
es aferentes primrias e tem sido usada para tratar incontinn
cia associada hiper-reatividade vesical no AV C ou em pacientes
com trauma medular. Aferentes com fibras C na bexiga servem a
uma funo reflexa local, que promove esvaziamento quando a
bexiga distendida, sendo exagerado o reflexo quando se perde o
controle central.
Dada a animais emfase neonatal, a capsaicina causa perda irrever
svel dos nociceptores polimodais porque so mortos os corpos
celulares (no apenas as terminaes). Os animais crescem com
respostas amplamente reduzidas a estmulos dolorosos. Isto tem
sido usado como procedimento experimental para investigar o
papel destes neurnios.
Diferentemente dos mamferos, as aves no respondem capsai
cina porque o TRPV 1 avirio difere do TRPV 1 dos mamferos.
Consequentemente, aves comem pimentas e distribuem suas
sementes, enquanto os mamferos (que no o homem o nico
mamfero masoquista) as evitam.

Cininas
As substncias mais ativas so a bradicinina e a calidina (Cap
13), dois peptdeos estreitamente relacionados produzidos sot
condies de leso tecidual pela clivagem proteoltica das cini
nas ativas a partir de uma protena precursora contida no plasma
(reviso feita por Dray & Perkins, 1993). A bradicinina um:
substncia potente em produzir dor, atuando, em parte, por libe
rao de prostaglandinas, que aumentam fortemente a ao direta da bradicinina sobre as terminaes nervosas (Fig. 41.7). A
bradicinina atua por combinao com receptores especficos
acoplados s protenas G, dos quais h dois subtipos, B e B2. Nos
neurnios nociceptivos, os receptores B2 so acoplados ativao de uma isoforma especfica de protena quinase C (PKCe .
que fosforila TRPV 1 e facilita a abertura do canal TRPV 1.
A bradicinina atua sobre os receptores B2, mas convertic.
nos tecidos por remoo de um resduo arginina terminal em desArg9 bradicinina, que atua seletivamente sobre os receptore
B Os receptores B2 e B! esto envolvidos na patognese da d: e da inflamao. Os receptores Bj so incomuns, pois normal
mente se expressam em nveis muito baixos, mas sua express!
fortemente supra-regulada em tecidos inflamados (Calixto
al., 2004). Animais transgnicos nocaute que no possue~
nenhum dos dois tipos de receptores mostram reduo da hipe
ralgesia inflamatria. So conhecidos antagonistas especfic
competitivos para os receptores B, e B2, incluindo peptide :
como o antagonista B2 icatibanto (Cap. 13), bem como no-pe?tdeos. Estes mostram propriedades analgsicas e antiinflanu:
rias e podem comprovar ser adequados para uso clnico, ser do como analgsicos (Marceau & Regoli, 2004).

FARMACOS ANALGSICOS

50 mV

40

Q.

20-

0J -A/I

Brad.
26 ,ug

MVa

PGE2
30 ng

5 min

Fig. 41 .7 Resposta de um neurnio aferente nociceptivo bradicinina (Brad.) e prostaglandina. Os registros foram feitos de
uma fibra aferente nociceptiva que inerva um msculo, e so injetados frmacos na irrigao arterial. Registros superiores: registros de fibra nica
mostrando descarga causada exclusivamente por bradicinina (esquerda) e por bradicinina aps injeo de prostaglandina (direita). Traado inferior: medidor
de frequncia registrandodescarga em fibra nica, mostrando realce de longa durao de resposta bradicinina depois de uma injeo de prostaglandina E2
(PGE2).Apropria prostaglandina no provocou descarga. (De MenseS 1981 Brain Res 225:95.)

Prostaglandinas
As prostaglandinas no causam dor por si s, mas intensificam
fortemente o efeito produtor de dor de outros agentes, como a 5hidroxitriptamina ou a bradicinina (Fig. 41.7).As prostaglandinas
das sries E e F so liberadas na inflamao (Cap. 13) e tambm
durante isquemia tecidual. Sensibilizam as terminaes nervosas
a outros agentes, em parte por inibio dos canais de potssio e,
em parte, por facilitao atravs de reaes de fosforilao do
segundo mensageiro (Cap. 3) dos canais de ctions abertos por
agentes nociceptivos. Traz muito interesse o fato de que a prpria
bradicinina causa liberao de prostaglandinas e, deste modo, tem
poderoso efeito de "auto-sensibilizao" sobre os aferentes noci
ceptivos. Outros eicosanides, incluindo a prostaciclina, os leucotrienos e os instveis derivados do cido hidroxieicosatetraenico (HETE) (Cap. 13), tambm podem ser importantes (Samad
et al., 2002). Os efeitos analgsicos dos AINEs (Cap. 14) decor
rem da inibio da sntese de prostaglandinas.

Outros mediadores perifricos

Vrios metablitos e substncias so liberados de clulas lesadas
ou isqumicas ou de tecidos inflamados, incluindo ATP, prtons
(produzidos por cido ltico), 5-hidroxitriptamina, histamina e K+,
muitos dos quais afetam as terminaes nervosas nociceptivas.
O ATP excita as terminaes nervosas nociceptivas por atuao
sobre os receptores P2x3, uma forma de canal inico operado por
ligantes seletivamente expresso por estes neurnios. A infra-regulao dos receptores P2x3 por tecnologia anti-senso para o DNA,
reduz a dor inflamatria.3 Podem ser desenvolvidos antagonistas
para este receptor para uso clnico.ATP e outros mediadoresdo tipo
purina, como a adenosina, tambm desempenham papel no corno
posterior, e outros tipos de purinorreceptores tambm podero ser
visados por analgsicos no futuro (Liu & Salter, 2005).
O pH baixo excita os neurnios aferentes nociceptivos, em
parte, por abertura de canais de ctions ativados por prtons
i canais inicos sensveis a cidos) e, em parte, por facilitao de
TRPV 1 (ver anteriormente).

Mecanismos de dor e nocicepo

A nocicepo o mecanismo pelo qual estmulos
perifricos nocivos so transmitidos ao sistema nervoso
central. Dor uma experincia subjetiva, nem sempre
associada nocicepo.
Nociceptores polimodais (NPMs) so o principal tipo de
neurnio sensitivo perifrico que responde a estmulos
nocivos. A maioria de fibras C no-mielinizadas cujas
terminaes respondem a estmulos trmicos, mecnicos
e qumicos.
Os estmulos qumicos que atuam sobre os NPMs para
causar dor incluem bradicinina, prtons, ATP e vanilides
(p. ex., capsaicina). Os NPMs so sensibilizados pelas
prostaglandinas, o que explica o efeito analgsico de
frmacos semelhantes aspirina, particularmente na
presena de inflamao.
O receptor vanilide TRPV1 (receptor 1vanilide com
potencial para receptor transitrio) responde ao calor
nocivo, bem como a agonistas semelhantes capsaicina.
O mediador lipdico anandamida um agonista nos
receptores vanilides, bem como agonista dos receptores
canabinides endgenos.
As fibras nociceptivas terminam nas camadas superficiais
do como posterior, formando conexes sinpticas com
neurnios de transmisso que se dirigem ao tlamo.
Os neurnios NPMs liberam glutamato (transmissor
rpido) e vrios peptdeos (especialmente substncia P)
que atuam como transmissores lentos. Tambm so
liberados peptdeos perifericamente que contribuem para
inflamao neurognica.
A dor neuroptica, associada leso dos neurnios da via
nociceptiva, e no aum estmulo perifrico excessivo,
frequentemente componente de estados dolorosos
crnicos e podem responder mal aos analgsicos
opiides.

Camundongos nocaute para P2x3, diferentemente, so razoavelmente

-.ormais a este respeito, presumivelmente porque existem outros
mecanismos.

595

41

SEO 4

O SISTEMA NERVOSO

A 5-hidroxitriptamina causa excitao, mas estudos com

antagonistas sugerem que desempenha, no mximo, um papel
menor.A histamina tambm ativa, mas causa prurido, e no dor
real. Ambas as substncias so liberadas localmente na inflama
o (Cap. 13).
Os peptdeos opiides liberados perifericamente inibem a
excitabilidade dos nociceptores, assim como os canabinides.
Estes agentes atuam atravs de receptores acoplados s protenas
G que so negativamente acoplados adenil ciclase, e, por isso,
seus efeitos opem-se queles das prostaglandinas. E incerta a
significncia fisiolgica destes mediadores na periferia.
Em resumo, as terminaes para dor podem ser ativadas ou
sensibilizadas por ampla variedade de mediadores endgenos
cujos receptores costumam estar supra-regulados ou infra-regulados sob condies fisiopatolgicas. A neuroplasticidade
desempenha importante papel nos estados de dor persistente,
independentemente de sua causa primria; no de surpreender
que as vias de sinalizao tenham muito em comum com as
envolvidas em outras patologias dos SNC discutidas em outros
captulos e sejam pelo menos to complexas quanto elas. As
estratgias para desenvolver a prximaondade analgsicos, por
tanto, seguem linhas semelhantes.4

TRANSMISSORES E MODULADORES NA
VIA NOCICEPTIVA
A famlia dos peptdeos opiides (Cap. 16) desempenha papelchave na transmisso nociceptiva; seu papel nos controles inibi
trios descendentes est resumido na Figura 41.5. Os analgsi
cos opiceos (ver adiante) atuam sobre vrios receptores para
estes peptdeos.

Outra famlia de peptdeos que se pensa desempenhar um

papel-chave a famlia das taquicinina (Cap. 16), da qual a subs
tncia P o membro maisconhecido. A substncia P expressa-se
por neurnios aferentes nociceptivos e liberada em suas termi
naes perifricas e centrais. Na periferia, produz algumas das
caractersticas de inflamao neurognica (ver anteriormente) e,
no corno posterior,pode estar envolvida na reanimao e na sen
sibilizao central. Em modelos animais, os antagonistas da
substncia P so analgsicos eficazes, mas ensaios clnicos no
conseguiram confirmar isto no homem, de modo que tm sido
frustradas as grandes esperanas para o desenvolvimento de um
novo tipo de analgsico para uso clnico. A razo para esta falha
no est clara, mas pode implicar que a substncia P seja menos
importante como mediador de dor no homem que em ratos.
Outros mediadores incluem os seguintes:
O glutamato (Cap. 33) liberado de neurnios aferentes pri
mrios e, atuando sobre os receptores AMPA, responsvel
pelatransmisso sinptica rpida na primeira sinapse no corno
posterior. Tambm h uma resposta mais lenta mediada pelo
receptor NMDA, que importante em relao ao fenmeno de
somao temporal (wind-up ) (Fig. 41.3).
O GABA (Cap. 33) liberado por interneurnios da medula
espinal e inibe a liberao de transmissor por terminaes afe
rentes primrias no corno posterior.
A 5-hidroxitriptamina o transmissor dos neurnios inibit
rios que se dirigem do NMR para o corno posterior.

4Os cticos podem argumentar que enfrentam obstculos semelhantes

em relao a especificidade e efeitos adversos.

596

Anoradrenalina (norepinefrina) o transmissor davia inibit

riado locus coeruleus ao corno posterior e, possivelmente, nas
outras vias antinociceptivas.
A adenosina desempenha papel duplo ao regular a transmisso
nociceptiva, a ativao de receptores A, que ctisa analgesia.
por atuar sobre as terminaes nervosas perifricas e os neu
rnios do corno posterior, enquanto a ativao dos receptores
A2 na periferia faz o inverso (Liu & Salter, 2005). H evidn
cias de vias purinrgicas inibitrias descendentes atuando
sobre a transmisso de dor atravs dos receptores A,.

ANALGSICOS

FRMACOS SEMELHANTES MORFINA

O termo opiide aplica-se a qualquer substncia, endgena ou
sinttica, que produza efeitos semelhantes aos da morfina, que
sejam bloqueados por antagonistas como a naloxona. O termo
mais antigo, opiceo, fica restrito aos sintticos semelhantes
morfina com estruturas no-peptdicas. Este campo revisto
minuciosamente por Herz (1993).
O pio um extrato do suco da papoula Papaver somniferum.
que tem sido usado com finalidades sociais e medicinais h
milhares de anos como agente para produzir euforia, analgesia e
sono e para impedir diarria. Foi introduzido na Gr-Bretanha no
final do sculo XVII; geralmente, tomado por via oral como
"tinturade ludano", cuja dependncia adquiriu certo selo scia":
durante os 200 anos seguintes. A situao mudou quando foram
inventadas a seringa hipodrmica e a agulha em meados do scu
lo XIX, e a dependncia a opiceos comeou a assumir significa
do mais sinistro.

ASPECTOS QUMICOS
O pio contm muitos alcalides relacionados morfina. A estru
morfina (Fig. 41 .8) foi determinada em 1902, e, desde
ento, muitos compostos opiceos semi-sintticos (produzidos
por modificao qumica da morfina) e inteiramente sintticos
foram estudados. Alm dos compostos semelhantes morfina, o
pio tambm contm papaverina, um relaxante da musculatura
lisa (Cap. 19).
Os principais grupos de frmacos discutidos neste tpico so
os seguintes:
tura da

Anlogos da morfina. So compostos com estrutura estreita

sintetiza
dos a partir dela. Podem ser agonistas (p. ex., morfina, diamorfina [heronal e codena), agonistas parciais (p. ex..
nalorfina e levalorfano) ou antagonistas (p. ex., naloxona).
Derivados sintticos com estruturas no relacionadas da
morfina:
srie da fenilpiperidina (p. ex., petidina e fentanila)
srie da metadona(p. ex.,metadonaedextropropoxifeno
srie do benzomorfano (p. ex., pentazocina e ciclazocina
derivados semi-sintticos da tebana (p. ex., etorfina e
buprenorfina).
mente relacionada da morfina e que costumam ser

Tambm deve ser feita meno loperamida, um opiceo que

no entra no crebro e, portanto, no possui atividade analgsica.
Como outros opiceos (ver adiante), inibe o peristaltismo e
usada para controlar diarria (Cap. 25).

FRMACOS ANALGSICOS

41

/"
CH2-j CH=C

NCHo HC

CH2
Ciclazocina

Pentazocina

Morfina

CH2 CH2

Petidina

Fentanila

CH2 CH2
N CH3

CH2OCH3

Fig. 41.8 Estruturas de

alguns analgsicos

opiceos.

Metadona

Anlogos da morfina
A morfina um derivado fenantrnico com dois anis planares e
duas estruturas alifticas em anel que ocupam um plano aproxi
madamente em ngulo reto com o restante da molcula (Fig.
41.8). Tm sido produzidas variantes da molcula da morfina por
substituio em um ou ambos os grupos hidroxila ou no tomo de

nitrognio.

Derivados sintticos
Srie dafenilpiperidina. A petidina (conhecida como meperidir.anos Estados Unidos), o primeiro frmaco semelhante morfi

Sufentanila

na inteiramente sinttico, foi descoberta acidentalmente quando

estavam sendo procurados novos frmacos semelhantes atropi
na. quimicamente diferente da morfina,embora suas aes far
macolgicas sejam muito semelhantes. Fentanila e sufentanila (a
segunda no usada no Reino Unido) so derivados mais poten
tes e com ao mais curta, usados por via intravenosa ou para dor
crnica atravs de adesivos aplicados pele para tratar dor inten

sa ou como complemento de anestesia.

Srie da metadona. A metadona, embora no tenha relao
qumica bvia, em sua frmula estrutural, com a da morfina,
assume conformao semelhante em soluo e foi elaborada por
referncia a caractersticas estruturais tridimensionais comuns

597

41

SEO 4

HO SISTEMA NERVOSO

com morfina e petidina (Fig. 41.8). Tem ao mais longa que a da

morfina, mas de outras maneiras, muito semelhante a ela. O
dextropropoxifeno muito semelhante e foi usado clinicamente
para tratar dor leve ou moderada (j no recomendado em vir
tude de sua cardiotoxicidade).
Srie do benzomorfano. Os membros mais importantes desta
classe so a pentazocina e a ciclazocina (Fig. 41.8). Estes frma
cos diferem da morfina em seu perfil de ligao a receptores (ver
adiante) e, portanto, tm aes e efeitos colaterais um tanto dife
rentes. A ciclazocina no usada no Reino Unido, e o uso da pen
tazocina est declinando.
Derivados da tebana. A etorfina um frmaco semelhante
morfina altamente potente, usado principalmente na prtica
veterinria. A buprenorfina assemelha-se morfina, mas um
agonista parcial (ver adiante); portanto, embora muito potente,
seu efeito mximo menor que o da morfina e antagoniza o efei
to de outros opiceos.

muitos estudos farmacolgicos subsequentes, confirmada mais

tarde por clonagem de receptores, que trs tipos de receptores
de opiides, denominados |i,8 e K5 (todos eles receptores tpicos
acoplados protena G; Cap. 3), medeiam os principais efeitos
farmacolgicos dos opiceos, conforme est resuifiido naTabela
41.1,6 H evidncias farmacolgicas de mais subdivises de cada
um destes trs subtipos; possvel que variantes processadas e
dimerizao de receptores (Cap. 3) sejam responsveis por esta
diversidade farmacolgica. Estudos sobre as caractersticas de
cepas transgnicas de camundongos que no possuem cada um
dos trs subtipos principais (Law et al., 2000) mostram que os
mais importantes efeitos farmacolgicos da morfina, inclusive a
analgesia, so mediados pelo receptor |_i.
Ainterao de vrios opiides e peptdeos com vrios tipos de
receptores est resumida na Tabela 41.2. Alm dos peptdeos
endgenos e frmacos em uso clnico, tambm so mostrados
alguns agentes usados como instrumentos experimentais para
distinguir os diferentes subtipos de receptores.

RECEPTOR OPIIDE
A descoberta de peptdeos opiides endgenos (encefalinas,
Cap. 16) por Hughes eKosterlitz em 1972 foi rapidamente segui
da pela descoberta, por Snyder e colaboradores, de stios de liga
o especficos no crebro e pela identificao destes como
receptores especficos para opiides, cuja existncia tinha sido
proposta muito antes, julgando-se serem eles responsveis pelas
aes de frmacos que antagonizavam os efeitos da morfina.
Vrias observaes farmacolgicas implicaram que estava
envolvido mais de um tipo de receptor, originando-se a sugesto
original de mltiplos tipos de receptores de estudos in vivo do
espectro de aes (analgesia, sedao, constrio pupilar, bradicardia etc.) produzidos por diferentes frmacos. Tambm foi
verificado que alguns opiceos, mas nem todos, eram capazes de
aliviar sintomas de abstinncia em animais dependentes de mor
fina, e isto foi interpretado em termos de distintos subtipos de
receptores. A concluso (Dhawan et al., 1996) a partir destes e

Tabela 41.1 Efeitos funcionais associados aos

principais tipos de receptores de opiides

Salto
Supra-espinal
Espinal
Perifrica

+++
++
++

Depresso respiratria

+++

Constrio pupilar (miose)

++

Reduo da motilidade gastrintestinal

++

Euforia

+++

+
++

Disforia

Analgsicos opiides

Os opiides incluem:
derivados do fenantreno estruturalmente relacionados
morfina
compostos sintticos com vrias estruturas diferentes,
porm efeitos farmacolgicos semelhantes.
Importantes agonistas semelhantes morfina incluem
diamorfina e codena; outros compostos estruturalmente
relacionados so agonistas parciais (p. ex., nalorfina e
levalorfano) ou antagonistas (p. ex., naloxona).
Os principais grupos de anlogos sintticos so as
piperidinas (p. ex., petidina e fentanila), os frmacos
semelhantes metadona, os benzomorfanos (p. ex.,
pentazocina) e os derivados da tebana (p. ex.,
buprenorfina).
Os analgsicos opiides podem ser dados por via oral,
parenteral ou intratecal para produzir analgesia.

Sedao

++

Dependncia fsica

+++

598

''Tambm foi postulado um quarto subtipo, a, responsvel pelos efeitos

"disfricos" (ansiedade, alucinaes, pesadelos etc.) produzidos pelos
opiceos. Estes no so, contudo, receptores de opiides verdadeiros
porque muitos outros tipos de psicotrpicos tambm interagem com
eles, e seu papel biolgico permanece obscuro (Walker et ai, 1990).
Dos opiceos, somente os benzomorfanos, como a pentazocina e a
ciclazocina, ligam-se apreciavelmente aos receptores c, o que
consistente com suas propriedades psicotomimticas conhecidas.

60 sistema de opiides incomum entre o sistema de mediadores

dirigido por receptores acoplados protena G, pois h muitos peptdec opiides (20 ou mais), mas somente trs receptores. Diferentemente, a
5-hidroxitriptamina, por exemplo, um mediador nico que interage
com muitos receptores (cerca de 14), o que o padro mais comum.

FRMACOS ANALGSICOS

Receptores de opiides

41

Tabela 41.2 Seletividade dos opiides e

peptdeos para subtipos de receptores

Pensa-se que os receptores p sejam responsveis

pela maioria dos efeitos analgsicos dos opiides e por
alguns efeitos adversos importantes (p. ex., depresso
respiratria, euforia, sedao e dependncia). A maioria
dos opiides analgsicos de agonistas dos receptores p
Os receptores 8 provavelmente so mais importantes na
periferia, mas tambm podem contribuir para a analgesia.
Os receptores k contribuem para a analgesia no nvel
espinal e podem desencadear sedao e disforia, mas
produzem relativamente menos efeitos adversos e no
contribuem para dependncia. Alguns analgsicos so
relativamente seletivos para k.
Os receptores a no so verdadeiros receptores de
opiides, mas so o local de ao de certos
psicotomimticos, com os quais alguns opiides
interagem.
Todos os receptores de opiides esto ligados atravs de
protenas G para inibio da adenil ciclase. Tambm
facilitam a abertura dos canais de potssio (causando
hiperpolarizao) e inibem a abertura dos canais de clcio
(inibindo a liberao de transmissor). Estes efeitos na
membrana no esto associados para diminuir na
formao de AMPc.
Podem ocorrer heterodmeros funcionais, formados por
combinao de diferentes tipos de receptores de opiides,
e dar origem a diversidade farmacolgica ainda maior.

Peptdeos endgenos
p-Endorfina
Leu-encefalina
Met-encefalina
Dinorfina
Opiceos
Agonistas puros
Morfina, codena, oximorfona,
dextropropoxifeno
Metadona
Meperidina
Etorfina, bremazocina
Fentanila, sufentanila

Agonistas parciais/mistos
Pentazocina, cetociclazocina
Nalbufina
Nalorfina
Buprenorfina
Antagonistas
Naloxona
Naitrexona
Instrumentos de pesquisa
(seletivos para os receptores)
DAMGO3

DPDPE3

U504886

AGONISTAS E ANTAGONISTAS
Os opiceos variam no somente em sua especificidade para
receptores, mas tambm em sua eficcia nos diferentes tipos de
receptor. Deste modo, alguns agentes atuam como agonistas em
um tipo dereceptor e antagonistas ou agonistas parciais em outro,
produzindo um quadro farmacolgico muito complicado. Uma
parte desta complexidade pode refletir a existncia de heterod
meros de receptores cujas propriedades funcionais difiram
daquelas dos receptores de opiceos monomricos bem estuda
dos. O "trfego direcionado pelos agonistas" (Cap. 3), atravs do
qual diferentes ligantes atuando sobre o mesmo receptor podem
desencadear diferentes respostas celulares, tambm pode ser res
ponsvel por uma parte da complexidade. Os atuais conhecimen:os sobre por que diferentes opiceos apresentam diferentes
jies esto longe de serem absolutos.
So reconhecidas trs categorias farmacolgicas principais
Tabela 4.2).

Agonistas puros. Este grupo inclui a maioria dos frmacos

tpicos semelhantes morfina. Todos tm alta afinidade pelos
receptores p e, em geral, afinidade mais baixa pelos stios 5 e
k. Alguns frmacos deste tipo, notavelmente a codena, a
metadona e o dextropropoxifeno, algumas vezes so denomi
nados agonistas fracos porque seus efeitos mximos, analg
sicos e adversos, so menores que os da morfina e no causam
dependncia. No ficou ainda estabelecido se so verdadeira
mente agonistas parciais.

CTOPa
Naltrindol, diprenorfina
Nor-binaltorfimina

+++
+
++
++

+++
+++
+++

+++

+++

+++
++
+++

+
+++
+

+++

+
+
++

+++
+++

+++
+++
+

+
+

+++

+++

++

(++)
(++)

++

+
+

++
+++

++
+++
+

+++

Observao: Smbolos + azuis representam atividade de agonista; agonistas

parciais entre parnteses.
Smbolos + negros denotam atividade antagonista.
Smbolos - representam atividade fraca ou ausente.
"DAMGO, DPDPE e CTOP so peptideos sintticos semelhantes a opiides, mais
seletivos para os receptores do que os opiides endgenos.
"U50488 um opiceo sinttico.

Agonistas parciais e agonistas-antagonistas mistos. Estes fr

macos, representadospela nalorfma e pentazocina, combinam
um grau de atividade agonista e antagonista em diferentes
receptores. A nalorfina, por exemplo, um agonista quando
testada no leo de cobaias, mas tambm inibe competitiva
mente o efeito da morfina neste tecido (consistente com um
perfil de agonista parcial; Cap. 2). In vivo , mostra mistura
semelhante de aes agonistas e antagonistas. A pentazocina e
a ciclazocina, por outro lado, so antagonistas nos receptores
(X, mas agonistas parciais nos receptores 5 e k. A maioria dos
frmacos neste grupo tende a causar disforia, e no euforia,
provavelmente por atuar no receptor k.
Antagonistas. Estes frmacos produzem muito pouco efeito
quando dados isoladamente, mas bloqueiam os efeitos dos

599

41

SEO 4

m O SISTEMA NERVOSO

opiceos. Os exemplos mais importantes so a naloxona e a

naltrexona.

MECANISMO DE AO DOS OPICEOS

Os opiceos provavelmente tm sido estudados mais intensa
mente do que qualquer outro grupo de frmacos no esforo de
compreender seus efeitos poderosos em termos moleculares,
bioqumicos e fisiolgicos e de usar estes conhecimentos para
desenvolver frmacos opiceos para se tornarem analgsicos
com vantagens significativas sobre a morfina. Conquanto a bio
logia dos receptores esteja bem desenvolvida (Waldhoer et ai,
2004), as vias fisiolgicas reguladas pelos opiceos e que so
subjacentes s suas aes analgsicas, e outras, so entendidas
apenas parcialmente. Ainda assim, a morfina descrita por
Osler como "o remdio prprio de Deus" continua a ser o
padro contra o qual os novos analgsicos so ensaiados. Yaksh
traz uma reviso sobre neurofarmacologia dos opiceos (1997).

Aes celulares
Os receptores de opiides pertencem famlia de receptores aco
plados protena G, e todos os trs subtipos de receptores inibem
a adenil ciclase, assim reduzindo o contedo intracelular de
AMPc (Dhawan et al., 1996). Isso afeta secundariamente as vias
de fosforilao das protenas e, dessa forma, a funo celular.
Tambm exercem efeitos sobre os canais inicos atravs de um
acoplamento direto com protena G ao canal. Por este meio, os
opiceos promovem a abertura dos canais de potssio e inibem a
abertura dos canais de clcio controlados por voltagem, sendo
seus principais efeitos vistos em nvel da membrana. Estes efei
tos de membrana reduzem a excitabilidade neuronal (porque o
aumento da condutncia de K+ causa hiperpolarizao da mem
brana) e a liberao de transmissores (pela inibio da entrada de
Ca2+). O efeito global, portanto, inibitrio a nvel celular. No
obstante, os opiceos aumentam a atividade em algumas vias
neuronais (ver adiante) por supresso das descargas de interneurnios inibitrios. No nvel celular, todos os trs subtipos de
receptores medeiam efeitos muito semelhantes, embora a distri
buio heterognea dos receptores signifique que neurnios e
vias em particular sejam afetados seletivamente por diferentes
agonistas.

Efeitos sobre a via nociceptiva

600

Os receptores de opiides distribuem-se amplamente no crebro,

e sua relao com a via nociceptiva est resumida na Figura41.5.
Os opiceos so eficazes como analgsicos quando administra
dos por via intratecal em doses diminutas, implicando que uma
ao central pode ser responsvel por seu efeito analgsico. A
injeo de morfina na regio da CPA causa acentuada analgesia,
que pode ser impedida por interrupo cirrgica da via descen
dente para o NMR ou, farmacologicamente, por bloqueio da sn
tese de 5-hidroxitriptaminacom ap-clorfenilalanina. Este ltimo
procedimento bloqueia a via da 5-hidroxitriptamina que vai do
NMR ao corno posterior. Alm disso, a morfina sistmica tornase menos eficaz em suprimir reflexos espinais nociceptivos por
transeco da medula espinal no pescoo, e a descarga de neur
nios associada s vias inibitrias descendentes aumenta com a
morfina, confirmando que h um componente supra-espinal sig
nificativo no efeito global.
No nvel espinal, a morfina inibe a transmisso de impulsos
nociceptivos atravs do corno posterior e suprime os reflexos
espinais nociceptivos, mesmo nos pacientes com transeco da
medulaespinal. Podeinibir a liberao de substncia P das termi

naes aferentes primrias nos neurnios do corno posterior, mas

no parece fazer isso em ratos quando administrada por via sist
mica em doses analgsicas, implicando que a ao sobre as ter
minaes aferentes primrias pode no ser importante para pro
*
duzir seus efeitos teraputicos.
Tambm h evidncias (Sawynok, 2003) de que os opiceos
inibem a descarga de terminaes aferentes nociceptivas na peri
feria, particularmente sob condies de inflamao, nas quais
aumenta a expresso dos receptores de opiides pelos neurnios
sensitivos. A injeo de morfina nojoelho aps cirurgia essa arti
culao promove analgesia eficaz, solapando a crena antiga de
que a analgesia por opiceos seja um fenmeno exclusivamente
central.

AES FARMACOLGICAS
A morfina tpica de muitos analgsicos opiceos e ser tomada
como composto de referncia.
Os efeitos mais importantes da morfina ocorrem no SNC e no
trato gastrintestinal, embora tenham sido descritos numerosos
efeitos de significncia menor sobre muitos outros sistemas.

Efeitos sobre o sistema nervoso central

Analgesia
A morfina tem efeito na maioria dos tipos de dores agudas e cr
nicas, embora os opiceos em geral sejam menos teis nas sn
dromes de dor neuroptica (como a do membro fantasma e outros
tipos de dorde desaferenciao, e a neuralgia do trigmeo) do que
na dor associada leso tecidual, inflamao ou crescimento
tumoral.
Alm de ser antinociceptiva, a morfina tambm reduz o com
ponente afetivo da dor. Isto reflete sua ao supra-espinal possi
velmente ao nvel do sistema lmbico, que provavelmente est
envolvido no efeito produtor de euforia. Frmacos como a nalorfina e a pentazocina compartilham as aes antinociceptivas da
morfina, mas tm muito menos efeitos sobre a resposta psicol
gica dor.

Euforia
A morfinacausa potente sensao de contentamento e bem-estar.
Este um componente importante de seus efeitos analgsicos.
porque a agitao e a ansiedade associadas a uma doena doloro
sa ou trauma so assim reduzidas. Se a morfina ou a diamorfma
(herona) forem dadas por via intravenosa, o resultado ser um
"mpeto sbito" que se assemelha a um "orgasmo abdominal". A
euforia produzida pela morfina depende consideravelmente das
circunstncias. Nos pacientes angustiados, pronunciada, mas
nos pacientes acostumados dor crnica, a morfina causa anal
gesia com pouca ou nenhuma euforia. Alguns pacientes relatam
agitao, e no euforia, sob estas circunstncias.
A euforia parece ser mediada atravs dos receptores (i e ser
equilibrada pela disforia associada ativao dos receptores x
(Tabela 41.1). Deste modo, diferentes opiceos variam muito nc
grau de euforia que produzem. No ocorre com a codena ou cor
a pentazocina em grau acentuado, e a nalorfina, em doses sufi
cientes para causar analgesia, produz disforia.

Depresso respiratria
A depresso respiratria, resultando em aumento da Pco2 arte
rial, ocorre com uma dose normal analgsica de morfina ou cor:. postos relacionados. Analgesia e depresso respiratria s:
ambas mediadas por receptores |i, e o equilbrio entre elas, p.

FRMACOS ANALGSICOS
tanto, o mesmo para a maioria dos opiceos. O efeito depressor

associa-se diminuio da sensibilidade do centro respiratrio

Pc02. Os neurnios no prprio centro respiratrio do bulbo no
parecem ser diretamente deprimidos, mas os opiceos aplicados
superfcie anterior do bulbo,na regio onde a quimiossensibi 1idade
ao C02 mxima, tm efeito depressor potente sobre a respirao.
A depresso respiratria pelos opiceos no acompanhada
por depresso dos centros bulbares que controlam a funo car
diovascular (diferentemente da ao dos anestsicos e outros
depressores gerais). Isto significa que a depresso respiratria
produzida pelos opiceos muito mais tolerada que um grau
semelhante de depresso causado por, digamos, um barbitrico.
No obstante, a depresso respiratria o efeito adverso mais pro
blemtico destes frmacos e, diferentemente daquele causado por
depressores gerais do SNC, ocorre em doses teraputicas. a
causa mais comum de bito na intoxicao aguda por opiceos.

Depresso do reflexo do tosse

A supresso da tosse, surpreendentemente, no se correlaciona
estreitamente com as aes analgsicas e depressoras dos opi
ceos, e seu mecanismo no nvel dos receptores no est claro. Em
geral, aumentar a substituio no grupo hidroxila fenlico da
morfina aumenta a atividade antitussgena em relao analg
sica. Deste modo, a codena suprime a tosse em doses subanalgsicas e costuma ser usada em medicamentos para tosse (Cap. 23).
Afolcodina ainda mais seletiva, embora estes agentes causem
constipao como efeito adverso.

Nuseas e vmitos
Ocorrem nuseas e vmitos em at 40% dos pacientes a quem se
d morfina e no parecem ser separveis do efeito analgsico
entre uma variedade de analgsicos opiceos. O local de ao a
rea postrema (zona quimiorreceptora do gatilho), regio do
bulbo em que os estmulos qumicos de muitos tipos podem ini
ciar vmitos (Cap. 25).' Nuseas e vmitos aps a injeo de
morfina geralmente so transitrios e desaparecem com a admi
nistrao repetida.

Constrio pupilar
A constrio pupilar (miose) causada por estimulao do
ncleo do oculomotor mediada pelos receptores |ieK. Pupilas
puntiformes so caractersticas importantes para diagnstico na
intoxicao por opiceos,s porque a maioria das outras causas de
coma e depresso respiratria produz dilatao pupilar.

Efeitos sobre o trato gastrintestinal

A morfina aumenta o tono e reduz a motilidade em muitas partes
do sistema gastrintestinal, resultando em constipao, que pode
ser intensa e muito problemtica para o paciente. O decorrente
atraso do esvaziamento gstrico pode retardar consideravelmen
te a absoro de outros frmacos. A presso no trato biliar aumen
ta em razo da contrao da vescula e constrio do esfncter
biliar. Os opiceos devem ser evitados nos pacientes que sofram
de dor biliar causada por clculos, nos quais a dor pode ser

O composto apomorfina, quimicamente relacionado, mais

fortemente emtico atravs de sua ao como agonista da dopamina;
apesar de seu nome, inativo nos receptores de opiides. Antigamente,
era usado como "terapia de averso" para tratar vrios tipos de
comportamento indesejvel.

'Aexceo a petidina, que causa dilatao pupilar porque bloqueia os

receptores muscarnicos.

41

aumentada, e no aliviada. Aelevao da presso intrabiliar pode

causar aumento transitrio na concentrao de amilase e lipase

no plasma.
A ao da morfina sobre a musculatura lisa visceral provavel
mente mediada principalmente atravs dos plexos nervosos
intramurais porque o aumento do tono reduzido ou abolido pela
atropina. mediada, em parte, por ao central da morfina por
que a injeo intraventricular de morfina inibe os movimentos
gastrintestinais propulsores. O efeito localda morfina e de outros
opiceos sobre os neurnios do plexo mioentrico inibitrio,
associado hiperpolarizao decorrente de aumento da condu
tncia de K+. Os receptores envolvidos nestes efeitos so do tipo
ll, K e 8, havendo muita variao entre diferentes preparaes e
diferentes espcies.

Outras aes dos opiceos

A morfina libera histamina dos mastcitos por ao no relacio
nada aos receptores de opiides. Esta liberao de histamina
pode causar efeitos locais, como urticria e prurido no local da
injeo, ou efeitos sistmicos, a saber, constrio brnquica e
hipotenso. O efeito de constrio brnquica pode ter conse
quncias srias para pacientes asmticos, para os quais a morfina
no deve ser dada. A petidina no produz este efeito.
Ocorrem hipotenso e bradicardia com grandes doses da
maioria dos opiceos por ao sobre o bulbo. Com a morfina e
frmacos semelhantes, a liberao de histamina pode contribuir
para a hipotenso.
Os efeitos sobre a musculatura lisa, que no a do trato gastrin
testinal e a dos brnquios, so discretos, embora algumas vezes
ocorram espasmos dos ureteres, da bexiga e do tero. A reao da
cauda de Straub, improvvel fenmeno amado pelos farmacologistas, consiste na elevao ou enrijecimento da cauda de ratos

Aes da morfina
Os principais efeitos farmacolgicos so:
analgesia
euforia e sedao
depresso respiratria e supresso da tosse
nuseas e vmitos
constrio pupilar (miose)
reduo da motilidade gstrica, levando constipao
liberao de histamina, causando constrio
brnquica e hipotenso.
Os efeitos adversos mais problemticos so a constipao
e a depresso respiratria.
A morfina pode ser administrada por injeo (intravenosa
ou intramuscular) ou por via oral, muitas vezes em
comprimidos de liberao lenta.
Asuperdosagem aguda pela morfina produz coma e
depresso respiratria.
A morfina metabolizada em morfina-6-glicurondeo
(M6G), que mais potente como analgsico.
Morfina e morfina-6-glicuronideo (M6G) so os
metablitos ativos da diamorfina (herona) e da codena.

601

SEO 4

M O SISTEMA NERVOSO

que receberam opiceos e deve-se ao espasmo de um msculo na

base da cauda. Foi atravs deste efeito que a ao analgsica da
petidina foi descoberta.
Os opiceos exercem efeitos imunossupressores complexos,
que podem ser importantes como ligao entre o sistema nervo
so e a funo imune (Vallejo et al., 2004). O significado farma
colgico disto ainda no est claro, mas h evidncias, no
homem, de que o sistema imune deprimido por abuso dos opi
ceos por longo tempo, levando a aumento da suscetibilidade a
infeces.

TOLERNCIA E DEPENDNCIA
A tolerncia aos opiceos (/. e., aumento da dose necessria para
produzir um dado efeito farmacolgico) desenvolve-se em alguns
dias e prontamente demonstrada. Dependnciafsica refere-se a
um estado em que a retiradado frmaco causa efeitos fisiolgicos
adversos, ou seja, a sndrome de abstinncia. Estes fenmenos
ocorrem, em certo grau, sempre que os opiceos so administra
dos por mais que alguns dias. No podem ser confundidos com
dependncia (Cap. 43), na qual a dependncia fsica muito mais
pronunciada, e a dependncia psicolgica (ou "desejo compulsi
vo") a fora principal. A dependncia rara em pacientes que
recebem opiceos para controlar a dor. A sndrome da retirada dos
opiceos pode ser reproduzida em animais de experimentao e
parece estar estreitamente relacionada tolerncia.

80-

-40

Naloxona

Morfina

- 20

40-

-0

0
0

36
48
60
12
24
72
Tempo depois da implantao de morfina (horas)

Fig. 41.9 Desenvolvimento da tolerncia morfina em

camundongos. Adose eficaz mdia (ED50) para analgesia (teste da
placa quente) produzida por injeo subcutnea de uma dose-teste de
morfina (linha laranja) foi medida em intervalos depois da implantao
de uma bolinha de liberao lenta de morfina: sendo ela removida 8
horas depois da prova a fim de permitir que a concentrao circulante
de morfina casse a zero antes de ser dada a dose-teste. A ED50
aumenta cerca de cinco vezes depois de 72 horas. Simultaneamente, a
dose de naloxona necessria para precipitar sintomas de abstinncia
(linha verde) diminui muito acentuadamente. (De Way E et al. 1969 J
Pharmacol Exp Ther 167:1.)

Tolerncia
A tolerncia pode ser detectada em 12-24 horas aps a adminis
trao da morfina. A Figura 4 1.9 mostra aumento da dose equianalgsica de morfina (medida pelo teste da placa quente) que
ocorreu quando uma bolinha de morfina de liberao lenta foi
implantada de maneira subcutnea em camundongos. A bolinha
era removida oito horas antes do teste, permitindo que a morfina
absorvida dela fosse eliminada antes que o teste fosse executado.
Em 3 dias, a dose equianalgsica aumentava cerca de cinco
vezes. A sensibilidade retornava ao normal em cerca de 3 dias
aps remoo da bolinha. A tolerncia estende-se maioria dos
efeitos farmacolgicos da morfina, incluindo analgesia, emese,
euforia e depresso respiratria, mas afeta muito menos as aes
constipante e constritora da pupila. Portanto, os dependentes
podem tomar dose 50 vezes acima da dose analgsica normal de
morfina com depresso respiratria relativamente pequena, mas
acentuadas constipao e constrio pupilar.
Os mecanismos celulares responsveis pela tolerncia so
discutidos no Captulo 43. Podem ser excludas certas possibili
dades, como o aumento da degradao metablica, reduo da
afinidade dos opiceos por seus receptores, infra-regulao dos
receptores de opiides e inibio da liberao de opiides end
genos.A tolerncia um fenmeno geral dos ligantes de recepto
res de opiides, independentemente do tipo de receptor sobre o
qual atuem. Ocorre tolerncia cruzada entre frmacos que atuam
no mesmo receptor, mas no entre opiceos que atuam sobre
diferentes receptores. Em ambientes clnicos, a dose de opiceo
necessria para alvio efetivo da dor pode aumentar em decorrn
cia do desenvolvimento de tolerncia, mas no constitui um
grande problema.

alguns dias causa aumento da irritabilidade, perda de peso e

vrios padres anmalos de comportamento, como estremeci
mentos do corpo, contores, saltos e sinais de agressividade.
Estas reaes diminuem depois de alguns dias, mas a irritabilida
de anmala e a agressividade persistem por muitas semanas. Os
sinais de dependncia fsica so muito menos intensos se a retira
da do opiceo for graduai. O homem costuma experimentar a sn
drome de abstinncia durante dias ou semanas, com sintomas de
agitao, coriza, diarria, tremores e piloereo.9 A intensidade
da sndrome de abstinncia varia grandemente, e a dependncia
raramente evolui para o hbito, no qual a dependncia psicolgi
ca (/. e. , o desejo compulsivo pelo frmaco) a caracterstica pre

dominante.
Tm sido descritas muitas alteraes fisiolgicas cm relao
sndrome de abstinncia. Por exemplo, ocorre hiperexcitabilidade reflexa espinal em animais dependentes de morfina e pode
ser produzida pela administrao intratecal ou sistmica crnica
de morfina.As vias noradrenrgicas que saem do locus coeruleu
(ver anteriormente) tambm podem desempenhar papel impor
tante na causa da sndrome de abstinncia, e o agonista dos recep
tores adrenrgicos a2 clonidina (Cap. 11, p. 170) algumas veze usado para ameniz-la. Em modelos animais e tambm nc
homem, a sndrome de abstinncia reduz-se quando so dadcantagonistas dos receptores NMDA (p. ex., cetaniina; Cap.
33). 10 A taxa de descargas dos neurnios do locus coeruleu
reduz-se com opiceos e aumenta durante a sndrome de absti
nncia. Alteraes semelhantes afetam os neurnios dopaminr-

9Causando pelearrepiada. Esta a origem da expresso "peru com frio"

Dependncia fsica
602

A dependncia fsica caracteriza-se por sndrome de abstinncia

ntida. Em animais de experimentao (como os ratos), a retira
da abrupta de morfina depois da administrao crnica por

usada para descrever o efeito da retirada da morfina.

"'O opiceo dextrometorfano tem atividade bloqueadora do receptor
NMDA, sendo tambm agonista do receptor opiide (i. e parece meni
passvel na induo da dependncia fsica que outros opiceos.

FRMACOS ANALGSICOS
gicos na rea tegmentar anterior e projetam-se ao nucleus accumbens. Estas clulas recebem aferncia de neurnios contendo
opiides e constituem a "via de recompensa" responsvel pelo
forte efeito de reforo dos opiceos (Cap. 43).

ASPECTOS FARMACOCINTICOS
ATabela 41.3 resume as propriedades farmacocinticas dos prin
cipais analgsicos opiceos. A absoro de congneres da morfi
na por via oral varivel .A prpria morfina lenta e erraticamente absorvida, sendo comumente dada por injeo intravenosa ou
intramuscular para tratar dor intensa aguda; a morfina por via
oral, contudo, costuma ser usada para tratar a dor crnica e exis
tem preparaes de liberao lenta para aumentar sua durao de
ao. A codena bem absorvida e normalmente dada por via
oral. A maioria dos frmacos semelhantes morfina passa por
considervel metabolismo de primeira passagem, e, portanto,
eles so muitssimo menos potentes quando tomados por via oral,
e no injetados.
Ameia-vida plasmtica da maioria dos anlogos da morfina
de 3-6 horas. O metabolismo heptico a principal modalidade de
inativao, geralmente por conjugao com glicurondeo. Isto
ocorre nos grupos 3 e 6-OH, e estes glicurondeos constituem frao considervel do frmaco na corrente sangunea. Alega-se que
a morfina-6-glicurondeo , surpreendentemente, mais ativa
como analgsico que a prpria morfina e contribui substancial
mente pelo efeito farmacolgico. Alega-se que a morfina-3-glicurondeo antagoniza o efeito analgsico da morfina, mas no se tem

Tolerncia e dependncia
A tolerncia desenvolve-se rapidamente,
acompanhada pela sndrome de abstinncia fsica.
0 mecanismo de tolerncia pode envolver
supra-regulao adaptativa da adenil ciclase.
No tem origem farmacocintica, e a infra-regulao dos
receptores no um fator importante.
A dependncia satisfeita por agonistas dos receptores ji,
e a sndrome de abstinncia precipitada por antagonistas
do receptor p.
A dependncia compreende dois componentes:
(i) dependncia fsica, associada sndrome de
abstinncia, dura alguns dias; (ii) dependncia
psicolgica, associada ao desejo compulsivo, dura meses
ou anos. Raramente ocorre dependncia psicolgica em
pacientes que estejam recebendo opiides como

analgsicos.
Agonistas fracos e de ao longa nos receptores p,
como a metadona, podem ser usados para aliviar sintomas
de abstinncia.
Certos analgsicos opiides, como a codena, a
pentazocina, a buprenorfina e o tramadol, tm muito
menos probabilidade de causar dependncia fsica
ou psicolgica.

41

certeza sobre a significncia deste achado experimental. Gli

curondeos de morfina so eliminados na urina, de modo que a
dose precisa ser reduzida em casos de insuficincia renal. Os gli
curondeos tambm chegam ao intestino atravs de eliminao
biliar, sendo l hidrolisados e reabsorvida a rflaior parte da morfi
na (circulao enteroeptica). Em razo da baixa capacidade de
conjugao dos recm-nascidos, frmacos semelhantes morfina
tm durao de ao muitomais longa; como at mesmo pequeno
grau de depresso respiratria pode ser arriscado, os congneres
da morfina no devem ser usados no perodo neonatal, nem usa
dos como analgsicos durante o parto. A petidina (ver adiante) a
alternativa mais segura para esta finalidade.
Os anlogos que no tm grupo hidroxila livre na posio 3
(/. e., diamorfina, codena) so metabolizados a morfina, que
responsvel por toda a atividade farmacolgica ou parte dela. A
morfina produz analgesia muito eficaz quando administrada
por via intratecal e costuma ser usada deste modo pelos aneste
siologistas; a vantagem disso que os efeitos sedativos e
depressor respiratrio se reduzem, embora no sejam comple
tamente evitados.
Para o tratamento de dor crnica ou ps-operatria, os opi
ceos esto sendo cada vez mais usados "conforme a demanda",
ou seja, se necessrio (analgesia controlada pelo paciente). Os
pacientes recebem uma bomba de infuso que eles controlam,
sendo a taxa mxima possvel de administrao limitada a evitar
toxicidade aguda. Contrariamente ao que se temia, os pacientes
mostram pouca tendncia a usar doses excessivamente grandes e
tornar-se dependentes; em lugar disso, a dose ajustada para dar
analgesia sem sedao excessiva e reduzida medida que a dor
vai desaparecendo. Estando no controle de sua prpria analgesia,
reduzem-se a ansiedade e a angstia do paciente, e o consumo de
analgsicos tende a diminuir.

EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos da morfina e frmacos relaciona
dos so mostrados na Tabela 41.3.
A superdosagem aguda com morfina resulta em coma e
depresso respiratria, caracteristicamente com constrio pupi
lar. E tratada como uso de naloxona por via intravenosa.Isto tam
bm serve como teste para diagnstico, pois a falha de resposta
naloxona sugere uma causa, que no a intoxicao por opiceos,
para o estado comatoso. H o risco de precipitar uma sndrome
de abstinncia intensa com a naloxona porque a intoxicao por
opiceos ocorre principalmente em dependentes.

"

Variabilidade individual

A sensibilidade aos analgsicos opiides varia em at 10 vezes

entre os indivduos. Isto se deve a diferenas na concentrao plasm

tica necessria para produzir um dado efeito e, portanto, reflete a

variabilidade farmacodinmica, no a farmacocintica. Pode estar
relacionado ao polimorfismo do gene do receptor opiide ji (Ikeda et
al., 2005). A genotipagem poderia ser usada, como princpio, para
identificar indivduos resistentes aos opiides, mas este enfoque
ainda no foi testado na prtica.

"Por razes desconhecidas, a naloxona pode ser ineficaz em reverter os

efeitos dos opiceos "fracos", como a buprenorfina ou o
dextropropoxifeno.

603

41

SEO 4

O SISTEMA NERVOSO

OUTROS ANALGSICOS OPICEOS

604

Adiamorfina (herona) o derivado diacetilado da morfina. Um

forte odor de vinagre comumente d a pista dos produtores ilci
tos de herona, pelo menos na fico. No corpo, rapidamente
desacetilada morfina, e seus efeitos so indistinguveis aps a
administrao oral. No entanto, em razo de sua maior lipossolubilidade, atravessa a barreira hematoenceflica mais rapidamen
te que a morfina e d maior afluncia quando injetada por via
intravenosa. Diz-se que menos emtica que a morfina, mas so
discretas as evidncias disso. Ainda encontrada na GrBretanha para uso como analgsico, embora tenha sido vetada
em muitos pases. Sua nica vantagem sobre a morfina a maior
solubilidade, que permite que menores volumes sejam dados por
via oral, por via subcutnea ou por via intratecal. Exerce o mesmo
efeito depressor respiratrio que a morfina e, se dada por via
intravenosa, tem mais probabilidade de causar dependncia.
A codena (3-metilmorfina) tem absoro mais confivel por
via oral que a morfina, mas tem apenas 20% ou menos da potn
cia analgsica. Alm disso, seu efeito analgsico no aumenta
apreciavelmente em nveis posolgicos mais altos. usada, por
tanto, principalmente como analgsico oral para tipos leves de
dor (cefalia, lombalgia etc.). Diferentemente da morfina, causa
pouca ou nenhuma euforia e raramente causadora de hbito, de
modo que sua venda livre. Costuma ser combinada ao parace
tamol em preparaes analgsicas patenteadas. Emrelao a seu
efeito analgsico, a codena produz o mesmo grau de depresso
respiratria que a morfina, mas a resposta limitada at em doses
altas significa que quase nunca um problema na prtica. No
entanto, causa constipao. A codena tem acentuada atividade
antitussgena e costuma ser usada em misturas para tosse (Cap.
23). A diidrocodena farmacologicamente muito semelhante,
no tendo vantagens ou desvantagens substanciais sobre a code
na. Cerca de 10% da populao so resistentes ao efeito analg
sico da codena porque no possuem a enzima desmetilante que
a converte em morfina.
A petidina (meperidina) muito semelhante morfina em
seus efeitos farmacolgicos, exceto que tende a causar agitao,
e no sedao, e tem ao antimuscarnica adicional que pode
causar boca seca e embaamento visual como efeitos colaterais.
Produz efeito eufrico muito semelhante e igualmente passvel
de causar dependncia. Sua durao de ao semelhante da
morfina, mas a via de degradao metablica diferente. A peti
dina parcialmente yV-desmetilada no fgado, tornando-se norpetidina, que tem efeitos alucinognico e convulsivante. Isto se
torna significativo com grandes doses orais de petidina, produ
zindo uma sndrome de superdosagem um tanto diferente daque
la da morfina. A petidina preferida morfina para analgesia
durante trabalho de parto porque no reduz a fora de contrao
uterina. A petidina eliminada apenas lentamente no recm-nascido e pode ser necessria naloxona para reverter a depresso res
piratria no beb. (A morfina ainda mais problemtica a este
respeito porque as reaes de conjugao das quais depende a eli
minao da morfina, mas no a da petidina, so deficientes nos
recm-nascidos.) Tm sido relatadas vrias reaes, consistindo
em agitao, hipertermia e convulses, quando a petidina dada
a pacientes que esto recebendo inibidores da monoaminoxidase. Isto parece ser causado pela inibio de uma via metablica
alternativa, levando a aumento da formao de norpetidina, mas
no se conhecem os detalhes.
A fentanila e a sufentanila so derivados altamente potentes
da fenilpiperidina com aes semelhantes s da morfina, porm

com incio de ao mais rpido e durao de ao mais curta, par

ticularmente a sufentanila. Seu uso principal em anestesia e
podem ser dadas por via intratecal. Tambm so usadas em siste
mas de infuso controlados pelopaciente, nos quais a durao de
ao curta vantajosa, e na dor crnica intensa, quando so admi
nistradas atravs de adesivos aplicados pele.
A etorfina um anlogo da morfina com potncia notvel,
mais de 1.000 vezes a da morfina, mas, de outra forma, muito
semelhante em suas aes. Sua potncia no confere vantagem
clnica em particular, mas usada para imobilizar animais selva
gens para aprision-los ou com finalidade de pesquisa, porque a
dose necessria, mesmo para um elefante, pequena o suficiente
para ser incorporada em um dardo ou chumbinho.
A metadona tambm farmacologicamente semelhante
morfina, sendo a principal diferena que sua durao de ao
consideravelmente mais longa (meia-vida plasmtica > 24 horas),
e alega-se que tem menos ao sedativa. Uma consequncia que
a sndrome de abstinncia fsica menos aguda que com a morfi
na ou outros frmacos de ao curta, embora a dependncia psico
lgica no seja mais pronunciada. A metadona amplamente
usada como meio de tratar a dependncia morfina e diamorfina. Na presena de metadona, uma injeo de morfina no causa
a euforia normal, e a falta de sndrome de abstinncia fsica torna
possvel afastar os dependentes da morfina e da diamorfina,
dando-lhes doses regulares de metadona melhora ou at cura.12
A pentazocina um agonista-antagonista misto (ver tpico
anterior) com propriedades analgsicas semelhantes s da morfi
na. No entanto, causa acentuada disforia, com pesadelos e aluci
naes, e no euforia, e agora raramente usada.
A buprenorfina um agonista parcial nos receptores p. E
menos passvel de causar disforia que a pentazocina, porm mais
passvel de causar depresso respiratria. Tem durao de ao
longa. Sua possibilidade de levar ao abuso provavelmente
menor que a da morfina.
O meptazinol um opiceo recentemente introduzido com
estrutura qumica incomum. Pode ser dado por via oral ou paren
teral e tem durao de ao mais curta do que a da morfina. Parece
relativamente livre de efeitos colaterais semelhantes aos da mor
fina, no causando disforia nem euforia, tampouco dcpressc
respiratria grave. Produz, contudo, nuseas, sedao e tontura e
tem efeitos colaterais semelhantes aos da atropina. Em razo de
sua durao de ao curta e falta de depresso respiratria, pod:
ter vantagens para analgesia obsttrica.
O tramadol, um metablito do antidepressivo trazodone
(Cap. 39), amplamente usado como analgsico para dor psoperatria. um agonista fraco nos receptores de opiides |i e
tambm inibidor fraco da recaptura de noradrenalina E eficaz
como analgsico e parece ter perfil de efeitos colaterais melhor d :
que a maioriados opiceos, emboratenham sido relatadas reac psiquitricas. dado por via oral ou por injeo intramuscular o _
intravenosa para dor moderada a intensa.

ANTAGONISTAS DOS OPIIDES

A nalorfna tem estrutura estreitamente relacionada da mor
na, foi o primeiro antagonista especfico a ser descoberto e pro -

':Os benefcios vm principalmente pela remoo dos riscos da

auto-injeo e da necessidadede prover o hbito atravs do crime.

FARMACOS ANALGSICOS
porcionou a primeiraevidncia clara a favor de um receptor espe
cfico para a morfina, cujo reconhecimento levou pesquisa
bem-sucedida de mediadores endgenos. A nalorfina tem, de
fato, ao mais complicada que a de um simples antagonista
competitivo (Tabela 41.2). Em baixas doses, um antagonista
competitivo e bloqueia a maioria das aes da morfina em ani
mais como um todo ou em tecidos isolados. Doses mais altas,
contudo, so analgsicas e simulam os efeitos da morfina. Estes
efeitos provavelmente refletem uma ao antagonista sobre os
receptores |a., acoplada a uma ao agonista parcial sobre os
receptores e k, a ltima causando disforia, o que a torna inade
quada para uso como analgsico. A nalorfina pode produzir, por
si prpria, dependncia fsica, mas tambm pode precipitar uma
sndrome de abstinncia em dependentes de morfina ou diamorfina. A nalorfina atualmente tem poucos usos clnicos.
A naloxona foi o primeiro antagonista puro de opiides, tendo
afinidade por todos os trs receptores de opiides. Bloqueia as
aes dos peptdeos opiides endgenos, bem como as dos frma
cos semelhantes morfina, e tem sido extensamente usada como
instrumento experimental para determinar o papel fisiolgico
destes peptdeos, particularmente na transmisso da dor.
Isoladamente, a naloxona produz muito pouco efeito em indi
vduos normais, mas produz reverso rpida dos efeitos da mor
fina e de outros opiceos, incluindo os agonistas parciais, como a
pentazocina e a nalorfina. Tem pouco efeito sobre o limiar dolo
roso sob condies normais, mas causa hiperalgesia sob condi
es de estresse ou inflamao, quando so produzidos opiides
endgenos. Isto ocorre, por exemplo, em pacientes submetidos a
cirurgia dental ou em animais submetidos a estresse fsico. A
naloxona tambm inibe a analgesia pela acupuntura, o que se
sabe estar associado liberao de peptdeos opiides. Tambm
impedidaa analgesia produzida por estimulao da rea cinzen
ta periaquedutal.
Os principais usos clnicos da naloxona so para tratar a
depresso respiratria causada por superdosagem de opiceos e,
ocasionalmente, reverter o efeito dos analgsicos opiceos usa
dos durante o trabalho de parto sobre o recm-nascido.
Geralmente, dada por via intravenosa, e seus efeitos so produ
zidos imediatamente. rapidamente metabolizada pelo fgado, e
seu efeito dura apenas 2-4 horas, o que consideravelmente
menos que para a maioria dos frmacos semelhantes morfina.
Portanto, pode ter de ser dada repetidamente.
A naloxona no tem efeitos adversos importantes por si
mesma, mas precipita os sintomas de abstinncia nos dependen
tes. Pode ser usada para detectar dependncia a opiceos.
Analtrexona muito semelhante naloxona, mas tem a van
tagem de apresentar durao de ao muito mais longa (meiavida de cerca de 10 horas). Pode ter valor em dependentes que
tenham sido "desintoxicados" porque anula o efeito de uma dose
de opiceo, caso o paciente no consiga se afastar dos frmacos.
Seu uso em outras afeces, como o alcoolismo e o choque sp
tico, est sendo investigado, embora seja controverso o papel dos
peptdeos opiides nestas afeces.
Existem antagonistas especficos nos receptores |i, 8 e k para
uso experimental (Tabela 41 .2), mas ainda no para finalidades
clnicas.

PARACETAMOL
Os AINEs (cobertos com detalhes no Cap. 14) so amplamente
usados para tratar afeces inflamatrias dolorosas. O paraceta
mol (conhecido como acetaminofeno nos Estados Unidos)

merece meno especial. Foi sintetizado pela primeira vez h

mais de um sculo e, desde a dcada de 1950 tem (juntamente
com a aspirina) sido o medicamento de venda livre mais usado
para dores de pequena intensidade. O paracetamol difere dos
outros AINEs por produzir efeitos analgsics e antipirticos,
enquanto lhe faltam os efeitos antiinflamatrios. Tambm no
possui a tendncia de outros AINEs a causar ulcerao gstrica e
sangramento. No est clara a razo para a diferena entre para
cetamol e os outros AINEs. Exames bioqumicos mostraram que
o nico inibidor fraco da ciclooxigenase (COX), com uma certa
seletividade para a COX cerebral. Mais recentemente, alegou-se
que atua sobre uma variante nova de COX (COX-3), que
demonstrou ser uma variante processada da isoforma principal
da COX, a COX- 1 (Cap. 14).Ainda h incerteza sobre o papel da
COX-3 no homem, e h desacordo sobre sua significncia como
alvo para o paracetamol (Graham & Scott, 2003; Davies et ah,
2004).
O paracetamol bem absorvido por via oral, e sua meia-vida
plasmtica de cerca de 3 horas. metabolizado por hidroxilao, conjugado principalmente como glicurondeo e eliminado
na urina. Em doses teraputicas, tem poucos efeitos adversos. No
entanto, a superdosagem de paracetamol causa grave leso hep
tica, comumente fatal (Caps. 14 e 53), e o frmaco costuma ser
usado em tentativas de suicdio.

OUTROS ANALGSICOS
T Vrios outros frmacos so usados como analgsicos, particu
larmente para tratar estados dolorosos neuropticos, que res
pondem mal aos analgsicos convencionais e trazem impor
tante problema clnico.
Este grupo inclui o seguinte:
Antidepressivos tricclicos , particularmente imipramina e
amitriptilina (Cap. 39). Estes frmacos atuam centralmente,
inibindo a captura de noradrenalina e so altamente eficazes
em aliviar dor neuroptica em alguns casos, mas no em todos.

Antagonistas dos opiides

Os antagonistas puros incluem naloxona (ao
curta) e naltrexona (ao longa). Bloqueiam os receptores
ji, 6 e k mais ou menos igualmente. Os antagonistas
seletivos esto disponveis como instrumentos
experimentais.
Outros frmacos, como a nalorfina ea pentazocina,
produzem mistura de efeitos agonistas e antagonistas.
A naloxona no afeta o limiar doloroso normalmente, mas
bloqueia a analgesia induzida pelo estresse e pode
exacerbara dor clnica.
A naloxona reverte rapidamente a analgesia induzida por
opiides e a depresso respiratria, sendo usada
principalmente para tratar superdosagem de opiides ou
para melhorar a respirao em bebs recm-nascidos
afetados por opiides dados me.
A naloxona precipita os sintomas de abstinncia em
pacientes ou animais dependentes da morfina.
A pentazocina tambm pode fazer isto.

605

SEO 4

BO SISTEMA NERVOSO

Tabela 41.3 Caractersticas dos principais analgsicos opiides

Frmaco

Uso(s)

Via(s) de
administrao

Morfina

Amplamente usada
para a dor crnica e
aguda

Oral, incluindo a forma Meia-vida de 3-4 h

de liberao sustentada Convertida em metablito
Injeo3
ativo (morfina
6-glicurondeo)
Intratecal

Aspectos
farmacocinticos

Principais efeitos
adversos

Observaes

Sedao
Depresso respiratria

Tolerncia e sintomas
de abstinncia no
so comuns quando
usada para analgesia

Constipao

Nuseas e vmitos
Prurido (liberao de
histamina)
Tolerncia e dependncia
Euforia

Diamorfina

Dor aguda e crnica

Oral
Parenteral

Atua mais rapidamente

que a morfina, em razo da
rpida penetrao cerebral
Metabolizada em morfina

Como a morfina

No disponvel em
todos os pases
Considerada

(irracionalmente)
analgsico de ltimo

recurso
Tambm conhecida
como herona

Hidromorfona

Dor aguda e crnica

Oral
Parenteral

Meia-vidade 2-4 h
No tem metablitos ativos

Como a morfina, porm

alega-se que seja menos
sedativa

0 levorfanol
semelhante, com
maior durao de
ao

Metadona

Dor crnica
Manuteno de
dependentes

Oral
Parenteral

Meia-vida longa (> 24 h)

Incio de ao lento

Como a morfina, porm

pouco efeito eufrico
Pode ocorrer acmulo em
razo da meia-vida longa

Recuperao lenta
resulta em sndrome
de abstinncia
atenuada

Petidina

Dor aguda

Oral
Injeo intramuscular

Meia-vidade 2-4 h
Metablito ativo (norpetidina)
pode ser responsvel pelos
efeitos estimulantes

Como a morfina, efeitos

anticolinrgicos
Risco de excitao e

convulses

Conhecida como
meperidina nos
Estados Unidos
Interage com

inibidores da
monoaminoxdase
(Cap. 39)
Buprenorfina

Pentazocina

Dor aguda e crnica

Principalmente dor
aguda

Fentanila

Dor aguda

Anestesia

Sublingual

Meia-vidade

Como a morfina, porm

til na dor crnica

com sistemas de

injeo intratecal

aproximadamente 12 h
Incio lento
Oralmente inativa por
causa do metabolismo de
primeira passagem

menos pronunciados
Depresso respiratria
no revertida pela naloxona
(portanto, no adequada
para uso obsttrico)

injeo controlados
pelo paciente

Oral
Parenteral

Meia-vida de 2-4 h

Efeitos psicotomimticos
Nalbuina
(disforia)
semelhante
Irritao no local da injeo
Pode precipitar sndrome de
abstinncia da morfina (efeito
antagonista (x)

Intravenosa
Epidrmica
Adesivo transdrmico

Meia-vidade 1-2 h

Como a morfina

Alta potncia permite

administrao

transdrmica
Sufentanila
semelhante, mas terr
incio de aoe
recuperao mais
rpido

606

FRMACOS ANALGSICOS

41

Tabela 41.3 (cont.) Caractersticas dos principais analgsicos opiides

Frmaco

Uso(s)

Via(s) de

administrao
Codena

Dor moderada

Oral

Aspectos
farmacocinticos

Principais efeitos
adversos

Observaes

Atua como pr-frmaco

Metabolizada em morfina e

Principalmente constipao
No passvel de
dependncia

Eficaz somente em
dor moderada
Tambm usada para

outros opiides ativos

suprimir a tosse
Diidrocodena
semelhante

Dextropropoxifeno

Dor moderada

Principalmente oral

Meia-vida de~4h
Metablito ativo
(norpropoxifeno) com
meia-vida de ~24 h

Depresso respiratria
Pode causar convulses
(possivelmente por ao
do norpropoxifeno)

Semelhante codena
No mais
recomendado

Tramadol

Dor aguda
(principalmente
ps-operatria)
e crnica

Oral
Intravenosa

Bem absorvido
Meia-vida de 4-6 h

Tontura
Pode causar convulses
Sem depresso respiratria

Metablito da trazodona
(Cap. 39)
Mecanismo de ao
incerto
Agonista fraco nos
receptores de opiides
Tambm inibe a
captura de norepinefrina

"Injees podem ser feitas por via intravenosa, intramuscular ou subcutnea para a maioria dos frmacos.

Sua ao independente de seus efeitos antidepressivos, e os

inibidores seletivos da captura da serotonina no tm efeito.
Antiepilpticos (Cap. 40). Carbamazepina, gabapentina e,
ocasionalmente, a fenitona so algumas vezes eficazes na dor
neuroptica. A carbamazepina e a fenitona atuam sobre os
canais de sdio controlados por voltagem. O alvo para a gaba
pentina a subunidade a2 do canal de clcio do tipo L(Cap. 3).
A cetamina, um anestsico dissociativo (Cap. 36) que atua
bloqueando os canais dos receptores NMDA, tem proprieda
des analgsicas provavelmente direcionadas ao fenmeno de
somao temporal (wind-up) no corno posterior (Fig. 41.3).
Dada por via intratecal, seus efeitos sobre a memria e a fun
o cognitiva so amplamente evitados.
A lignocana (lidocana) intravenosa, um anestsico local
(Cap. 44) com meia-vida plasmtica curta, pode dar alvio
prolongado em estados de dor neuroptica. Provavelmente,
atua bloqueando descargas espontneas de terminaes ner
vosas sensitivas lesadas, mas no est clara a razo para seu
efeito analgsico persistente.

NOVAS ABORDAGENS

Como em outros campos da neurofarmacologia, o aumento de

conhecimentos sobre vrios mediadores qumicos e vias de sinaliza
o responsveis pela sensao de dor sugere muitas novas aborda
gens de controle da dor. Atualmente, os opiceos e AINEs so os tra
tamentos de linha principal, sendo vrios outros frmacos relaciona
dos anteriormente todos descobertos por acidente, e no por ela
borao usados para finalidades especiais. Todavia, o tratamento
da dor atualmente est longe da perfeio, e esto sendo exploradas
vrias novas abordagens.

Outros analgsicos
O paracetamol assemelha-se aos antiinflamatrios
no-esteroidais e eficaz como analgsico, mas no possui
atividade antiinflamatria. Pode atuar inibindo a
ciclooxigenase (C0X)-3, uma variante processada da
COX-1, mas provavelmente tem tambm outros efeitos.
Em superdosagem, causa hepatotoxicidade.
Vrios antidepressivos (p. ex., amitriptilina), bem como
antiepilpticos (p. ex., carbamazepina, gabapentina), so
usados principalmente para tratar dor neuroptica.
Outros frmacos ocasionalmente usados incluem o
antagonista dos receptores NMDA cetamina e o
anestsico local lignocana (lidocana).

Os inibidores da encefalinase, como o tiorfano, atuam por inibi

o da degradao metablica de peptdeos opiides endgenos e
demonstram produzir analgesia, juntamente com outros efeitos
semelhantes aos da morfina, sem causar dependncia.
Os vrios canais inicos que desempenham um papel nos nervos
nociceptivos (Fig. 41.6) podemrepresentar alvos teis para os fr
macos. Eles incluem o receptor TRPV I, para o qual foram identi
ficados antagonistas (Krause et al., 2005), e ceilos subtipos de
canais de sdio que so especficos para estas terminaes nervo
sas (Lai et al., 2004).

607

SECAO 4

O SISTEMA NERVOSO

Usos clnicos dos analgsicos (1)

Os analgsicos so usados para tratar e prevenir
dor, por exemplo:
no pr e no ps-operatrio
em afeces dolorosas comuns, incluindo cefalia,
dismenorria, trabalho de parto, trauma,
queimaduras
em muitas emergncias clnicas e cirrgicas (p. ex.,
infarto do miocrdio e clica renal)
em doena terminal (especialmente cncer
metasttico)
Os analgsicos opiides so usados em algumas
afeces no-dolorosas, por exemplo, insuficincia
cardaca aguda (em razo de seus efeitos
hemodinmicos) e insuficincia cardaca crnica terminal
(para aliviar a angstia).
A escolha e a via de administrao dos analgsicos
dependem da natureza e da durao da dor.
Costuma ser usado um enfoque progressivo, iniciando-se
com antiinflamatrios no-esteroidais (AINEs),
suplementados primeiramente por analgsicos opiides
fracos e depois por opiides fortes.
Em geral, a dor aguda intensa tratada com opiides
fortes (p. ex., morfina, fentanila) dados por via parenteral.
Dor inflamatria leve (p. ex., entorses, artralgia leve)
tratada com AINEs (p. ex., ibuprofeno) ou por paracetamol
suplementado por opiides fracos (p. ex., codena,
dextropropoxifeno). Dor intensa (p. ex., dor do cncer)
tratada com opiide forte dado por via oral, intratecal,
epidural ou por via subcutnea. Os sistemas de
infuso controlados pelo paciente so teis no
ps-operatrio.
A dor neuroptica crnica costuma no ser responsiva aos
opiides e tratada com antidepressivos tricclicos (p. ex.,
amitriptilina) ou anticonvulsvantes (p. ex., carbamazepina,
gabapentina).

Vrios neuropeptdeos, como a somatoslatina (Cap. 28) e a calcitonina (Cap. 29), produzem analgesia poderosa quando aplicados
por via intratecal e h relatos clnicos sugerindo que podem ter
efeitos semelhantes quando usados sistemicamente para tratar
distrbios endcrinos.
Os antagonistas do glutamato que atuam sobre receptores NMDA
ou AMPA mostram atividade analgsica em modelos animais,
mas ainda no possvel obter este efeito no homem sem efeitos
colaterais adversos. Atualmente, desenvolvem-se antagonistas
para o receptor metabotrpico do glutamato mGluR, que tm
menos efeitos colaterais.
Os anlogos daadenosina e inibidores da adenosina quinase pode
riam simulai- ou potencializar o efeito inibitrio da adenosina em
vias nociceptivas.
Os agonistas nos receptores nicotnicos de acetilcolina, com base
na epibatidina (um alcalide da pele da r que potente agonista
nicotnico e. inesperadamente, tambm potente analgsico) pode
ser analgsico. Derivados com menos efeitos colaterais esto sob
investigao.

608

Uso clnico dos analgsicos (2)

Antiinflamatrios no-esteroidais, incluindo o

paracetamol, so teis para dor msculo-esqudtica,
odontolgica e dismenorria. Reduzem as necessidades de
opiides em dor aguda (p. ex., ps-operatria) e crnica
(p. ex., metstase ssea).
Os opiides fracos (p. ex., codena) combinados ao
paracetamol so teis para dor moderadamente intensa se
os no-opiides no forem suficientes. O tramadol
(opiide fraco que tem ao adicional sobre a captura de 5hidroxitriptamina e noradrenalina; p. 606) uma
alternativa.
Os opiides fortes (p. ex., morfina) so usados para dor
intensa, particularmente de origem visceral.
Observe que:
a via intravenosa proporciona alvio rpido da dor e da
angstia
a dose intravenosa muito mais baixa do que a oral
em razo do metabolismo pr-sistmico
a morfina dada por via oral como soluo ou como
comprimidos de 'liberao imediata" a cada 4 horas
a dose titulada; quando a necessidade diria
aparente, a preparao mudada para uma
formulao de liberao modificada para permitir
posologia uma ou duas vezes ao dia
a administrao transdrmica (p. ex., adesivos de
fentanila) uma alternativa
os efeitos adversos (nuseas, constipao) so
antecipados e tratados preventivamente
a dependncia no uma questo na situao de
cuidados terminais
a morfina intravenosa tem uso distinto para
insuficincia ventricular esquerda aguda (Caps. 18
e 19).
A dor neuroptica responde a frmacos que interferem na
captura de aminas (p. ex., amitriptilina); ou bloqueiam os
canais de sdio (p. ex., gabapentina ou carbamazepina;
p. 583).
Doses subanestsicas de xido nitroso (Cap. 36, p. 531)
so analgsicas, e a auto-administrao de mistura de
xido nitroso com oxignio amplamente usada durante
trabalho de parto, para trocas de curativo dolorosas e em
ambulncias.

Os agonistas dos receptores canabinides, incluindo o tetraidrocanabinol, (Cap. 1 5) tm fortes efeitos analgsicos em modelos ani
mais, sustentados por relatos anedticos de fumantes de maconha.
e tambm na transmisso no corno posterior. Esto em andamento
ensaios formais para avaliar o valor clnico de tais compostos.

Para mais informaes sobre novas abordagens, Sawynok

(2003) e Ahmad & Dray (2004).
Devemos nos lembrar que a analgesia foi, namaior parte de um
sculo, necessidade teraputica abordada somente por opiceos e
AINEs, e os nicos novos frmacos a serem desenvolvidos como
analgsicos nos ltimos anos so semelhantes a essas duas fam-

FRMACOS ANALGSICOS
lias. Como costuma acontecer, a observao clnica, e no a inven
tividade farmacolgica, expandiu a variedade pela descoberta,
por exemplo, da eficcia dos antidepressivos tricclicos no trata
mento de dor. Alonga lista de novas possibilidades sob investiga

41

o sugere que a mar de inventividade pode ter retornado depois

de um longo intervalo, mas cedo demais para dizer se trar a
melhores terapias (Hill, 2006). A morfina , como se pode esperar
do "remdio prprio de Deus", muito difcil de superar!

REFERENCIAS E LEITURA ADICIONAL

Parte geral
Fields H L, Basbaum A I 1994 Ceniral nervous
system mechanisms of pain modulation. In:
Wall P D, Melzack R (cds) Textbook of pain.
Churchill Livingstone, Edinburgh
Fields H L, Basbaum A I, Hcinricher M M 2006
Central nervous system mechanisms of pain
modulation. In: McMahon S B, Koltzenburg M
(eds) Wail & Melzack's textbook of pain, 5th
cdn. Elsevier, Edinburgh, pp. 125-142 (Registro
detalhado das vias centrais que inibem ou
estimulam a transmisso no corno dorsal)
Hill R G 2006 Analgesic drugs in development. In:
McMahon S B, Koltzenburg M (eds) Wall &
Melzack's textbook of pain, 5th edn. Elsevier,
Edinburgh, pp. 541-552 (Relato ponderado das
atuais abordagens para o desenvolvimento de
novosfrmacos analgsicos)

Julius D, McCleskey E W 2006 Cellular and

molecular properties of primary afferent
neurons. In: McMahon S B, Koltzenburg M
(eds) Wall & Melzack's textbook of pain, 5th
edn. Elsevier, Edinburgh, pp. 35-48 (Descreve
os receptores, canais inicos e mecanismos de
sinalizao dos neurnios nociceptivos)
McMahon S B. Koltzenburg M (eds) 2006 Wall &
Melzack's textbook of pain, 5th edn. Elsevier,
Edinburgh (Um grande livro de referncia
escrito por vrios autores)
Millan M J 2002 Descending control of pain. Prog
Neurobiol 66: 355-474 (Artigo de reviso
abrangente que trata de modo muito detalhado
os mecanismos inibidores e facilitadores)
Raja S N. Meyer R A, Ringkamp M. Campbell J N
1999 Chapter 1. In: Wall P D, Melzack R (eds)
1999 Textbook of pain, 4th edn. Churchill
Livingstone, Edinburgh, pp. 11-57 (Um bom
relato geral dasfunes perifricas dos
nociceptores)
Sawynok J 2003 Topical and peripherally acting
analgesics. Pharmacol Rev 55: 1-20 (Reviso
dos numerosos mecanismos por meio dos quais
os frmacos

interferem nos mecanismos

nociceptivos perifricos)
Schnitzler A, PIoner M 2000 Neurophysiology and
functional neuroanatomy of pain perception. J
Clin Ncurophysiol 17: 592-603 (Rev as
descobertas de estudos da dor em humanos por
meio de neuroimagens que mostram que o
componente afetivo da dor envolve regies do
encfalo diferentes das principais vias
somatossensoriais)
Yaksh T L 1999 Spinal systems and pain processing:
development of novel analgesic drugs with
mechanistically defined models. Trends
Pharmacol Sci 20: 329-337 (Um bom artigo de
reviso geral sobre os mecanismos da medula
espinal - mais geral do que seu ttulo sugere)
Canais inicos
Chahine M, Ziane R, Vijayaragavan K, Okamura Y
2005 Regulation of Nav channels in sensory
neurons. Trends Pharmacol Sci 26: 496-502
(Discute o papel da regulao da expresso e
das caractersticas de abertura efechamento
dos canais de sdio dependentes da voltagem
na patognese da dor)

Ciapham D E 2003 TRP channels as cellular

sensors. Nature 426: 517-524
Julius D, Basbaum A I2001 Molecular mechanisms
of nociception. Nature 413: 203-210 (Artigo de
reviso que enfoca principalmente os receptores
e canais envolvidos na ativao dos nervos
sensitivos por meio de estmulos nocivos)
Krause J E. Chenard B L. Cortright D N 2005
Transient receptor potential ion channels as
targets for the discovery of pain therapeutics.
Curr Opin lnvestig Drugs 6: 48-57 (Um olhar
para a possibilidadefutura de desenvolver
ligantes para os canais de potencial receptor
transitrio que atuem como frmacos
analgsicos)
Lai J. Porreca F, Hunter J C. Gold M S 2004
Voltage-gated sodium channels and
hyperalgesia. Annu Rev Pharmacol Toxicol 44:
371-197 (Artigo de reviso til sobre a biologia
dos canais de sdio relacionada aos
mecanismos da dor)
van der Stelt M, Di Marzo V 2004 Endovanilloids.
Putative endogenous ligands of transient
receptor potential vanilloid 1 channels. Eur J
Biochem 271: 1827-1834
Wang H, Woolf C J 2005 Pain TRPs. Neuron 46: 912 (Reviso til do atua! conhecimento sobre o
papel dos canais de potencial receptor
transitrio na dor)
Mediadores qumicos e receptores
Ahmad S, Dray A 2004 Novel G-protein-coupled
receptors as pain targets. Curr Opin lnvestig
Drugs 5: 67-70 (Um olhar para as
possibilidadesfuturas para os frmacos
analgsicos)
Calixto J B, Medeiros R. Fernandes E S 2004 Kinin
B 1 receptors: key G-protein-coupled receptors
and their role in inflammatory and painful
processes Br J Pharmacol 143: 803-818
(Reviso que ressalta o papel dos receptores
induzveis BI em vrias condies, inclusive na

dor inflamatria)
Diay A, Perkins M 1993 Bradykinin and
inflammatory pain. Trends Neurosci 16: 99-104
Ji R-R, Kohno T, Moore K A. Woolf C J 2003
Central sensitisation and LTP: do pain and
memory share similar mechanisms? Trends
Neurosci 25: 696-705 (Reviso que destaca os
paralelos mecanicistas entre dor e memria)
Liu X J, Salter M W 2005 Purines and pain
mechanisms: recent developments. Curr Opin
lnvestig Drugs 6: 65-75
Marceau F, Regoli D 2004 Bradykinin receptor
ligands: therapeutic perspectives. Nat Rev Drug
Discov 3: 845-852
McMahon S B 1996 NGF as a mediator of
inflammatory pain. Philos Trans R Soc Lond
351: 431-440 (Reviso das evidncias que
implicam o fator de crescimento dos nervos
como um mediador da dor inflamatria e da
hiperalgesia, inclusive estudos de um novo tipo
de inibidor dofator de crescimento dos nervos)
McMahon S B. Bennett D H L. Bevan S J 2006
Inflammatory mediators and modulators of
pain. In: McMahon S B. Koltzenburg M (eds)
Wall & Melzack's textbook of pain, 5th edn.

Elsevier, Edinburgh, pp. 49-72 (Reviso das

aes de muitos mediadores perifricos sobre
as terminaes nervosas nociceptivos)
Samad T A, Sapirstein A, Woolf C J 2002
Prostanoids and pain: unravelling mechanisms
and revealing therapeutic targets. Trends Mol
Med 8: 390-396 (Artigo de reviso til)

Opiides
Dhawan B N, Cesselin F, Raghubir R et al. 1996
Classification of opioid receptors. Pharmacol
Rev 48: 567-592 (A ultima palavra sobre a
classificao dos receptores dos opiides, dada
pela subcomisso da Unio Internacional de
Farmacologia responsvel por essa tarefa)
Henderson G McKnight A T 1997 The orphan
opioid receptor and its endogenous ligand
nociceptin/orphanin FQ. Trends Pharmacol Sci
18: 293-300 (Artigo de reviso que resume o
que se sabe sobre o peptdio opiide recmdescoberto e seu receptor)
Herz A (ed) 1993 Opioids. Handb Exp Pharmacol
104 (Compndio definitivo das revises sobre
todos os aspectos da farmacologia dos
opiides)
Ikcda K, Ide S, Han W et al. 2005 How individual
sensitivity to opiates can be predicted by gene
analysis. Trends Pharmacol Sci 26: 311-317
(Enfoca o polimorfismo do gene do receptor
opiide-p como uma causa de variao
individual)
Law P Y. Wong Y H, Loh H H 2000 Molecular

mechanisms and regulation of opioid receptor

signaling. Annu Rev Pharmacol Toxicol 40:
389-430
Vallejo R, de Leon-Casasola O, Benyamin R 2004
Opioid therapy and immunosuppression: a
review. Am J Ther 11: 354-365
Waldhoer M, Bartlett S E, Whistler J I2004 Opioid
receptors. Annu Rev Biochem 73: 953-990
(Artigo de reviso abrangente com uma
discusso dos mecanismos que esto por trs
da tolerncia e da dependncia)
Walker J M, Bowen W D, Walker F O et al. 1990
Sigma receptors: biology and function.
Pharmacol Rev 42: 355-402
Yaksh T L 1997 Pharmacology and mechanisms of
opioid analgesic activity. Acta Anaesthesiol
Scand 41: 94-111 (Reviso das evidncias
relativas aos stios de aio e especificidade
dos receptores do efeito analgsico dos
opiides)
Paracetamol
Davies N M, Good R L, Roupe K A et al. 2004
Cyclooxygenase-3: axiom, dogma, anomaly or
splice error? not as easy as 1, 2, 3. J Pharm
Pharm Sci 7: 217-226 (Levantamento sobre o
confuso papel da COX-3 como um alvo do
paracetamol)
Graham G G Scott K F 2003 Mcchanisms of action
of paracetamol and related analgesics.
Inflammopharmacology II: 401-413

609