2

FISIOPATOLOGIA
"'
CUTANEA

A pele, como qualquer rgo, passvel de ser

atingida por fenmenos patolgicos que determinaro alteraes microscpicas que, macroscopicamente,
traduzir-se-o pelas leses elementares.
Estas alteraes patolgicas fundamencais ocorrem,
quer isoladamence, quer combinadamem e, resultando
em grande nmero de variaes que constituem os fimdamentos clnico-patolgicos das dermatoses.
Portanto, ocorrem na pele todos os processos anatomopatolgicos bsicos, isto :
I
II
III
IV
V
VI

D egeneraes
Alteraes metablicas
Proliferaes
M alformaes
Disfunes
Inflamaes

DEGENERAES

algumas doenas congnitas nas quais h alteraes da

queratm1zao.
Outras degeneraes so epifenmenos que ocorrem em dermatoses de vrias naturezas. Assim, a degenerao hidrpica das clulas basais ocorre no lpus
eritematoso, lquen plano e dermatomiosite.
A degenerao basfila ocorre com a idade, de
modo praticamence fisiolgico, nas reas expostas, e, de
modo pacolgico, em afeces caracterizadas por fotossensibilidade.
As degeneraes sero detalhadas no Captulo 7.

ALTERAES METABLICAS

Vrias degeneraes so observadas na pele, em

geral acompanhando outras alteraes patolgicas, especialmente inflamaes.
Algumas degeneraes so caractersticas d e determinadas afeces, tais como a degenerao balonizante
prpria das viroses, a degenerao fibrinide prpria
das colagenoses e a degenerao granular, tambm
chamada hiperqueratose epidermoltica, que ocorre em

A pele sofre alteraes decorrentes de anormalidades do metabolismo e, reflexamente, alteraes

cutn eas extensas so capazes de produzir alteraes
metablicas. Desse m odo, existem alteraes cutneas vrias nas aminoacidopatas, alteraes esclerodermiformes na fenilcetonria, eritemas e livedo
reticular na homocistinria, alteraes pigm entares
por deposio de polmeros do cido homogenstico
na alcapconria.
A doena de Hartnup, por distrbios do metabolismo do triprofano, expressa-se na pele atravs de
manifestaes de fotossensibilidade. O mesmo ocorre
nas porfirias, das quais apenas a forma aguda intermitente no exibe alteraes cutneas.

DERMATOLOGIA

A deposio de uratos na pele, na gota, determina

a formao do tofo gotoso. Os xantomas de vrios
tipos decorrem, em geral, de hiperlipoproteinemias.
O depsito de substncia amilide na pele pode
ocorrer primria e isoladamente ou acompanhar o
mieloma mltiplo. Mais raramente, esta substncia se
deposita na pele nas formas secundrias a processos
crnicos tipo tuberculose, hansenase e osteomilelite.
A pele pode ser, ainda, sede de depsitos de clcio
(calcificaes metastticas) por alteraes no metabolismo do clcio e fsforo, nas alteraes da paratireide,
intoxicaes por vitamina D e outras situaes. Na
pele, porm, so mais comuns as calcificaes secundrias a processos inflamatrios localizados (calcificaes distr:ficas) como ocorre na esclerodermia, dermatomiosite e cistos rotos.
PROLIFERAES
Compreendem:
1

2.

Hiperplasias pseudo-epiteliomatosas: So respostas epiteliais hiperplsicas a processos inflamatrios, geralmente granulomatosos, e, menos
freqentemente, em casos hipertrficos de lquen
simples crnico e lquen plano. H intensa proliferao das camadas epidrmicas sem atipias celulares e, diferentemente das neoplasias epiteliais,
h um retorno normalidade com a eliminao
do processo desencadeante.
Neoplasias: So proliferaes constitudas por
clulas, no somente em nmero excessivo, mas
tambm com alteraes de maturao e, alm
disso, caractersticas morfofuncionais anmalas.
So proliferaes com tendncia a aumentar, tanto pela multiplicao celular excessiva quanto por
retardo da morte celular. Podem ser benignas ou
malignas, de acordo com sua capacidade de invadir e destruir tecidos normais e gerar metstases.
Praticamente, todos os componentes normais da
pele so capazes de originar neoplasias benignas
e malignas.

MALFORMAES
Consistem em excessos ou deficincias de um ou
vrios dos constituintes normais da pele. So, em geral, designados nevas. O termo nevo tem sido utilizado em sentido amplo, designando malformaes
congnitas da pele, caracterizadas por excesso ou de-

40

ti.cincia de constituintes tissulares normais. Esta conceituao separa os nevos em geral dos nevas de clulas
nvicas que, na realidade, so tumores benignos de
clulas anormais peculiares, as clulas nvicas, derivadas da crista neural.
So exemplos de malformaes por excesso de
constituintes normais da pele, o nevo epitelial (excesso de estruturas- epidnnicas), nevo sebceo (excesso
de glndulas sebceas e apcrinas), o nevo piloso (excesso de folculos pilosos).
So exemplos de malformaes por hipodesenvolvimento de elementos normais, quer epidrmicos,
quer drmicos, as hipoplasias drmicas focais.
DISFUNES
Habitualmente, as varias alteraes patolgicas,
inflamaes, proliferaes, degeneraes e malformaes, levam a alteraes funcionais da pele. Existem,
porm, alteraes funcionais primrias, sem causa
aparente, quer externa, quer interna. o caso de alteraes pigmentares por excesso de fu no do sistema melanocitrio (cloasma, ~ardas) ou por deficincia
funcional do mesmo sistema (vitiligo).
INFLAMAES
A inflamao compreende um conjunto de respostas tissulares, envolvendo principalmente vasos
sanguneos e tecido conectivo perivascular, a agentes
agressores vrios - bactrias, vrus, fungos, agentes
qumicos e fsicos e a fenmenos auto-imunes.
O primeiro evento da inflamao a vasodilatao,
com aumento do fluxo sanguneo atravs de arterolas,
capilares e vnulas. Segue-se aumento da permeabilidade vascular, que, hoje, se sabe ocorrer inicialmente nas
vnulas. Os fenmenos de vasodilatao e aumento da
permeabilidade vascular so promovidos por mediadores qum icos, histamina, leucotrienos, cininas e talvez
serotonina. O aumento da permeabilidade dos vasos
leva perda de lquido para o intersdcio, provocando
concentrao de hemcias no interior dos vasos com
diminuio da velocidade do fluxo sanguneo. Os leuccitos alinham-se na periferia do vaso, graas ao
de molculas de adeso, ocorrendo diapedese e migrao destas clulas para o foco inflamatrio por estmulos quimiotticos. Inicialmente, migram polimorfonucleares e, posteriormente, clulas monocitrias.
Quando se estabelece de modo agudo, a inflamao se traduz clinicamente por eritema, edema e

FI S I O PATO L OGIA C UTNEA

dor, produzida por irritao qumica das terminaes

nervosas e por compresso. O s fenmenos inflamatrios agudos na pele produzem dermites agudas com
conseqncias epidrmicas de espongiose, vesiculao
intra-epidrmica, exocitose e exsudao, que so caractersticas dos eczemas agudos.
Gradativamente, os fenmenos inflamatrios diminuem em intensidade, estabelecendo-se as fases
subaguda e crnica da inflamao. N a fase crnica
da inflamao da pele, a dermite repercute diferentemente sobre a camada germinativa, produzindo-se
acanrose, hiperqueratose e paraqueratose, q ue caracterizam dermatites liquenides, psoriasiformes e
eczemas cr nicos.
D entre as inflamaes crnicas, existe um grupo
particular, as chamadas inflamaes granulomatosas,
caracterizadas pelo granuloma.
O s granulomas caracterizam-se por uma disposio
constantemente ordenada em arranjo peculiar dos seus
elementos inflamatrios, isto , alteraes e neoformaes vasculares, proliferao fibroblstica, infil craes
celulares de histicitos, clulas epiteliides, linfcitos,
plasmcitos e caracteristicamente clulas gigantes tipo
Langerhans ou de corpo estranho. Existem vrios npos de granulomas:
1.

2.

3.

4.

Granulomas infecciosos: nos quais, muitas vezes,

possvel o encontro do agente causal. O correm
na hansenase, tuberculose, donovanose, linfogranuloma venreo, micobacterioses atpicas, bouba,
pinta, sfilis, micoses profundas, leishmaniose,
amebase.
Granuloma da sarcoidose: no qual h predomnio
das clulas epiceliides sobre os demais componentes do granuloma e, s vezes, presen a de corpos asterides no interior das clulas gigantes.
Granulomas de corpo estranho: caracterizam-se
pelo predomnio das clulas gigantes de corpo
estranho. Podem ser produzidos pela queratina
de ciscos rotos, zinco, parafina, berlio, slica e
outras substncias.
/
Granulomas em paliada: nos quais ocorrem fenmenos necrobicicos do colgeno. O corre no
granuloma anular, necrobiose lipidica e ndulos
reumticos.

Sabe-se, atualmente, que a inflamao de carter

granulomatoso pode depender de mecanismos imunolgicos e no imunolgicos. No primeiro caso, a
formao do granuloma pode ser impedida pela utilizao de imunossupressores. Experimentalmente, isto

ocorre com o granuloma produzido por esquistossomas. N o caso de granulomas formados por m ecanismos no imunes, como, por exemplo, gran ulomas
experimentais produzidos por talco, os imunossupressores no impedem a formao do granuloma, mas
sim drogas que interferem com o sistema das cininas,
demonstrando que, na formao de granulomas por
mecanismos no imunes, indispensvel o pleno funcionamento deste sistema.
MEDIADORES QUMICOS DA
INFLAMAO
So substn cias qumicas que surgem em van as
condies de inflamao, inclusive nas reaes imunes, capazes de ao sobre vrias estruturas, particularmente vasos sanguneos. Os mais importantes mediadores so:
1.

..

2.

H istamina: encontra-se, principalmente, nos grnulos dos mastcitos do tecido conectivo e dos
basfilos circulantes. t, encontrada, ainda, nas
plaquetas e nas clulas parietais do estmago.
Sua liberao determina vasodilatao e aumento
da permeabilidade venular, resultando edema e
diapedese de clulas circulantes. O aumento da
permeabilidade vascular parece ocorrer pelo surgimento de espaos entre as clulas endoceliais,
conseqentes contrao de clulas adjacentes .
A hiscamina determina, ainda, contrao dos
m sculos lisos, ativao das glndulas seromucosas e quimiotaxia para eosinfilos. Estes efeitos
da hiscamina so resultado de sua atuao sobre
os receptores celulares tipo Hl. Sua ao sobre
os receptores H2 determina aumento do teor
intracelular de AMP cclico, bloqueando a liberao de mediadores. Existem , ainda, recepcores
H 3 que modulam a sntese da histamina e sua
liberao em neurnios cerebrais e na rvore respiratria, alm de receptores H 4, que so, estruturalm ente, muito semelhantes aos receptores H 3
e com ampla distribuio fora do sistema nervoso
central, medula ssea, cimo, moncitos, linfcitos, granulcitos, bao, fgado e clon. Estimulam a quimiotaxia de eosinfos e masccitos e
indiretamente de neutrfilos e linfcitos T.
Leucotrienos: tambm so liberados a partir dos
grnulos mastocitrios, embora no existam prformados n o interior destas clulas. Foram extrados, pela primeira vez, de tecido pulmonar de
41

DERMATOLOGIA

3.

4.

5.

6.

7.

cobaio sensibilizado, demonstrando-se serem capazes de contrair lentamente tecido intestinal do

mesmo animal. Admite-se serem o principal fator
broncoconstritor na asma humana. Separaram-se
da hiscamina quando se verificou q ue esta ao
no era bloqueada por anci-histamnicos, mas
sim, pela epinefrina e dietilcarbamazina. Admite-se que a liberao dos leucotrienos bloqueada
pelo cromoglicato dissdico, empregando-se esta
droga no tratamento da asma.
Serotonina: no h evidncias definitivas da participao deste mediad or nos fenmenos inflamatrios humanos. Existe pr-formada em mastcitos de roedores e nas plaquetas humanas, no
existindo nos masccitos humanos. Sua liberao
das plaquetas pode ser produzida por um mediador de origem mastocitria, o fator ativador de
plaquetas (PAF).
Cininas: so ppcidos resultantes da ao de cali~
crena sobre a frao alfa das globulinas plasmticas. A calicrena plasmtica origina a bradicinina, substncia hipotensora e capaz de contrair
msculo liso. A calicrena quimiotcica para
neutrfilos, moncitos e basfilos. Nos tecidos,
transformada em calidina que, por sua vez,
degradada a bradicinina.
Fator agregador e ativador das plaquetas: agrega e
ativa plaquetas, liberando histamina e serotonina,
fenmeno que ocorre nas inflamaes por complexos imunes.
Fator quimiotdtico de eosinfilos: so tetrapeptdeos que, alm de atrarem eosinfilos para a
rea de inflamao, aumentam o nmero de receptores para a frao C3b do complemento nas
membranas celulares destes eosinfilos.
Fator quimiotdtico para polimorfo nucleares: a heparina, mucopolissacrido de ao anticoagulante.

MEDIADORES DERIVADOS
DO METABOLISMO DO
CIDO ARAQUIDNICO

O cido araquidnico um cido graxo poli-insaturado presente nos fosfolpides da membrana celular. A ativao celular, particularmente de leuccitos,
por vrias condies, fatores quimiotticos, estmulos
fagocicrios, hormonais, neurais, mecnicos e hipxicos acionam sistemas enzimticos ligados membrana celular, a fosfolipase A2 (na m aioria dos tecidos)
ou a fosfolipase e (nas plaquetas e macrfagos), que,
42

em combinao com a lipase diglicerdica, liberam o

cido araquidnico. Uma vez liberado da membrana
celular, o cido araquidnico mecabolizado atravs
de duas vias enzimticas, a ciclooxigenase e a lipooxigenase (Figura 2.1). A mecabolizao do cido araq uidnico via ciclooxigenase produzir endoperxidos
PGG 2 e PG H 2 , que so precursores dos cromboxanos
e das vrias prostaglandinas PGI2, PGE 2 , PGD2 e
PGF 2 As prostaglandinas (PG) so identificadas por
letras (desde A at I) e nmeros. As lecras representam um radical no anel ciclopentano da molcula e
os nmeros indicam o nmero de duplas ligaes na
cadeia alifcica lateral.
Existem duas isoformas da cicloxigenase (COX):
COX-1 e COX-2.
A COX-1 localiza-se no retculo endoplasmtico
das clulas e responsvel pela produo fisiolgica
das prostaglandinas, isto , produo lenta e em pequenas quantidades - essencial para alguns mecanism os homeoscticos com o, integridade da mucosa gstrica, manuteno da funo plaquetria e regulao
do fluxo renal.
A COX-2 localiza-se no retculo endoplasmtico e
na membrana nuclear das clulas e sua produo induzida por citoquinas e fatores de crescimento, portanro, em presena de fenmenos inflamatrios, aumenta
de forma dramtica, levando produo de grandes
quantidades de prostaglandinas. Alm disso, existe
relao entre a COX-2 e neoplasias, particularmente
cncer de clon. O aumento de proscaglandinas observado em vrias neoplasias malignas (mama, cabea e
pescoo) decorre do aumento da COX-2. Sabe-se, ainda, que os antiinflamarrios no hormonais (AINH)
so quimiopreventivos da carcinognese em modelos
animais, provavelmente por inibirem a produo da
COX-2. Portanto, nos processos inflamatrios patolgicos, de maior importncia a COX-2 e sero
mais efetivos AINH que inibam mais especificamente
a COX-2. A metabolizao do cido araquidnico
pela lipooxigenase produz os cidos hidroxi-eicosaretranicos, que originam cidos eicosatetranicos e
os leucocrienos. Inicialmente, forma-se o leucotrieno
A, que originar os leucotrienos B e os leucotrienos
que contm cistena, leucotrienos C, D, E e F. Todo o
sistema de merabolizao do cido araquidnico cem
inibidores. O s corticosterides inibem a liberao do
cido araquidnico dos fosfolpides da membrana.
Drogas antiinflamatrias no esteroidais, aspirina, indometacina e imidazis, inibem a via metablica da
ciclooxigenase e o cido eicosatetranico inibe tanto a
via da ciclooxigenase como a da lipooxigenase.

FISIOPATOLOG IA CUTNEA

As prostaglandinas podem ser produzidas por todas as clulas nucleadas. Os mastcitos e clulas de
Langerhans produzem predominantemente PGD 2,
enquanto os neutrfilos, moncitos, queracin citos e
fibroblastos produzem PGE2 e as clulas do endotlio
vascular, macrfagos e fibroblastos, PGI2.
As prostaglandinas PGD 2 , PGE 1, PGE2 , PGI2 so
vasoativas, produzindo vasodilatao. A PGE1 o vasodilatador mais potente dentre as prostaglandinas e,
juntamente com a PGD 2 e PGE2, potencia o aumento
da permeabilidade vascular produzida pela histamina
e leu.cotrienos.
A prostaglandina PGI2 ou proscaciclina cem ao
antiagregadora sobre as plaquetas. A prostaglandina
PGF2 tem aes broncoconstritora e vasoconstritora.
As proscaglandinas interferem, ainda, no metabolismo h idrossalino, nas condies hemodinmicas e
em praticamente todos os sistemas orgnicos.
O tromboxano Az promove agregao das plaquetas, contrao da musctJatura lisa e vasoconstrio.
As prostaglandinas so degradadas por oxi-redu.o
enzimtica no pulmo e o tromboxano Az convertido a uomboxano B2 e excretado por via urinria.
O s leucotrienos so produzidos por neutrfilos,
eosinfilos, mac rfagos, mastcitos pulmonares e

mastcitos da pele. O s leucotrienos biologicamente

ativos, C 4 , D 4 , E4 , compem a chamada substncia
de reao lenta de anafilaxia (SRS-A). Produzem
broncoconstrio, aumentam a permeabilidade vascular e aumentam a secreo das mucosas. O leucotrieno B4 tem pequena ao sobre os vasos, mas
potente ao sobre leuccitos, promovendo adeso e
quimiotaxia de leuccitos e intensa estimulao de
neutrfilos, produzindo agregao, liberao de enzimas e produo de superxidos. Alm disso, inibem
linfcitos T.
Os mediadores do cido araquidnico so, portanto, de grande importncia, no somente nos mecanismos de inflamao, mas tambm nos mecanismos
fisiolgicos normais e na reparao de feridas, pelo
estmwo proliferao de fibroblastos e queratincitos. Alm disso, mostram-se alterados em estados
patolgicos como na mastocitose e na psorase.
As inflamaes podem ocorrer isoladamente ou
secundariamente a outros processos patolgicos como
degeneraes, alteraes metablicas, proliferaes e
malformaes. Por outro lado, as inflamaes so a
via final de processos fisiopatolgicos, sendo importantssimo o papel que assumem como via final dos
processos de ordem imune.

FOSFOLPIDES DA MEMBRANA CELULAR

CORTICOSTERIDES - - - x
FOSFOUPASE A,

~ CORTICOSTERIDES
FOSFOLIPASE C
E
UPASE Dl~LICERDICA

C IDO ARAQU IDN ICO

CICLOOXIGENASE
/

PERO! IDASE

PGG2

UPOOXIGENASE

CIDOS 5-HIDROXIPEROXl-EICOSATETRANICO
5-H IDROXIEICOSATETRANICO

PGH2

ENDOPERXIDOS

PGl2

/t t t ~
PGE2

PGD,

PGF,

LEUCOTRIENO A.

TROMBOXANO A4

(prostacichna)

TROMBOXANO B.

LEUCOTRIENO B
4

LEUCOTRIENO C,

LEUCOTRIENO D,

t
t

SRS-A

LEUCOTRIENO E,
F 1G. 2. 1 . Vias de ativao

do cido araquidnico.

LEUCOTRIENO F,

43

IMUNOPATOLOGIA
A.

CUTANEA

A imunidade compreende um conjunto de respostas especficas e altamente complexas de um organismo a estmulos endgenos ou exgenos. A imunidade compreende mecanis~1os de defesa contra agentes
infecciosos, mecanismos homeostticos e mecanismos
de vigilncia imunolgica. A integridade dos m ecanismos de defesa a infeces permite a cura da infeco e
confere resistncia ao microrganismo infecrante. Disfunes desta rea da imunidade resultam em infeces repetidas o u reaes anormais, alrgicas, nocivas.
Os mecanismos homeostticos impedem o aparecimento de reaes aos constituintes dos prprios tecidos do organismo. Alteraes desta funo resultam
em doenas auto-imunes. O mecanismo de vigilncia
imunolgica confere ao organismo a capacidade de
destruir suas prprias clulas, desde que se tenham
tornado anmalas. Admite-se que anormalidades deste aspecto da imunidade favoream o desenvolvimento de neoplasias.
Existem duas formas de imunidade: a imunidade
natural ou nativa e a imunidade adquirida ou especfica.
A imunidade natural representada pelas: barreiras
fsico-qumicas (pele e mucosas), pelas clulas fagocicrias (macrfagos, neutrfilos) e eosinfilos do sangue e tecidos, clulas NK ("natural killer"), por vrias
molculas relacionadas ao san gue (complem ento) e
por m ediadores solveis derivados das clulas (cicocinas). As clulas NK exercem aes citolticas, no

determinadas por antgenos especficos, sobre clulas

alvo, bactrias, vrus e clulas neoplsicas. O s mecanismos de imunidade n atural esto presentes anteriormente exposio a microrganismos, clulas ou m olculas estranhas, no sendo ind uzidos por exposio
a estes elementos, portanto, no exigindo exposio
prvia para seu desencadeamento e no discriminam
as vrias substncias estranhas ao organismo, quando
acionados.
A imunidade adquirida o u especfica induzida
por substncias especficas, antgenos. Envolve, tambm, os mecanismos da imunidade natural e acrescen tam importantes propriedades a este sistema. O
sistema imune especfico reconhece antgenos que j
en traram em contato com o organismo, de tal forma
que, a cada nova exposio, aumenta a intensidade
das respostas defensivas, aumentando os mecanismos
protetores que so dirigidos aos pontos de entrada do
crn-tgeno, com a finalidade de neutraliz-lo ou elimin-lo. A imunidade especfica compreende os sistemas
imunes cutneo e mucosos, a produo e circulao
de anticorpos, as clulas apresentadoras de antgenos,
os linfcitos e as citocinas elaboradas pelas clulas.
A resposta imunitria especfica envolve, fundamentalmente, dois sistemas: os mecanismos humorais,
que esto sob a dependncia de linfcitos derivados
da medula ssea, linfciros B, e mecanism os celulares
condicionados por linfcitos influenciados pelo timo,
linfcitos T. Os linfcitos T e B so indistinguveis

DERMATOLOGIA

pelos mtodos habituais de colorao; no entanto,

suas diferenas funcionais implicam na existncia de
diferenas estruturais, que foram, inicialmente, evidenciadas por mtodos complexos:
1.

2.

3.

4.
5.

6.

A imunofluorescncia direta com soro antiimunoglobulina marcada com fluorescena demonstra a

existncia de imunoglobulinas exclusivamente na
membrana do linfcito B.
A imunofluorescncia direta com complexos antgeno-anticorpo ou com imunoglobulina agregada registra a presena de receptor para a frao Fc
das imunoglobulinas exclusivamente na membrana do linfcito B.
A formao de rosceas com eritrcitos de carneiro tratados com IgM e complemento no-ltico
ou Zimosan C3 demonstra a presena, na membrana do linfcito B, de receptores para C3.
A utilizao de heterossoros anti-Te anti-B permite
a diferenciao das duas populaes de linfcitos.
Os linfcitos T so capazes de formar espontaneamente rosceas contra hemcias de carneiro
no sensibilizadas, o que demonstra possurem,
na sua membrana, receptores para eritrcitos de
carneiro.
A resposta dos linfcitos T e B frente a substncias mitgenas tambm mostra diferenas:
a. A fito-hemaglutinina (PHA) e concanavalina A (con A) insolvel, simultaneamente, e
Pokeweed (PWM) isoladamente so blastognicos tanto para o linfcito B como para o
linfcito T.
b. A PHA isoladamente mitgena somente
para o linfcito T.
c. A concanavalina A isoladamente exerce ao
blastognica exclusivamente sobre o linfcit0 T.
d. Soros antiimunoglobulinas ativam exclusivamente linfcitos B.

Atualmente, a distino entre os vanos tipos de

linfcitos foi muito simplificada pelo desenvolvimento de anticorpos monoclonais que reagem com
molculas da superfcie dos linfcitos (antgenos de
diferenciao leucocitria) permitindo sua caracterizao fenotpica atravs de tcnicas imunohistoqumicas
que permitem a identificao dos linfcitos e outras
clulas no sangue e nos tecidos, utilizando-se cortes
de congelao ou mesmo cortes parafinados. Os anticorpos monoclonais que reconhecem um mesmo antgeno de diferenciao so agrupados em Conjuntos
("cluster") de Diferenciao (CD).
46

Na sua diferenciao a partir da clula primitiva,

os vrios linfcit0s vo sofrendo modificaes nas molculas que compem sua superfcie. Assim, fenotipicamente, caracterizam-se os linfcitos em seus vrios
estdios evolutivos, de acordo com as molculas de
sua superfcie detectadas pelos vrios anticorpos monoclonais empregados, tornando possvel a distino
das vrias subpopulaes de linfcitos.

Linfcitos B:
Precursor linfcito B: HLA-D; TdT (Transferase
Terminal), CD19, CD22, CD34, CD38.
Pr B: HLA-D, TdT, CDlO, CD19, CD20,
CD22, CD38, IgM.
Linfcito B imaturo: HLA-D, C D19, CD 20,
CD21, CD22, IgM.
Linfcito B intermedirio: HLA-D, CD19,
CD20, CD21, CD22, IgM ou IgD.
Linfcito B maduro: HLA-D, CD1 9, CD20,
CD21, CD22, IgM ou IgD.
Imunoblasto: HLA-D, CDlO, CD20, CD22,
CD23, IgM ou IgD.
Plasmcito: CD38.
Linfcitos T:
Pro-timcito: HLA-D , TdT, CD2, CD7, CD34.
Timcito imaturo: TdT, CD2, CD5, CD7.
Timciro comum: TdT, CDl, CD2, CD3, CD4,
CD5, CD7, CDS.
Timcito maduro: CD2, CD3, CD4 ou CD8,
CD5, CD7.
Timcito auxiliador (T "helper"): CD2, CD3,
CD4, CD5, CD7, C45RA.
Timcito supressor (T "supressor"): CD2, CD3,
CD5, CD7, CD8.
Clulas NK: CD2, CD16, CD56.

CD3 uma molcula de 20Kd que um componente do receptor antignico da clula T (TCR).
CD4 uma molcula caracterstica dos linfcitos
T "helper" (indurores ou auxiliadores), ativada apenas
por clulas apresentadoras de antgenos que expressem
na sua superfcie os antgenos de hisrocompatibilidade
classe II (MHC II).
CDS molcula prpria dos linfcitos T supressores ou cirotxicos, ativada apenas por clulas apresentadoras de antgeno. Expressam antgenos de hisrocompatibilidade classe I (MHC I) na sua superfcie.
CD2, CD 3 e CDS so receptores de hemcias de
carnelto.

I MUNOPATOLOGIA C U T N EA

Os linfcitos T e B reconhecem os antgenos atravs de receptores especficos em suas membranas que

atuam em associao com os antgenos de histocompatibilidade I e II.
Os receptores dos linfcitos B correspondem a
molculas da imunoglobulina secretadas pela clula e
dispostas na sua superfcie.
O receptor dos linfcitos T um heterodmero
formado por duas cadeias de glicoprotena transmembrnicas, unidas por pontes sulfidrlicas. Cada uma
das cadeias formada por duas regies extracelulares aminoterminais variveis e duas regies carboxiterminais constantes unidas por um segmento transmembrnico. As regies variveis correspondem aos
pontos de interseco com o antgeno. Existem dois
tipos de receptores dos linfcitos T: um formado por
duas subunidades com cadeias a e ~ (TCR-2) que se
expressam por meio dos linfcitos T CD4 e CD8 e
outro formado por cadeias "( e (TCR-1) que expresso pela maioria dos linfcitos T circulantes CD3+
CD4- CD8- com atividade citotxica e que tendem a
localizar-se em mucosas e epitlios.
Os linfcitos T auxiliadores (T "helper") reconhecem os antgenos atravs de seus receptores em associao com as molculas de classe II do complexo
maior de histocompatibilidade (MHC) enquanto os
linfcitos T citotxicos ou supressores (T "supressor")
fazem o reconhecimento antignico atravs da associao de seus receptores com molculas da classe I dos
antgenos de histocompatibilidade (Figura 3.1).

Atualmente, admite-se a existncia de duas populaes distintas de linfcitos T "helper", THl e TH2,
com diferences capacidades funcionais. Os linfcitos
THl produzem IL-2, IL-3, IL-12, gama-incerferon
(y-IN F), fator de necrose tumoral alfa (TNFa), fator
de necrose tumoral beta (TNF~), fator estimulador
de colnias para granulcitos, macrfagos (GM-CSF)
e, portanto, interferem na imunidade celular, hipersensibilidade tardia e citotoxicidade, enquanto os linfcitos "helper" subtipo TH2 produzem IL-3, IL-4,
IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-13 e T NFa e participam
na imunidade h umoral favorecendo a produo de
anncorpos.
Alm dos sistemas humoral e celular, a imunidade
compreende um terceiro sistema, constitudo por clulas histiocitrias, macrofgicas, dispersas nos tecidos
e no sangue, que o sistema retculo-endotelial (SRE)
ou retculo-histiocitrio (monoctico-macrofgico).
Este sistema um elo importante no mecanismo
imunitrio, funcionando em ntima correlao com os
linfcitos B e T. Os elementos fundamentais so os histicicos macrofgicos que se originam da clula matriz
na medula ssea e se distribuem por todo o organismo,
concentrando-se, particularmente, na pele, linfonodos,
pulmes, ossos, fgado e peritnio. Os histicitos podem ser estacionrios, representados principalmente
pelas clulas que envolvem os endotlios dos capilares
e pelas clulas reticulares, e histicitos errantes, representados pelos histicitos tissulares, particularmente, do
tecido conectivo e pelos monciros do sangue.
...

co.

F1G. 3.1 .

CtLULA
APRESENTADORA
DE
ANTGENO

MHC li

CLULA
APRESENTADORA
DE
ANTGENO

MHC I

'-

T CD4

Ag \

/j

. - - --._]

Apresentao de antgenos atravs dos receptores dos linfcitos e complexo MHC.

47

DERMATOLOGIA

O sistema retculo-histiocitrio, atravs dos macrfagos, tem, como funo principal, a limpeza de substncias estranhas vivas, bactrias, fungos, protozorios, vrus e clulas neoplsicas, alm de substncias
inanimadas. Ainda nessa funo, remove agregados de
fibrina e de protenas desnaturadas, ingere produtos
metablicos de drogas, participa do metabo~mo do
ferro, da bilirrubina, do colesterol e dos mecanismos
de hipersensibilidade pelo processamento de substncias que podem se tornar antignicas para ulterior
apresenrao aos linfcitos B e T.
Os trs sistemas esto inter-relacionados e atuam
conjuntamente com outros mecanismos, como os sistemas de complemento, das cininas, de coagulao e
fibrinoltico.
O sistema imune, no seu conjunto, a segunda
linha de defesa do organismo cuja barreira primeira
constituda pela pele e mucosas, que tm um papel
de defesa mecnica e qumica atravs da prpria constituio do epitlio e das secrees. A saliva e outras
secrees mucosas no so apenas lubrificantes, mas
so ricas em substncias defensivas, como a imunoglobulina A e complemento, e contm enzimas capazes
de lisar bactrias e fungos.
Conceitualmente, admitem-se compartimentos de
ao do sistema imune: MALT (tecido linfide associado s mucosas: Mucosa - Associated Lymphoid
Tissue), GALT (tecido linfide associado ao aparelho
digestivo: Gut - Associated Lymphoid Tissue) , BALT
(tecido linfide associado aos brnquios: Bronchus
Associated Lymphoid Tissue) e SALT (tecido linfide
associado pele: Skin Associated Lymphoid Tissue).
O SALT compreende a epiderme e a derme envolvendo os queratincitos, as clulas de langerhans e
os linfcitos. Os queratincitos so capazes de ligarse a molculas antignicas, ativando-se. As clulas de
langerhans so ativadas por sinais especficos, captando e processando o antgeno, apresentando-o em
sua superfcie em associao s molculas do sistema
HLA. As clulas de langerhans so ativadas por citocinas como a Il-1 beta e TNF liberados pelos queratincitos lesados e ativados ou por componentes
de querarincitos em decomposio, ou diretamente
por molculas de superfcie ou DNA de bactrias e
vrus. As clulas de Langerhans, carregadas de antgeno, migram, pela via linftica aferente, aos linfonodos regionais onde, na rea paracortical, apresentam os antgenos aos linfcitos T. Estes linfcitos T
sensibilizados aos antgenos proliferam e retornam,
preferentemente, para a pele, atravs da circulao

48

sangunea, a qual atingem via linfticos eferemes,

duto torcico, sistema venoso, corao e, finalmente,
vasos do plexo cutneo (Figura 3.2). Para a diapedese dos linfcitos em direo s reas de deposio antignica, vrios mecanismos contribuem: diminuio
do fluxo sanguneo das vnulas e expresso induzida
por TNF e Il- 1 beta, de molculas de adeso no
endotlio, das quais so mais importantes I CAM- 1
e selectinas. Estas molculas permitem a adeso dos
linfcitos ao endotlio como primeira etapa para sua
passagem atravs da parede vascular.
Aproximadamente, metade das clulas T CD3+
expressam o receptor CLA (Antgeno Linfocitrio
Cutneo) responsvel pela localizao destas clulas
no compartimento cutneo. No h diferena de expresso deste receptor nas clulas T CD4 e T CD8.
O receptor CLA liga-se selectina expressa nas clulas endoteliais de vnulas da pele onde h inflamao
e, desta forma, os linfocitos T CLA+ so fixados na
pele. Admite-se que, m esmo em condies de inflamao subclnica, a expresso da E-selectina ocorre
nas clulas endoteliais das vnulas em intensidade
suficiente para localizar os linfcitos T CLA positivos na pele.

Outras citocinas produzidas pelas clulas envolvidas no processo inflamatrio promovem o recrutamento de neutrfilos, eosinfilos e linfcitos. Na
derme, os linfcitos CD4 e CD8 tambm so estimulados produo de linfocinas que amplificam o
processo inflamatrio.
A maioria das clulas T efetoras morrem ao desaparecer o antgeno, algumas, porm, persistem - so
as clulas T de memria, CD45RO+ que duram
longo tempo circulando pelos tecidos perifricos e
organizando respostas rpidas quando entram em
contato com o antgeno.
O acionamento do sistema imune pode desencadear reaes anmalas, alteradas, eventualmente
lesivas ao organismo.
A hipersensibilidade um estado de reatividade
alterada em que h uma resposta exagerada do sistema imunitrio a um agente estranho. Alergia um
estado d e hipersensibilidade induzido no organismo,
na maioria das vezes especificamente, pela exposio
e reexposio substncia ou agente, que chamado
de antgeno ou alrgeno. O termo alergia, originariamente, foi usado para designar qualquer resposta
alterada, aumentada ou diminuda, porm atualmente empregado para indicar uma forma de hipersensibilidade.

I MUNOPATOLOG IA CUTNEA

. ..:_

:-

..
. .

-!/~~-..._;

(.t

IL- 11-'

TNF

queratincitos

linfcitos T

~ ~.. "'~b;~
:V

bactrias

vasos do plexo cutneo

\

corao

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sistema venoso
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(- clula de Langherans

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. . . . . .___________..
- - '"

::.____----

'''dro

via 11nf't1ca
eferente

linfcitos T
sensibilizados

linfonodo regional
F 1G. 3.2.

SALT (tecido linfide associado pele).

ANTGENOS (AG)

So as substncias capazes de estimular o sistema

imunolgico. Podem ser:

Antgenos completos: quando por si s estimulam

Antgenos incompletos ou haptenos: quando s so

a sntese de anticorpos.
capazes de estimular a produo de anticorpos
aps formarem complexos atravs da ligao com
protenas humorais ou tissulares.
O s antgenos tm, como propriedade, a antigenicidade, isto , a capacidade de reagir com os anticorpos
e a imunogenicidade, isto , a capacidade de gerar
anticorpos. Tais propriedades exigem dos antgenos
peso molecular elevado (acima de 10.000) no caso
de antgenos completos ou capacidade qumica de se
ligar a protenas naqueles com peso molecular pequeno (haptenos).
O tempo de exposio do organismo ao antgeno,
a quancidade de substncia (acima de um mnimo
que no permite reaes e abaixo de um mximo que
inibe reaes) e a via de exposio influenciam a capacidade imunognica do antgeno.

Os antgenos possuem ainda os chamados determinantes antignicos ou epitopos, isto , cadeias qumicas que constituem as pores de molculas capazes
de reagir com o anticorpo e que so responsveis pela
especificidade do antgeno. Um mesmo antgeno pode
ter vrios grupos determinantes; alm disso, os vrios
antgenos podem possuir grupos determinantes semelhantes quimicamente, o que explica a ocorrncia de
reaes imunolgicas cruzadas, isto , um anticorpo
reage com antgenos d iferentes graas existncia de
determinantes antignicos quimicamente semelhantes.
Os antgenos podem ser exgenos e endgenos.
O s antgenos exgenos so aqueles que atingem o
hospedeiro oriundos do meio externo e so representados por microrganismos, plens, drogas, poluentes e
contactantes. So responsveis por doenas infecciosas
e por doenas imunolgicas do tipo da asma. Os antgenos endgenos so aqueles originados no prprio
hospedeiro e so de vrios tipos:
1.

Antgenos xenognicos ou heterlogos: so antgenos encontrados em espcies no relacionadas filogeneticamente. Exemplo: antgenos heterlogos
49

DERMATOLOGIA

2.

3.

do estreptococo beta hemoltico do grupo A e do

miocrdio, que explicariam as leses cardacas na
febre remntica, na qual se aJmite que o anticorpo gerado pelo estreptococo reage com o antgeno
heterlogo presente no tecido cardaco humano.
Antgenos autlogos: so antgenos constitudos
por componentes corpreos. Normalmente, os
constituintes corpreos no so imunognicos,
admitindo-se que, alterados por determinadas
condies patolgicas ou expostos ao sistema
imune por ruptura de determinadas barreiras que
normalmente impedem seu reconhecimento, podem determinar a produo de auto-anticorpos,
que caracterizam as doenas auto-imunes. Dentre
os antgenos autlogos, existem, ainda, os antgenos idiotpicos, que so determinantes antignicos tpicos de uma molcula de imunoglobulina,
que podem gerar anticorpos antiidiotpicos, especficos para esta determinada imunoglobulina
e que parecem ser importantes na regulao das
respostas imunes (Figura 3.3).
Antgenos homlogos ou alognicos: so antgenos controlados geneticamente, que distinguem
indivduos de uma mesma espcie. So exemplos:
determinantes antignicos dos grupos sanguneos
e os antgenos de histocompatibilidade, HLA.

hospedeiro, ter acesso aos seus sistemas de reconhecimento imunolgico e depender, ainda, das prprias
caractersticas de resposi:a do hospedeiro.
SUPERANTGENOS

So antgenos virais ou bacterianos (sendo particularmente importantes, na pele, os antgenos do Stafilococcus aureus, que so enrerotoxinas) que, mesmo
sem serem processados e apresentados aos linfciros,
so capazes de se unir diretamente s cadeias moleculares externas do complexo de histocompatibilidade MHC II das clulas apresentadoras de antgenos
(APC) e face lateral da cadeia ~ da molcula do receptor antignico dos linfcitos. Deste modo, ativam
diretamente o linfcito, independentemente de suas
especificidades antignicas (Figura 3.4).
As clulas T so ativadas pelos superantgenos
quando estes se ligam regio varivel da cadeia ~ do
receptor a~ da clula T (TCRa~).Estimulam ou suprimem uma quantidade maior de clulas T (2 a 20%
das clulas T) do que os antgenos comuns (0,001 o/o
das clulas T). So exemplos de dermatoses em que h
influncia significativa de superantgenos: a psorase e
a dermatite atpica.
ANTICORPOS (AC)

A imunogenicidade de um antgeno funo de

seu tamanho, conformao molecular, carga eltrica, e
propriedades qumicas. Alm disso, a imunogenicidade depender do antgeno ser substncia estranha ao

So as imunoglobulinas, que sero estudadas na

imunidade humoral.

Ac ... - - - 1

--

'

'\
\

Ag

Bloqueio
produo de Ag
1
..,.

I
)(

F1G. 3.3.

Anticorpos antiidiotpicos.

'

...

Suprime o bloqueio
de Ac2 sobre a
produo de Ac1

1
/
/

Ac3
(Anti ID)

50

--

-- - ---

,,. "
_ ..- ,,.

'

''

(Anti 10 1)

Bloqueio
.... ""
.::: - produo de Ag

'

IMUNOPATOLOGIA CUTNEA

co.
DE
ANTGENO

MHC li

SUPERANTIGENO

F1G. 3.4.

Ativao dos linfcitos por superantgenos.

SISTEMA DO COMPL E MENTO

Tambm , diversas substncias como o DNA, a

protena reativa, certas membranas celulares e enzimas tipo tripsina podem ativar o complemento. Nestes casos, a ativao ocorre por ligao da 1 frao
do complemento a estas molculas ou, no caso de
enzimas, pela protelise da molcula de Cl.
O primeiro componente do complemento, Cl,
.compreende trs diferentes protenas ligadas entre si
por pontes dependentes de clcio e designadas Clq,
Clr e C l s. A ligao de Clq com pelo menos duas
pores adjacentes Fc das molculas de Ig resulta na
ativao de C lr que, por sua vez, ativa C l s. O componente C l s ativado tem atividade esterase e atuar
sobre os componentes C2 e C4, resultando na formao da molcula C142, que tem atividade proteoltica
e atividade tipo cinina, sendo capaz de aumentar a
permeabilidade vascular e contrair a musculatura lisa.
O complexo C142 tambm chamado C3 convertase, pois ativa o componente C3 do complemento.
A ativao de C3 resulta em dois fragmentos ativos:
C3a, chamada anafilatoxina, liberada na circulao,
dotada de potente atividade de vasodilatao e vasopermeabilidade; e C3b, com atividade quimiottica e
que ir se ligar membrana da clula-alvo, fonnando-se o complexo C 1423 que atuar sobre C5, resultando outra anafilatoxina liberada na circulao, o
fragmento C5a, e o fragmento C5b, dotado de atividade conglutinante sobre eritrcitos e que, ligando-se

O sistema do compl~mento um complexo constitudo de pelo menos quinze protenas sricas capazes
de interagirem entre si, com anticorpos e com membranas celulares, resultando, de sua atividade, lise de
ampla gama de clulas, bactrias e vrus e reao inflamatria.
As diferentes globulinas que compem o sistema complemento reagem entre si, seqencialmente,
constituindo a chamada cascata do complemento e tem,
como resultado final, agresso membrana da clulaalvo e a cirlise desta.
Existem dois mecanismos de ativao do complemento que transformam os precursores inativos em
formas enzimticas ativas. O primeiro mecanismo
a chamada via cldssica de ativao do complemento e
o outro a chamada via alternativa. So dois mecanismos independentes, acionados por diferentes estmulos, levando, porm, ao mesmo resultado biolgico
final.
VIA CLSSICA
ativada por complexos Ag-Ac ou por agregados
de imunoglobulinas. So capazes de ativar o complemento, a IgM e a IgG, subclasses IgGl, IgG2 e, especialmente, IgG3 (Figura 3.5).

51

DERMATOLOG IA

membrana da clula-alvo, constituir o complexo

C567. Este dotado de propriedades quimiotticas
sobre polimorfonucleares. Uma vez estando C567 ligado membrana celular, junta-se a este complexo o
componente C8 e surgem 6 pontos de ligao para
C9 em C8, resultando um complexo decamolecular
que, por mecanismos desconhecidos, produz orifcios
na membrana da clula-alvo, alterando a osmolaridade celular, levando citlise.
Admite-se que o acmulo de protenas do complemento na superfcie celular contribua para citlise,
determinando modificaes da carga eltrica e alteraes nos componentes hidrfilos e hidrfobos da
membrana celular.
Uma vez ativada, a cascata do complemento no
continua indefinidamente graas labilidade natural
de alguns componentes ativos e graas presena de
fatores inibidores como o inibidor de Cl e inativadores de C3b, C6 e das anafilatoxinas.

VIA ALTERNATIVA

A ativao do complemento pela via alternativa

pode se processar por fatores imunolgicos, IgA, agregados de IgG de todas as subclasses e mesmo IgE, e por
fatores no-imunolgicos, lipopolissacardes, zimosan
e inulina, muitas vezes relacionados a componentes
de endotoxinas bacterianas e da parede de bactrias.
Estes estmulos promovem a converso da properdina convertase inativa em properdina convertase ativa.
Esta atua sobre a properdina inativa convertendo-a em
properdina ativa, que, agindo sobre o fator D inativo
(Pro C3 convertase), converte-o em fator D ativo (C3
convertase). O fator D ativo converte o fator B inativo
em fator B ativo, que capaz de ativar C3, resultando
os fragmentos C3a e C3b, desencadeando-se a seqncia do complemento at a citlise (Figura 3.6).
Portanto, os efeitos biolgicos do complemento
permitem a destruio de clulas estranhas, como mi-

Aumento da
permeabilidade vascular

Contrao da

. 1

musculatura lisa

C1
Ca++
Ca++ (
\
Ca++
Ca++
lgG2-C1q - C1r - - C1s

lgG1

lgG31
lgM
C1s
C4+C2 _ _
J_

C1 42 + Clninas

_0
C3

C3a anafilatoxina

""-.

Resposta
C3b quimiotaxia - - - - - - - - - - - - - - - ]

c'im
CS

imunoaerncia
conglftlnao

~C5a

anafilatoxina

-------

C5b conglutinao - - - C6 + C7 - - C567

,__
Au-~-=-n-to-
fagocitose
.._
_ __.

quimiotaxla -------~

1
C8 - - C5678

leso celular
parcial

MORTE E LISE

/~----_
CELULAR

cg __ c567ii9 1furos ~!i~r~':1brana

F1G. 3.s.

52

Ativao do complemento. Via clssica.

inflamatria

I MUNO PATOLOGI A CUTNEA

crorganismos e clulas tumorais, permitem a remoo

de imunocomplexos, promovem aumento da resposta imune e intensificam fenmenos inflamatrios. A
ativao do complemenro permite a opsonizao de
antgenos, facili tando sua fagocitose, ativa leuccitos,
aumenta a permeabilidade vascular atravs das anafilatoxinas e favorece o recrutamento dos componentes
da inAama.o nas reas de agresso ao organismo.
A opsonizao significa a cobertura, por partculas
do complemento, das clulas alvo, que sero, desta
forma, mais facilmente fagocitadas, graas presen a,
na superfcie dos fagcitos, de receptores para elemen-

PROPERDINA
CONVERTASE
INATIVA

tos do complemento. A adeso das clulas fagocitrias

s clulas alvo fica favorecida e mais intensa, facilitando a endocitose e a destruio das clulas alvo.
A ativao do complemento tambm permite que
seus componentes fixem-se a recep tores especficos
existemes nas superfcies celulares de granulcicos,
macrfagos e linfcitos B. Estas ligaes ativam estas
clulas e intensificam sua quimiotaxia. Finalmente,
quando se ativa a cascata do complemento, o fenmeno final ser a insero de um cilindro hidrofbico na m embrana da clula alvo, que determina sua lise
osmtica.

PROPERDINA
CONVERTASE
ATIVA

...-- .

~
.-

.
--........
--.-_-;, .

p_ ..

.-

I --rm.m li.f-..

-.

FATOR B
INATIVO

FATOR B
ATIVO

C3 -

/C3a

'\. e 3b

e5e 6e1e8

e 5678

e 9 - + e 56789

1
CITLISE

F 1G. 3.6.

Ativao do complemento. Via alternativa.

53

DERMATOLOGIA

Os linfcitos B distribuem-se nas reas corricai e

medular dos linfonodos e reas foliculares do bao.
H pelo menos dois tipos de linfcitos, morfologicamente indistinguveis, que participam na formao
das imunoglobulinas. O primeiro tipo chamado linfcito antgeno-reativo, que interage com o antgeno
e, de alguma forma, estimula o segundo tipo de linfcito, chamado linfcito formador de anticorpo, para
sntese e liberao de imunoglobulinas. Os linfcitos
B contm, ainda, em sua superfcie, receptores constitudos por IgG que reagem com antgenos especficos.
Em doentes com leucemia linfide crnica, cujos linfcitos neoplsicos admire-se serem do tipo B, temse verificado deficincia imunolgica humoral e no
celular, acreditando-se que a causa desta deficincia
resida em alteraes dos receptores de superfcie destes
linfcitos B neoplsicos.
As imunoglobu.linas compem-se de cadeias polipeptdicas duplas ligadas entre si por pontes sulfidrlicas.
As cadeias menores so chamadas cadeias leves (L),
tm peso molecular em torno de 22.500 e contm
214 aminocidos.
As cadeias maiores, denominadas pesadas (H),
contm cerca de 446 aminocidos e tm peso molecular em torno de 50.000 (Figura 3.7).

IMUNIDADE HUMORAL
Foi estudada, inicialmente, em aves, nas quais o
rgo central do desenvolvimento do sistema humoral
de anticorpos a Bolsa (Bursa) de Fabricius, cujos
equivalentes homlogos em outras espcies so: apndice, amgdalas, tecido linfide intestinal (placas de
Peyer) e medula ssea. Clulas derivadas destes rgos, especialmente medula ssea, originam os linfcitos grandes ou mdios, isto , linfcitos B, que podem
se diferenciar em plasmcitos, cujos produtos de secreo, as imunoglobulinas ou anticorpos, constituem
a imunidade humoral.
As imunoglobulinas, ao unirem-se a ancgenos
especficos, por exemplo microrganismos e toxinas,
podem determinar neutralizao ou opsonizao,
que favorecer a fagocitose. Podem ainda ativar o
complemento, provocando lise de estruturas antignicas ou sua ingesto por macrfagos para transfor-
marem-se em plasmcitos produtores de imunoglobulinas, os linfcitos B necessitam do estmulo dos
linfcitos TH, fenmeno que, em geral, ocorre nos
linfonodos. So, ainda, necessrios para a ativao
dos linfcitos B, molculas co-estimulatrias e ao
das citocinas.

... >;

- S - S-

Clivagem pela Pepsina

F1G. 3.7.

54

Estrutura das imunoglobulinas.

'1)(~$1

Clivagem pela Papana

-S-S-S-S-

Cadeias pesadas

tz'nc<)

IM UNOPATO L OGIA CUTNEA

A digesro enzimrica das imunoglobulinas resulta

em fragmemos, alguns dos quais arivos e cuja anlise tem permitido conhecer melhor os mecanismos
funcionais das imunoglobulinas. A papana cliva a
molcula de imunoglobulina em crs fragmentos biologicamente ativos:
1.

2.

Dois fragmentos Fab - assim denominados por

conservarem a capacidade de ligao com o antgeno (Fragment antigen binding) - constitudos por
uma cadeia leve e parte de uma cadeia pesada.
Um fragmenro composro exdusivamenre porcadeia pesada, que no se liga ao antgeno, denomi.nado Fc pela sua capacidade de se cristalizar.

A digesto da molcula de imunoglobulina pela

pepsina resulta em fragmento de PM 100.000 que
mantm a capacidade de precipitar em presena do
antgeno e que denominado F(ab)2. Este fragmento
no apresenta as propriedades biolgicas dos anticorpos, o que leva a se admitir que as propriedades das
imunoglobulinas residam principalmente nas pores
das cadeias pesadas do fragmento Fc.
Cada cadeia pesada possui uma extremidade aminoterminal (NH3) varivel e uma poro carbxi-terminal que constante. Os antgenos se combinam s
imunoglobulinas atravs das regies variveis de uma
cadeia leve e de uma cadeia pesada.
De acordo com a seqncia de aminocidos, as
cadeias leves podem ser de dois tipos denominados
KAPPA (K) e LAMBDA(.).
De acordo com as seqncias de aminocidos no
grupo COOH das cadeias pesadas, teremos 5 classes
de cadeias pesadas y, ex, , , E .
As cadeias pesadas e leves combinam-se duas a
duas, constituindo molculas tetrmeras que, de
acordo com o tipo de cadeia pesada que as compe,
constituiro as 5 diferentes classes de imunoglobulinas, que so encontradas no soro em concentraes
variveis, de acordo com a idade. So as chamadas
IgG, IgA, IgM, IgD e IgE.
lmunoglobulinas G: as IgG representam a maior
classe de imunoglobulinas, compreendendo 75% do
total das imunoglobulinas sricas. Subdividem-se em
4 subclasses denominadas gama l , 2, 3 e 4 . A subclasse gama 1 compreende 60 a 70% do total das IgG;
gama 2, 14 a 20%; gama 3, 4 a 8% e gama 4, apenas
2 a 6%. Todas as subclasses atravessam intensamente a
barreira placentria graas estrutura qumica do fragmento Fc. A subclasse gama 2 exceo pois somente
atravessa a placenta muito lentamente. As subclasses

gama- 1 e gama-3 fixam intensamente complemento,

a gama-2 fixa pouco complemento e a gama-4 no
fixa complemento. Sua concentrao srica normal
varia de 0,9 a 1,4 g por 100 ml e tem peso molecular
150.000. Como atravessam a barreira placentria, as
imunoglobulinas G so responsveis pela imunidade
transferida passivamente ao recm-nascido. Essa mesma propriedade possibilita a ocorrncia da doena
hemoltica do recm-nascido. As IgG compreendem
hemaglutininas, anticorpos antibacterianos, antivirais
e toxinas, exercendo funes de neutralizao, precipitao e fixao do complemento. Fixam-se a macrfagos, especialmente as subclasses gama-1 e gama-3,
tornando-os capazes de ao citotxica.
Imunoglobulinas A: as IgA compreendem o anticorpo principal das secrees externas, incluindo saliva, lgrimas, colostro, secrees broncopulmonares,
gastroentricas e gnito-urinrias, onde representam a
segunda linha de defesa contra microrganismos. T m,
no soro, peso molecular 170.000 e, nas secrees, onde
se compem de um agregado molecular maior, ligado
por pontes dissulfeto, tm peso molecular maior, de
350.000 - a chamada IgA secretria.
Existem duas subclasses de IgA - IgA1, que corresponde ao componente srico predominante e Igf\,
que a principal componente das secrees.
A IgA secretria geralmente se compe de dmeros unidos por uma cadeia denominada J, qual se
une uma pea secretria, cadeia polipeptdica com PM
70.000, produzida pelas clulas do epitlio glandular.
Esta configurao facilita o transporte da IgA nas secrees e promove certa proteo contra a ao proteoltica de enzimas normalmente existentes nestas secrees.
O nvel srico de IgA varia de 0,15 a 0,25 g/ 100 ml.
A IgA atua como barreira de defesa das superfcies
mucosas e sua presena no colostro proteger o recm-nascido, que somente comea a produzi-la a partir do 2, 3 ms. A IgA no fixa complemento pela
via clssica, mas capaz de faz-lo pela via alternada.
lmunoglobulinas M: as IgM tm peso molecular
500.000, concentrao srica varivel de 0,6 a 1,7
g/100 ml. As IgM so produzidas em grande quantidade nas fases iniciais da resposta imune, sendo gradativamente substitudas pelas IgG .
A maior parte das IgM sricas apresen ta-se sob fo rma de pentmeros, sendo as molculas ligadas entre
si por cadeias polipeptdicas J. Compreendem muitas
aglutininas, o faror reumatide e anticorpos para o
antgeno somtico da febre tifide.
As IgM fixam complemento e participam de reaes bactericidas e citotxicas.
55

D ERMATOLOG IA

As IgM so de grande importncia na resposta anticrpica primria. Q uando um antgeno introduzido no organismo, a sntese de anticorpos da classe das
IgM precede a sntese de IgG , en tretanto, aps um
pico inicial, os antico rpos IgM declinam mais rapidam ente que as lgG. Este fato permite, muitas vezes,
o diagnstico de infeco ativa e recente, q uando em
presena de anticorpos tipo IgM, e de infeco passada, quando detectados apenas antico rpos da classe
das IgG.
!munoglobulinas D: as IgD foram descobertas
como paraprotena de um doente com m ieloma m ltiplo, em 1965, pouco se conhecendo de suas funes, embora tenham sido descritos anticorpos IgD
insulina, penicilina, tireoglobulina, toxide diftrico,
compo nentes nucleares e protenas do leite. Tm peso
molecular 200.000 e concentraes sricas de 0 ,003 a
0,04 g/100 m i, existindo evidncias de atingir nveis
sricos m aiores em m ulheres sob contracepo oral.
A IgD encontrada na superfcie de linfcitos,
particularmente de recm-nascidos. Assinala-se a possibilidade de atuar como um receptor de superfcie
especfico, que atua no incio da resposta imune. Existem duas subclasses IgD , IgD 1 e lgD 2
!munoglobulinas E: as IgE foram isoladas em 1966
e correspond em ao anticorpo reagnico responsvel
pelas reaes alrgicas de hipersensibilidade imediata,
graas a sua fixao aos basfilos e mas tcitos onde,
reagindo com o antgeno, p romovem a liberao de
m ediadores. Seu peso m olecular de 200.000 e as
con centraes sricas normais so bastante baixas, de
0,00003 g/l OOm l. Deve-se assinalar seu encontro em
con centraes muito altas em parasitoses. produzida, principalmente, nos tecidos de revestim ento do
trato respiratrio e intestinal.
As imunoglobulinas possuem especificidad e para
determinados antgenos, isto , a propriedade de se
combinarem com seu antgeno homlogo. Esta propriedade decorre da presena de pontos de ligao
com o antgeno q ue constituem reas especiais da molcula. Estas reas so compostas por seqn cias determinadas de aminocidos, das q uais p articipam tanto
as cadeias leves com o as cadeias pesadas. As molculas
das im unoglobulinas IgG, IgD e IgE possuem duas
reas de ligao com os antgenos, a IgM poss ui dez
pontos de ligao com o antgeno e a forma dimrica
da IgA, quatro reas de com binao com an tgenos.
Q uando um antgeno penetra no organismo, uma
das respostas imunes a secreo de imunoglobulinas
pelos plasm citos. A resposta anticrpica a um determ inado antgeno altamente heterognea, isto , di56

ferentes linhagens de linfcitos B, os precursores dos

plasmcitos, produzem vrios anticorpos que reconhecem, isto , reagem com diferentes determinantes
do mesmo antgeno. Po rtanto, q uando um organismo
submetido a um a subs tncia imunognica, produz
diversos anticorpos dirigidos a diferentes m olculas
antignicas e diferentes d eterminantes amignicos das
molculas do imungeno. Alm disso, diferentes anticorpos podem reagir com os m esmos determinantes
antignicos do imungen o. Estes fenm enos ocorrem
porque diferentes linhas de linfcitos B produzem diferentes an ticorpos, portanto, os anticorpos so produzidos por diferentes linhagens celulares, isto , so
policlonais. Em determinados estados patolgicos,
uma linhagem celular secretora de imunoglobulinas,
entrando em proliferao descontrolada e m antendo
sua capacidade de sntese de imunoglobulinas, produzir uma grande quantidade de um tipo homogneo de im unoglobulina. Portanto, a im unoglobulina
detectada m onoclonal, isto , produzida po r uma
nica linhagem celular. Estes estados patolgicos so
designados gamopatias monoclonais e compreendem
o mieloma mltiplo, a rnacroglobulinemia, a doena
da cadeia pesada e certas crioglobulinem ias. As imunoglobulinas monoclonais produzidas nestas enfe rmidades podem ser de qualqu er classe: IgG, IgA, IgM, IgD
o u IgE e de q ualquer tipo: kappa ou lambda.
Um dos m ais impo rtan tes avanos na imunologia
foi o desenvolvimento d os hibrido mas, mtodo q ue
permite a produo in vitro de grandes qu antidad es
de anticorpos m onoclonais. Os h ibridomas obtm-se
da fuso de linfcitos B obtidos de bao de camundon go (sensibilizado ao anrgeno para o qual pretende-se o bter o anticorpo) com clulas de mieloma de
camundongo o u m esmo de mielom a humano. Esta
fuso obtida pela u tilizao de p olietilenoglicol
que atua co m o agente p rom o tor da fuso entre as
clulas. Da fuso entre as clulas de m ielom a e os
linfcitos B resultam clulas especiais, que constituiro o hibridoma. A prognie resultante destas clulas produzir diferentes clon es celulares que tero
com o propriedade a multiplicao indefi nida, isto
, a imortalidade das clulas tumo rais do mieloma
e a capacidade de secre tar imunoglobulinas conrra
o antgen o ao qual foi sensibilizado o camundongo
fornecedor de linfcitos B.
Portanto, fuso celular, segue-se o aparecimento
de numerosos clones de clulas hbridas produtoras
de vrios anticorpos m onoclonais dirigidos a vrias
especificidades antignicas do im ungeno. A separao das vrias clulas ob tidas permitir a obteno de

IM UNOPATOLOGIA CUTNEA

vrios clones produtores de anticorpos monoclonais.

Os clones desejados podero, ento, ser expan<li<los
atravs de tcnicas de cultura de tecidos ou atravs
da inoculao intraperitoneal em camundongos. Do
lquido supernadante do meio de cultura ou do lquido asctico do camundongo, obter-se- o anticorpo
monoclonal purificado.
O primeiro hibridoma foi preparado a partir de
linfcitos B de camundongo sensibilizado a hemcias
de carneiro, conforme o esquema da Figura 3.8.
Os anticorpos monoclonais vm tendo crescente
aplicao para fins diagnsticos e terapuricos. Para
diagnstico, vm sendo utilizados na identificao de
agen tes infecciosos, antgenos tumorais, antgenos de
hisrocompatibilidade e na identificao de subpopulaes celulares, como, por exemplo, as subpopulaes
de linfcitos CD3, CD4 e CD8.
Em cerapucica, os anticorpos monoclonais vm
sendo tentados no tratamento de leucemias agudas
e crnicas, linfomas de clulas T, linfomas em geral,
outros tumores malignos, psorase e doenas autoimunes. Estas tentativas compreendem a utilizao
dos anticorpos m onoclonais como veculos de agentes citotxicos especificamente direcionados s clulas
tumorais ou para bloquear mecanismos imunolgicos
indesejados.

Pela complexidade da sua estrutura molecular, os

anticorpos podem ser imunognicos, isto , podem
induzir a produo de anticorpos dirigidos a seus
componentes moleculares. Entre os componentes
moleculares dos anticorpos contra os quais podem
ser produzidos novos anticorpos esto as estruturas
de reconhecimento antignico. Estas estruturas compreendem seqncias peculiares de aminocidos e so
chamadas de idiotipos. Os anticorpos dirigidos contra
estas estruturas so os anticorpos antiidiotpicos. So
considerados formas de auto-anticorpos e parecem ser
importantes em mecanismos de regulao imune.
A seguinte seqncia de fenmenos ocorre (Figura
3.3):

Camundongo
com Mieloma

Clulas de
Mieloma

Linfcitos B
..)
Esplnicos
Produtores de AC

Clulas Hbridas (Hibridoma)

Mltiplos Clones de Clulas Hbridas

Seleilo dos Clones de Clulas Hbridas

Um determinado antgeno desperta a produo

de um anticorpo AC 1 que possui um idiotipo
ID 1. O idiotipo ID 1 pode acuar como imungeno no mesmo hospedeiro, pois esta seqncia de aminocidos surgid a - idiocipo ID 1 -
nova para o organismo. Surge, como resposta,
um novo anticorpo, AC2, que tem especificidade
antiidiotipo de AC 1 Ao mesmo tempo, o AC2
possuem um idiotipo ID2, que tambm novo
para o organismo e desperta produo de um
novo anticorpo, AC3' que , portanto, um anticorpo antiantiidiotipo. Desta forma, o anticorpo AC3 reconhece ID 2 e suprime a formao de
AC2 , eliminando a supresso exercida por AC2
sobre a produo de AC, . Saliente-se que esta
chamada supresso idiotpica pode, tambm, envolver clulas T auxiliadoras ou supressoras, pois
estas clulas podem expressar idiotipos idnticos
aos existentes nos anticorpos.
Anticorpos antiidiocipos tm sido demonstrados no
LES murino e humano, admitindo-se que participem na produo destas doenas e talvez seja possvel, no futuro, seu uso teraputico nas enfermidades
auto-lffiunes.

IMUNIDADE CELULAR

Expanso do Clone Selecionado

.....-~~~~' ~'~~~--,

Cultura de Clulas

Lquido Ascitico de
/
Camundongo

Anticorpos Monoclonais

F1G. 3.8.

Hibridomas. Produo de anticorpos monoclonais.

A imunidade celular mediada pelas clulas T

responsvel pelos testes cutneos de resposta tardia,
de contato, e outros como tuberculnico, Montenegro, Frei, Ito-Reenstierna, esporotriquina, levedurina,
dinitroclorobenzeno (DNCB) e Mitsuda. Participa
tambm das defesas antineoplsicas, protegendo ainda o organismo contra bactrias, protowrios, vrus
e fungos.

57

D ERMATOLOG IA

Durante a embriognese, clulas reticulares primi tivas e linfcicos derivados da m edula ssea migram p ara o timo, onde so "programados" para
a funo de imunidade celular. A prognie de tais
linfcitos migra para zonas determinadas das estruturas linfides do organismo, especialmente reas paracorricais dos linfonodos e periarteriolares do bao.
Estas clulas, chamadas linfcitos T, continuam sob
influn cia tmica, provavelmente atravs de vrias
substncias hormonais, solveis, elaboradas pelas
clulas epiteliais do timo, como por exemplo, a
timosina. Os macrfagos e seus produtos solveis
tambm parecem atuar na diferen ciao dos linfcitos no timo.
Ao penetrar no timo, os linfcitos adquirem antgenos de superfcie que so verdadeiros marcadores
celulares, hoje detectados atravs de anticorpos monodonais. As p rimeiras clulas linfides tnicas possuem antgenos d e superfcie CD9 e CD 1O que ocorrem em algumas clulas derivadas da medula ssea,
mas no existem n os linfcitos T m aduros. Esta fase
compreende o Estgio I da maturao dos linfcitos
no timo e esta populao de linfcitos corresponde a
10% da populao linfocitria de origem tmica. No
estgio seguinte de maturao (Estgio II), os linfcitos tmicos perdem o marcador CD9, perman ecem
com o marcador C DlO e adquirem novos antgen os
de superfcie: C D4, C D S e CDS . Os linfcitos tmicos neste estgio constituem 70% da populao
linfocitria tmica. No Estgio III de maturao, os
linfcitos tmicos perdem o antgeno CD6, adquirem os antgenos CD l e CD3 e dividem -se em duas
subpopulaes CD4 e CD S. nesta fase que os linfcitos T tornam-se imunologicamente competentes
e correspond em a 20% da populao linfocitria do
timo. Ao sarem do timo, os linfcitos perdem o marcador CD lO de modo que, na periferia, teremos duas
subpopulaes d e linfcitos T: os linfcitos T positivos para os marcadores de superfcie CD 1, C D 3 e
CD4, que correspond em aos lin fcitos T auxiliadores
("helper") e os linfcitos T positivos para CDl , CD3
e CDS, que correspondem aos linfcitos T supressores ("supressor") . Os marcadores CD4, alm de presentes nos linfcitos auxiliadores, definem, tambm ,
os linfcitos eferores d as reaes de h ipersensibilidade
tardia.
Os anticorpos monoclonais utilizados na identificao das subpopulaes de linfcitos tm a denominao CD (cluster of diferentiations), da a designao C D 4 para os linfcitos auxiliadores e CDS para
os supressores.
58

Os an ticorpos monoclonais CD l e CD3 reagem

com praticamente 100% das clulas T perifricas, mas
com apenas 10% dos timcitos m aduros.
O s anticorpos monoclonais CD4 reagem com 60%
das clulas T perifricas e com 75% dos timcitos e
iden tificam os linfcitos auxiliadores ou indutores.
O s anticorpos monoclonais CDS reagem com 20
a 30% dos linfcitos perifricos e com SOO/o dos timcitos e identificam os linfcitos T supressores ou
citotxicos. A relao CD4/CDS reflete algumas situaes d e alterao imune. Nos indivduos normais,
seu valor 1,6 a l,S, enq uanto, nos portadores da
SIDA, seu valor inferior a 1.
O s linfcitos auxiliadores e supressores possuem
inmeras diferenas:

Os antgenos solveis induzem a proliferao dos

linfcitos T auxiliadores e no o fazem para os
linfcitos T supressores.
A concanavali na A produz tra nsformao blsrica, ramo nos linfcitos T auxiliadores como supressores, enquanto a fo-hemaglu tinina produz
transformao blstica exclusivamente para os
linfcitos T auxiliadores.
Os linfcitos T auxiliadores possuem receptores
Fc para IgG, enquanco os linfcitos T supressores
p ossuem receptores Fc para IgM.
O s linfcitos T auxiliadores favorecem as interaes entre os linfcitos T e macrfagos, entre os
linfcitos T e B e entre os linfcitos T
O s linfcitos T supressores exercem efeito inibidor na produo de anticorpos e n as reaes de
imunid ade celular. Alm disso, possuem aes de
cirotoxicidade celular.

Os antgenos penetrados ou originados no organismo so inicialmente processados por macrfagos,

cuja superfcie contm receptores tipo imunoglobulina e, atravs desce processamento, estas clulas, denominad as clulas apresentadoras de antgeno (APC),
transmitem a m ensagem amignica aos linfcitos T,
tornando-os capazes de reconhecimento e resposta ao
antgeno.
O papel das clulas apresentadoras de antgeno nas
respostas imunes complexo e no est ainda precisam ente estabelecido, conhecendo-se vrios mecanismos
possveis de atuao destas clulas. Vrios anticorpos
podem ligar-se superfcie destas clulas atravs de
sua frao Fc, facilitando a ao de reconhecimento, fagocitose e destruio de substncias antignicas.
Alm dos receptores para Fc, as clulas apresentadores

IMUN OPATO LOGI A CUTNEA

de ancgeno possuem receptores para fraes do complemento que facilitam suas aes.
As clulas dotadas da capacidade de apresentarem
antgenos so os macrfagos, o linfcito B e as clulas
de Langerhans com seus subtipos: as clulas dendrticas
do sangue perifrico, as clulas d endrticas interdigitadas
nas reas paraconicais dos linfonodos, as clulas dendrticas foliculares dos linfonodos e as clulas dendrticas
ou dendrcitos drmicos. As primeiras trs formas seriam formas de mamrao das clulas de Langerhans e
os dendrcitos drmicos seriam formas precursoras de
clulas de Langerhans que modi:6cam seu fentipo antes
ou aps contatar a epiderme. Na pele, as clulas de Langerhans so as principais clulas apresentadoras de antgeno. Estas clulas, inicialmente, fagocitam o antgeno,
a seguir, o processam, isto , produzem modificaes
fsico-qumicas no antgeno, e o expem, modificado
na superfcie celular associadamente aos antgenos de
histocompatibilidade classes 1 ou II.
Outros possveis mecanismos de processamento do
antgeno seriam atravs da produo de RNA. Foram
descritas duas fraes de RNA derivadas das clulas
apresentadoras de antgeno. Uma frao conteria pores do antgeno original, constituindo-se um complexo RNA-ancgeno, mais eficiente q ue o antgeno
original - chamado superantgeno. A outra frao seria
totalmente livre de antgeno e teria o papel de RNA
m ensageiro, induzindo a produo seletiva de IgM.
chamada frao RNA informativa.
Aps o processamento do antgeno, as clulas
apresentadoras de antgeno ligam-se aos linfcitos
T. Quando os complexos amignicos principais de
histocompatibilidade ("major" (MHC)) envolvem
os antgenos de histocompatibilidade da classe l so
acionados os linfcitos T supressores e quando participam antgenos de histocompatibilidade da classe
II so acionados os linfcitos T auxiliadores. Estes,
como j se descreveu anteriormente, podem pertencer
a duas populaes: os linfcitos Thl , que produzem
linfocinas pro-inflamatrias, IL-2, linfotoxinas e lNF
gama e linfcitos Th2 que ativam a produo de anticorpos atravs da produo das citocinas IL-4, IL-5,
IL-6, IL-S, IL-9, IL-10, IL-13.
Para que ocorra resposta imune, celular o u humoral, as clulas T necessitam ser ativadas. O primeiro
passo para sua ativao a ligao da clula T a uma
clula apresentadora de antgenos (APC) que ocorre
de modo reversvel e momentneo. A fase seguinte
de ativao dos linfcitos representada pela apresentao, pela clula apresentadora de antgenos, do
antgeno processado e expresso na sua superfcie con-

juntamente aos antgenos de histocompatibilidade 1

e II. O receptor especfico da clula T reconhece o
antgeno apresentado no contexto dos antgenos de
histocompatibilidade MHC I e M H C II. Este fenmeno representa o chamado primeiro sinal de ativao do linfcito e envolve as molculas de superfcie
do linfcito C D 3, CD4 e CDS (Figura 3.1).
Alm da apresentao do antgeno pelas clulas de
Langerhans no contexto dos antgenos de histocompatibilidade, so necessrios sinais co-estimulatrios
representados pelo acoplamento de molculas de superfcie das clulas apresentadoras de antgenos com
molculas da superfcie dos linfcitos.
A interao do antgeno apresentado via M H C I
o u MHC II com o receptor antignico dos linfcitos
(o primeiro sinal de ativao dos linfcitos) resulta em
estmulos membrana da clula T e um conjunto de
reaes que envolvem a ativao da proteinoquinase
e a tiroquinase, entrada de clcio na clula e reaes de fosforilao e defosforilao, que ativam a calmodulina, que se une calcineurina. Este complexo
adquire atividade enzimtica e fosforila o Fator Nuclear de Ativao dos Linfcitos (NF-AT) localizado
no citoplasma. Ao ser defosforilado, o NF-AT penetra
no n cleo do linfcito e ativa fatores de transcrio
para genes associados produo de interleucinas IL2, TNFa, TNFy, e C D25b (recepror de IL-2) (Figura 3.9). Aps esse primeiro sinal de ativao dos
linfcitos, para que ocorra uma resposta tima, so
necessrios os sinais co-estimulatrios (segundo sinal),
q ue so o acoplamento de molculas da superfcie da
clula apresentadora de an tgenos com molculas da
superfcie do linfcito. As molculas CD80 (B7-1),
C DS6 (B7-2) e LFA-1 das clulas apresentadoras de
antgeno acoplam-se, respectivamente, com os receptores CD28 e ICAM-1 (CD54) e CD2 das clulas T
(Figura 3.10) .
Som ente as clulas dendrticas capazes de apresentar antgenos aos linfcitos T expressam as molculas
C DSO e CD86 e so chamadas clulas apresentadoras
de antgenos profissionais.
Se as molculas C DSO e CD 2S das APC ligarem-se a um receptor linfocitrio CTL-4, geram-se,
ao invs de estmulos ativadores, sinais supressores
que inibem a ativao dos linfcitos T. Os receptores
C D 2S expressam-se em 95% dos linfcitos T CD4+
e em cerca de 5% dos linfcitos T CDS+. O receptor
CTLA-4 no se expressa em clulas em repouso, mas
apenas aps ativao da clula T e tem 20 vezes mais
afinidade pelas molculas CD80 e CDSG, em relao
ao receptor C D2S.

59

o
"'

o
rn

;o

:s:

:i>
-l

r
o
G'l

:i>

CITOQUINAS
IL-2
IL-4
IL-13
etc.

membrana
celular
calcineurina

antgeno
~

Clcio

proteino quinase
tiroquinase
fosforilao
desfosforilao

\
e

It:

calmodulina

F 1G. 3 .9 .

Linfcito T. Ativao normal.

NF-AT

.
desfosforilao

..

~
NF-AT

I MUNOPATOLOGIA CU TNEA

T CD4

CLULA
CD.

APRESENTADORA

ATIVAO

DE
ANTiGENO

CD

B7.2

LFA

F1G. 3. 1o.

ICAM

CD

28

- 1

Molculas co-estimulatrias.

Portanto, a apresentao do antgeno ao receptor

dos linfcitos, atravs das molculas de histocompatibilidade MHC I e II, no suficiente para a ativao
dos linfcitos, representando apenas o primeiro sinal
para esta ativao. So necessrios sinais co-estimulatrios representados pela interao das molculas da
superfcie da clula apresentadora de antgenos com
ligantes dos linfcitos, fenmeno que representa, ao
lados da ao das citocinas, o segundo sinal para ativao dos linfcitos.

Sem a participao deste acoplamento entre as

molculas de superfcie das clulas apresentadoras de
antgenos com molculas da superfcie do linfcito,
que contm os sinais co-estimulatrios, os linfcitos
que recebem apenas o primeiro sinal d e ativao, tornam-se anrgicos ou evoluem para apoptose.
As molculas co-estimulatrias mais importantes
B7-1 (CD80), B7-2 (CD 86) tm suas expresses
induzidas por lipopolissacrides ou citocinas, como
o TNFa. A ligao das molculas B7 com o ligan61

D ERMAT OLOGIA

te CD28 dos linfcitos leva essas clulas produo

de genes antiapoptticos e citocinas como a IL-2. As
citocinas como o TNFex tambm amam como co-estimulatrias alm de aumentar a expresso de outras
molculas com o mesmo tipo de atuao. Existem
inmeras outras molculas co-estimulatrias da superfcie das clulas apresentadoras de anrgenos com
seus respectivos ligantes de clulas T, sendo, porm, as
mais importantes as acima referidas.
As clulas apresentadoras de antgeno possuem
ainda funes secretoras, produzindo substncias
biologicam ente ativas. Secretam a interleucina l ,
que estimula a marurao e proliferao das clulas
T auxiliad oras e estimula a produo, por estas clulas, da in terleucina 2. A interleucina 2 estimula linfcitos auxiliadores nas funes de hipersensibilidade
rardia e estas clulas liberam molculas que, por sua
vez, estimulam as clulas apresentadoras de antgeno.
Alm disso, a interleucina 2 reage com um receptor
especfico das clulas supressoras e, conjuntamente
interleucina 1, as ativa.
Os linfcims CD4 positivos, fentipo Th l , produtores de interferon, so clulas de memria responsveis pelas reaes de hipersensibilidade tardia. Aps
sua ativao pelas clulas apresentadoras de antgenos,
aps a reao aguda, permanece uma populao de
clulas de memria em cuja superfcie a molcula
CD45RA (antgeno leucocitrio comum) substiruda pela molcula CD45RO. Essas clulas, a cada novo
concaro com o antgeno, ativam macrfagos para a
produo de citotoxinas, produzindo ainda citocinas
que contribuiro para inflamao e dano tissular.
Quanto aos linfcitos CDS positivos, recebem a
apresentao dos antgenos atravs das clulas apresentadoras em associao com molculas do sistema
MHC classe I, que esto presentes em rodas as clulas
somticas. Uma vez ativadas, as clulas CD8 podem
reconhecer antgenos de clulas somticas, inclusive
da pele, podendo provocar lise celular. A lise celular,
atravs das clulas CD8, pode produzir-se atravs de
vrios mecanismos: secreo de perforina e granulolisina, protenas que produzem perfuraes na parece
celular. Outro mecanismo a produo de apoptose.
Neste caso, as clulas C D8 possuem, na sua superfcie,
a molcula ligante de Fas (CD95L) capaz de interagir com clulas alvo que expressem em sua superfcie
a molcula Fas (Apo I, C D95) . Da interao desras
molculas, resulta a ativao da cadeia enzimtica das
caspases q ue provoca a morte celular.
Os linfcitos, ativados pelo antgeno, sofrem transformaes estruturais, com atividade blstica e sncese
62

de DNA e RNA. Estas modificaes, transformaes

blastides, transmitem-se pela multiplicao, surgindo, assim, clones de linfcitos efetores que so responsveis pela imunidade celular. Os linfcitos ativados
so capazes de liberar substncias vrias, as citocinas,
que compreendem um grande conjunto de substncias que atuam sobre os p rprios linfcitos, sobre os
macrfagos, sobre os polimorfonucleares e sobre outras
clulas e sistemas orgnicos.
As citocinas so glicoprotenas sintetizadas por todas as clulas nudeadas que permitem interaes mltiplas entre as clulas. As citocinas podem exercer seus
efeitos sobre a p rpria clula que as produziu (efeitos
autcrinos) ou sobre clulas localizadas proximamente
(efeitos justcri nos) ou sobre clulas vizinhas (efeitos
parcrinos) ou ainda sobre clulas distncia (efeitos
hemcrinos).
A pele, atravs de seus elementos celulares - clulas
imunoativas, queratinciros, fibroblasros, macrfagos,
mastcitos e melancitos - produz grande quantidade de citocinas. A produo de citocinas pelas clulas
epidrmicas no ativadas raramente detectvel, mas
quando estmulos variados - bactrias, vrus, clulas
tumorais, radiaes ultravioleta ou outros estmulos
antignicos - estimulam a epiderme, h produo de
grandes quantidades de citocinas. As citocinas so polipeptdeos de baixo peso molecular, entre 7 Kda e 60
Kda, produzidos por ho ras ou dias, de acordo com
a persistncia do estmulo. Sua vida mdia curta,
no mais de 3 minutos, no plasma, excetuando-se a
IL-1 2, que se mantm presente por vrias horas. As
citocinas participam na regulao imune, no controle
da inflamao, nos mecanismos de reparo tissular, na
regulao da hemopoiese, na diviso, diferenciao e
apoptose celular. As citocinas atuam sobre as clulas
atravs de sua ligao com receptores especficos e,
para m uitas citocinas, j foram determinados os genes
que codificam sua sntese.
So inmeras as cirocinas j conhecidas:
lnterleucina-1 (IL-1)
produzida por queratincitos, monoc1t0s, macrfagos, clulas dendrticas, clulas T, clulas B, clulas endoteliais, clulas N K, melancitos, microglia,
astrcitos, clulas musculares lisas. Na pele, o queratincito a principal clula produtora de IL- 1ex, e a
clula de Langerhans, a principal fonte de IL-1 0.
Existem 2 istopos, a IL- 1ex e a IL-10. A IL-1 a
encontra-se, fundamentalm ente, na epiderme normal,
anexos, microvasculatura drmica, msculo eretor de
plo e derme, de onde liberada por traumas, quei-

IM UNO P ATOLOG I A CUTNEA

maduras, agences qumicos. A IL-1 p ativada por clivagem pela caspase.

A liberao de IL-1 induzida autocrinamente pela
prpria IL-1 e tambm por outras citocinas: TNFa,
TGFa, Substncia P, GM-CSF e INFy.
Sua secreo inibida por TGFp, IL-4, IL- 10 e
IL-3, INFy e INFa. O s corticosrerides e os AINH
tambm diminuem sua produo.
Aumenta a expresso de genes codificadores de
protenas envolvidas na inflamao e de genes envolvidos na resposta imune. Atua sobre vrias clulas alvo,
linfcitos T e B, clulas dendrticas apresentadoras de
antgenos, moncitos e macrfagos, polimorfonucleares, melanciros, fibroblastos e queratincitos.
Aumenca a proliferao dos queratincitos e tem
ao amiapopttica sobre estas clulas. Induz a sntese
de IL-2, IL-6, IL-8 e T N Fa pelas clulas T. Em relao
s clulas B, potencia sua maturao e proliferao.
Favorece a quimiotaxia de neutrfilos, moncitos
e linfcitos.
Diminui a proliferao dos melancitos e a melanognese.
Ativa as clulas de Langerhans e aumenta a atividade citotxica das clulas NK.
Aumenta a proliferao dos fibroblastos, a sntese
de colgeno e de colagenase.
Aumenta a sntese do fator de crescimento de colnias de macrfagos na medula ssea.
Estimula a sntese de VSF, MCSF, GM-CSF, EGF,
PDGF, FGF, T GFp, MCAF, N G F e ISGF.
Favorece a sntese de quimiocinas.
Aumenta e controla a expresso de molculas de
adeso pelas clulas endoteliais, ICAM-1, ELAM- 1,
VCAM-1 e E-selectina.
Induz a sntese, pelo hepatcito, de protenas da
fase aguda, protena C reativa, amilide srico A, aantitripsina, a-2-macroglobulina, fibrinognio, ceruloplasmina, C2, C3, C9, superoxidodismutase.
Favorece a proliferao de clulas musculares lisas
dos vasos, tem ao procoagulante e estim ula a sntese
de PGE- 1, PGI -2 e PAF.
Estimula a produo de cicloxigenase.
Aumenta a reabsoro ssea por osteoclastos e induz a protelise muscular.
No sistema nervoso central, induz febre, sono,
anorexia, liberao de endorfinas, somatostatina e
ACTH.
Aumenta a produo de gelatinase, elastase e colagenase. Aumenta o colgeno I, III e IV e as lamininas
p1 e p2.

Aumenta rriglicrides e apolipoprotenas.

Aumenta a expresso dos oncogenes c-jun, c-abl,
c-fms, c-myc e c-fos.
Com relao ao receptor de IL- 1, composto por
uma superfamia de cerca de 20 molculas. Existem
dois tipos de receptores I e II. O IL-1 RI encontrado preferentemente em queratincitos, clulas endoteliais, fibro blastos, clulas dendrticas, clulas T,
micitos de msculo liso e hepatcitos. O IL-1 R II
(CD1 2 lb) se encontra em circulao e expresso por
clulas linfides e mielides.
Existe uma molcula antagonista do recepror de
IL-1 (IL-1 Ra) que antagoniza a IL- 1 por competio, ocupando seus receptores. O rigina-se em moncitos, m acrfagos, polimorfonudeares, queratincitos,
clulas nervosas e fibroblastos drmicos.
A IL-1 est envolvida na patognese da artrite
reumatide, esclerodermia, lquen esclero-atrfico,
lpus eritematoso sistmico e dermatite herpetiforme. Quanto a seu uso teraputico, existem ensaios
com o uso de IL- 1 Ra solvel p or via subcutnea
em artrite reumatide, psorase artroptica, esclerose mltipla, choque sptico e doena enxerto versus
hospedeiro.

Interleucina-2 (IL-2)
sintetizada pelas clulas T, predominantemente CD4 e NK. Atua sobre as clulas T, B, clulas
de Lan gerh ans, clulas dendrticas, moncitos e
macrfagos e clulas NK. Nas clulas T, representa o segundo sinal indutor de sua proliferao aps
ativao po r antgenos ou mitgenos. Alm d isso,
induz a proliferao e maturao das clulas T e B,
aumentando a produo de anticorpos e moncitos.
Ativa os macrfagos e as clulas dendrticas. Estimula a produo de IL-3, INFy, GM-CSF e T NF e
atravs de estmulo das clulas LAK e dos linfcitos
do infiltrado perirumoral, favorece efeito citotxico
antitumoral.
Existem receptores de IL-2 celulares e solveis. Os
seus receptores encontram-se elevados na dermatite
atpica, psorase, eczema e pnfigos. So marcadores
de com prometimento pulmonar e cardaco na esclerodermia sistmica progressiva. Nos linfomas cutneos
de clulas T, correlaciona-se com as leses cutneas e
leses linfonodais.
Terapeuticamente, atravs de sua fuso com a toxina difrrica, empregada em linfomas, cncer, artrite
reumatide e psorase.

63

D ERMATOLOGIA

lnterleucina-3 (IL-3)
sintetizada pelas clulas T, macrfagos, eosinfilos
e clulas NK e ama predominantemente sobre as clulas
precursoras de todas as linhagens hematopoiticas. Estimula o crescimento, diferenciao e prolonga a vida
mdia de clulas precursoras hematopoiticas, linfcitos
T, rnacrfagos, neutrfilos, eosinfilos, mastcitos, megacaricitos, eritrcitos, clulas dendrticas e basfilos.
lnterleudna-4 (IL-4)
sintetizada por clulas T ativadas, clulas NK, queratinciros, mastciros e eosinfos. co-estimularria
para a proliferao de clulas T, B, mastcitos e macrfagos e diminui a apoptose dessas clulas. Regula a diferenciao dos linfcitos CD4+ para TH2, favorecendo a
secreo de IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13 favorecendo
a resposta humoral e suprimindo as respostas celulares.
Estimula a proliferao de queratincitos. Aumenta a expresso do receptor para IgE (FcLR) das clulas
de Langerhans. Produz crescimento e quimiotaxia dos
fibro blastos. Aumenta as protenas da matriz extracelular, colgeno, fibronectina e proteoglicanas. Induz
a expresso de MHC I e II. Estimula a produo de
IL-6 nas clulas endoteliais, fibroblastos e queratinciros. Aumenta a expresso de VCAtV1 nas clulas endoceliais. Nos macrfagos, inibe a liberao de PGE2,
IL-1 ~, IL-2, IL-6, IL-8 e TNFcx e produz aumento
dos receptores IL-1 Rcx.
O receptor de IL-4 (CD132) se encontra ligado s
membranas celulares e sob forma solvel.
A IL-4 inibida por INFy, pimecrolimus e tacrolimus. Apresenta-se elevada na asma, dermarite acpica,
esclerodermia e sndrome de Szary.
lnterleucina-5 (IL-5)
sintetizada pelas clulas T CD4+ e, em menor
quantidade, por clulas B, NK mastcitos, eosinfilos,
clulas endoteliais e medula ssea. Controla a diferenciao, ativao e localizao dos eosinfilos.
inibida pelo INFy, IL-1O, conicosterides, ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus e rapamicina.
Est envolvida nas parasitoses intestinais, rinite,
asma e conjuntivices. Participa tambm na gnese das
leses da dermatite herpetiforme, penfigide bolhoso,
linfomas cutneos de clulas T, Hodgkin, granuloma
eosinoflico e na sndrome de Wells.
Na dermatite atpica, nas fases agudas, predomina a IL-4, mas, nas fases crnicas, registram-se nveis
elevados de IL-5.

64

lnterleucina-6 (IL-6)
sintetizada por queratinciros, fibroblascos, clulas endoteliais drmicas, clulas de Langerhans,
macrfagos, clulas T CD4+, clulas B, melancitos,
eosinfilos, mastcitos, condrcitos, osteoblastos, clulas gliais, clulas musculares lisas, clulas tireideas,
megacaricitos e hepat6citos. Regula a hematopoiese, a diferenciao do SNC, e a resposta imune. Tem
efeiros semelhantes IL-1 e TNFcx com a qual ama
sinergeticamente. Estimula a proliferao e diferenciao das clulas B para a produo de imunoglobulina.
Induz a produo de IL-2, estimula a atividade das
clulas NK, estimula a diferenciao dos linfcitos
T citotxicos. Inibe a proliferao de mastcitos e a
melanognese. Estimula a produo de ICAM-1, a
sntese de colgeno, da substncia fundamental, das
protenas da fase aguda pelo hepatcito, do fibrinognio e da <XI antiquimiotripsina. fundamental para
a regenerao heptica, para a hemopoiese, para a
angiognese e para manuteno do eixo hipotlamohipfise-adrenal.
Sua sntese estimulada por vrus, baccrias e traumas, UVB, IL-1, IL-2, IL-4, TNFcx, TGF ~, INF~,
PDGF, GM-CSF. Est envolvida na patogenia da
psorase, sarcoma de Kaposi, artrite reumatide e glomrulo-nefrite proliferativa. Apresenta-se em nveis
elevados na dermatite atpica, pnfigo paraneoplsico, LES, enfermidade de Castleman, plasmocitoma,
melanoma e alguns linfomas.
lnterleucina-7 (IL-7)
sintetizada pelos queratincitos, clulas dendrticas, clulas endoteliais, clulas do epitlio tmico,
macrfagos e mastciros.
Acua na proliferao e diferenciao das clulas T,
B, NK e clulas dendrticas.
Tem receptores de duas ordens IL-7 Rcx (CD1 27),
que essencial para o desenvolvimen to das clulas T;
e IL-7 Ry (CD132).
Est envolvida na imunodeficincia combinada
grave (deficincia de IL-7 Rcx), no crescimento das
clulas de Szary e promove, in vitro, a proliferao
de linfcitos T.
Participa na patogenia da psorase, hansenase tuberculide, cnceres colorretais, hepticos, renais e
vesicais e na leucemia de clulas B.
No penfigide bolhoso, seu nvel, no lquido das
bolhas, est diminudo em relao ao nvel srico.

IMUNOPATOLOGIA C UTN EA

lnterleucina-8 (IL-8)
sintetizada por macrfagos, queratmoc1tos, clulas endoteliais, linfcitos, clulas NK, fibroblastos,
condrcitos e neurnios.
Promove a quimiotaxia e ativao de neutrfilos,
linfcitos, eosinfilos e macrfagos. Promove a angiognese, a expresso de molculas de adeso CD 11 a, b
e c e CD18.
Produz a liberao de LTB4 , HETE, histamina, pelos basfilos e a liberao dos ons superxidos. Inibe
a proliferao das clulas mielides e megacaricitos.
Regula a migrao de linfcitos T, a proliferao
de queratincitos e clulas endoteliais e aumenta a
permeabilidade vascular.
lnterleucina-10 (IL-10)
produzida pelos linfcitos T, THl e TH2, clulas de Langerhans, macrfagos e queratincitos. Produz efeitos imunossupressores e imunoestimuladores.
Nos linfcitos THl, suprime a sntese de suas citocinas, diminuindo as respostas mediadas por clulas.
Nos linfcitos B, aumenta a proliferao e a produo de anticorpos. Nos macrfagos, diminui a funo
apresentadora de antgeno e a produo de TNFcx,
IL- 1, IL-6, IL-8 e GM-CSF.
Alm das linfocinas. produzidas pelos linfcitos,
existem vrias outras citocinas que participam nas interaes celulares de substratos imunolgicos.
FATORES DE CRESCIMENTO

So substncias que atuam sobre clulas alvo que

possuem receptores altamente especficos exercendo
ao estimulante sobre a proliferao celular e sntese
do DNA. So os seguintes:
FATOR DE CRESCIMENTO EPIDRMICO
(EP!DERMAL GROWTH FACTOR -

EGF)

produzido no duodeno, plaquetas e glndulas

salivares. Seu receptor uma tirosinoquinase encontrada em todas as clulas, exceto do sistema hematopoitico. Sua atividade induz a proliferao das clulas
basais da epiderme.

queratincitos por aumento da sntese de D NA, RNA

e de enzimas epidrmicas. Nos fibroblastos, aumenta
a sntese protica e tambm produz aumento das clulas endoteliais.
FATORES TRANSFORMADORES
DE CRESCIMENTO
FATOR TRANSFORMADOR DE
CRESCIMENTO (X

Produzido por todas as clulas, exceo do sistema

hematopoitico, estimula o crescimento e diferenciao dos queratincitos e dos tecidos epiteliais em geral.
Alm disso, atua na angiognese e induz inflamao.
Apresenta-se aumentado na psorase, carcinoma espinoceltar, basocelular e na hiperqueratose epidermoltica.
FATOR TRANSFORMADOR DE

CRESCIMENTO~
Produzido predominantemente por clulas T, queratincitos, clulas de Langerhans e macrfagos, tem
aes mltiplas. Estimula a proliferao de cltas
mesenquimais, fibroblastos, osteoblastos e clulas de
Schwan. Inibe a degradao do colgeno, o crescimento dos queratincitos, hepatcitos, clulas T e B.
Inibe as IL-1 e IL-2, bloqueia a adipognese e inibe a
quimioraxia de moncitos.
FATOR DE CRESCIMENTO
FIBROBLSTICO

produzido por queratincitos, clulas do folculo

piloso, glndulas sudorparas e salivares e pelas clulas
endoteliais. Produz aumento da proliferao de clulas endoteliais, capilares, queratincitos, melancitos
e astrcitos. Os fibroblastos so ativados, tornando-se
alongados, e h modulao da produo de colgeno.
Promove reparao da cartilagem, induz a angiognese
e regula a relao entre queratincitos e melancitos.
O fator de crescimento fibroblstico ex cem as mesmas
aes do fator ~, porm, muito menos potente.
FATOR DE CRESCIMENTO DOS

FATOR DE CRESCIMENTO DERIVADO

QU ERATI NCJTOS

DAS PLAQUETAS (PDGF)

Produzido pelas plaquetas, determina hiperplasia

e hipertrofia epidrmica atravs da proliferao dos

produzido por fibroblastos e atua especificamente estimulando as mitoses dos queratincitos que expressam recepcores especficos.
65

DERMATOLOGIA

FATORES ESTIMULADORES
DE COLNIAS

So a IL-3, o fator estimulador de colnias de granulcitos e macrfagos (GM-CSF), fator estimulador

de colnias de granulcitos (G-CSF) e fator estimulador de colnias de macrfagos (M-CSF) .
FATOR ESTIMULADOR DE COLNIAS

DE GRANULC!TOS E MACRFAGOS

(GM-CSF)

produzido por fibroblastos, clulas endoteliais,

mastcitos, macrfagos, clulas T e queratincitos.
Atua nas clulas hematopoiticas ativando a produo e diferenciao de moncitos, eosinfilos, neutrfilos, eritrcitos, megacaricitos. Alm disso, aumenta a atividade biolgica dessas clulas, aumenta
a capacidade de apresentao de antgeno das clulas"
dendrticas e aumenta a expresso de HLA-DR nas
clulas.

Tem aes mltiplas semelhantes a IL- 1 e IL-6 .

Produz necrose hemorrgica em tumores e tem ao
cirosttica e citocida sobre as clulas tumorais. Produz
ativao da quimiotaxia e fagocitose dos neutrfilos
e rnoncitos, destruio de eosinfilos. Estimula as
clulas B, atua sobre o dbito cardaco, aumenta a
permeabilidade vascular, produz caquexia por dimi-
nuio da lipoproteinolipase. Na pele, inibe a proliferao epidrmica de queratinciros e melancitos,
diminui o nmero de clulas apresentadoras de antgeno, acentua o efeito imunossupressor da radiao
UVB, estimula a sntese de colgeno, induz a expresso de molculas de adeso ICAM-1 , aumenta os receptores para EGF, induz a sntese de PG2, estimula
a produo de GM-CSF, ELAM, PDGF, IL- 1, IL-6
e IL-8, y-interferon e TNFa.. Alm disso, favorece a
liberao de histamina dos mastcitos.
Na psorase, roda espessura da epiderme e os vasos papilares expressam seus receptores enquanto a
pele normal s exibe receptores nas pores baixas
da epiderme.
INTERFERONS

FATOR DE CR ESC IMENTO

INSULINA SMILE
(SOMATOMEDINA-IGF)

Sintetizado por queratincitos, fibroblastos e heparcitos, atua sobre clulas que possuem receptores
especficos, queratincitos da camada basal, mdanciros, fibroblastos e clulas da matriz dos plos.
Promove o crescimento e diferenciao de tecidos
epiteliais e mesenquimais. indispensvel sua atuao sinergstica com o EGF, FGF na proliferao
dos queratincitos. Inibe a degradao protica dos
fibroblastos e do h ormnio de crescimento. Aparentemente, a acantose nigrican te, que ocorre nos
diabticos insulina-resistentes, est relacionada sua
produo.
FATOR DE NECROSE TUMORAL

66

Verifica-se, in vitro, que linfcitos sensibilizados

so capazes de produzir substncias interferon-smile.
Os interferons produzidos aps infeco virai, so os
interferons no-imunes a. e ~' produzidos por fibroblastos. Linfcitos sensibilizados por estmulo especfico ou por estmulos no especficos como a PHA
produzem o interferon imune ou y-interferon. Os
interferons so importantes no apenas na defesa a
infeces virais participando tambm na imunorregulao e ativao das clulas NK e macrfagos. O
INFy inibe a resposta mediada por IgE antagonizando o estmulo representado pela IL-4 sobre as clulas
produtoras de anticorpos.
O INPy tambm tem propriedades ativadoras de
macrfagos e aumenta a capacidade de apresentao
de antgenos das clulas apresentadoras. Sua produo
excessiva participa da induo de auro-imunidade.

(TNF)

RECEPTORES "TOLL-LI KE"

Existem 2 subtipos, o T NFa., tambm conh ecido

como caquetina e o TNF~, tambm chamado linfotoxina, que produzido pelas clulas T CD4.
Os T N F so sintetizados pelos linfcitos T e B,
m acrfagos, queratincitos, dendrcitos, clulas NK,
mastcitos, basfilos, clulas de microglia e certas clulas tumorais.

Os receptores "Toll-like" (TLR) so uma famlia

de receptores da superfcie celular encontrados em clulas imunes, moncitos, macrfagos, clulas dendrticas e granulcitos, no somente no sangue perifrico, mas tambm no epitlio respiratrio e na pele. So
capazes de reconhecimento dos patgenos e iniciam as
respostas imunes inatas.

I MUNOPATO LOGI A C UTNEA

Atualmenre so conhecidos 1O tipos de receptores

"Toll-like" e os ligantes microbianos para estes receptores j foram identificados (Tabela 3.1).
Os receptores "ToU-like" so protenas transm embrnicas cuja poro extracelular rica em leucina,
enquanto a poro intracelular tem h omologia com o
domnio citoplasm tico do receptor da IL-1.
Q uando ativados pelos seus ligantes, o domnio
intracelular dos T LR pode desencadear respostas que
levam a translocao n uclear do fator de transcrio
NFKB que atua modulando a expresso de inmeros
genes codificadores de vrias citoquinas contribuindo
para a resposta inflam atria do hospedeiro.
A ativao dos TLR tambm estimula a fagocitose
de pargenos e promove a liberao de molculas com
ao antimicrobiana.
A atuao dos TLR tambm leva produo e
liberao de oxignio reativo e nitrognio que auxiliam na destruio de patgenos intracelulares como
as m icobactrias.
A ativao dos TLR propicia o desenvolvim ento
da resposta imune adaptativa aumentando o nvel
de expresso das molculas co-estimulatrias como
C D80 e CD86 nas clulas dendrticas que, desta form a, ativaro mais intensamente as clulas T.
A atuao dos TLR pode ainda induzir as clulas
apoptose.
O s 10 diferentes TLR(s) reconhecem uma ampla
variedade de antgenos exgenos. A natureza do antgeno ofensor e o TLR ao qual ele se liga pode determinar um repertrio de citocinas especfico que ser
produzido pelas clulas apresentadoras de antgeno
(macrfagos) e ir influenciar polarizando as respostas imunes adquiridas em padres Thl (Linfcitos T
auxiliadores tipo 1) ou Th2 (Linfcitos T auxiliadores
tipo 2).
Assim, a descoberta recente dos TLR permitiu
maior compreenso da fis iopatologia de muitas doenas, inclusive relacionadas dermatologia, no somente relacionadas a agentes infecciosos, permitindo tambm a descoberta de drogas que atuam via TLR(s).
O TLR- 1 tem como ligantes exgenos lipoprotenas
inclusive ligadas a micobactrias e sua ativao leva
produo de TNFa e IL-12 atuando, portanto, na
defesa contra micobactrias e outros m icrorganismos
que expressam lipoprotenas tri-aciladas.
O TLR-2 tem ligantes endgenos e exgenos,
sendo m ais importantes peptidoglicanos de bactrias
gram -positivas, lipoprotefnas, zimozan de leveduras,

glicolipdeos e lipoprotenas de micobactrias, m odulina de Stafiloccus aureus, hemaglutinina do vrus do

sarampo. Sua estimulao leva produo de TNFa,
IL-lb, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-4, IL-5, IL-13.
Atua na defesa contra bactrias gram-posicivas,
micobaccrias, mycoplasma, protozorios e fungos e
tambm induz a apoptose e ativa a degranulao de
masccitos.
O TLR-3 tem com o ligante a dupla hlice de RN A.
Sua ativao produz INFP e atua na defesa aos vrus.
O TLR-4 tem como ligantes lipopolissacrides,
a protena F do vrus respiratrio, o taxo! e mananas do Cryptococcus neofarmans. Sua estimulao leva
produo de TNFa, INFp, IL-6, IL- 10, IL-13 e
leLico uienos, atuando contra bactrias gram -negativas,
fungos, vrus e tambm induz a apoptose.
O TLR-5 tem como ligante a flagelina e, uma vez
ativado, leva a clula a produzir TNFa, IL- lb, IL6, IL- 10, INFy e xido nitroso e atua, portanto, na
defesa contra bactrias flageladas e na maturao de
clulas dendrticas.
O TLR-6 tem como ligantes lipoprotenas, do
mycoplasma, modulina do Stafilococcus epidermides,
zimozan de leveduras e glicoprotenas do Tripanosoma cruzi. Sua ativao leva produo de TNFa e,
porranto,atua contra bactrias, fungos, m ycoplasma e
protozorios.
O TLR-7 tem como ligante as imidazoquinolinas
(imiquimod e resiquimod), a loxorisina e a bropirimina. Sua ativao leva p roduo de INFa , pelas
clulas dendrcicas plasm ocitides, INFy pela clula T,
INF ~, T N Fa, IL- 1, UL-6, IL-8, IL- 12, IL- 18, GMCSF e superxidos. Atua, portanto, na defesa antivirai
e antitumoral, na m aturao das clulas dendrticas,
ativao e migrao da clula de Langerhans da pele
para os linfonodos, no desenvolvimento dos linfcitos
T hl , ativao das clulas NK, proliferao das clulas
B e ativao dos eosin.filos.
O TLR-8 tambm tem como ligante as imidazoquinolinas (imiquimod e resiquimod) e sua ativao
e atuao so idnticas s do TLR-7 .
O TLR-9 tem como ligante D NA, aminocidos do
vrus do herpes simplex e, ativado, leva produo de
IN Fc:x pelas clulas dendrticas, INFP, INFy pela clula
NK, IL-6 e IL-12. Atua na defesa antibacteriana e antivirai, no desenvolvimento das clulas Thl, proliferao
das clulas B e maturao das clulas dendrticas.
O TLR- 1O no tem ligantes conhecidos, bem como
no se conhecem os resultados de sua ativao.

67

D ERMA TOLOG I A

TABELA 3.1 . R ECE PTORES TOLL- LIKE

Receptor Toll

Ligantes endgenos

TLR-1

No identificado

Lipoprotena tri-acilada (TLR-2/1)

Lipoprotena de 19Kd de micobactria (TLR-2/l )
Peptideoglicanos de bactrias Gram-positivas
Lipoprotena tri-acilada (TLR-2/l)
Lipoprotena di-acilada (TLR-2/1)
Zymozan de leveduras (TLR-2/6)
Acido Lipoteicico
Glycosylphosphatidyl inositol (Tryponosoma cruzt)
Phosphatidyl inositol dimannoside (micobactrias)
Glicolipdio LAM (micobactrias)
Lipoprotena de 19 Kd de micobactria (TLR-2/1)
Modulina-fenol solvel (Stophy/ococcus epidermtdis)
Hemaglutinina do vrus do Sarampo
Protena porina B da Neisseria meningitidis
Fita dupla de RNA

TLR-2

HSPgp96
HSP 60
HSP 70

TLR-3

No identificado

TLR-4

HSPgp96
HSP 60
HSP 70
Domnio extra A da Fibronectina
b-defensina 2
Fibrinognio

TLR-5

No identificado

Flagelina (tambm reconhecida pelo TLR5/TLR4)

TLR-6

No identificado

Lipoprotena di-acilada (Micoplasma) (TLR-2/6)

Modulina-fenol solvel (Staphylococcus eptdermidis) (TLR2/TLR6)
Zymosan de leveduras (TLR2/TLR6)
GPI (T. auzt) (TLT2/TLR6)

TLR-7

Fita dupla de RNA (influenza virus)

Fita simples RNA (HIV)

TLR-8

Fita simples RNA (HIV)

TLR-9

Complexos lgG-cromatina

TLR-10

No identificado

Adaptado de: Kang et oi. JAM Acad Dermatol 2006; 54:951-83.

68

Ligantes exgeno s

Lipopolissacrides (LPS)
Protein F do vrus sincicial respiratrio
Fimbriae P da Escherichia co/i
Taxol (produto vegetal antitumor)
Glucuronoxylomannana do Cryptococcus neoformans

lmidazoquinolinas (lmiquimod, Resiquimod)

Loxoribina
Bropirimina

lmidazoquinolinas (lmiquimod, Resiquimod)

DNA
No-metilado
Citidina-guanina,
Herpes simplex
vrus-2 vivo ou inativo
No identificado

I MUNOPATOLOGIA CUTNEA

Localiza co
do gene

Citocinas e molculas
efetoras induzidas pela
ativao do receptor

4pl4

TNFa
IL-12

4q32

TNFcx
IL-1 p
IL-6
IL-8
IL-10
IL-12
xido ntrico
IL-4, IL-5, llL-6, IL-13
(m;;stcitos)

4q35

9q32-q33

lq41-q42

4pl4

Xp22.3

Xp22

IFNP
TNFa
IFNP
IL-1
IL-6
IL-10
IL-13
Protepina inflamatria macrofgica l
(MIP-1 cx/P)
xido ntrico
Leucotrienos
Prostanides
TNFa
IL-lp
IL-6
\L-10
INFy
NO
TLRS(TLR4
TNFcx

IFNa (clulas dendrticas plasmacitides)

INFy (clulas T)
IFNP
TNFcx
IL-1
IL-6
IL-8
IL-12
\L-18
GM-CSF
Superxidos (eosinfilos)
Semelhante ao TLR-7
IFNa (clulas dendrticas plasmacitides)
IFN~

3p2l.3

4pl4

INFy (clulas NK)

\L-6
IL-12
Desconhecido

Funo efetora proposta

Defesa contra micobactrias e outros microrganismos que expressam

lipoprotenas tri-aciladas

Defesa contra bactrias gram-positivas, Micobactria, Mycoplasma,

Protozorios e Fungos
HSP60
Sensibilizao ao estresse oxidativo e morte celular
HSP70
Induo da apoptose
Induo do ligante antimicrobiano TLR-4 e da b-defensina 2
Ativao de mastcitos e degranulao

Defesa contra vrus

Defesa contra bactrias gram-negativas, fungos e vrus

nduo da apoptose

Defesa contra bactrias flageladas

Maturao de clulas dendrtcas

Defesa contra bactrias, fungos e micoplasma e protozorios

Defesa antivirai e antitumoral, maturao de clulas dendrticas,

ativao e migrao das clulas de Langerhans da pele para linfonodos,
desenvolvimento dos Thl, ativao das clulas NK, proliferao das clulas
B e ativao dos eosinfilos

Semelhante ao TLR-7
Defesa antibacteriana e antivirai, desenvolvimento dos Thl, proliferao
das clulas B, maturao de clulas dendrticas
Desconhecido
69

DE RMATOLOGI A

QUJMIOQUINAS

So um tipo especial de cicocinas de PM 8 Kd a

10 Kd que tm a capacidade de estimular e direcionar

o movimento das vrias clulas imunes. Atuam em

cooperao com IL-1 e o TNF regendo a migrao e
o retorno ao tecido de origem ("homing") das clulas
imunologicamente ativas.
A IL-1 e o TNF promovem, atravs da expresso de
molculas de adeso nos endotlios, a fixao das clulas na parede vascular e as quimioquinas promovem
a migrao destas clulas para as reas de inflamao.
Alm disso, as quimioquinas atuam tambm na migrao das clulas dendrticas da pele aos linfonodos
regionais. As quimioquinas participam da gnese da
inflamao na dermatite atpica e na psorase, bem
como no controle das respostas imunes e da angiognese relacionada aos tumores, alm de participarem
da resposta imune a agentes infecciosos.

capazes de promover estes mecanismos de liberao de

mediadores, agregados de lgE, anticorpos anti-IgE e
anticorpos anti-receptores Fc dos mast6citos. No mecanismo de liberao da histamina pelos mastcicos,
so importantes:
l.

T I POS DE REAES IMUNES

REAO T I PO 1
(ANAFI LTICA E ANAFI LACT I DE)

Nesta reao, a leso tissular decorre da ao de

substncias vasoativas liberadas pela interao de um
antgeno com o anticorpo tipo IgE. Tais anticorpos
so homocitotrpicos, isto , tm grande afinidade
por determinadas clulas, mas t6citos dos tecidos e basfilos circulantes. O acoplamento do antgeno com o
anticorpo ligado a estas clulas promove sua degranulao com a conseqente liberao das substncias vasoativas, isto , histamina, SRS-A (leucotrienos, LTC4,
LTD4 e LTE), cininas, prostaglandinas, fator ativador
das plaquetas e outros mediadores de estrutura ainda
no completamente conhecida.
Nesta liberao, intervm mecanismos enzimticos
independentes do complemento, envolvendo a adenosina monofosfato (AMP) e a guanosina monofosfato
(GMP).
De incio, as molculas de IgE se fixam aos receptores dos mastcitos ou bas6filos pelas pores
Fc. A combinao do antgeno com duas molculas
adjacentes de IgE desencadeia uma srie de reaes
que resultam na liberao de substncias vasoativas,
especialmente hisramina (Figura 3.11). Os complexos compostos nas propores 3Ag 2Ac e 5Ag 3Ac so
os liberadores de mediadores mais potentes. So ainda

70

2.

Os nves intracelulares de AMP-cclco e GMP-cclco (Figuras 3.11 e 3.12): As drogas capazes de

aumentar o nvel intracelular de 3,5-adenosina
monofosfato cclico (AMP, 3,5-cclico) inibem a
liberao de mediadores de mastcitos de primatas
sensibilizados por IgE humana. As catecolaminas
como efedrina, epinefrina e isoproterenol ativam
a adenilciclase que mediadora da transformao
da adenosina trifosfato a 3,5-AMP-cclico. Por
conseguinte, aumentam o teor intracelular desta
substncia, inibindo a liberao das substncias
vasoacivas. Por outro lado, o grupo das merilxantinas, em especial a teofilina, bloqueia a ao da
fosfodiesterase, enzima que catalisa a transformao do AMP-3,5-cclico e 5-AMP. Desse mod o,
aumentam os nveis intracelulares do AMP-3,5cclico, inibindo, por conseguinte, a liberao das
substncias vasoativas.
Os nveis de GMP-cclico atuam em sentido inverso ao AMP-cclico.
Aumentos no GMP-cclico intracelular produzem
aumento na liberao de mediadores. A acerilcolina ativa a guanilatociclase que transforma a GTP
em 3,5-GMP-cclico, determinando aumento na
liberao de mediadores. A atropina, bloqueando
a acetilcolina, provoca a diminuio da liberao de histamina. As metilxanrinas bloqueiam a
fosfodiesterase que converte GMP-cclico em 5GMP, produzindo, portanto, aumento dos nveis
de GMP-cclico, o que deveria provocar aumento
na liberao de mediadores. No entanto, a ao
da fosfodiesterase sobre a converso de AMP-cclico a 5-AMP dez vezes mais intensa q ue sua
atuao sobre a transformao do GMP-cclico a
5-GMP e, por esse motivo, as xantinas determinam, como resultado final, diminuio da liberao das substncias vasoativas (Figura 3.11).
Ctions bivalentes Ca: A presena de ons Ca
necessria para ativao de proesterases celulares.
O cromoglicaco diss6dico utilizado na teraputica da asma atuaria sobre os ons Ca bloqueando
a liberao de mediadores.

I MUNOPATOLOGIA CUTNEA

F1G. 3. 1 1.

Mastcito.

AUMENTO - INIBE A LIBERAO DE MEDIADORES

CATECOLAMI NAS

METI LXANTI NAS

ADENI LCICLASE
ATP - - - - - - - --- AMP 3,5 CCLICO

FOSFODIE TERASE
5 - AMP

DIMINUIO - FAVORECE A LIBERAO DE MEDIADORES

F1G. 3 . 12 .

Mecanismos enzimticos - esquema.

71

DERMATOLOG I A

3.

4.

Produo de energia: Para que se produza toda

seqncia de reaes, necessria energia obtida
pela glicose intracelular.
Funo microtubular: A agregao e ordenao dos
microtbulos do masrcito so necessrias para a
liberao da histamina. Substncias que promovem desagregao dos microtbulos, como a colchicina, diminuem a liberao de histamina.

Saliente-se que a histamina bloqueia sua prpria

liberao atravs de mecanismo de feedback por interao com os receptores H2, por aumento do AMPdclico. So antagonistas desta ao da histamina, os
anti-histamnicos H2, cimetidine, burinamide, metiamide, ranitidina.
Estes mecanismos enzimticos tm permitido melhor abordagem teraputica para as reaes de tipo I.
Outro grupo de mediadores cuja liberao se admite estar vinculada ao mesmo mecanismo so ~
prostaglandinas, cuja influncia se admite nas reaes
de hipersensibilidade imediata, na dermatite atpica e
na adipognese. As prostaglandinas El e E2 ativam a
adenilciclase, aumentando os nveis de AMP-cclico e
diminuindo a liberao dos mediadores. So exemplos
clnicos de reao tipo 1:
a.

b.

Anafilaxia generalizada: Que pode ser induzida

por extratos antignicos usados para testes ou
tratamentos, venenos, drogas, especialmente penicilina, anestsicos locais e anti-soros.
Anafilaxia local: Quando se introduz intradermicamente pequena quantidade de antgeno que
reage com a IgE dos tecidos, resultando a clssica
trplice resposta de Lewis: eritema no ponto de
inoculao, urticria e eritema reflexo.

Do ponto de vista dermatolgico, exemplificam a

reao do tipo 1, a urticria alrgica, certas urticrias
fsicas e o angioedema.
REAO TIPO l i
(CITOLTICA OU CITOTX ICA)

Nesta reao, o dano tissular decorre da interao

de anticorpo tipo IgG ou IgM com antgenos intrnsecos ou absorvidos pelos tecidos. Neste caso, embora
a leso possa resultar da simples combinao amgenoanticorpo, usualmente a citlise requer fixao e ativao do complemento. Durante a fixao e ativao do
complemento, surgem vrias substncias que promovem vrias aes farmacolgicas, tais como, aumento
72

da permeabilidade vascular, contrao da musculatura

lisa, aumento da fagocitose por aumento da imunoaderncia e conglutinao celular, quimiocaxia neucroflica e eosinoflica. Portanto, a cadeia do complemento
resulta em resposta inflamatria com lise celular.
Saliente-se que a ativao do complemento pode
ocorrer tambm pela via alternada atravs de IgA ou
atravs de constituintes lipopolissacardicos da membrana celular de bactrias, complexos AgAc e fragmentos de imunoglobulinas. De qualquer forma, o resultado final ser inflamao e lise celular (Figura 3.13).
So condies que envolvem reao imunolgica
tipo II, as anemias resultantes de hemlise observadas
em reaes a transfuso, na eritroblascose fetal e nas
reaes hemolticas a drogas. No rim, podem ocorrer,
em certas condies patolgicas, depsitos lineares ao
longo da membrana basal do glomrulo, atravs do mecanismo de reao do tipo II. Em transplantados tratados com soro antilinfocitrio para preveno da rejeio,
o aparecimento de anticorpos antimembrana celular de
linfcitos permitir reao cruzada contra componentes da membrana basal do glomrulo; na sndrome de
Goodpasture, na qual h produo de anticorpos contra
a membrana basal do rim e do pulmo e em vrias doenas, esderodermia, LES, poliarterite nodosa, toxemia
gravdica e hipertenso maligna nas quais a doena primria lesa o rim e sua membrana basal, permitindo, inclusive, sensibilizao e surgimento de auto-anticorpos
contra a membrana basal do glomrulo.
A dermatose caracterizada pela reao tipo II o
penfigide bolhoso no qual existem auto-anticorpos
dirigidos a componentes da zona da membrana basal.
A reao do anticorpo com o antgeno resulta em fixao do complemento, cuja cascata se desencadeia,
originando-se fatores quimiotticos de neutrfilos e
eosinfilos. H liberao de enzimas lisossmicas destas clulas que promovero a destruio da membrana basal com clivagem dermo-epidrmica ao nvel da
lmina lcida. Provavelmente, ainda pertenam a este
tipo de reao, as leses cutneas associadas com circulao de antgenos derivados de clulas neoplsicas,
tais como a dermatomiosite e certos eritemas persistentes. Tm sido encontrados, em casos de dermatomiosite, anticorpos sricos que reagem com extratos
tumorais. Por outro lado, podem ser demonstradas
imunoglobulinas nos feixes colgenos da pele. Por esse
motivo, admite-se a hiptese de antgenos tumorais
liberados na circulao fixarem-se pele onde o anticorpo reage, levando inflamao prpria das leses
cutneas da colagenose. O mesmo mecanismo se admite para os eritemas persistentes paraneoplsicos.

1MUN OPATO L OG IA CU TNEA

As urticrias produzidas por anticorpos anti-receptores de lgE pertenceriam a esse tipo de reao
imune.

fagocitose, ativao de macrfagos, aumento de fatores

quimiotticos e liberao de anafilaroxinas que, por sua
vez, produzem aumento da permeabilidade vascular
aumentando ainda mais o afluxo de polimorfonucleares (Figura 3.13). Estes elementos liberam enzimas lisossmicas, colagenase, elastase e catepsinas ocorrendo
digesto enzimtica de membranas tissulares, podendo
produzir-se vasculites, glomerulites e artrites em funo da localizao do processo. Dermatologicamence,
provvel que este tipo de reao ocorra no exantema
da doena do soro, na erupo do lpus eritematoso
disseminado, na prpura de H enoch-Schoenlein, no
eritema polimorfo, e na dermatite herpetiforme.
Um grande nmero de processos mrbidos cursa associadamente a presena de imunocomplexos,
doenas microbianas, sfilis, endocardite, hansenase;
hepatites virais; doenas parasitrias, malria, esquistossomose; tumores malignos slidos; leucemias; linfomas; doenas auto-imunes, LES, artrite reumatide,
tireoidite de H ashimoto; reaes a drogas; crioglobulinemias; doena celaca, ilete de Crohn e retocolire
ulcerativa, entre outras.

REAO TIPO Ili

(DE COMPLEXOS ANTGENOANTICORPOS SOLVEIS)

Neste tipo de reao, formam-se complexos imunes que se precipitam em zonas de excesso antignico
moderado. Os complexos imunes formados nos espaos tissulares precipitam-se em torno de vasos, fixando complemento, resultando em reao inflamatria.
Quando os complexos imunes so circulantes , provavelmente, necessria uma reao tipo I anterior que libere substncias vasoativas que, determinando aumento da permeabilidade vascular, permitam a passagem
dos complexos imunes atravs da parede vascular onde
se depositaro e fixaro complemento, dando origem a
reao inflamatria na parede do vaso. Os complexos
antgeno-anticorpo solveis, fixando complemento pelas vias clssica ou alternada, determinaro aumento da

APC ~ Ag ~ LINFCITOS

i
rnopNAS
IV

{-

Ili '---~-------

HISTAMINA
MEDIADORES

FAGOCITOSE
QUIMIOTAXIA

OA lCSA

COMPLEMENTO

+
COMPLEXOS
Ag-Ac

PROTEASES

ACANTOLISE

F1G. 3. 1 3. Tipos

REAO
INFLAMATRIA
FINAL

MASTCITOS
BASFILOS

FAGOCITOSE
QUIMIOTAXIA
VASO DILATAO

HISTAMINA
MEDIADORES

li

lgE + Ag
Ag

(ANTICORPOS) - - - +

~1
ATIVAO
DE
PROTEASES

l
Ag TISSULARES

PLASMCITOS

lgG
lgM

COMPLEMENTO

LINFCITOS TH

LINFCITOS B

de reaes imunolgicas.

73

DERMATOLOGIA

REAO TIPO I V
(HIPERSENSIBILIDADE TARDIA)

Nesta reao, as leses resultam de interao do

antgeno com linfcitos sensibilizados atravs da liberao das vrias linfocinas que, em ltima anlise,
atuam amplificando a resposta celular inicial pela ao
sobre outros linfcitos, leuccitos polimorfonucleares
e macrfagos que so ativados e concentrados na rea
da reao. So exemplos dermatolgicos da reao
tipo IV: a dermatite de contato por sensibilizao, as reaes intradrmicas tardias tipo cuberculina ou Mitsuda e a
rejeio de enxertos (Figura 3.13).
Portanto, os mecanismos imunolgicos so acionados por antgenos, isto , substncias capazes de
despertar a formao de anticorpos ou capazes de
sensibilizar linfcitos aptos a produzirem substncias
ativas, as linfocinas. Os processos imunolgicos sempre contam com a participao inicial do sistema retculo-histiocitrio e pode ocorrer a participao do sistema do complemento, que por sua vez interage com

C 1-

C1

os sistemas de coagulao, fibrinoltico e das cininas,

atravs do fator XII (fator H ageman). O fator Hageman ativa o sistema de coagulao intrnseca que promove a transformao da protrombina em trombina.
A trombina aciona o sistema fibrinoltico ativando o
plasminognio transformando-o em plasmina. A plasmina interage com o sistema complemento ativando
C, e desencadeando a cascata do complemento. Por
outro lado, a plasmina cliva o fator Hageman ativado
em fragmentos que acionam o sistema das cininas por
transformao da precalicrena em calicrena. A calicrena ativa o fator H ageman e ativa C, na produo
do complexo C42 do complemento. Os fragmentos
C l 423 e C5b promovem aderncia das plaquetas com
liberao de tromboplastina e favorecimento da coagulao.
A ciclise tambm gerar tromboplastina favorecendo, desse modo, o sistema de coagulao. Portanto, existe um complexo circuito de integrao dos
vrios sistemas biolgicos de acordo com o sistema
representado na Figura 3.14.

Sistema Complemento

r---+i -

t C4 +C2-C4.2

~,

--------+----------
Aderncia
Plaquetas - T romboplastina

'~

C3 - C 3 b + C3a

cs-csb+Csa

C6+C7-C567
c a+ cs -

Sistema de coagulao
Citlise
Pr trombina
Coagulao intrnseca 1

Fator HAGEMAN

~------- j

Trombina -

Fibrinognio

Fibrina

Fator HAGEMAN Ativado

j
1

J-----
....!...

Fragmentos do Fator HAGEMAN

1.

: Pr-calicrena

calicrena

~---------.!
Sistema Cninas

F1G. 3.14.

74

Sistema Fibrinolitico

Cininognio-+-cininas

Interaes entre os sistemas de coagu la~o, fibrinoltico e o complemento.

Plasmina

Fibrina

Fibrino Peptides

I MUNOPATOLOGIA CUTNEA

1M U N OG EN T 1CA
Nos ltimos anos, tm-se desenvolvido estudos visando o conhecimento das relaes entre a resposta
imune e seus possveis determinantes genticos.
Tem-se demonstrado que um grande nmero de
genes est envolvido na regulao da resposta imune.
Existem genes que codificam os receptores celulares
para antgenos, a estrutura molecular dos anticorpos,
os receptores de superfcie das clulas B e T e mesmo
a secreo de mediadores. Existe, portanto, um controle gentico qualitativo e quantitativo das respostas
imunes. Estes genes responsveis pela resposta imune
so genericamente designados genes I.R. e deste sistema so pane importante os antgenos de hisrocompatibilidade.
No homem, o complexo de genes de histocompatibilidade constitui o sistema HLA (Human Leucocyte
Antigen). Localiza-se no brao curto do cromossomo
6, encerra genes envolvidos na imunorregulao e
compreende quatro Loci, locus A, B, C e D, dispostos
a partir do centrmero na seqncia 0 -B-C-A. Cada
locus tem mltiplos genes alelos e cada alelo de cada
Locus controla um antgeno que corresponde protena presente na membrana celular de praticamente
todas as clulas humanas.
Cada gene alelo corresponde a pequenas variaes
na seqncia de nucleotdeos do gene e determina pequenas variaes na superfcie celular, alteraes em
alguns aminocidos na glicoprotena ou pequenas variaes na sua estrutura tridimensional.
O sistema HLA tem grande aplicao nos transplantes de rgos desde que o melhor mtodo para
ripagem com finalidade de seleo de doadores para
determinado recepror. Alm disso, vem sendo utilizado em Medicina Legal, em testes de paternidade,
e sua associao com estados patolgicos humanos e
seu papel nas respostas imunes vem sendo cada vez
mais estudado.

Quanto nomenclatura, os alelos so designados

por nmeros que seguem o Locus que os controla. Ex.:
HLA-Al. Por vezes, anteriormente ao nmero, se coloca a letra W, significando que se trata de antgeno
ainda no completamente definido, em estudo em
grupos de trabalho de carter internacional (!nternational Workshop). Posteriormente, uma vez completamente definido o antgeno, a letra W retirada.
Atualmente, reconhecem-se 20 antgenos HLA-A,
33 HLA-B, 8 HLA-C e 12 HLA-D. A determinao
dos antgenos H LA-A, B e C se faz atravs do emprego
de anti-soros aplicados contra os linfcitos do indivduo, enquanto a determinao dos antgenos HLA-D
exige tcnicas de cultura mista de linfcitos com linfcitos do indivduo em estudo e linfcitos conhecidos.
Na interpretao da ocorrncia de determinados
antgenos do grupo HLA em relao a estados parolgicos muito importante considerar-se a influncia
tnica na freqncia dos vrios antgenos de hisrocompatibilidade para que se evitem falsas interpretaes.
Assim, por exemplo, 31o/o dos europeus normais so
portadores do antgeno HLA-Al, enquanto somente
2% dos amerndios possuem este antgeno.
O significado da associao HLA-doena expresso em risco relativo (RR), que determinado pela
expresso seguinte:

RR

lo doentes
com antfgeno

Risco
relativo

O/o controles
sem antgeno
X

lo doentes
sem antlgeno

O/o controles
com antgeno

Exemplo: Um determinado gene HLA ocorre em

80% dos portadores de uma afeco e em 20% dos
controles. O risco relativo ser:

RR

80

80

- --

20

16

20

D esta forma, conhece-se o nsco relativo da presena de determinados HLA em doenas dermatolgicas,
como:

Pnfigo vulgar:
HLA-DR4
HLA-DR4
HLA-DR6

RR
RR
RR

28,5 Gudeus ashkenazi)

4,6 Gudeus no ashkenazi e caucasianos)
3,3

Pnfigo foliceo endmico:

HLA-DRB 1*0404
HLA-DRB1*1402
HLA-DRB1*1406

RR

HLA-DRB1*0404
HLA-DRB1*1402

RR

= 16,2 (Terenas)
18,3 (Xavantes)

75

D ERMATO LOGIA

A partir de estudos de populao e de famlias com

decerminadas doenas tm sido assinaladas associaes
entre a ocorrncia de determinados antgenos HLA e
determinadas doenas. No mbito da Dermatologia,
as seguimes associaes mais importantes, ainda em
anlise, tm sido assinaladas:
Psorase:
HLA-B13
HLA-Bl7
HLA-Bw57
HLA-Cw6 (RR = 9 a 15).
HLA-Bl7 - Psorase de incio mais precoce e formas mais
extensas.
HLA-Bl7 e HLA-Cw6 - Psorfase gutata.
HLA-B27 - Psorase pustulosa generalizada e psoriase com
artropatia perifrica.

Doena de Reiter:
HLA-B27

Estudos na hansenase tm registrado frequencias

maiores para os antgenos de histocompatibilidade
HLA-DR3 nas formas tuberculides e HLA-DQl nas
formas virchowianas. No existem, entretanto, porrazes de ordem estatstica, concluses definitivas.
A razo real destas possveis conexes entre doena
e antgenos de histocompatibilidade desconhecida,
existindo hipteses como a de serem estes antgenos

76

Dermatite herpetiforme:
HLA-88
HLA-DR3
HLA-Dqw2

Doena de Behet:
HLA-851

Vitiligo:
HLA-DR4 (negros)
HLA-813 Gudeus marroquinos)
HLA-835 Gudeus iemenitas)

Lpus eritematoso sistmico:

HLA-88
HLA-DR2
HLA-DR3
HLA-DRw52
HLA-Dqwl
HLA-Dqw2

receptores celulares para agentes agressores. Toxinas

ou microrganismos disporiam de determinantes antignicos comuns aos antgenos HLA e seriam reconhecidos como parte do organismo no sofrendo, por
esse motivo, as agresses imunolgicas defensivas do
hospedeiro. Outra possibilidade admitida a interferncia dos antgenos H LA na produo de anticorpos
e complemento.