Trato gastrintestinal

Consideraes gerais 385

Inervao e hormnios do trato

gastrintestinal 385
Controle neuronal 385
Controle hormonal 385
Secreo gstrica 386
Regulao da secreo de cido pelas clulas

INERVAO E HORMNIOS DO
TRATO GASTRINTESTINAL
Os vasos sanguneos e as glndulas (excrinas, endcrinas e
parcrinas) que compreendem o trato gastrintestinal esto sob
duplo controle: neuronal e hormonal.

parietais 386

Frmacos usados para inibir ou neutralizar a

secreo de cido gstrico 387
Tratamento da infeco pelo Helicobacter
pylori 390
Frmacos que protegem a mucosa 390

Vmitos 390
Frmacos antiemticos 391

Motilidade do trato gastrintestinal 393

Purgativos 393

Frmacos que aumentam a motilidade

gastrintestinal 394
Agentes antidiarricos 394
Agentes antimotilidade e espasmolticos 394

Frmacos para doena intestinal crnica 395

Frmacos que afetam o sistema biliar 396

CONTROLE NEURONAL
H dois plexos intramurais principais no trato: o plexo mioentrico (plexo de Auerbach) entre as camadas musculares longitudi
nal mais externa e a circular mdia, e o plexo submucoso (plexo
de Meissner) no lado luminal da camada muscular circular. Estes
plexos so interconectados e suas clulas ganglionares recebem
fibras parassimpticas pr-ganglionares do vago, que so princi
palmente colinrgicas e excitatrias, embora algumas sejam ini
bitrias. As fibras simpticas que chegam so, em sua maior
parte, ps-ganglionares, e estas, alm de inervar vasos sangu
neos, msculo liso e algumas clulas glandulares diretamente,
podem terminar nestes plexos, onde inibem a secreo de acetilcolina (Cap. 9).
Os neurnios no interior dos plexos constituem o sistema ner
voso entrico e secretam no somente acetilcolina e noradrenalina, mas tambm 5-hidroxitriptamina, purinas, xido ntrico e
vrios peptdeos farmacologicamente ativos (Caps. 10-12, 16 e
17). O plexo entrico tambm contm neurnios sensitivos, que
respondem a estmulos mecnicos e qumicos.

CONTROLE HORMONAL

CONSIDERAES GERAIS
-

m de sua funo principal de digesto e absoro

:= alimentos, o trato gastrintestinal um dos principais
siemas endcrinos do corpo e tem sua prpria rede
-euronal integradora, o sistema nervoso entrico
lap. 9), que contm quase o mesmo nmero de
~surnios que a medula espinal. Tambm o local de

- jitas patologias comuns, variando da simples

s complexas afeces auto-imunes, como a

::ena de Crohn. Os medicamentos para tratar estes
:strbios gastrintestinais compreendem cerca de 8%
:e todas as prescries. Neste captulo fazemos uma
:-eve reviso do controle fisiolgico da funo
:istrintestinal e depois discutimos as caractersticas
- -nacolgicas dos agentes que afetam a secreo e a
:spepsia

-otilidade gstricas.

Os hormnios do trato gastrintestinal incluem secrees endcri

nas e parcrinas. As secrees endcrinas (/. e., substncias libe
radas na corrente sangunea) so, principalmente, de natureza
peptdica e sintetizadas por clulas endcrinas na mucosa.
Exemplos importantes incluem gastrina e colecistocinina. As
secrees parcrinas incluem muitos peptdeos reguladores libe
rados de clulas especiais encontradas em toda a parede do trato.
Estes hormnios atuam sobre clulas prximas e, no estmago, o
mais importante destes a histamina. Alguns destes fatores parcrinos tambm funcionam como neurotransmissores.
Frmacos administrados por via oral so absorvidos no trato
gastrintestinal (Cap. 7). As principais funes do trato gastrintes
tinal que so importantes do ponto de vista de interveno farma
colgica so:
secreo gstrica
vmitos (emese)

385

25

SEO

FARMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

motilidade do intestino e eliminao das fezes

formao e eliminao da bile.

SECREO GASTRICA
O estmago secreta cerca de 2,5 litros de suco gstrico por dia. As
principais secrees excrinas so pr-enzimas, como apr-renina co pepsinognio, elaborados pelas clulas principais ou pp
ticas, e o cido clordrico (HC1) e fator intrnseco (Cap. 22) secretados pelas clulas parietais ou oxnticas. As clulas secretoras de
muco so abundantes entre as clulas superficiais da mucosa gs
trica. Ions bicarbonato tambm so secretados e ficam presos no
muco, criando uma barreira protetora como um gel que mantm a
superfcie da mucosa num pH entre 6-7 em face de um ambiente
muitomais cido (pH 1-2) na luz. lcool e bile podemromper esta
camada. Prostaglandinas "citoprotetoras" produzidas localmente
estimulam a secreo de muco e bicarbonato.
Considera-se que desequilbrios destes mecanismos secreto
res e protetores estejam envolvidos na patognese da lcera pp
tica, e a terapia desta afeco inclui frmacos que modificam
cada um destes fatores.

REGULACAO DA SECRECAO DE

CIDO PELAS CLULAS PARIETAIS

A regulao da secreo de cido pelas clulas parietais espe
cialmente importante na patognese da lcera pptica e constitui
um alvo em particular para a ao de frmacos. A secreo das
clulas parietais uma soluo isotnica de HC1 (150 mmol/L)
com pH abaixo de 1, sendo a concentrao de ons hidrognio
mais que um milho de vezes mais alta que a do plasma. O Cl"
transportado ativamente para canalculos nas clulas que se
comunicam com a luz das glndulas gstricas e, deste modo, com
o prprio estmago. Esta secreo de Cl" acompanhada por K+,
que , ento, trocado por H+ de dentro da clula por uma K+/H+ATPase (Fig. 25. 1). A anidrase carbnica catalisa a combinao
de dixido de carbono e gua para gerar cido carbnico, que se
dissocia nos ions H+ e bicarbonato. Este ltimo trocado atravs
da membrana basal da clula parietal por Cl". Os principais est
mulos que atuam sobre as clulas parietais so:

gastrina (um hormnio estimulador)

acetilcolina (um neurotransmissor estimulador)
histamina (um hormnio local estimulador)
prostaglandinas E, e I2 (hormnios locais que inibem a secre
o de cido).
A Figura 25.2 resume as aes destes mediadores qumicos.

Gastrina

386

A gastrina um hormnio peptdico sintetizado em clulas end

crinas da mucosa do antro gstrico e duodeno e secretada no san
gue da porta. Sua principal ao a estimulao da secreo de
cido pelas clulas parietais, mas h controvrsia sobre o meca
nismo preciso da ao estimuladora (discutida adiante). Os
receptores de gastrina nas clulas parietais tm demonstrado usar
o hormnio marcado radioativamente. Estes receptores so blo
queados pelo frmaco experimental proglumida (Fig. 25.2), que
inibe a ao da gastrina.
A gastrina tambm aumenta, indiretamente, a secreo de
pepsinognio, estimula o fluxo sanguneo e aumenta a motilida
de gstrica. A liberao deste hormnio controlada por trans-

cr

cr

->CI"

->C\-

4
A

-A

K+

ahco3-

K+

V
HCOq

h2co3

i-r

Anidrase
PLASMA

LUZ

carbnica
CO,

HoO

CLULA

PARIETAL

Fig. 25.1 Ilustrao esquemtica da secreo do

cido clordrico pela clula parietal gstrica. Asecreo
envolve uma bomba de protons (P), que uma H7K+-ATPase, um
transportador de simporte (C) para K* e Cl" e um antiporte (A), que troca
Cl" e HC03". Um antiporte Na+/H+ adicional situado na interface como
plasma tambm pode ter algum papel (no mostrado).

missores neuronais e mediadores veiculados pelo sangue, ber

como a qumica do contedo gstrico. Aminocidos e pequeno?
peptdeos estimulam diretamente as clulas secretoras de gastri
na, assim como o leite e solues de sais de clcio, o que explica
porque inadequado usar sais contendo clcio como anticidos

Acetilcolina
A acetilcolina liberada de neurnios (p. ex., vagais) e estimula
receptores muscarnicos especficos na superfcie das clulaparietais e na superfcie de clulas contendo histamina (Cap. 10 1.

Histamina
Ahistamina discutida no Captulo 13, e somente aqueles aspe. tos de sua farmacologia relevantes para a secreo gstrica serl
abordados aqui. Dentro do estmago, os mastcitos (ou clulicontendo histamina semelhantes aos mastcitos) situados per :
da clula parietal fazem uma liberao basal constante de h:-:_
mina, que ainda aumentada pela gastrina e a acetilcolina. O h;:mnio atua sobre os receptores H2 das clulas parietais, que sic
responsivas s concentraes de histamina que estejam aba:
do limiar necessrio para ativao do receptor H2 vascular.

Papel coordenado de acetilcolina,

histamina e gastrina na regulao da
secreo de cido
No est inteiramente claro o mecanismo de ao exato dos rs
secretagogos sobre a clula parietal. A Figura 25.2 d um es. _ ;ma geral, que resume as duas teorias principais: a hiptese
clula nica" ou da "permisso", e a hiptese das "duas cr_ -

TRATO GASTRINTESTINAL

Secreo de cido gstrico,

muco e bicarbonato

0 controle do trato gastrintestinal atravs de me

canismos neuronais e humorais.
0 cido secretado das clulas parietais gstricas por
uma bomba de prtons (K+/H+-ATPase).
Os trs secretagogos endgenos para cido so
histamina, acetilcolina e gastrina.
As prostaglandinas E2 e l2 inibem a secreo de cido,
estimulam a secreo de muco e de bicarbonato e
dilatam os vasos sanguneos da mucosa.
A gnese de lceras ppticas envolve:
infeco da mucosa gstrica por Helicobacterpylori.
desequilbrio entre os agentes que provocam dano
da mucosa (cido, pepsina) e os agentes protetores
da mucosa (muco, bicarbonato, prostaglandinas E2 e
l2e xido ntrico).

tores M2 e de gastrina (que aumentam o Ca2+ citoslico).

Argumentando contra isto h a observao de que a cimetidina
(um antagonista do receptor H2) pode bloquear a ao de todos os
estmulos sob algumas circunstncias. Isto foi levado em conta
em termos de potencializar as interaes em nvel ps-receptor.
De acordo com a hiptese alternativa das duas clulas, que tm
mais poder de explicao, gastrina e acetilcolina atuam sobre as
clulas parietais, mas tambm sobre um segundo tipo de clula
que, ento, libera histamina, que estimula ainda mais as clulas

parietais.
Este problema tem sido minuciosamente investigado em
vrias espcies e discutido com profundidade por Shankley et cil.
(1992). Foiobservada uma certa especificidade inter e at intraespcies na dependncia de histamina da resposta da gastrina.
Sua concluso global que ambos os modelos podem operar lado
a lado; que a histamina liberada por estimulao muscarnica ou
pela gastrina pode integrar as respostas locais secretoras e circu
latrias a estes hormnios; e que as interaes entre histamina,
acetilcolina e gastrina regulam a secreo de H+ pela prpria
clula parietal.

FRMACOS USADOS PARA INIBIR OU

NEUTRALIZAR A SECRECO DE CIDO
GSTRICO
- da "transmisso". De acordo com o primeiro conceito, a prrria clula parietal tem receptores H2 para histamina e receptores
iscarnicos M2 para acetilcolina, bem como receptores para a
rrpria gastrina. A secreo de cido vem depois da estimulao
nrgica dos receptores
H2 (que aumentam o AMPc) e dos recep
~

As principais indicaes clnicas para reduzir a secreo de cido

so ulcerao pptica (duodenal e gstrica), esofagite de refluxo
(onde o suco gstrico causa leso do esfago) e a sndrome de
Zollinger-Ellison (afeco rara causada por um tumor produtor
de gastrina).

NERVO
COLINRGICO

VASO

"MC"

RM

Fig. 25.2 Diagrama

esquemtico mostrando as
hipteses da clula nica e de
duas clulas da ao dos
secretagogos sobre a clula
parietal gstrica secretora de
cido, ilustrando o local de ao
dos frmacos que influenciam a
secreo de cido. A acetilcolina e a
zastrina atuam ou diretamente sobre os
eceptores (hiptese da clula nica) ou
em parte direta e em parte indiretamente,
berando histamina (a hiptese de duas
;lulas). AA, cido araquidnico; ACh,
acetilcolina; C, transportador de
simporte para ICE Cl"; GR, receptor de
gastrina; H2R, receptor H2 de histamina;
-st, histamina; "MC", clula secretora de
-istamina semelhante ao mastcito; RM,
'eceptor muscarnico; AINEs,
antiintlamatrios no-esteroidais; P,

:ombade prtons (bT/IC-ATPase); PGE2,

irostaglandina E2; PGR, receptor E2 de
zrostaglandinas.

'

GR

Gastrina

Histamina

AINEs

Atropina

~yA\sP

Antagonistas
H

Proglumida

PGE,
CLULA

PARIETAL

Misoprostol

H+

i\
I

K+

h
C\~

Inibidores da bomba de prtons J

387

25

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

No se entende inteiramente a razo pela qual as lceras pp

ticas se desenvolvem, embora a infeco da mucosa do estma
go por Helicobacter pylori! um bacilo gram-negativo que
causa gastrite crnica agora seja considerada, em geral, a
causa principal, especialmente, de lcera duodenal. O tratamen
to da infeco por H. pylori ser discutida adiante.
As prostaglandinas (principalmente E2 e I2), sintetizadas na
mucosa gstrica principalmente pela ciclooxigenase-1, estimu
lam a secreo de muco e de bicarbonato, diminuem a secreo
de cido ecausam vasodilatao; todas elas servem para proteger
o estmago contra leso. Isto, provavelmente, explica a capaci
dade de muitos antiinflamatrios no-esteroidais inespecficos
(AINEs, inibidores da formao de prostaglandinas; Cap. 14)
para causar sangramento e eroses gstricos. Inibidores mais
seleti vos da ciclooxigenase-2, como o celecoxibe e o rofecoxibe,
parecem causar menos leso gstrica (mas veja discusso sobre a
questo no Cap. 14).
A terapia da lcera pptica e da esofagite de refluxo visa dimi
nuir a secreo de cido gstrico usando antagonistas dos recep
tores H2 ou inibidores da bomba de prtons e/ou neutralizar o
cido secretado com anticidos (Huang & Hunt, 200 1). Estes tra
tamentos costumam ser acoplados a medidas para erradicar o H.
pylori (Horn, 2000).

ANTIACIDOS
Os anticidos so a mais simples de todas as terapias para tratar
os sintomas de secreo excessiva de cido gstrico. Neutralizam
diretamente o cido, elevando, assim, o pH gstrico; isto tambm
tem o efeito de inibir a atividade das enzimas ppticas, que prati
camente cessa em pH 5. Dados em quantidade suficiente, por
tempo suficiente, podemproduzir fechamento de lceras duodenais, mas so menos eficazes para lceras gstricas.
A maioria dos anticidos em uso comum so sais de magn
sio e alumnio. Os sais de magnsio causam diarria, e os sais de
alumnio, constipao, de modo que as misturas dos dois, feliz
mente, podem ser usadas para preservar a funo normal do
intestino. Algumas preparaes destas substncias (p. ex., mistu
ra de trissilicato de magnsio e algumas preparaes de alumnio
patenteadas) contm altas concentraes de sdio e no devem
ser dadas a pacientes sob dieta com restrio de sdio. Existem
numerosas preparaes de anticidos; algumas das mais signifi
cativas so dadas adiante.
Hidrxido de magnsio um p insolvel que forma clore
to de magnsio no estmago. No produz alcalose sistmica por
que o Mg2+ pouco absorvido no intestino. Outro sal, o trissili
cato de magnsio, um p insolvel que reage lentamente com
o suco gstrico, formando cloreto de magnsio e slica coloidal.
Este agente tem um efeito anticido prolongado e tambm adsorve pepsina.
O gel de hidrxido de alumnio forma cloreto de alumnio
no estmago; quando este chega ao intestino, o cloreto liberado
e reabsorvido. O hidrxido de alumnio eleva o pH do suco gs
trico para cerca de 4 e tambm adsorve pepsina. Sua ao gra
dual e seu efeito continua por vrias horas.2 O hidrxido de alu
mnio coloidal combina-se com fosfatos no trato gastrintestinal,
e o aumento de eliminao de fosfato que ocorre nas fezes resul-

ta em diminuio da eliminao de fosfato atravs do rim. Este

efeito tem sido usado para tratar pacientes com insuficincia
renal crnica (Cap. 24, p. 382).
O bicarbonatode sdio atua rapidamente e afirma-ae que eleva o
pH do suco gstrico para cerca de 7,4. Dixido de carbono liberado
e isto causa eructao. O dixido de carbono estimula a secreo de
gastrina e pode resultar em elevao secundria da secreo de cido.
Como uma parte do bicarbonato de sdio absorvida no intestino.
grandes doses ou administrao frequente deste anticido podem
causar alcalose, cujo incio pode ser insidioso. Para evitar esta possi
bilidade, no deve ser prescrito bicarbonato de sdio para tratamento
a longo prazo, nem deve ser dado a pacientes que estejam numa dieta
hipossdica.

Alginatos ou simeticona algumas vezes so combinados aos

anticidos. Acredita-se que os primeiros aumentem a viscosida
de e a aderncia do muco mucosa esofgica, formando uma bar
reira protetora (ver tambm adiante), enquanto que a segunda
um composto ativo sobre a tenso superficial que, impedindo a
"formao de espuma", pode aliviar a distenso abdominal e a
flatulncia.
O uso clnico dos anticidos descrito no quadro abaixo.

ANTAGONISTAS DO RECEPTOR
H2 DA HISTAMINA
Os antagonistas do receptor H2 da histamina inibem, competiti
vamente, as aes da histamina em todos os receptores H2, ma?

Uso clnico de agentes que afetam

a acidez gstrica

Antagonistas dos receptores H2 da histamina (p. ex.,

ranitidina):

lcera pptica
esofagite de refluxo.
inibidores da bomba de prtons (p. ex., omeprazol,
lansoprazol):
lcera pptica
esofagite de refluxo
como componente da terapia na infeco pelo
Helicobacterpylori
sndrome de Zollinger-Ellison (afeco rara causada
por tumores secretores de gastrina)
Anticidos (p. ex., trissilicato de magnsio, hidrxido de
alumnio, alginatos):
dispepsia
alvio sintomtico na lcera pptica ou (alginate) reflu
xo esofgico.
Quelato de bismuto:
como componente da terapia para infeco pelo
H. pylori.

2Houve uma sugesto em que muitos no acreditam mais de c .

A infeco pelo Helicobacter pylori no estmago tem sido classificada

como carcinognio classe I(definido) para cncer gstrico.

388

se o alumnio fosse absorvido, poderia desencadear doena de

Alzheimer. De fato, o alumnio no absorvido em nenhum grau
significativo durante administrao de hidrxido de alumnio, ma?
alguns profissionais, talvez excessivamente cautelosos, podem pr;-" . i
usar outros anticidos.

TRATO GASTRINTESTINAL
-eu principal uso clnico como inibidores da secreo de cido
gstrico. Podem inibir a secreo de cido estimulada pela hista
mina,pela gastrina e pela acetilcolina; a secreo de pepsina tam
bm cai com a reduo de volume do suco gstrico. Estes agen:es no somente diminuem a secreo de cido tanto basal como
estimulada por alimentos em 90% ou mais, mas numerosos
ensaios clnicos indicam que tambm promovem fechamento de
lceras duodenais. No entanto, so provveis as recidivas depois
ia suspenso do tratamento.
Os frmacos usados so cimetidina, ranitidina (algumas
ezes combinada a bismuto; ver adiante), nizatidina e famotidina. O efeito da cimetidina sobre a secreo gstrica no homem
mostrado na Figura 25.3. O uso clnico dos antagonistas dos
receptores H2 dado no quadro clnico pgina 388.

Aspectos farmacocinticos e

efeitos indesejveis
Os frmacos so, em geral, dados por via oral e so bemabsorvi
dos, embora preparaes para uso intramuscular e intravenoso
ambm estejam disponveis (exceto a famotidina). As posolo
gias so variveis, em funo do distrbio que est sendo tratado.
Formulaes de cimetidina, ranitidina e famotidina em baixa
iosagem e com venda livre esto disposio do pblico em
geral para uso por curto prazo sem prescrio.

25

So raros os efeitos indesejveis. Tm sido relatados diarria,

tonturas, dores musculares, alopecia, rashes transitrios e hiper-

gastrinemia. A cimetidina, algumas vezes, causa ginecomastia

em homens e, raramente, diminuio da funo sexual. Isto pro
vavelmente causado por uma afinidade modesta pelos recepto
res andrognicos. A cimetidina tambm inibe o citocromo P450
e pode retardar o metabolismo (e, deste modo, potencializar a
ao) de vrios frmacos, incluindo os anticoagulantes orais e
antidepressivos tricclicos. Pode causar confuso em idosos.

INIBIDORES DA BOMBA DE PRTONS

O primeiro inibidor da bomba de prtons foi o benzimidazol,
substitudo pelo omeprazol, que inibe irreversivelmente a
H+/K+-ATPase (a bomba de prtons), a etapa terminal na via
secretora de cido (Figs. 25.1 e 25.2). Reduzem-se as secrees
de cido gstrico basal e estimuladas por alimentos (Fig. 25.4). O
frmaco uma base fraca e se acumula no ambiente cido dos
canalculos da clula parietal estimulada, onde ativado. Este
acmulo preferencial significa que tem efeito especfico sobre
estas clulas. Outros inibidores da bomba de prtons incluem
esomeprazol (o ismero [5] do omeprazol), lansoprazol, pantoprazol e rabeprazol. O uso clnico destes inibidores dado no
quadro clnico pgina 388.

Aspectos farmacocinticos e

efeitos indesejveis
A administrao oral a via de administrao mais comum,
embora existam algumas preparaes injetveis. O omeprazol
dado por via oral, mas, como se degrada rapidamente em pH
baixo, administrado em cpsulas contendo grnulos de revesti
mento entrico. absorvido e, do sangue, entra nas clulas parie
tais e depois nos canalculos. Doses aumentadas do aumentos
desproporcionalmente mais altos da concentrao plasmtica
(possivelmente porque seu efeito inibitrio sobre a secreo de
cido melhora sua- prpria biodisponibilidade). Embora sua
meia-vida seja de cerca de 1 hora, uma nica dose diria afeta a
secreo de cido por 2-3 dias porque se acumula nos canalcu-

Cimetidina
ou placebo

Betazol

30

60

120

150

180

210

Cimetidina
ou placebo

Betazol

IC50 -50 nmol/L

-1-S-L.
30
60

- !

to

120

150

180

210

Tempo (min)

Fig. 25.3 Efeito da cimetidina sobre a secreo de

cido gstrico e de pepsina estimulada por betazol no
homem. Cimetidina ou um placebo foi dado por via oral 60 minutos
antes de uma injeo subcutnea (1,5 mg/kg) de betazol, um agonista
relativamente especfico dos receptores H2 da histamina que estimula a
secreo de cido gstrico. (Modificado de Binder H J, Donaldson R M,
1978 Gastroenterology 74:371-375.)

10~9

10"8

10"7

10-6

10"5

Concentrao de omeprazol (mol/L)

Fig. 25.4. Ao inibitria do omeprazol sobre a

secreo de cido de glndulas gstricas humanas
isoladas estimuladas por 50 mmol/L de histamina.
A secreo de cido foi medida pelo acmulo de uma base fraca
radiomarcada, aminopirina (AP), nos canais secretores. Os dados
representam a mdia e o erro-padro das medidas de oito pacientes.
(Adaptado de Lindberg P et ai 1987 Trends Pharmacol Sei 8:399-402.)

389

SEO

FARMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

los e inibe, irreversivelmente, a H"7K+-ATPase. Com a dosagem

diria, h efeito anti-secretor crescente por at 5 dias, depois do
que se atinge um plat.
Os efeitos indesejveis desta classe de frmacos so incomuns. Podem incluir cefalia, diarreia (ambas algumas vezes
intensas) e rashes. Foram relatadas tonturas, sonolncia, confu
so mental, impotncia, ginecomastia e dores musculares e arti
culares. Os inibidores da bomba de prtons deve ser usados com
cautela em pacientes com hepatopatia ou nas mulheres que este
jam grvidas ou amamentando. O uso destes frmacos pode
"mascarar" os sintomas de cncer gstrico.

TRATAMENTO DA INFECCAO
PELO HELICOBACTER PYLORI
A infeco pelo Helicobacter pylori tem sido implicada como
fator causal na produo de lceras gstricas e, mais particular
mente, de lceras duodenais, bem como fator de risco para cn
cer gstrico. Na verdade, alguns argumentariam que a gastroduodenite infecciosa realmente a entidade clnica principal acom
panhante das lceras, e o cncer de estmago sua sequela proe
minente. A erradicao da infeco pelo H. pylori seguramente
promove fechamento rpido e duradouro de lceras, sendo prti
ca de rotina fazer testes para o microrganismo em pacientes que
apresentem sintomas sugestivos. Se o teste for positivo, ento o
organismo poder, em geral, ser erradicado com um esquema de
1ou 2 semanas de "terapia tripla". Poder ser usado um teste pos
terior para confirmar a erradicao.
A terapia tripla geralmente compreende um inibidor da
bomba de prtons combinado aos antibacterianos amoxicilina e
metronidazol ou claritromicina, embora tambm sejam usadas
outras combinaes. Algumas vezes, particularmente no caso do
esquema de 2 semanas, so acrescentadas preparaes contendo
bismuto. Os antimicrobianos so descritos no Captulo 46, e os
quelatos de bismuto so considerados adiante. Conquanto a eli
minao do bacilo possa produzir remisso por longo prazo de
lceras, poder ocorrer reinfeco pelo microrganismo.

FARMACOS QUE PROTEGEM A MUCOSA

Afirma-se que alguns agentes, denominados citoproteto res, au
mentam os mecanismos endgenos de proteo da mucosa (ver
anteriormente) e/ou proporcionam uma barreira fsica sobre a
superfcie da lcera.

Sucralfate
O sucralfato um complexo de hidrxido de alumnio e sacaro
se sulfatada que libera alumnio em presena de cido. O comple
xo residual possui forte carga negativa e se liga a grupos catinicos em protenas, glicoprotenas etc. Pode formar fis comple
xos com o muco, ao que se pensa diminuir a degradao do
muco pelapepsina e limitar a difuso de H+. O sucralfato tambm
pode inibir a ao da pepsina e estimular a secreo de muco.
bicarbonato e prostaglandinas pela mucosa gstrica. Todas estas
aes contribuem para sua ao protetora da mucosa.
O sucralfato dado por via oral e, no ambiente cido do est
mago, o produtopolimerizado forma uma pasta viscosa: cerca de
30% ainda esto presentes no estmago 3 horas depois da admi
nistrao. Reduz a absoro de uma srie de outros frmacos.
incluindo antibiticos fluoroquinolonas, teofilina, tetraciclina.
digoxina e amitriptilina. Como exige um ambiente cido para
ativao, os anticidos dados concomitantemente ou antes de sua
administrao reduzem sua eficcia.
Os efeitos indesejveis so poucos, sendo o mais comum a
constipao, que ocorre em at 15% dos pacientes tratados.
Efeitos menos comuns incluem boca seca, nuseas, vmitos.
cefalia e rashes. Deve ser usado com cautela nagravidez, duran
te o aleitamento ou em pacientes que estejam em processo de ali
mentao enteral.

Misoprostol
As prostaglandinas das sries E e Itm, em geral, ao protetora
no trato gastrintestinal, e uma deficincia na produo endgena
de prostaglandinas (depois da ingesto de um AINE, por exem
plo) pode contribuir para a formao de lcera. O misoprostol
um anlogo estvel da prostaglandina E,. dado por via oral e
usado para promover a cicatrizao de lceras ou para preveni:
leso gstrica que pode ocorrer com o uso crnico de AINE?
Exerce uma ao direta sobre a clula parietal (Fig. 25.2), inibin
do a secreo basal de cido gstrico, bem como a estimulao cL
produo que ocorre em resposta a alimentos, histamina, pentagastrina e cafena. Tambm aumenta o fluxo sanguneo na muccsa e aumenta, ainda, a secreo de muco e de bicarbonato.
Os efeitos indesejveis incluem diarreia e clicas abdomi
nais; tambm podem ocorrer contraes uterinas, de modo que <:
frmaco no deve ser dado durante a gravidez (a menos que de'..beradamente para induzir um abortamento teraputico; Cap. 3'!
As prostaglandinas e os AINEs so discutidos detalhadamer.:;
nos Captulos 13 e 14.

VOMITOS
Quelato de bismuto
O quelato de bismuto (subcitrato de bismuto coloidal, dicitratobismutato tripotssico) usado em esquemas combinados para
tratar H. pylori.Tem efeitos txicos sobre o bacilo e tambm pode
impedir sua aderncia mucosa ou inibir suas enzimas proteolticas bacterianas. Tambm se acredita que possui outras aes protetoras da mucosa, incluindo o revestimento da base da lcera,
adsorvendo pepsina, aumentando a sntese local de prostaglandinas e estimulando a secreo de bicarbonato. A pequena quantida
de de bismuto que realmente absorvida eliminada na urina. Se
a eliminao renal for comprometida, as concentraes plasmti
cas elevadas de bismuto podero resultar em encefalopatia.
Os efeitos indesejveis incluem nuseas e vmitos e escure
cimento da lngua e das fezes.

390

O ato de vomitar um evento fsico que resulta na evacuao f :rada do contedo gstrico atravs da boca. Costuma ser precec.do por nuseas (uma sensao de "contrao dolorosa" ou sen-_
o iminente de vmito) e pode ser acompanhado de nsias
vmito (contraes repetitivas dos msculos abdominais, cc ~
ou sem efetiva expulso de vmito). Os vmitos podem ser u~ _
resposta fisiolgica valiosa (at salvar a vida) ingesto de u~ .
substncia txica (p. ex., lcool), mas tambm so um efe:colateral indesejvel de muitos frmacos clinicamente te
notadamente os usados para quimioterapia, no cncer, bem co~ :
os opiides, anestsicos gerais e digoxina. Os vmitos tamb;
ocorrem na cinetose e durante o incio da gravidez e acoir.r .nham numerosas doenas (p. ex., enxaqueca), bem como ine-.es bacterianas e virais.

TRATO GASTRINTESTINAL

vECANISMO REFLEXO DO VOMITO

Is vmitos so regulados centralmente pelo centro do vmito e
7 ela zona de gatilho quimiorreceptora ( CTZ, chemoreceptor
rigger zone), ambos situando-se no bulbo. A CTZ sensvel a
:-:mulos qumicos e o principal ponto de ao de muitos frma::s emticos e antiemticos. A barreira hematenceflica nas vizi
nhanas da CTZ relativamente permevel, permitindo que
-ediadores circulantes atuem diretamente sobre este centro. A
7TZ tambm regula a cinetose, uma afeco causada por sinais
:-paciais conflitantes originados do aparelho vestibular e do
:lho. Impulsos da CTZ passampara as reas do tronco encefli:: conhecidas, coletivamente, como centro do vmito que
:rntrolam e integram as funes viscerais e somticas envolvins no ato de vomitar.
A Figura 25.5 d um esboo das vias envolvidas no controle
:: vmito, o que revisto em detalhes por Hornby (2001). Os
rnncipais neurotransmissores so acetilcolina, histamina, 5.iroxitriptamina e dopamina, e os receptores para estes trans
missores foram demonstrados nas reas relevantes (Caps. 10-13
: 54). Levanta-se uma hiptese de que as encefalinas (Cap. 16)
"_imbm estejam implicadas na mediao do vmito, atuando,
possivelmente, em receptores de opiides dos tipos 8 (CTZ) ou ji
:entro do vmito). A substncia P (Cap. 1 3) atuando nos recep:res de neurocinina-1 na CTZ e os endocanabinides (Cap. 15)
_mbm podem estar envolvidos.

-ARMACOS ANTIEMETICOS
Existem vrios agentes antiemticos, e estes, em geral, so usa;:s para condies especficas, embora possa haver uma certa
:reposio. Tais frmacos so de particular importncia como
.:mplemento na quimioterapia para cncer, onde as nuseas e
:mitos produzidos por muitos citotxicos (Cap. 51) podem ser
r.iase insuportveis.3 Ao usar frmacos para tratar as nuseas
-ninais da gravidez, o problema a potencial leso ao feto que
sempre se deve ter em mente. Em geral, todos os frmacos devem
er evitados durante os primeiros 3 meses da gravidez, se possei. So dados, adiante, detalhes das principais categorias de
_-.nemticos e seus principais usos clnicos esto resumidos no
luadro.

Antagonistas de receptores
'uitos antagonistas dos receptores H, (Cap. 14), muscarnicos
lap. 10) e 5-HT3 (Cap. 12) exibem atividade antiemtica clini-imente til. Dos antagonistas de H,, cinarizina, ciclizina,
-eclizina e prometazina so os mais comumente empregados;
I ? eficazes contra nuseas e vmitos originados de muitas cau15. incluindo cinetose e a presena de irritantes no estmago.
" enhum muito eficaz contra substncias que atuam diretamenc sobre a CTZ. A prometazina comprovou ter benefcio particuir para nuseas matinais da gravidez e tem sido usada pela
AS A para tratar cinetose do espao. Sonolncia e sedao, con-

F:iatou -se que um paciente jovem e clinicamente qualificado tratado

- quimioterapia combinada para sarcoma declarou que "a
:ensidadedos vmitos, por vezes, me fez pensar que a morte parecia
.
alvio bem-vindo."

25

Mecanismo reflexo do vmito

Os estmulos emticos incluem:

substncias qumicas ou frmacos noangue ou no

intestino

aferncia neuronal do trato gastrintestinal, labirinto e

sistema nervoso central (SNC).
As vias e mediadores incluem:
impulsos da zona de gatilho quimiorreceptora e de
vrios outros centros do SNC retransmitidos ao centro
do vmito
transmissores qumicos, como histamina, acetilcolina,
dopamina e 5-hidroxitriptamina, atuando sobre
receptores H-,, muscarnicos, D2 e 5-HT3,

respectivamente.

Os antiemticos incluem:
antagonistas dos receptores Hi (p. ex., ciclizina)
antagonistas muscarnicos (p. ex., hioscina)
antagonistas dos receptores 5-HT3 (p. ex.,
ondansetrona)
antagonistas dos receptores D2 (p. ex.,

metoclopramida)

canabinides(p.ex.,nabilona)

antagonistas da neurocinina-1 (p. ex., aprepitante).

Os principais efeitos colaterais dos antiemticos mais usa
dos incluem:
sonolncia e efeitos antiparassimpticos (hioscina,
nabilona > cinarizina)
reaes distnicas (trietilperazina > metoclopramida)
distrbios gerais do SNC (nabilona)
cefalia, desconfortos do trato gastrintestinal
(ondansetrona).

Uso clnico dos antiemticos

Antagonistas dos receptores H., da histamina

(veja tambm quadro clnico no Cap. 14, p. 236):
ciclizina: cinetose
cinarizina: cinetose, distrbios vestibulares (p. ex.,
doena de Mnire)
prometazina: nuseas matinais intensas da gravidez
Antagonistas dos receptores muscarnicos:
hioscina: cinetose.
Antagonistas dos receptores D2 da dopamina:
fenotiaznicos (p. ex., proclorperazina): vmitos
causados por uremia, radiao, gastrenterite virai,
nuseas matinais intensas na gravidez
metoclopramida:
vmitos causados por uremia,

radiao, distrbios gastrintestinais, citotxicos.

Antagonistas dos receptores 5-HT3 da 5-hidroxitriptamina
(p. ex., ondansetrona): citotxicos ou radiao, vmitos
ps-operatrios.
Canabinides (p. ex., nabilona): citotxicos (Cap. 15).

391

25

SECAO 3

FARMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

Estmulo
Dor, viso e odor
repulsivos, fatoresemocionais

Aferncias

Eferncias

Integrao

Aferentes sensitivos
evias noSNC

Centros maisaltos

Antagonistas dos
receptores H,, antago
nistas dos receptores

Antagonistas da dopamina,
antagonistas 5-HT3

muscarnicos
Cinetose

Labirinto

CTZ
(receptores
D2 e 5-HT3)

Ncleos vestibulares
(receptores H, e mACh)

Toxinas
endgenas,
farmacos

Estmulos da

Nervos
->

Centro do vmito
(receptores
mACh)

para receptores
somticos
eviscerais

Sangue -

r
Liberao de agentes emetognicos (5-HT, prostanides, radicais livres)

>-

faringe e do
estmago

Aferentes
viscerais
(receptores 5-HT3?)

Antagonistas
5-HT,

Ncleo do trato
solitrio (receptores

Antagonistas dos recep

tores muscarnicos

mACheH,)

_
Antagonistas dos
receptores H,

fel

Fig. 25.5 Diagrama esquemtico dos fatores envolvidos no controle do vmito, com os provveis locais de ao dos
antiemticos. 0 cerebelo pode funcionar como segundo retransmissor ou como mecanismo de controle de passagem na ligao entre o labirinto e a zona
de gatilho quimiorreceptora (CTZ; no mostrada). 5-HT3, 5-hidroxitriptamina tipo 3; ACh, acetilcolina; D2, dopamina D2; H,, histamina H,; M, muscarnico.
(Baseado, em parte, num diagrama de Borison H letal., 1981 J Clin Pharmacol 21:235-295.)

quanto possivelmente contribuindo para sua eficcia clnica, so

os principais efeitos indesejveis.

Os antagonistas muscarnicostambm so bons antiemticos

para objetivos gerais. A hioscina (escopolamina) o exemplo
mais amplamente usado. Eempregada, principalmente, para pro
filaxia e tratamento de cinetose e pode ser administrada por via
oral ou como adesivo transdrmico. Boca seca e viso embaada
so os efeitos indesejveis mais comuns. Tambm ocorre sono
lncia, mas o frmaco tem menos ao sedativa que os anti-his-

tamnicos.
Os antagonistas seletivos dos receptores 5-HT-,, incluindo a
ondansetrona, granisetrona, tropisetrona e dolasetrona, tm
valor particular para prevenir e tratar nuseas e vmitos ps-operatrios ou aqueles causados por radioterapia ou administrao
de citotxicos como a cisplatina. O local primrio de ao des
tes frmacos a CTZ. Podem ser dados por via oral ou parenteral
(algumas vezes teis sej estiverem presentes as nuseas).
Os efeitos indesejveis, como cefalia e desconforto gastrin
testinal, so relativamente incomuns.

Antipsicticos

392

Os fenotiaznicos so abordados no Captulo 38, e somente aque

les aspectos relevantes para o controle dos vmitos sero aqui
considerados. Os antipsicticos fenotiaznicos, como clorpromazina, perfenazina, proclorperazina e trifluoperazina, so

antiemticos eficazes comumente usados para tratar as manifes

taes mais intensas destes distrbios, particularmente as nu
seas e vmitos associados a cncer, radioterapia, citotxicos.
opiides, anestsicos e outros frmacos. Podem ser administra
dos por via oral, intravenosa ou por supositrio. Atuam, princi
palmente, como antagonistas dos receptores D2 da dopamina n_
CTZ (Fig. 25.5), mas tambm podembloquear receptores da his
tamina e muscarnicos.
Os efeitos indesejveis so relativamente frequentes e in
cluem sedao (especialmente clorpromazina), hipotenso e sin
tomas extrapiramidais, inclusive distonias e discinesia tardL
(Cap. 38).
Outros antipsicticos, como o haloperidol e a levomepro
mazina (Cap. 38), tambm atuam como antagonistas de D; r._
CTZ e podem ser usados para mese aguda induzida por quimi :terapia.

Metoclopramida e domperidona
A metoclopramida um antagonista do receptor D2 (Fig. 25.5
estreitamente relacionada ao grupo dos fenotiaznicos, atuancentralmente sobre a CTZ e tendo ao perifrica sobre o prpr :

gastrintestinal, aumentando a motilidade do esfago. _

estmago e do intestino. Isto no somente se acrescenta ao efe ::
antiemtico, mas explica seu uso no tratamento de refluxo gast::
sofgico (ver adiante) e distrbios hepticos e biliares. Com. .

trato

TRATO GASTRINTESTINAL
-.etoclopramida tambm bloqueia os receptores de dopamina
Cap. 37) em outras partes do sistema nervoso central (SNC),
rroduz alguns efeitos indesejveis, inclusive distrbios do movi
mento (mais comuns em crianas e adultos jovens), cansao,
r.quietao motora, torcicolo espasmdico (toro involuntria
_ :pescoo) e crises oculgiras (movimentos oculares para cima
involuntrios). Estimula a liberao de prolactina (Cap. 28), cauando galactorria e distrbios da menstruao.
A domperidona um frmaco semelhante usado para tratar
mitos por citotxicos, bem como sintomas gastrintestinais.
Diferentemente da metoclopramida, no atravessa facilmente a
rarreira hematenceflica e, consequentemente, tem menos pro:enso a produzir efeitos colaterais centrais. Ambos os frmacos
-o dados por via oral, tm meias-vidas plasmticas de 4-5 horas
;so eliminados na urina.

Canabinides
Evidncias anedticas originalmente sugeriam a possibilidade
-r usar os canabinides como antiemticos (Pertwee, 2001).
Desde ento, derivados sintticos do canabinol, como a nabilona. tm demonstrado diminuir os vmitos causados por agentes
- -ie estimulam a CTZ e, algumas vezes, so eficazes quando
atros frmacos falham (Cap. 1 5, p. 253). O efeito antiemtico
tagonizado pela naloxona, o que implica que os receptores de
piides possam ser importantes no mecanismo de ao. A nabi.:na dada por via oral; bemabsorvida do trato gastrointestinal
f metabolizada em muitostecidos. Suameia-vidaplasmticade
.rroximadamente 120 minutos, e seus metablitos so elimina
dos na urina e nas fezes.
So comuns os efeitos indesejveis, especialmente sonoln.ia. tonturas e boca seca. Alteraes do humor e hipotenso pos_ral tambm so razoavelmente frequentes. Alguns pacientes
.rresentam alucinaes e reaes psicticas que fazem lembrar
efeito de outros canabinides (Cap. 15).

Esterides e antagonistas das neurocininas

I-iicocorticides em altas doses (particularmente dexametasoCaps. 14 e 28) tambm podem controlar a mese, especial
mente quando esta causada por citotxicos como a cisplatina.
Imecanismo de ao no est claro. A dexametasona pode ser
- : ida isoladamente, mas frequentemente utilizada combinada
- uma fenotiazina, ondansetrona ou ao antagonista da neurocina-l aprepitanto (Cap. 16). A fundamentao para investigar
-:e ltimo para essa indicao baseou-se na idia de que, como
- substncia P causa vmitos quando injetada por via intravenoe tambm encontrada nos nervos aferentes vagais gastrintesmais e no prprio centro do vmito, os antagonistas da neuroci

- na-1 poderiam ser antiemticos eficazes.

trato gastrintestinal

~:iuem:
*

PURGATIVOS
O trnsito de alimento atravs do intestino pode ser agilizado por
diferentes tipos de frmacos, inclusive laxativos, emolientes
fecais e purgativos estimulantes. Estes agentes podem ser usados
para aliviar constipao ou evacuar o intestino antes de cirurgia
ou exame.

Laxativos formadores de volume e osmticos

Os laxativosformadores de volume incluem metilcelulose e cer
plantas, como sterculia. gar. farelo e palha de
ispaghula. Estes agentes so polmeros polissacardicos que no
se degradam pelos processos normais de digesto na parte alta do
trato gastrintestinal. Formam uma massa hidratada volumosa na
luz intestinal, promovendo o peristaltismo e melhorando a con
sistncia fecal. Podem levar vrios dias para funcionar, mas no
tm efeitos indesejveis srios.
Os laxativos osmticos consistem em solutos pouco absorvi
dos
os purgativos salinos e a lactulose. Os principais sais
em uso so o sulfato de magnsio e o hidrxido de magnsio.
Produzindo uma carga osmtica, estes agentes prendem volumes
aumentados de lquido na luz do intestino, acelerando a transfe
rncia do contedo intestinal atravs do intestino delgado. Isto
resulta em volume anormalmente grande que entra no colo, cau
sando distenso e purgao em cerca de 1 hora. Podem ocorrer
clicas abdominais. A quantidade de magnsio absorvida depois
de uma dose oral geralmente pequena demais para ter efeitos
sistmicos adversos, mas estes sais devem ser evitados em crian
as pequenas e em pacientes com funo renal comprometida,
nos quais podem causar bloqueio cardaco, bloqueio neuromus
cular ou depresso do SNC. Conquanto solues isotnicas ou
hipotnicas de purgativos salinos causem purgao, as solues
hipertnicas podem causar vmitos. Algumas vezes, outros sais
sdicos de fosfato e citrato so dados por via retal, por suposit
rio, para aliviar constipao.
A lactulose um dissacardeo semi-sinttico de frutose e
galactose. E pouco absorvido e produz um efeito semelhante ao
de outros laxativos osmticos. Leva 2-3 dias para agir. Os efeitos
indesejveis, vistos com altas doses, incluem flatulncia, clicas,
diarria e desequilbrio eletroltico. Pode se desenvolver tolern
cia. Outro agente, o macrogol, que consiste em polmeros iner
tes do etilenoglicol, atua do mesmo modo.
tos extratos de

Emolientes fecais
O docusato de sdio um composto tensioativo que atua no trato
gastrintestinal de maneira semelhante a um detergente e produz
fezes mais amolecidas. Tambm um fraco laxativo estimulan
te. Outros agentes que obtm o mesmo efeito incluem leo de
amendoim (arachis oil), que dado como enema, e parafina
lquida, embora quase nunca sejam usados atual mente.

Laxativos estimulantes

MOTILIDADE DO TRATO
GASTRINTESTINAL
D frmacos que alteram a motilidade do

25

purgativos, que aceleram a passagem de alimentos atravs do

intestino
agentes que aumentam a motilidade da musculatura lisa gas
trintestinal sem causar purgao
antidiarricos, que diminuem a motilidade
antiespasmdicos, que diminuem o tono do msculo liso.

Os laxativos estimulantes atuam, principalmente, aumentando a

secreo de eletrlitos e, portanto, de gua pela mucosa c tambm
aumentando o peristaltismo possivelmente por estimulao
dos nervos entricos. Podem ocorrer clicas abdominais como
efeito colateral com praticamente qualquer um destes frmacos.
O bisacodil pode ser dado por via oral, mas costuma ser dado
por supositrio. Neste ltimo caso, estimula a mucosa retal,
induzindo defecao em 15-30 minutos. Supositrios de glicerol atuam da mesma maneira. O picossulfato de sdio e o docu
sato sdico tm aes semelhantes. O primeiro dado por via
oral e costuma ser usado em preparao para cirurgia intestinal
ou colonoscopia.

393

25

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

Sena e dantrona so laxativos do tipo antraquinona. O prin

cpio ativo (depois da hidrlise de ligaes glicosdicas no caso
do extrato de planta, a sena) estimula diretamente o plexo mioentrico, resultando em aumento do peristaltismo e, deste modo, a
defecao. Outro membro da famlia o dantron. Como este fr
maco um irritante da pele e pode ser carcinognico, geralmen
te usado apenas naqueles pacientes em estado terminal.
Os laxativos de qualquer tipo no devem ser usados quando
h obstruo intestinal. O uso exagerado pode levar a um colo
atnico, caso em que h diminuio da atividade propulsora
natural. Nestas circunstncias, o nico modo de obter a defeca
o tomar quantidades maiores de laxativos, de sorte que surge
um tipo de dependncia.

FRMACOS QUE AUMENTAM A

MOTILIDADE GASTRINTESTINAL
A domperidona usada, primariamente, como antiemtico (des
crito anteriormente), mas tambm aumenta a motilidade gastrin
testinal (embora o mecanismo seja desconhecido). Clinicamente,
aumenta a presso no esfncter esofgico inferior (deste modo,
inibindo o refluxo gastresofgico), aumenta tambm o esvazia
mento gstrico e o peristaltismo duodenal. E til em distrbios do
esvaziamento gstrico e no refluxo gstrico crnico.
A metoclopramida (tambm antiemtico; ver anteriormente)
estimula a motilidade gstrica, provocando acentuada acelera
o do esvaziamento gstrico. til no refluxo gastresofgico e
em distrbios do esvaziamento gstrico, mas ineficaz no leo
paraltico.
Agora retiradado mercado (porque precipitava arritmias car
dacas fatais), a cisaprida estimula a liberao de acetilcolina no
plexo mioentrico no trato gastrintestinal alto atravs de um efei
to mediado pelo receptor 5-HT4. Isto eleva a presso do esfncter
esofgico e aumenta a motilidade intestinal. O frmaco foi usado
para tratar esofagite de refluxo e em distrbios do esvaziamento
gstrico.

AGENTES ANTIDIARREICOS
Adiarria a eliminao frequente de fezes lquidas, e isto geral
mente acompanhado por clicas abdominais e, algumas vezes,
nuseas e vmitos. Pode ser vista como mecanismo fisiolgico
para livrar rapidamente o intestino de substncias txicas ou irri
tantes. H numerosas causas, inclusive doena subjacente, infec
o, toxinas e at ansiedade. Tambm pode originar-se como
efeito colateral de terapia medicamentosa ou de radioterapia. As
repercusses variam desde leve desconforto e inconveninciaat
uma emergncia mdica que exige internao e hidratao e
reposio eletroltica por via parenteral. Globalmente, a doena
diarrica aguda uma das principais causas de morte em lacten
tes desnutridos, especialmente em pases em desenvolvimento
onde o atendimento mdico seja menos acessvel.
Durante um episdio de diarria, h um aumento de motilida
de do trato gastrintestinal, acompanhado por um aumento da
secreo,juntamente com uma diminuio da absoro de lqui
do, o que leva a uma perda de eletrlitos (particularmente Na+) e
gua. As toxinas da clera e algumas outras toxinas bacterianas
produzem profundo aumento de secreo de eletrlitos e de lqui
do por ativao irreversvel das protenas reguladoras de nucleotdeos da guanina que acoplam os receptores de superfcie das
clulas da mucosa adenilato ciclase (Cap. 3).
H trs abordagens ao tratamento da diarria aguda grave:

manuteno do equilbrio hdrico e eletroltico

uso de antiinfecciosos
uso de espasmolticos ou outros antidiarricos.

A manuteno do equilbrio hidroeletroltico por meiode reidratao oral a primeira prioridade, e a aplicao mais ampla desta
medida barata e simples poderia salvar as vidas de muitos lacten
tes nos pases em desenvolvimento. Muitos pacientes no preci
sam de outro tratamento. No leo, como em partes do nfron, h
co-transporte de Na+ e glicose atravs da clula epitelial. A pre
sena de glicose (e de alguns aminocidos), portanto, aumenta a
absoro de Na+ e, deste modo, a captao de gua. Preparaes
de cloreto de sdio e glicose para reidratao oral esto dispon
veis sob a forma de p, pronto para ser dissolvido em gua antes

do uso.
Muitas infeces gastrintestinais tm origem virai e, como as
que so bacterianas geralmente se resolvem de forma rpida, o
uso de antiinfecciosos geralmente no necessrio nem til.
Outros casos podem requerer terapia mais agressiva, contudo.
Campylobacter sp. a cepa mais comum de bactria causadora
de gastrenterite no Reino Unido, e as infeces graves podem
exigir eritromicina ou ciprofloxacino (Cap. 46). As bactrias
mais comuns encontradas por viajantes incluem Escherichia
coli, Salmonella e Shigella, bem como protozorios, como
Giardia e Cryptosporidium spp. Pode ser necessria quimiotera
pia para tratar estas e outras infeces mais srias.
Outros tipos de antidiarricos que atenuam os sintomas da
afeco incluem espasmolticos e agentes antimotilidade, adsorventes e agentes que modificam o transporte de lquido e eletr
litos. Estes so abordados adiante.

Diarria do viajante
Mais de 3 milhes de pessoas atravessam fronteiras internacio
nais a cada ano. Muitos viajam sem intercorrncias, mas 20c50% voltam doentes, tendo encontrado E. coli produtora de enterotoxina (a causa mais comum) ou outros microrganismos. A
maioria das infeces leve e autolimitada, exigindo apenareposio oral de lquido e sal, como j foi detalhado. Os princ
pios gerais para o tratamento da diarria do viajante so detalha
dos por Gorbach ( 1987), que observou, petulantemente (embor_
precisamente), que "as viagens alargam a mente e soltam cintestinos". Informaes atualizadas sobre a afeco, inclusive _
prevalncia de organismos infecciosos ao redor do mundo, ber
como diretrizes de tratamento recomendadas, foram publicada
no Reino Unido pelo National Travel HealthNetwork and Centre
(a lista de referncias traz os web links).

AGENTES ANTIMOTILIDADE E

ESPASMOLTICOS

Os principais agentes farmacolgicos que diminuem a motilic_de so os opiides (detalhes no Cap. 4 1) e antagonistas dos rece :tores muscarnicos (detalhes no Cap. 10). Agentes neste ltirr :
grupo quase nunca so empregados como terapia primria p_-.

diarria em razo de suas aes sobre outros sistemas, rr._pequenas doses de atropina so usadas, combinadas com d:: - noxilato (veja adiante). A ao da morfina, arqutipo dos cr
ceos, sobre o trato alimentar complexa; aumenta o tono e _
contraes rtmicas do intestino, mas diminui a atividade pre?_ sora. Os esfncteres pilrico, ileoclico e anal ficam contra: ;

394

mt

TRATO GASTRINTESTINAL
e o tono do intestino grosso aumenta acentuadamente. Seu efeito
global constipante.
Os principais opiides usados para alvio sintomtico de diarria so codena (um congnere da morfina), difenoxilato e loperamida (ambos congneres da petidina que no atravessam com
facilidade a barreira hematenceflica e so usados somente por
suas aes no intestino). Todos podem ter efeitos indesejveis,
inclusive constipao, clicas abdominais, sonolncia e tontu
ras. Tambm pode ocorrer leo paraltico. No devem ser usados
em crianas com menos de 4 anos de idade.
A loperamida o frmaco de primeira escolha para a diarria
io viajante e componente de vrios antidiarricos patenteados.
Tem uma ao relativamente seletiva sobre o trato gastrintestinal
e sofre recirculao enteroeptica significativa. Reduz a freqn::adas clicas abdominais, diminui a eliminao de fezes e abre
via a durao da doena.
O difenoxilato tambm no possui atividade semelhante da
morfina no SNC, embora grandes doses (25 vezes mais altas)
rroduzam efeitos opiides tpicos. As preparaes de difenoxila
to geralmente tambm contm atropina. Codena e loperamida
:m aes anti-secretoras, alm de seus efeitos sobre a motilida
de intestinal. Os agonistas dos receptores canabinides tambm
reduzem a motilidade intestinal em animais, muito provavel
mente diminuindo a liberao de acetilcolina dos nervos entri
cos. Tem havido relatos anedticos de um efeito benfico da can
nabis contra disenteria e clera.
Os frmacos que reduzem espasmo intestinal tambm tm
alor na sndrome do colo irritvel e na doena diverticular.
-Antagonistas dos receptores muscarnicos so abordados no
Captulo 10. Diminuem o espasmo inibindo a atividade paras-imptica. Os agentes disponveis incluem atropina, hioscina.
jropantelina e dicicloverina. Considera-se que esta ltima
7 :>ssa ter uma certa ao relaxante direta adicional sobre o ms.j.lo liso. A niebeverina, um derivado da reserpina, tem ao
"rlaxante direta sobre o msculo liso gastrintestinal. So poucos
s efeitos indesejveis.

Adsorventes
:s adsorventes so extensamente usados no tratamento sintom. co da diarria, embora no tenham sido realizados ensaios aprorriadamente controlados para provar sua eficcia. As principais
:reparaes usadas contm caolim, pectina, greda, carvo, metil-riulose e atapulgita ativada (silicato de alumnio e magnsio).
;
jgere-se que estes agentes possam atuar adsorvendo microrga- :-mos ou toxinas, alterando a flora intestinal ou revestindo e pro
pendo a mucosa intestinal, mas no h evidncias slidas sobre
i-so. Costumam ser dados em misturas com outros frmacos (p.
: .. mistura de caolim e morfina, British Pharmacopoeia).

FARMACOS PARA DOENA

INTESTINAL CRNICA
categoria compreende a sndrome do colo irritvel, colite
cerativa e doena de Crohn. A primeira caracterizada por crir - de diarria, constipao ou dor abdominal. Aproximadamente
_ tero dos pacientes apresenta uma dessas manifestaes. A
elogia da doena incerta, mas fatores psicolgicos podem
-rsempenhar este papel. O tratamento sintomtico, usando-se
reramida ou um laxativo. A colite ulcerativa e a doena de
Crohn so distrbios inflamatrios, sendo a ltima uma afeco
iranulomatosa que afeta especialmente o leo terminal e o colo.
i-ta

25

Frmacos e a motilidade do trato

gastrintestinal

Os purgativos incluem:
laxativos formadores de volume (p. ex., palha de
ispaghula, primeira escolha para ao lenta)
laxativos osmticos (p. ex., lactulose)
emolientes fecais (p. ex. , docusato)
purgativos estimulantes (p. ex., sena).
Frmacos que podem aumentar a motilidade sem purgao:
domperidona, usada em distrbios do esvaziamento
gstrico.
Frmacos usados para tratar diarria:
reidratao oral com solues isotnicas de NaCI
mais glicose ou cereal base de amido (importante
em lactentes)
agentes antimotilidade, por exemplo, loperamida
(efeitos indesejveis: sonolncia e nuseas)
absorventes (p. ex., silicato de alumnio e magnsio)

Novamente, ambas as afeces tm etiologia inceita. So usados

os agentes a seguir.

Glicocortieides
Os glicocorticides so potentes antiinflamatrios e so aborda
dos detalhadamente nos Captulos 14 e 28. Os frmacos de esco
lha so prednisolona ou budesonida, dados por via oral ou
localmente no intestino por supositrio ou enema.

Aminossalicilatos
Conquanto os glicocorticides sejam teis para as crises agudas
de doenas inflamatrias intestinais, no so ideais para o trata
mento de longo prazo (em razo de seus efeitos colaterais). A
manuteno daremisso tanto na colite ulcerativa como na doen
a de Crohn, em geral, obtida usando-se os aminossalicilatos,
embora sejam menos teis nesta ltima condio.

Sulfassalazina
A sulfassalazina uma combinao do sulfonamdico sulfapiridina com o cido 5-aminossaIiclico. O segundo forma a parte
ativa quando liberado no colo. Seu mecanismo de ao obs
curo; pode reduzir a inflamao por remoo de radicais livres,
inibindo a produo de prostaglandinas e leucotrienos e/ou por
diminuio da quimiotaxia dos neutrfilos e da gerao de superxidos. Seus efeitos indesejveis so diarria, hipersensibilida
de aos salicilatos e nefrite intersticial. O cido 5-aminossaliclico no absorvido, mas a parte sulfapiridina, que parece terapeuticamente inerte neste caso, absorvida, e seus efeitos indesej
veis so os associados s sulfonamidas (Cap. 46).
Compostos mais novos nesta classe, que presumivelmente
compartilham um mecanismo de ao semelhante, incluem
messalazina (o prprio cido 5-aminossaliclico), olsalazina
(duas molculas de cido 5-aminossaliclico ligadas por uma
ponte diazo, que hidrolisada por bactrias colnicas) e balsalazida (cido 4-aminossaliclico).

Outros frmacos
Os imunossupressores azatioprina e 6-mercaptopurina (Cap.
14) so, algumas vezes, usados nos pacientes com doena grave.

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25

SEO 3

FARMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

Recentemente, o inibidor de citocinas infliximabe (Cap. 14) tem

sido usado com sucesso para o tratamento de doenas inflamat
rias intestinais. O frmaco caro e, no Reino Unido, seu uso fica
restrito doena de Crohn grave no-responsiva a glicocorticides ou imunomoduladores. O antialrgico cromoglicato de
sdio algumas vezes usado para tratar sintomas gastrintestinais
associados a alergias alimentares.

FARMACOS QUE AFETAM O

SISTEMA BILIAR
Frmacos usados para tratar colelitase
por colesterol
A afeco patolgica mais comum do trato biliar a colelitase
por colesterol, isto , formao de clculos biliares com um alto
contedo em colesterol. Acirurgia, em geral, a opo preferida,
mas h frmacos ativos por via oral que dissolvem clculos bilia

res de colesterol "radiolcidos". O principal agente o cido

ursodesoxiclico, um constituinte menor da bile humana (mas o
principal cido biliar no urso, por isso seu nome). Diarria o
principal efeito indesejvel.

Frmacos que afetam o espasmo biliar

A clica biliar, produzida pela passagem de clculos biliares
atravs do dueto biliar, pode ser muito intensa, podendo ser
necessrio o alvio imediato.A morfina alivia a dor com eficcia.
mas pode ter um efeito local indesejvel porque causa constrio
do esfncter de Oddi e eleva a presso no dueto biliar. A buprenorfna pode ser prefervel. A petidina tem aes semelhantes.
embora relaxe outros msculos lisos, por exemplo, os do ureter.
A atropina comumente empregada para aliviar o espasmo biliar
porque tem ao antiespasmdica e pode ser usada em conjunto
com a morfina. Os nitratos (Cap. 17) podem produzir acentuada
queda da presso intrabiliar e podem ser usados para alivia:
espasmo biliar.

REFERENCIAS E LEITURA ADICIONAL

Trabalho didtico e clssico
Black J W, Duncan WAM, Durant C J et al. 1972
Definition and antagonism of histamine H2receptors. Nature 236: 385-390 (Artigo didtico
que descreve o recurso farmacolgico da
inibio da secreo cida por meio do
antagonismo em um receptor alternativo de
histamina)

Inervao e hormnios do trato gastrointestinal

Hansen M B 2003 The enteric nervous system II:
gastrointestinal functions. Pharmacol Toxicol
92: 249-257 (Pequena reviso do papeIdo
sistema nervoso entrico no controle da
motilidade gastrintestinal, da atividade
secretora,

do fluxo sanguneo e do estado

imunolgico;fcil de ler)
Sanger G J 2004 Neurokinin NK1 and NK3
receptors as targets for drugs to treat
gastrointestinal motility disorders and pain. Br J
Pharmacol 141: 1303-1312 (Reviso til que
trata dos usos atuais e dos potenciais usos
futuros dos antagonistas das neurocininas na
fisiologia e na patologia gastrintestinais)
Spiller R 2002 Serotonergic modulating drugs for
functional gastrointestinal diseases. Br J Clin
Pharmacol 54: 11-20 (Um artigo excelente e
"facilmente digervel" que descreve as ltimas
ideias sobre a utilizao dos agonistas e
antagonistas da 5-hidroxitriptamina na funo
gastrintestinal; diagramas teis)
Van Oudenhove L, Demyttenaere K, Tack J, Aziz Q
2004 Central nervous system involvement in
functional gastrointestinal disorders. Best Pract
Res Clin Gastroenterol 18: 663-680 (Pequena
reviso que enfoca o papel do SNC - conforme
revelado por estudos baseados em imagens - na
regulao da funo gastrintestinal; tambm
discute a relao entre distrbios psiquitricos
e distrbios gastrintestinais)

Secreo gstrica
Shankley N P, Welsh N J, Black J W 1992.
Histamine dependence of pentagastrinstimulated acid secretion in rats. Yale J Biol

396

Med 65: 613-619 (Trabalho que examina de

modo crtico as hipteses de clula nica e de
duas clulas da secreo cida do estmago)
Uso de frmacos em distrbios gstricos
Axon A, Forman D 1997 Helicobacter
gastroduodenitis: a serious infectious disease.
Br Med J 314: 1430-1431 (Comentrio
editorial)
Bateman D N 1997 Proton-pump inhibitors: three of
a kind? Lancet 349: 1637-1638 (Comentrio
editorial)
Blaser M J 1996 The bacteria behind ulcers. Sci Am
Feb: 92-97 (Texto simples; diagramas muito
bons)
Blaser M J 1998 Helicobacter pylori and gastric
disease. Br Med J 316: 1507-1510 (Reviso
sucinta; nfase nos desenvolvimentos futuros)
Horn J H 2000 The proton-pump inhibitors:
similarities and differences. Clin Ther 22: 266280 (Excelente quadro geral)
Huang J Q, Hunt R H 2001 Pharmacological and

pharmacodynamic essentials of H2-reccptor

antagonists and proton pump inhibitors for the
practising physician. Baillires Best Pract Res
Clin Gastroenterol 15: 355-370
Klotz U 2000 The role of aminosalicylates at the
beginning of the new millennium in the
treatment of chronic inflammatory bowel
disease. Eur J Clin Pharmacol 56: 353-362
Pertwee R G 2001 Cannabinoids and the
gastrointestinal tract. Gut 48: 859-867
Rauws E A J, van der Hulst R W M 1998 The
management of H. pylori infection. Br Med J
316: 162-163 (Comentrio editorial)
Yeomans N D, Tulassy Z et al. 1998 A comparison
of omeprazole with ranitidine for ulcers
associated with nonsteroidal antiinflammatory
drugs. N Engl J Med 338: 719-726
Vmito
American Gastroenterological Association 2001
Technical review on nausea and vomiting.
Gastroenterology 120: 263-286

Hesketh P J 2001 Potential role of the NK1 recept:antagonists in chemotherapy-induced nausea

and vomiting. Support Care Cancer 9: 350-35Hornby P J 2001 Central neurocircuitry associated
with emesis. Am J Med III: 106S-112S (Amp.:
reviso do controle central do vmito)
Tramr M R, Moore R et al. 1997 A quantitative
systematic review of ondansetron in treatment
of established postoperative nausea and
vomiting. Br Med J 314: 1088-1092
Yates B J, Miller A D, Lucot J B 1998 Physiologic
basis and pharmacology of motion sickness:
. update. Brain Res Bull 5: 395-406 (Bom
registro dos mecanismos que fundamentam a
cinetose e tratamento)
Motilidade do trato gastrintestinal
De Las Casas C, Adachi J, Dupont H 1999
Travellers' diarrhoea. Aliment Pharmacol The
13: 1373-1378 (Artigo de reviso)
Gorbach S L 1987 Bacterial diarrhoea and its
treatment. Lancet II: 1378-1382
Huizinga J D, Thuneberg L el al. 1997 Intersliticells of Cajal as targets for pharmacologicai
intervention in gastrointestinal motor disorc: Trends Pharmacol Sci 18: 393-403
O Sistema biliar
Bateson M C 1997 Bile acid research and
applications. Lancet 349: 5-6

Recursos teis na web

http://www.nathnac.org (Site da UK Health
Protection Agency's National Travel Health
Network and Centre. Esse site est dividia sn
duas partes: uma para pessoas leigas e ou~
para profissionais da sade. Entre nessa
parle e navegue at o artigo Travellers'
diarrhoea para ler informaes atuais e
conselhos)