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SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS
CRNICOS: MIELOFIBROSIS PRIMARIA. EOSINOFILIA
Y SDMES HIPEREOSINOFLICOS. MASTOCITOSIS.
Dra Alicia Roldn Prez
22-Octubre-2014
Etiologa desconocida.
Citogentica
- Alts en 25-50%...No especcas Ms frecuentes: 13q-, 20q-,
trisoma 8.
Biologa Molecular
- Mutacin V617F de JAK2 en 50-60%.
- Mutacin W515L/K de MPL en 5-10%.
(30% mutacin MPL tambin mutacin JAK2)
Otras Pruebas
MFP: DIAGNSTICO
CRITERIOS DIAGNSTICOS DE LA OMS PARA LA MFP:
CRITERIOS MAYORES:
1.
2.
3.
CRITERIOS MENORES:
1. Leucoeritroblastosis
2.
LDH srica
3.
Anemia
4.
Esplenomegalia palpable
Curso crnico
Actuarial survival curves of the 4 risk groups of patients according to the new
PMF prognostic system.
MFP: TRATAMIENTO
CONSIDERACIONES GENERALES
Enfermedad incurable .. salvo alo-TPH, limitados a pocos
pacientes.
Los tratamientos farmacolgicos no modican historia natural.
Tto esencialmente paliativo.
MFP: TRATAMIENTO
TRATAMIENTO DE LA ANEMIA
TRANSFUSIN DE HEMATES:
Segn sntomas y no nivel de Hb
ANDRGENOS:
Danazol .. 200 mg/3 veces da dosis mnima ecaz ..
Respuesta 20-40% pacientes .. Tiempo respuesta largo (5-6
meses) .. Respuesta transitoria (1-2 aos) .. Menos efectos
adversos que otros andrgenos (oximetolona, uoximesterona).
Efectos adversos:
alt. heptica
efecto andrognico en mujeres
descartar Ca prstata en varones.
MFP: TRATAMIENTO
TRATAMIENTO DE LA ANEMIA
CORTICOIDES
Cuando hay un componente de hemlisis.
Duracin limitada de respuesta
ERITROPOYETINA (EPO)
rHuEPO .. 30000-40000 U/semana sc
Darbepoyetina alfa .. 150 mcg/semana sc " 300 mcg/semana
MFP: TRATAMIENTO
TRATAMIENTO CITORREDUCTOR
Control leucocitosis, trombocitosis, esplenomegalia, sntomas
constitucionales .. Tto citorreductor no cambia historia natural ..
Generalmente empeora la anemia.
HIDROXIUREA
Citorreductor de eleccin y ms empleado
Dosis 15 mg/kg/d.
Otros Citostticos: Melfaln bajas dosis (2 mg/da, 3 veces/sem)
Otros Frmacos Citorreductores.
Interfern alfa .. En jvenes (no leucemgeno) .. Mal tolerado.
Anagrelide: Control trombocitosis que no responde otros t t o s
MFP: TRATAMIENTO
TRASPLANTE ALOGNICO PH
MFP: TRATAMIENTO
ESPLENECTOMA
Tto paliativo
Indicada si: esplenomegalia masiva y sintomtica, altas
necesidades transfusionales, trombopenia refractaria, sntomas
sistmicos refractarios, hemlisis no controlada, HT portal
sintomtica (ascitis, sangrado varices)
Contraindicada si trombocitosis
Elevada Mortalidad perioperatoria (10%) y Morbilidad
perioperatoria (30-40%): infeccin, trombosis, sangrado
Mejora sintomatologa en 75% y de la anemia en 50% casos.
Complicaciones postesplenectoma: hepatomegalia,
trombocitosis extrema, leucocitosis, blastos circulantes ..
complicaciones trombohemorrgica
MFP: TRATAMIENTO
OTROS TRATAMIENTOS
Radioterapia
Nuevos Tratamientos
Frmacos Antiangiognicos
Talidomida dosis bajas (50 mg/d) + Prednisona .. mejora anemia 6070%...mejora trombopenia 70-80%...reduccin bazo 20%.
EOSINOFILIA
SINDROME EOSINFILICOS
EOSINOFILIA
DEFINICIN: Incremento de eosinofilos en SP (>400/mcl) y/o tejidos
ASPECTOS GENERALES:
Tipos de Eosinofilia:
Leve: <1500/mcl
Moderada: 1500-5000/mcl
Grave: >5000/mcl
Clasificacin:
Eosinofilias Secundarias (+ frecuentes): Reactivas y
Asociadas Otras Enfermedades.
Eosinofilias Primarias o Sndromes Hipereosinoflicos (SHE)
Primarios (+ raros).
EOFINOFILIAS SECUNDARIAS
Eosinofilia Reactiva: Enfs. alrgicas, Reacciones a frmacos, Infecciones
(parsitos (helmintos), virus, hongos, protozoos, micobacterias)
Eosinofilia Asociada a Otras Enfermedades:
Trastornos gastrointestinales (gastroenteritis eosinoflica).. Trastornos cutneos
(urticaria, angioedema) .. Trastornos pulmonares (neumona eosinoflica) ..
Trastornos neurolgicos (meningitis eosinoflica) .. Trastornos autoinmunes
(Churg- Strauss, fasciitis eosinoflica) .. Trastornos tejido conectivo (LES, PAN,
Wegener) .. Inmunodeficiencias primarias (sndrome Hiper- IgE) .. Posttrasplante, rechazo trasplante .. Tumores malignos (linfomas, tumores slidos) ..
Hipoadrenalismo .. Trastornos nefrourolgicos (nefritis intersticial por frmacos).
*Causa ms frecuente mundial: infeccin por helmintos
*Causa ms frecuente en pases industrializados: atopia (10-30%).
Tto .. Retirar desencadenante .. Tto enfermedad de base.
SNDROME HIPEREOSINOFLICOS
PRIMARIOS
DEFINICIN: Eosinofilia 1500/mcl en SP; 6 meses; No asociada a causa
desencadenante conocida; Asociada a trastornos funcionales de rganos
atribuibles a dao por infiltracin eosinoflica.
CLASIFICACIN: Grupo heterogneo ..
Clasicacin OMS de Sndromes Hipereosinoflicos Primarios:
Variantes Mieloproliferativas No Asociadas a Alteracin Molecular Especca
Sndrome hipereosinoflico idioptico (SHEQI)
Leucemia eosinoflica crnica (LEC).
Variantes Mieloproliferativas Asociadas a Alteracin Molecular Especca
SHE asociado a reordenamiento de PDGFR alfa,
SHE asociado a reordenamiento de PDGFR beta
SHE asociado a reordenamiento de FGFR1
Variante Linfoproliferativa Asociada a Linfocitos T Aberrantes
SNDROME HIPEREOSINOFLICOS
PRIMARIOS: Manifestaciones Clnicas
SNDROME HIPEREOSINOFLICOS
PRIMARIOS: Tratamiento
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO: Control cifra de eosinlos (<1000/mcl) y
control del dao orgnico.
TRATAMIENTOS CLSICOS: Esteroides: Prednisona; Citorreductores:
Hidroxiurea, Interfern alfa.
NUEVOS TRATAMIENTOS: Imatinib (variante MP de SHE con alts
moleculares especcas); en casos refractarios Mepolizumab (Ac anti-IL-5)
ALO-TPH : opcin curativa en pacientes jvenes y refractarios.
SNDROME HIPEREOSINOFLICOS
PRIMARIOS: Tratamiento
SNDROME HIPEREOSINOFLICOS
PRIMARIOS: Pronstico
Muy heterogneo.
Formas de buen pronstico: pacientes con buena respuesta a
corticoides, cursan con fenmenos de angioedema, niveles altos de
IgE.
Otras formas de peor pronstico: con caractersticas de SMPc,
afectacin cardaca y/o neurolgica, y falta de respuesta a
corticoides. Curso clnico ms agresivo y peor control con ttos.
Nuevos t t o s como Imatinib pueden mejorar pronstico.
Supervivencia global 5 aos ~ 80% .. SG 10 aos ~ 40%.
Evolucin SHE primario:
- Algunos casos: desarrollo de linfoma T perifrico.
- Ms rara: transformacin a leucemia aguda mieloide.
MASTOCITOSIS
MASTOCITOSIS
Grupo heterogneo de trastornos.
Acumulacin de mastocitos en tejidos: piel, MO, tracto
digestivo y hueso.
LOS MASTOCITOS O CLULAS CEBADAS:
- Son clulas del tejido conjuntivo, originadas por clulas mesnquimatosas.
- Pertenecen a la serie mieloide. Se originan en las clulas madre
pluripotenciales de la mdula sea.
- Actan en la mediacin de procesos inflamatorios y alrgicos.
-Se encuentran en cantidades importantes en la piel, en las mucosas del
tracto digestivo y en las vas areas.
- Compuestos por grnulos en los que encontramos niveles muy elevados de
histamina y heparina: importantes parra el desarrollo de las reaccioes
INFLAMATORIAS, VASODILATADORAS Y ANTICOAGULANTES.
MASTOCITOSIS: clasificacin
Segn OMS, distintas categorias de mastocitosis:
MASTOCITOSIS CUTNEA (MC)
MASTOCITOSIS SISTMICA (MS):
MS indolente
MS agresiva
MS con enfermedad hematolgico no mastocitaria asociada
MASTOCITOSIS: ETIOPATOGENIA
Expansin clonal de mastocitos (derivan de progenitores
hematopoyticos): Mutaciones en gen KIT (c-kit)
Mutacin ms frecuente, D816V esta mutacin provoca la
activacin y autofosforilacin de Kit sin necesidad de unin a SCF.
MASTOCITOSIS: Clnica
Gran variedad de manifestaciones clnicas:
Manifestaciones Cutneas:
URTICARIA PIGMENTOSA: forma presentacin MC, 50-90% en MS ..
mculas hiperpigmentadas tronco y extremidades ..
empeoramiento tras frotamiento/calor: signo de Darier.
< frec: Mastocitomas ,Mastocitosis cutnea difusa ..
Telangiectasia macularis eruptiva pertans.
Pacientes con MC pueden presentar sntomas sistmicos: dolor
abdominal, diarrea, rubefaccin.
MASTOCITOSIS: Clnica
Sintomas por la degranulacin mastocitaria
Rubefaccion, nauseas y vmitos, calambres abdominales, diarrea,
taquicardia, mareo, hipotensin, alt. Nivel conciencia y riesgo vital
Casi nunca se identifica desencadenante.
Manifestaciones Gastrointestinales
Dolor abdominal, nauseas y vmitos, diarrea
Esofagitis, gastritis y enfermedad pptica ulcerosa
(hipersecrecion gastrica)
Malabsorcin
Hepatomegalia,alts transaminasas, mas rara HT portal y ascitis.
Manifestaciones Musculo-Esquelticas
Dolor osteomuscular
Osteoporosis acelerada
Lesiones seas
MASTOCITOSIS: DIAGNSTICO
MASTOCITOSIS CUTNEA:
Observacin clnica + biopsia cutnea con infiltracin por mastocitos
Descartar afectacin sistmica, sobre todo en adultos.
MASTOCITOSIS SITMICA:
Estudio de Mdula Osea: Mastocitos atipicos (forma fusiforme)
Biopsia de Mdula Osea: Agregados de mastocitos atipicos,
fibrosis; IHQ: Triptasa+, CD117+ y CD25+.
Citometra Flujo: Mastocitos neoplsicos CD117+, CD25+, CD2+/-.
Estuio de Biologa Molecular. Ms del 80% pacientes con MS
presentan mutacin activada del codon 816 del gen KIT.
1. Triptasa Srica
Niveles elevados (>20 ng/ mL) en MS (casi todos los pacientes. MC niveles
normales). Correlacin dta entre nivel triptasa y masa mastocitaria.
2. Hemograma y Frotis de Sangre Perifrica: Anemia N/N (45%),
trombopenia, eosinofilia, monocitosis, leucopenia.
3. Otras Pruebas Complementarias: Densitometria sea, Rx hueso, ecografia
abdominal, niveles B12 e IgE
MASTOCITOSIS: DIAGNSTICO
CRITERIO MAYOR:
Alteraciones histolgicas/ IHQ: agregados mastocitarios que
contengan ms de 15 mastocitos
CRITERIOS MENORES:
Alteraciones citolgicas: >25% mastocitos morfolgicamente
anormales
Deteccin de mutacindel cQkit en el codn 816
Inmunofeno9po aberrante de Mastocitos CD25+ con/sin CD2+ en
MO, SP u otros rganos extracutneos.
Elevacin persistente triptasa srica total (>20 ng/ ml).
MASTOCITOSIS: TRATAMIENTO
No existe tto curativo
Objetivo del tto: control de sntomas
Medidas de Prevencin de la aparicin de los sntomas:
- No frotar lesiones cutneas
- Evitar factores desencadenantes de liberacin aguda de mediadores:
cambios temperatura, fmacos, alcohol ..
- Protocolos especificos para anestesia general y local.
Tratamiento Sintomtico:
Prurito: Antihistamnicos H1 , Fotoquimioterapia (PUVA), Fototerapia (si
prurito refractario).
Sntomas Digestivos: Antihistamnicos H2, Inhibidores bomba de protones
(pirosis, enf. ulcerosa), Cromoglicato disdico: para control del dolor
abdominal,diarrea.., Glucocorticoides sistmicos (diarrea,
malabsorcion,hepatomegalia con ascitis).
Osteoporosis: Calcio, bifosfonatos, calcitonina
MASTOCITOSIS: TRATAMIENTO
Tratamiento Citorreductor:
Hydrea
Interfern Alfa 2b: Respuestas parciales en 50% pacientes con MS, con
osteoporosis severa, y con episodios recurrentes de de granulacin
mastocitaria . Mal tolerado: efectos secundarios.
Cladribina: Respuestas parciales y transitorias en MS avanzada.
Otros Frmacos: Imatinib efectivo en mastocitosis sin la mutacion KIT
D816V .
PoliQT similar a LAM en la leucemia de mastocitos.
PRONSTICO:
El signo de Darier:
eritema y edema
(urticacin) producida
por el rascado en las
lesiones cutneas de
pacientes con
mastocitosis y refleja la
degranulacin de los
mastocitos.