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II CONFERENCIA BARCELONA-PITTSBURGH, 2000

ESTUDIOS DE NEUROFARMACOLOGA
Y RECEPTORES EN LA EDAD AVANZADA
Resumen. Introduccin y desarrollo. La exploracin por imgenes
funcionales del cerebro ha proporcionado oportunidades nicas y
estimulantes para fortalecer nuestro conocimiento del sustrato biolgico del cerebro en proceso de envejecimiento y de los trastornos
neuropsiquitricos. La tomografa por emisin de positrones (PET) es
una herramienta particularmente potente para cuantificar las correlaciones de la cognicin, el estado de nimo y la conducta. Los primeros
estudios con PET acerca del envejecimiento, los trastornos psiquitricos y la enfermedad neurodegenerativa se centraban principalmente
en parmetros fisiolgicos generalizados, como el flujo de la sangre
en el cerebro y el metabolismo, y los primeros estudios de los neurorreceptores con exploracin por imagen dependan de marcadores
relativamente no selectivos. Los radioligandos receptores selectivos
nuevos ofrecen hoy un medio hasta ahora inaccesible para investigar
in vivo la dinmica de las relaciones entre la neuroqumica, el envejecimiento y la psicopatologa. Este enfoque ofrece ventajas sustanciales sobre los marcadores perifricos (trombocitos y lquido cefalorraqudeo), los estudios neuroendocrinos sometidos a reto, los modelos
animales y los ensayos post mortem de la unin de receptores. Conclusiones. Los avances en la modelacin cintica con sustancias trazadoras, desde la resonancia magntica de alta resolucin hasta los registros con PET, las tcnicas radioqumicas y el procesamiento de imgenes
han ayudado a despejar el camino para un mayor nfasis en los estudios de exploracin por imagen funcional de los trastornos neuropsiquitricos en las personas de edad avanzada. La capacidad para corregir los datos de las imgenes de la PET por el efecto confuso de la
atrofia cerebral, permite que las relaciones entre los cambios en el
cerebro relacionados con la edad y los mecanismos de la enfermedad
neurobiolgica se examinen con mayor precisin en el curso del envejecimiento normal y entre las poblaciones de pacientes de edad
avanzada. [REV NEUROL 2002; 35: 767-77]
Palabras clave. Acetilcolina. Dopamina. Norepinefrina. PET. SPECT.

ESTUDOS DE NEUROFARMACOLOGIA
E RECEPTORES NA IDADE AVANADA
Resumo. Introduo e desemvolvimento. O exame funcional por
imagem do crebro proporcionou oportunidades nicas e estimulantes para fortalecer o nosso conhecimento do substrato biolgico
do crebro em processo de envelhecimento e das perturbaes neuropsiquitricas. A tomografia por emisso de positres (PET)
uma ferramenta particularmente potente para quantificar as correlaes da cognio, o estado de nimo e o comportamento. Os primeiros estudos com PET acerca do envelhecimento, as perturbaes psiquitricas e a doena neurodegenerativa centravam-se
principalmente em parmetros fisiolgicos generalizados, como o
fluxo do sangue no crebro e o metabolismo. Os primeiros estudos
dos neuroreceptores com explorao por imagem dependiam de
marcadores relativamente no selectivos. Os novos receptores radioligandos selectivos oferecem hoje, um meio at agora inacessvel, para investigar in vivo a dinmica das relaes entre a neuroqumica, o envelhecimento e a psicopatologia. Isto oferece vantagens
substanciais sobre os marcadores perifricos (trombocitos e fluido
crebro-espinal), os estudos neuroendcrinos submetidos a desafios, os modelos animais e os ensaios post-mortem da unio dos receptores. Concluses. Os avanos na modelao cintica com substncias marcadoras, a espectrografia de ressonncia magntica at
aos registos com PET, as tcnicas radioqumicas e o processamento
de imagens ajudaram a libertar o caminho para uma maior nfase
nos estudo de exame funcional por imagem das perturbaes neuropsiquitricas nas pessoas de idade avanada. A capacidade para
corrigir os dados das imagens da PET pelo efeito confuso da atrofia
cerebral, permite que as relaes entre as alteraes no crebro
relacionadas com a idade e com os mecanismos da doena neurobiolgica se examinem com maior preciso no curso do envelhecimento normal e entre as populaes de doentes com idade avanada. [REV NEUROL 2002; 35: 767-77]
Palavras chave. Acetilcolina. Dopamina. Norepinefrina. PET. SPECT.

El dficit de la memoria semntica en la enfermedad de Alzheimer


J.T. Becker, A.A. Overman
THE SEMANTIC MEMORY DEFICIT IN ALZHEIMERS DISEASE
Summary. Introduction and development. Although the loss of episodic memory is considered one of the the hallmarks of Alzheimers
disease (AD), it is by no means the only memory dysfunction suffered by these patients. Perhaps equally important in terms of functional
adaptation is the loss of, what Tulving referred, semantic memory. Semantic memory is that information necessary for language, a
mental diccionary including not only lexical information (i.e., word meaning and concepts) but also facts and general world
knowledge. There is a debate in the field of cognitive psychology regarding semantic memory, deficits in AD; whether there is an actual
defect in semantic memory, or this is related to a disruption of the information accessing process. Neuroimaging studies have shown
that the basis of the semantic memory defect is localized in the temporal and frontal lobes. Conclusions. The inferior temporal lobe,
and perhaps more importantly, the parahippocampal gyrus, is critical for the ability to successfully name objects. However, the ability
to retrieve name of objects appears to be associated with the frontal lobes. [REV NEUROL 2002; 35: 777-83]
Key words. Alzheimers disease. MRI. Neuropsychology. PET. Semantic memory.

Recibido: 13.07.01. Aceptado tras revisin externa sin modificaciones: 04.01.02.

INTRODUCCIN

2002, REVISTA DE NEUROLOGA

Los pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzheimer (EA)


sufren una prdida devastadora y progresiva de la memoria [1,2].
Durante las etapas ms tempranas de la enfermedad, estos pacientes pueden olvidar sucesos cotidianos, extraviar dinero o las
llaves del coche, dejar de pagar sus cuentas a tiempo y hasta
olvidar el da de la semana. Todo esto afecta significativamente
su vida diaria. La imposibilidad de localizar y de recuperar estos
recuerdos de importancia personal y dependientes del contexto

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Departamentos de Psiquiatra, Neurologa y Psicologa y The Center for the


Neural Basis of Cognition (Centro para el Estudio de la Base Neurolgica de
la Cognicin). Universidad de Pittsburgh. Pittsburgh, Pennsylvania, EUA.
Correspondencia: James T. Becker, PhD. Neuropsychology Research Program. Suite 830, 3501 Forbes Avenue. Pittsburgh PA 15213. Fax: 4123831755.
Reconocimientos. James T. Becker ha recibido el Research Scientist Development Award (Level II) (MH03177).

J.T. BECKER, ET AL

los llamados recuerdos episdicos [3] es uno de los rasgos


primordiales de la EA. Aunque esta prdida de la memoria de
recuerdos episdicos constituye un rasgo comn de las demencias progresivas entre las personas de edad avanzada, no es de
ninguna manera, la nica disfuncin de la memoria que sufren
estos pacientes. Tal vez, en trminos de adaptacin funcional,
la prdida de lo que Tulving ha llamado memoria semntica
tenga igual o mayor importancia.
La memoria semntica es aquella informacin necesaria para
el lenguaje, un diccionario mental que no slo incluye informacin del lenguaje (es decir, el significado de las palabras y conceptos), sino tambin sucesos y conocimientos generales sobre el
mundo que nos rodea (el lexicn de sucesos, palabras, conceptos
e ideas que forman la base de nuestro mundo de conocimientos
y del lenguaje). Las deficiencias en la recuperacin de los recuerdos semnticos no slo pueden afectar a la comunicacin (tanto
expresiva como receptiva), sino tambin a la propia percepcin
que el paciente tiene de s mismo. Aunque Tulving [4] supuso que
los sistemas de la memoria episdica y semntica eran sistemas
funcionalmente independientes, ahora ha quedado claro, a partir
de una variedad de estudios neuropsicolgicos, que estos sistemas interaccionan considerablemente, en especial en las etapas
de codificacin y de recuperacin de la informacin. Por tanto, el
estudio de los patrones de la prdida de la memoria semntica con
los mtodos de que dispone la neuropsicologa moderna, en pacientes con EA, no slo incrementar nuestro conocimiento de
los sndromes caractersticos de esta enfermedad, sino que tambin contribuir a nuestro conocimiento sobre la cognicin humana y la organizacin del cerebro normal.
LA PRDIDA DE LA MEMORIA SEMNTICA
Los resultados de los estudios sobre la memoria semntica hechos
en pacientes con EA como la nominacin por confrontacin
visual o la generacin de palabras han mostrado que este aspecto
de la memoria est gravemente afectado [5], mientras que pacientes con otros tipos de demencia p. ej., la enfermedad de Huntington (EH) tienen una relativa preservacin de la memoria semntica [6]. Por lo tanto, la prdida del conocimiento semntico es
una caracterstica fundamental de los procesos patolgicos como
la EA que afectan a la integridad funcional de los lbulos temporales [7,8]. Estos procesos patolgicos incluyen la demencia
semntica uno de los subgrupos de la demencia frontotemporal, la
cual se caracteriza por una prdida profunda del conocimiento
semntico [9-13] y por una atrofia grave del lbulo temporal,
especialmente de las estructuras implicadas en la funcin del
lenguaje [14,15].
En estadios iniciales, los pacientes con EA tienen dificultades
para realizar los tests que requieren el uso de la memoria semntica [16]. Incluso aquellos pacientes que se consideran que estn
en estadios iniciales tienen dificultades significativas en la fluencia verbal (nominacin espontnea de categoras especficas), la
nominacin por confrontacin visual, la nominacin descriptiva
y para responder preguntas acerca del contexto semntico [7]. Sin
embargo, an no queda claro si estas dificultades reflejan un
verdadero trastorno del conocimiento semntico (es decir, una
prdida real de la informacin), un trastorno de su capacidad para
acceder o para utilizar su base de conocimientos, o ambas cosas
a la vez. Tal como sealaron Perry y Hodges [17], existe una
variabilidad considerable en la naturaleza y en la extensin de la
disfuncin de la memoria semntica, especialmente durante el

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curso temprano de la demencia [7]. Por ejemplo, existen estudios


que enfatizan en forma separada una alteracin de los diferentes
componentes de la memoria semntica en la EA. Algunos modelos proponen que el rasgo fundamental del deterioro semntico en
la EA es la prdida del almacenamiento de la informacin, mientras que otros proponen una deficiencia en la recuperacin de la
informacin, y otros, una alteracin en la estructura bsica de la
memoria semntica [18-20].
La nominacin por confrontacin visual puede estar relativamente conservada en estadios tempranos de la EA, pero los pacientes tienen una mayor dificultad con esta funcin a medida que
la enfermedad progresa [21,22]. En general, el empleo de seales o ayudas semnticas no facilita que los pacientes con EA
respondan correctamente en estos tests, mientras que una seal
o ayuda fonmica puede invocar una respuesta correcta (al menos
en el curso temprano de la enfermedad). Con respecto a los tests
de fluencia verbal, tpicamente, la fluencia verbal de categoras
especficas (p. ej., la categorizacin de animales) est ms afectada que la fluencia de letras (p. ej., las letras FAS), especialmente
en el curso temprano de la enfermedad. Esta diferencia desaparece a medida que progresa la enfermedad. Si se le pregunta a un
paciente acerca de las subcategoras de animales (p. ej., aves o
perros), el deterioro es ms significativo, incluso cuando la fluencia verbal del trmino genrico (es decir, animales) no se encuentra afectada significativamente.
Existen una serie de preguntas bsicas en el estudio de la
memoria semntica en la EA. Quizs el centro de la cuestin
resida en si este dficit es el resultado de una disfuncin real de
la memoria semntica, o bien el resultado de un problema ms
general del procesamiento de la informacin cognitiva. Por ejemplo, la deficiencia de la nominacin visual, se debe a la prdida
de los conocimientos acerca de los rasgos semnticos que definen
los referentes lexicales correspondientes a un objeto determinado? [23], se debe a que existe una alteracin en el anlisis perceptivo del objeto? [24], o bien se debe a que existe un problema
para acceder al nombre especfico del objeto? [25]. Aunque el
primero de estos mecanismos potenciales incluira un dficit del
conocimiento semntico, los otros dos representaran situaciones
en las cuales los fallos en los tests semnticos seran el resultado
de limitaciones en las operaciones cognitivas no semnticas, pero
necesarias para el uso apropiado de una base de conocimientos
semnticos intactos.
Varios autores han sugerido que los pacientes con EA tienen
un dficit en el conocimiento del concepto o significado de las
cosas. Esto se basa en que estos pacientes conservan generalmente el conocimiento de la categora semntica a la que pertenece el
objeto, pero pierden la informacin acerca de los atributos especficos del mismo [26-29]. En la nominacin por confrontacin,
los pacientes con EA tienden a nombrar objetos utilizando el
nombre de la categora (p. ej. planta por cactus) o el nombre de
otro elemento de la misma categora (p. ej. lamo por cactus).
Tambin presentan dificultades para reconocer el nombre de un
objeto cuando ste se presenta en el contexto de otros objetos de
la misma categora, pero tienen poca dificultad en reconocerlo
cuando este objeto se presenta con objetos de otras categoras
[26,27]. Este patrn de deterioro cognitivo sugiere que la informacin categrica se conserva, pero comienza a percibirse una
prdida de los atributos especficos que hacen posible diferenciar
objetos relacionados semnticamente. De ah la confusin con
otros elementos de la misma categora. La evidencia ms slida
sobre la prdida de informacin especfica de los atributos de un

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Figura 1. rea del lbulo temporal inferior izquierdo que estaba significativamente ms atrofiada en pacientes con EA, los cuales presentaban una
mayor afectacin de la nominacin visual. Los vxels con diferencias significativas se muestran proyectados sobre una imagen promedio de 47
sujetos normales de edad avanzada (plano sagital).

objeto en la EA proviene de estudios basados en preguntas directas a los encuestados acerca de la pertenencia de un elemento a
una categora y sus atributos. Los pacientes con EA pueden responder con precisin una pregunta acerca de la categora de un
objeto, pero tienen mucha dificultad para responder preguntas
sobre los rasgos fsicos y sus funciones [28]. Incluso cuando se les
formulan preguntas del tipo de eleccin mltiple p. ej., utiliza
este objeto para levantar cosas o para cortarlas?, los pacientes
con EA se ven mucho ms afectados por las preguntas acerca de
los atributos de los objetos que por las preguntas sobre su pertenencia a una categora [29].
Por otro lado, las evidencias sugieren que los pacientes con EA
pueden conservar el conocimiento de los atributos semnticos.
Estos pacientes pueden ser muy precisos (95% de acierto) cuando
se les pide que reconozcan elementos relacionados con un objeto
determinado [30]. Nebes y Brady [31] emplearon un test en el que
midieron el tiempo que personas de edad avanzada sanas y pacientes con EA tardaron en decidir si una palabra determinada se relacionaba o no con un objeto concreto. Si partimos de la base de que
los pacientes con EA han perdido realmente los conocimientos
acerca de los rasgos y las funciones de los objetos, o no pueden
encontrar formas alternativas de acceder a esos conocimientos,
estos pacientes deberan ser ms lentos y menos precisos a la hora
de decidir acerca de su pertenencia a una categora y sus asociaciones. Sin embargo, la diferencia en los tiempos de respuesta entre los
pacientes con EA y las personas de edad avanzada sanas fue menor
en la toma de decisiones acerca de los rasgos del objeto que en las
decisiones sobre las categoras de estos objetos. Los pacientes con
EA cometieron muy pocos errores y no hubo evidencia de que las
decisiones acerca de un concepto o de un rasgo fueran significativamente ms dificultosas. Es importante destacar que estos resultados no han sido encontrados por otros autores [26,28]. Sin embargo, podramos decir que este aspecto conflictivo del estudio de la
memoria semntica sugiere que los pacientes con EA estn hasta
cierto punto conscientes de la relacin entre los conceptos y sus
atributos.
Sin embargo, Chan et al, utilizando tcnicas sumamente innovadoras, han mostrado que la estructura de las redes (o conexiones) semnticas se encuentran alteradas en la EA. Por ejemplo,
mediante el empleo del mtodo de las tradas: se presentan al

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paciente tres palabras (dos de las cuales estn semnticamente


relacionadas) y se le pregunta si existe una relacin entre ellas.
Este test fue seguido por un anlisis multidimensional a escala.
De esta manera se compar y contrast la organizacin semntica
del concepto animal en pacientes con EA y en controles de edad
avanzada [32-34]. Los pacientes con EA y los controles sanos
usaron las mismas dimensiones para diferenciar los animales (es
decir, en base a si stos eran domsticos, predadores, o tenan
diferencias en el tamao). Sin embargo, los pacientes mostraron
tendencia a usar el concepto ms concreto, que fue el tamao
fsico en su categorizacin, mientras que los controles usaron
principalmente el concepto ms abstracto, que fue la domesticacin. Adems, las relaciones entre los estmulos a lo largo de los
ejes multidimensionales tambin manifestaron diferencias entre
los pacientes y los controles.
Resulta difcil conciliar los resultados de estos estudios, que
muestran conclusiones contradictorias acerca del conocimiento de
los conceptos en la EA. Nebes [35] ha propuesto que una posible
causa de esta discrepancia reside en el grado de exigencias cognitivas que imponen los diferentes tests neuropsicolgicos. Por ejemplo, los pacientes con EA presentan un dficit cuando se les hace
una pregunta directa acerca de los atributos de un objeto o concepto
(p. ej., dgame algunas de las cosas que hacen los pjaros). Por el
contrario, si se les pide simplemente que decidan si un objeto o
concepto y uno de sus atributos estn relacionados, lo hacen mejor
(p. ej., dgame si los pjaros tienen plumas o escamas). Por tanto,
lo que en algunos estudios aparece como una afectacin de la estructura de la memoria semntica en la EA (es decir, una prdida del
conocimiento de los atributos de los conceptos o de su importancia
relativa), podra significar, por otro lado, un fallo ms generalizado
del procesamiento de informacin cognitiva, como aquellas operaciones que estn involucradas en el acceso intencional y la evaluacin de la informacin (p. ej., la bsqueda de respuestas y la
seleccin de las respuestas). Consecuentemente, si se usan tests que
permiten minimizar la necesidad de emplear estos procesos ms
complejos del procesamiento de informacin cognitiva, estos pacientes mostrarn un patrn de actuacin similar al que se puede
observar en los casos de los controles sanos. Siguiendo el pensamiento de Nebes, podra decirse que antes de atribuir una memoria
semntica deficiente, en pacientes con EA , a un dficit semntico
real, es importante asegurarse de que la funcin neuropsicolgica
no est limitada por una afectacin de los procesos cognitivos no
semnticos.
La deficiencia en la memoria semntica puede tener un impacto similar en las dems funciones cognitivas. Cuando se
compararon los efectos de la codificacin durante el proceso de
recuperacin de palabras de la memoria en la EA y en la EH,
Granholm y Butters [36] demostraron que la afectacin de la
memoria semntica en la EA tambin afectaba a la memoria
episdica. Los tests incluyeron la presentacin de seales o
ayudas asociadas durante el proceso de codificacin y de recuperacin de una lista de palabras. A diferencia de los pacientes con EH y de los controles sanos, los pacientes con EA slo
se beneficiaron del empleo de seales o ayudas asociativas
intensas en el momento de recuperar la informacin (y no al
darle entrada). Este patrn de comportamiento no slo sugiere
que los pacientes no lograron codificar o utilizar la asociacin
semntica de las palabras que se deban recordar y las palabras
seal, sino que slo se beneficiaron de las ayudas asociativas en
el proceso de asociaciones libres con las palabras seal. Varios
estudios basados en tests de reconocimiento verbal apoyan

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J.T. BECKER, ET AL

tambin la hiptesis de que una codificacin inicial deficiente


y la gravedad de la afectacin de la memoria semntica pueden
ser responsables de una parte del dficit en la memoria episdica verbal de los pacientes con EA [37-39]. Estos hallazgos
indican que las afectaciones de la memoria semntica limitan la
codificacin verbal y hacen una contribucin significativa a la
afectacin del reconocimiento de las palabras. Es interesante
destacar que el proceso de reconocimiento de rostros parece no
estar afectado por los dficit semnticos verbales [40].
El concepto de subgrupos en base al patrn neuropsicolgico
tiene una importancia particular para comprender las manifestaciones clnicas de la prdida de la memoria durante la EA [41].
Estos subgrupos constan de individuos con reas de funciones
conservadas dentro del contexto de un sndrome que cumple con
los criterios clnicos de EA [42-47]. Existe una gran cantidad de
bibliografa referente a la importancia de estos subgrupos y resulta importante enfatizar que estos patrones no son simplemente
resultado de coincidencias aleatorias de afectaciones cognitivas,
sino que reflejan reas especficas del trastorno neuroanatmico
causado por la enfermedad. No slo se pueden definir los subgrupos de pacientes con sobre la base de las diferencias en el grado
de afectacin entre los dominios cognitivos (p. ej., los dominios
visual y espacial, y del lenguaje) [42,48,49], sino que estos subgrupos existen dentro de los dominios (p. ej., la memoria) [45]. Por
lo tanto, una enfermedad degenerativa global como la EA puede producir deterioros cognitivos que afecten a un rea ms que
a otra, y este patrn neuropsicolgico puede ofrecer informacin
acerca de la bases de los trastornos de la memoria [50].
La identificacin de la variante del lbulo temporal de la EA
resulta de particular inters para esta revisin porque incluye una
alteracin tanto de la memoria episdica como de la semntica
[46]. Se trata de pacientes que se presentan para su evaluacin
porque se quejan de prdida progresiva de la memoria. El examen neuropsicolgico muestra un deterioro de la memoria. El
recuerdo tardo de imgenes y de palabras resulta anmalo. Tambin se afectan los procesos semnticos, como la nominacin por
comparacin visual y la fluencia de palabras. Sin embargo, las
otras funciones cognitivas siguen siendo normales (p. ej., las
funciones visual y espacial) o se ven afectadas levemente (p. ej.,
las funciones ejecutivas). Por tanto, las funciones del lbulo temporal quedan afectadas de manera prominente, pero las funciones
cognitivas que se localizan normalmente fuera de los lbulos
temporales se encuentran relativamente preservadas. Lo que resulta importante en estos pacientes es que el curso de la enfermedad es ms lento que las formas clsicas de la EA. Los familiares describen cambios tpicos en un plazo de tres a cinco aos, en
lugar de los plazos ms usuales de 12 a 18 meses.
En resumen, existe evidencia de una desintegracin de componentes mltiples en la memoria semntica en la EA. Esto puede reflejar, en parte, los aspectos multifactoriales de la memoria
semntica, y puede reflejar tambin el hecho de que varios aspectos de la funcin de la memoria semntica se localizan en zonas
neuroanatmicas diferentes. La heterogeneidad de los sntomas
y de las constelaciones de sntomas reflejan la variabilidad cognitiva y patolgica de la EA.
ESTUDIOS NEUROLGICOS DE EXPLORACIN
POR IMAGEN (NEUROIMGENES)
Se han realizado pocos estudios acerca de las bases neuroanatmicas funcionales de la memoria semntica y de los dficit cog-

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Figura 2. Atrofia de la zona del cerebro de un paciente, respecto a los


controles sanos de edad avanzada (p< 0,0001; 30 vxels contiguos). Las
reas con diferencia significativa se proyectan sobre la imagen de un cerebro promedio de sujetos normales en los planos axial, coronal y sagital.

nitivos en los pacientes con EA. En verdad, se han publicado


relativamente pocos estudios neurolgicos de exploracin por
imagen que incluyan pacientes con EA [51-54] y existe un nme-

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ro menor que utiliz la resonancia magntica funcional (RMf)


para estudiar la memoria semntica en la EA [15,55]. Sin embargo, todos estos estudios sugieren la existencia de anomalas en las
redes o conexiones funcionales involucradas en los procesos de
recuperacin de la memoria semntica en la EA. Saykin et al [56]
encontraron diferencias en la activacin de zonas del cerebro
entre los pacientes con EA y los controles sanos cuando realizaban dos tareas de toma de decisiones semnticas relativas a una
tarea de toma de decisiones fonolgicas (p.ej., diferenciar dos
palabras que suenan casi igual, pero que tienen un significado
diferente, como puerta y puerto). Aunque los pacientes con
EA se vieron ms afectados al realizar las tareas semnticas con
respecto a las fonolgicas, fue posible, no obstante, obtener datos
significativos. Tanto los pacientes con EA como los controles
activaron la corteza frontal inferior izquierda y los pacientes
manifestaron una activacin adicional en la corteza prefrontal
dorsolateral izquierda y en la circunvolucin temporal superior.
Como habamos comentado antes para las tareas de memoria
episdica [51,52], estos investigadores hallaron que la extensin
espacial de las activaciones por los pacientes fue mayor que las
observadas en los controles para su tarea de memoria semntica.
Un hallazgo enigmtico de ese estudio fue la observacin de que
una de las tareas semnticas tuvo una correlacin muy alta con la
activacin prefrontal medial, tanto en los pacientes como en los
controles. Los autores sugirieron que esta asociacin se relacionaba con el nivel ms complejo de procesamiento semntico y de
razonamiento requerido en la categora de las tareas de toma de
decisiones. Estos autores observaron adems una activacin prefrontal medial derecha en los pacientes con EA, lo cual se correlacion con la puntuacin obtenida en los tests cognitivos, y que
no se encontr entre los controles. Por tanto, se sugiri que esto
podra reflejar un cierto grado de reubicacin compensatoria de
los recursos cognitivos de la memoria en la corteza cerebral.
En otro trabajo, este grupo [57] encontr que la atrofia de la
circunvolucin frontal inferior se asociaba con la activacin
funcional extendida (en la misma zona) mientras los sujetos
realizaban una tarea semntica. Por el contrario, estudios que
investigaron la correlacin anatmica de la memoria episdica
encontraron que la atrofia del hipocampo se asociaba con la
reduccin de la actividad prefrontal [58]. Por tanto, parece no
haber una asociacin de la alteracin de la memoria semntica
y episdica en la EA. Esto se debera a las diferencias en el
procesamiento de la informacin entre la memoria semntica y
la episdica, y a las diferencias entre las zonas del cerebro involucradas en estas funciones, las cuales se ven afectadas de manera diferente en la EA.
Otra forma de examinar las reas patolgicas responsables
de un defecto cognitivo especfico en la EA es el estudio de la
relacin estructura/funcin cognitiva, basado en anlisis estructurales del cerebro mediante, por ejemplo, RM. En nuestros propios estudios de las bases neuroanatmicas de la prdida de la
memoria semntica en la EA hemos adoptado la morfometra
basada en el anlisis de vxels (VBM, del ingls voxel-based
morphometry), la cual fue utilizada por Mummery et al en sus
estudios sobre la demencia semntica [15]. Las imgenes estructurales de RM de alta resolucin se normalizan espacialmente
utilizando un algoritmo no lineal, y luego se las segmenta en
imgenes de materia gris e imgenes de materia blanca [59-61].
Este mtodo revel una diferencia significativa en el volumen de
materia gris de varias estructuras del lbulo temporal en funcin
de la afectacin de la memoria semntica. El lbulo temporal

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posterior (BA37) estuvo significativamente ms atrofiado en los


pacientes con EA, con una mayor afectacin de la nominacin
visual (Fig. 1). Las regiones inferiores mediales del lbulo temporal, la circunvolucin fusiforme y la regin del hipocampo
tambin mostraron diferencias de densidad significativas en funcin de la capacidad de nominacin visual.
Estos datos estructurales son consistentes con los estudios
neurolgicos de exploracin por imagen funcional (p. ej., tomografa por emisin de positrones) y estudios neurofisiolgicos
que han demostrado el papel determinante del lbulo temporal en
los procesos necesarios para ejecutar las tareas de la memoria
semntica [62-64]. Adems, varios estudios de exploracin por
imagen estructural han mostrado que el volumen del lbulo temporal no es normal en los pacientes con EA respecto a las personas
con envejecimiento normal [65,66].
El anlisis de las anormalidades anatmicas en los pacientes
con trastornos del lenguaje asociadas a la demencia frontotemporal [13] revelaron tambin los sitios que pueden producir un dficit de los procesos semnticos afectados en esta demencia. Por
ejemplo, el paciente al cual corresponden las imgenes de la figura 2 tiene un sndrome de demencia semntica [9,11], caracterizado por el deterioro de la nominacin visual y de la fluencia
verbal, pero sin tener afectada la funcin visual y espacial. La
figura 2 muestra la atrofia de la zona de su cerebro (proyectada
sobre la imagen de un cerebro promedio) en relacin con los
controles. Lo que resulta sorprendente es la atrofia significativa
del lbulo temporal izquierdo. De manera especfica, la corteza
temporal medial y la superior estn afectadas, adems del hipocampo y de las zonas perifricas del mismo.
Cuando se evalu inicialmente, dicho paciente tena una
prdida profunda de informacin semntica, asociada a una
anomia leve [10]. Por el contrario, otro paciente tena poca afectacin de la informacin semntica en s misma, pero, en su
lugar, presentaba anomalas significativas en la recuperacin y
en la produccin de palabras, y era capaz de realizar una variedad de tareas que requeran memoria semntica como las pruebas con pirmides y palmeras de la escala de inteligencia Wechsler para adultos, revisada [67] y el aprendizaje de palabras
e imgenes pareadas [68], pero tena afectaciones significativas
cuando se le peda que generara palabras (p. ej., nominacin
visual, tareas de fluencia). Su imagen de RM analizada con
VBM revela una regin pequea de atrofia significativa en la
corteza frontal izquierda, alrededor del rea de Broca, sin atrofia
significativa en el lbulo temporal.
Tres anlisis morfomtricos demostraron que el lbulo temporal inferior y, quizs con una mayor importancia, la circunvolucin del hipocampo, son claves en el proceso de nombrar objetos satisfactoriamente. Sin embargo, la capacidad de recuperar
nombres de objetos con efectividad parece relacionarse con la
atrofia de la corteza frontal, BA44/45. Los datos obtenidos dan a
entender an ms, aunque esto no se ha probado directamente:
que incluso en la EA temprana existe suficiente atrofia de la
corteza frontal como para explicar, por lo menos, parte de las
deficiencias de la fluencia verbal de los pacientes. Esto implica,
por tanto, que el proceso de relacin entre prdida y recuperacin
de informacin se puede explicar, en ltima instancia, sobre la
base de la atrofia relativa de los lbulos frontales y temporales.
Por ltimo, como se ha mostrado en el primer paciente, la extensin de la atrofia temporal puede ser muy profunda, pero esto, no
obstante, no afecta a los procesos cognitivos que no requieren
funciones de memoria para su funcionamiento normal.

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J.T. BECKER, ET AL

CONCLUSIN
A pesar de que el deterioro cognitivo de la EA se describe como
generalizado, el trmino ms preciso sera multifocal. La evolucin del proceso patolgico de la EA es progresivo, pero, en
general, existen algunas reas ms vulnerables que otras, lo cual
se refleja en el patrn neuropsicolgico de estos pacientes. Estos

patrones deben seguir, y de hecho siguen, las lneas naturales de


desintegracin de los sistemas cognitivos normales [69], y por
tanto reflejan el modo en que se organizan los sistemas de la
memoria normal. La comprensin de la desintegracin de los
mltiples sistemas cognitivos resulta esencial para establecer una
conducta racional frente al tratamiento de la EA.

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EL DFICIT DE LA MEMORIA SEMNTICA


EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Resumen. Introduccin y desarrollo. Aunque la prdida de la memoria de recuerdos episdicos es un rasgo comn de la enfermedad de Alzheimer (EA), no es de ninguna manera la nica disfuncin de la memoria que sufren estos pacientes. Tal vez, en trminos
de adaptacin funcional, la prdida de lo que Tulving ha llamado
memoria semntica tenga igual o mayor importancia. La memoria semntica es aquella informacin necesaria para el lenguaje,
un diccionario mental que no slo incluye informacin del lenguaje (es decir, el significado de las palabras y conceptos), sino
tambin sucesos y conocimientos generales sobre el mundo que
nos rodea. Desde el punto de vista de la psicologa cognitiva existe
una larga controversia sobre si el deterioro de la memoria semntica en la EA se debe a un dficit real de la memoria semntica, o
bien a un deterioro en el acceso a este tipo de memoria. Estudios
hechos con neuroimagen han mostrado que las bases de la alteracin de la memoria semntica se localizan en los lbulos frontales
y temporales. Conclusin. El lbulo temporal inferior y, quizs
con una mayor importancia, la circunvolucin del hipocampo, son
claves en el proceso de nombrar objetos satisfactoriamente. Sin
embargo, la capacidad de recuperar nombres de objetos con efectividad parece relacionarse con una alteracin de la corteza frontal. [REV NEUROL 2002; 35: 777-83]
Palabras clave. Enfermedad de Alzheimer. Memoria semntica. Neuropsicologa. PET. RM.

O DFICE DA MEMRIA SEMNTICA


NA DOENA DE ALZHEIMER
Resumo. Introduo e desenvolvimento. Embora a perda da memria de lembranas episdicas seja um trao comum da doena
de Alzheimer (DA), no certamente a nica disfuno da memria de que estes doentes sofrem. Por vezes, em termos de adaptao funcional, a perda daquilo que Tulving chamou de memria semntica tem igual ou maior importncia. A memria
semntica aquela informao necessria para a linguagem, um
dicionrio mental que no s inclui informao da linguagem
(ou seja, o significado das palavras e conceitos), como tambm
sucessos e conhecimentos gerais sobre o mundo que nos rodeia.
Sob o ponto de vista da psicologia cognitiva, existe uma larga
controvrsia sobre se a deteriorao da memria semntica na
DA se deve a um dfice real da memria semntica, ou antes a
uma deteriorao no acesso a este tipo de memria. Estudos
realizados com neuroimagem mostraram que as bases da alterao da memria semntica esto localizadas nos lobos frontais
e temporais. Concluso. O lobo temporal inferior e, talvez com
uma maior importncia, a circunvoluo do hipocampo, so
chaves no processo de nomear objectos satisfatoriamente. Contudo, a capacidade de recuperar com eficcia nomes de objectos
parece estar relacionada com uma alterao do crtex frontal.
[REV NEUROL 2002; 35: 777-83]
Palavras chave. Doena de Alzheimer. Memria semntica. Neuropsicologia. PET. RM.

REV NEUROL 2002; 35 (8): 777-783

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