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Las enfermedades infecciosas han causado la muerte de millones de seres humanos a lo largo de la
historia de la humanidad y slo hasta hace unas pocas dcadas se logr estructurar una forma de
enfrentarlas, con el descubrimiento de la penicilina.
El origen de la palabra antibitico es griego: anti significa contra, y bios, vida. El trmino antibitico
se refiere a una sustancia qumica producida por especies de microorganismos (bacterias, hongos,
actinomicetos), que suprimen el crecimiento de otros microorganismos, pudiendo producir
eventualmente su destruccin y son de origen natural. Sin embargo hoy da se habla de antibiticos
en referencia a sustancias con accin sobre microorganismos, aun cuando sean de origen sinttico,
como lo son las sulfas y las quinolonas, entre otros.
El trmino antimicrobiano es ms general y agrupa sustancias naturales, semisintticas o sintticas,
que a concentraciones bajas, inhiben el crecimiento o destruyen los microorganismos.
El desarrollo de los antimicrobianos, puede resumirse en varios eventos cronolgicos:
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En 1900, Rudolf von Emmerich aisl una sustancia que poda destruir los grmenes del clera y
la difteria en un tubo de ensayo, aunque fue incapaz de llevarlo al tratamiento de la infeccin.
En 1909, sintetiz el salvartn, nico tratamiento selectivo contra la sfilis hasta la popularizacin
de la penicilina.
En 1928, Alexander Fleming, descubre accidentalmente la penicilina, en el curso de sus
investigaciones sobre la gripe.
En 1939, Ren Bubos aisl la tirotricina, el primer antibitico utilizado en enfermedades humanas,
de uso exclusivamente tpico, debido a su toxicidad.
En 1940, Florey y Chain utilizan por primera vez la penicilina en humanos.
En 1944, Selmam Waksman, descubre junto a sus colaboradores, la eritromicina.
En 1957, se introdujo la kanamicina y se inicia el comienzo real del tratamiento eficaz de
infecciones por Gram(-). Esta misma fecha seal el comienzo de la antibitico-terapia por
"combinacin", mezclando aminoglucsidos con otros agentes para ampliar el espectro y potencia
para controlar infecciones en individuos inmunodeprimidos, con problemas infecciosos complejos.
A finales de 1950, se sintetizaron varios compuestos nitroimidoazlicos entre los que destac
posteriormente el metronidazol.
A principios de 1970, se descubre el imipenem, primer miembro del grupo de los carbapenemas.
En 1978, Albert-Schonberg y colaboradores descubrieron la estructura de la tienamicina.
A medida que se fueron utilizando los nuevos antimicrobianos que iban saliendo al mercado, con el
uso fueron apareciendo cepas resistentes, lo que ha obligado a desarrollar estudios tendientes a
descubrir la gentica microbiana, con base en la cual se han sintetizado antimicrobianos muy eficaces
diseados para atacar los microorganismos de diferentes formas como son destruyendo organelas
(membrana celular), inhibiendo la sntesis de protenas (actuando a nivel ribosomal) o interfiriendo
con el material gentico. Infortunadamente, a pesar del desarrollo de frmacos cada vez ms
eficaces, ha incrementado el porcentaje de cepas resistentes a todo tipo de antimicrobianos, siendo
este un problema grave al que se ve enfrentado el mdico al momento de elegir un tratamiento
antimicrobiano para un paciente especfico.
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Teniendo en cuenta el uso de las penicilinas, se pueden mencionar tres aspectos importantes:
o Sirvieron, y an se utilizan, para curar millares de infecciones en todo el mundo, muchas de las
cuales han sido letales.
o Han sido objeto de mucho abuso en su prescripcin y utilizacin, debido precisamente a sus
bondades, lo que ha desencadenado que los microorganismos hayan aprendido a defenderse de
ellas (resistencia). Este hecho ha impulsado la bsqueda de nuevos frmacos, que puedan
controlar muchas infecciones producidas por microorganismos que actualmente se tornan
resistentes a las penicilinas.
o Se aumentan los costos de la atencin mdica, debido a que las infecciones nosocomiales
requieren tratamiento antimicrobiano.
Susceptibilidad, resistencia y mecanismos de resistencia a antiinfecciosos
Se dice que un microorganismo es susceptible a un antimicrobiano, cuando la dosis que es
necesario administrar para garantizar la concentracin mnima inhibitoria, destruye o inhibe el
crecimiento del microorganismo sin generar toxicidad al husped, mientras que se considera no
susceptible si la dosis que se debe administrar es tan alta que sera igualmente txica o letal para el
paciente y por lo tanto no es posible utilizar dicha dosis.
Se habla de resistencia microbiana cuando hay prdida de la susceptibilidad de un microorganismo
a un antimicrobiano al que originalmente era susceptible. Este hecho involucra necesariamente la
aparicin de un cambio permanente en el material gentico del microorganismo, que se transmite a
sus descendientes, los que, por este motivo, tambin resultan insensibles al antimicrobiano en
cuestin. Si bien cualquier microorganismo puede desarrollar resistencia a los antimicrobianos, este
fenmeno ha sido estudiado ms ampliamente en las bacterias.
La resistencia microbiana constituye un problema de grandes implicancias clnicas, pues obliga al
desarrollo y utilizacin de nuevos agentes antimicrobianos, siempre ms costosos y muchas veces
ms txicos que los empleados habitualmente en el tratamiento de las infecciones; adems, ha
obligado a abandonar y eliminar del arsenal teraputico a muchos frmacos que inicialmente fueron
muy eficaces.
Cuando se prueba inicialmente un frmaco antimicrobiano se le define el espectro de
microorganismos sobre los cuales es eficaz o ineficaz. Este patrn inicial frecuentemente va
cambiando a medida que el frmaco se utiliza clnicamente.
La resistencia a antimicrobianos por parte de los microorganismos viene dada por mltiples factores,
adems de que puede ser clasificada como natural o adquirida y transmitirse dentro de una especie;
es por esto que un tratamiento con antimicrobianos debe valerse de formas adecuadas que permitan
producir un ataque eficaz al microorganismo, pero tambin debe tenerse en cuenta que la
concentracin del frmaco en el sitio de infeccin no slo debe inhibir al microorganismo, sino
tambin permanecer por debajo de la concentracin toxica para las clulas humanas.
Formas genticas de la Resistencia Microbiana
Los cambios genticos que explican la resistencia pueden producirse de varias formas que son:
mutacin, transduccin, transformacin o conjugacin.
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Mutacin: con esta forma de resistencia aparecen cambios en el DNA cromosomal del
microorganismo, debidos al azar o a la influencia de agentes fsicos o qumicos y no
necesariamente a la exposicin al antimicrobiano (se ha
demostrado que muchos
microorganismos aislados antes de la aparicin de los antibiticos han presentado mutaciones
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que los han hecho resistentes a los antibiticos luego de su descubrimiento). As el frmaco no
sea el que genera la mutacin, s causa la seleccin de cepas resistentes, toda vez que en un
cultivo de bacterias en el que se encuentren resistentes y susceptibles al adicionar el
antimicrobiano, ste destruir las sensibles, dejando las resistentes.
Transduccin: esta forma de resistencia utiliza bacterifago (virus que ataca las bacterias), el
cual transfiere a una bacteria susceptible, DNA extracromosomal bacteriano que da resistencia a
frmacos antibicaterianos adquirido de otra bacteria que lo posea, cuando el virus la atac. Un
ejemplo de esta forma de resistencia se ha observado en cepas de Staphylococcus aureus que
adquiere resistencia a las penicilinas.
Transformacin: esta forma de resistencia se vale de restos de DNA bacterianos que codifican
para resistencia, excretadas por bacterias en su fase de crecimiento, los cuales pueden ser
incorporados por bacterias susceptibles (por endocitosis), convirtindolas en resistentes.
Conjugacin: es un importante mecanismo de adquisicin de resistencia microbiana y consiste
en el pasaje de genes (determinantes R) desde una bacteria resistente a una sensible, mediante
acoplamiento directo entre las bacterias mediante la formacin de un pili sexual. Los factores R
pueden contener informacin para brindar resistencia a varios antimicrobianos a la vez y esto
ocurre muy rpidamente, en un solo paso. Para que ocurra la conjugacin entre bacterias y la
formacin del pili sexual, es necesaria la intervencin de otro grupo de genes denominado factor
de transferencia de la resistencia, sin los cuales no puede realizarse el proceso. El complejo
determinante R en conjunto con el factor de transferencia de la resistencia es conocido como
factor R. La aparicin de resistencia mediada por factores R es muy importante en bacterias
Gram(-), en especial para las Enterobacterias. Entre los microorganismos capaces de transferir
este tipo de resistencia a bacterias sensibles estn Escherichia coli, Salmonella, Shiguella,
Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa. Por este mecanismo se produce resistencia a tetraciclinas,
cloramfenicol, sulfonamidas, penicilinas y aminoglucsidos.
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Algunos ejemplos de antimicrobianos relacionados con la formacin de enzimas que los inactivan,
son aminoglucsidos, cloramfenicol y beta-lactmicos.
Ejemplos que ilustran cambios bioqumicos que reducen la captacin del frmaco (por reduccin del
ingreso o por aumento de la salida del antimicrobiano), se pueden citar: tetraciclinas, macrlidos y
quinolonas, (aumento del eflujo mediante la adquisicin de nuevos sistemas de transporte en la
membrana citoplasmtica); trimetoprim, quinolonas, tetraciclinas, cloramfenicol y beta lactmicos
(reduccin del ingreso por disminucin de la permeabilidad, por cambios en la constitucin de la
membrana celular externa).
Bacterias productoras de BLEE1 y estafilococos SAMR
La resistencia de bacilos Gram(-) a los antimicrobianos -lactmicos se basa, fundamentalmente, en
la sntesis de -lactamasas, cuyos genes pueden encontrarse en el cromosoma o en elementos
genticos extracromosomales, como plsmidos, transposones e integrones. Cuando los genes de
resistencia se encuentran a nivel extracromosomal pueden ser transferidos a bacterias susceptibles,
determinando la rpida diseminacin de stos y, por lo tanto, favoreciendo la aparicin de aislados
resistentes.
Desde el punto de vista clnico, se considera que especies bacterianas como Serratia, Pseudomona,
Acinetobacter, Citrobacter y Enterobacter (SPACE), producen en forma prioritaria -lactamasas de
codificacin cromosomal, siendo especialmente caracterstico de enterobacter; estas enzimas se
conocen como cefalosporinasas del tipo AmpC o -lactamasas del grupo 1 no inhibidas por el cido
clavulnico y son capaces de inactivar en forma eficiente aminopenicilinas, ureidopenicilinas,
cefalosporinas de distintas generaciones y cefamicinas.
En el campo prctico, especies de Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli producen,
fundamentalmente, lactamasas de codificacin extracromosomal, capaces de hidrolizar
adecuadamente cefalosporinas de distintas generaciones pero, particularmente, las de tercera
generacin y aztreonam. A este tipo de enzimas, se les denomina lactamasas de espectro
extendido (BLEE) y constituyen un problema epidemiolgico de importancia y distribucin global.
Este conocimiento sobre las lactamasas permite al mdico entender que si una cepa de E. coli
demuestra resistencia al menos a una cefalosporina de tercera generacin, existe una probabilidad
muy alta de que el mecanismo principal de resistencia es la produccin de BLEE, mientras que la
resistencia de una cepa del grupo SPACE a una cefalosporina de tercera generacin sugerir la
produccin de -lactamasas del tipo AmpC, que no son inhibidas por cido clavulnico. A pesar de
que estas observaciones permiten entender mejor el mecanismo de resistencia y por lo tanto tomar
decisiones ms acertadas frente a un caso clnico en particular, tambin es cierto que muchas cepas
bacterianas pueden tener otros mecanismos de resistencia como bombas de eflujo, alteraciones en la
permeabilidad del frmaco o plsmidos que dificultan la definicin del tratamiento de tipo
farmacolgico.
Pino I. Carolina, Domnguez Y. Mariana, Gonzlez R. Gerardo, Bello T. Helia, Seplveda A. Marcela, Mella M. Sergio,
Zemelman M. Claudia y Zemelman Z. Ral. Produccin de -lactamasas de espectro extendido (BLEE) en cepas de
Acinetobacter baumannii aisladas en hospitales de la VIII Regin, Chile. EN: Rev Chil Infect 2007; 24 (2): 137-141.
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De manera similar, para cocos como el Staphylococcus aureus 2, cepas de este microorganismo
pueden presentar resistencia a la meticilina, cepas a las cuales se les conoce como Staphylococcus
aureus meticilino-resistentes (SAMR). Esta cepa de S. aureus, comn en la piel y algunas veces en
las fosas nasales de personas sanas, puede producir infecciones menores locales como una foliculitis
o infecciones ms serias como una endocarditis y no responde a algunos de los antibiticos utilizados
para tratar infecciones por estafilococos.
Las infecciones SAMR son de dos tipos:
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SAMR-EH: ocurren en personas sanas que no han estado recientemente en el hospital y se dan
en personas que comparten elementos de uso personal (ej. toallas, mquinas de afeitar,
cortauas, etc.), por lo tanto son comunes en nios de guardera, atletas, soldados, tatuados, etc.
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Revisar la legislacin vigente en los diferentes pases con respecto al registro, prescripcin,
provisin y consumo de antibiticos, para prevenir el avance de la resistencia antimicrobiana
en el mbito de la comunidad.
No autorizar registro sanitario a combinaciones de antibiticos con otros frmacos como
antiinflamatorios y mucolticos.
Vigilar la venta de antibiticos exclusivamente bajo prescripcin por profesionales de la salud.
Educar a la poblacin sobre el uso apropiado o incorrecto de los antimicrobianos y destacar
los riesgos de la automedicacin a travs de campaas televisivas, radiales, grficas y folletos
informativos.
Finalmente, desarrollar investigaciones sobre el consumo de antibiticos, tales como
indicacin-prescripcin de antibiticos en infecciones respiratorias superiores; incidencia de
automedicacin en las farmacias; prescripcin-indicacin de antibiticos en salas de
emergencia y consultas externas; y consumo de antibiticos en la cra de animales y en la
agricultura, entre otros.
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Con cualquiera de estas acciones o con una combinacin de ellas, el germen es incapaz de
sobrevivir.
Principios del tratamiento antimicrobiano
En general, para que la teraputica con antimicrobianos tenga xito se deben buscar como objetivos
fundamentales los siguientes: 1) que en el sitio de infeccin haya concentracin efectiva del
antiinfeccioso (garantizar la concentracin mnima inhibitoria-CMI en el sitio de infeccin) y 2) que
esta concentracin no sea txica para el husped.
Siempre que sea posible, debe obtenerse una muestra del material infectado para anlisis
microscpico y cultivo. Es importante determinar qu tipo de microorganismo es el causante de la
infeccin, al igual que su coloracin (tincin de Gram) y su susceptibilidad a diferentes
antimicrobianos.
Las pruebas de sensibilidad son ensayos que se hacen para determinar si un microorganismo es o no
sensible a un antimicrobiano (antibiograma). Estos ensayos se hacen en medios de cultivo (slidos o
caldos), sometiendo el microorganismo al antibitico y determinando si dicho frmaco lo inhibe o no.
Las formas de hacer los ensayos son:
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Con el cultivo se pretende replicar el microorganismo in vitro, con la coloracin de Gram y el cultivo
en medios selectivos, se busca aislarlo (en caso de infecciones mixtas), mientras que con el
antibiograma se identifica el o los antimicrobianos y la concentracin a los que el germen es
sensible.
El antibiograma sirve para:
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antimicrobianos de amplio espectro. A este tratamiento se le denomina tratamiento emprico. Una
vez se identifique el germen y su susceptibilidad a los agentes antiinfecciosos, se debe elegir el
frmaco con el espectro antiinfeccioso ms estrecho que sea activo contra el o los microorganismos
infectantes.
Si por el contrario, las condiciones del paciente no ameritan el inicio de un tratamiento de inmediato,
se prefiere esperar el resultado del cultivo antes de indicar el tratamiento.
La eleccin del agente antibacteriano puede guiarse por:
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Antibioticoterapia combinada
En muchas situaciones infecciosas que se tornan graves para el paciente, toda vez que pueden
atentar contra su vida, es prcticamente imposible asegurar que con el uso de un solo antimicrobiano
se pueda superar el problema de salud y por lo tanto se requiere hacer combinacin de varios
antimicrobianos.
Se hacen mezclas de antimicrobianos cuando la infeccin es grave y compromete la vida del
paciente (por ejemplo la endocarditis bacteriana, la tuberculosis, SIDA y otras infecciones mortales),
cuando hay presencia de infecciones mixtas (para aumentar el espectro de cobertura en las
infecciones polimicrobianas, buscando un efecto aditivo y tratando de disminuir la toxicidad) o cuando
hay alta probabilidad de aparicin de resistencia microbiana (para impedir o retrasar la aparicin de
resistencias).
Es importante anotar, que la combinacin de antimicrobianos tiene algunas desventajas como son las
incompatibilidades de tipo fsico-qumico que pueden presentarse entre los frmacos combinados
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(antagonismo); la aparicin de cepas multiresistentes o de superinfecciones; el aumento en el riesgo
de yatrogenia y el aumento en los costos del tratamiento.
La eleccin ptima de antimicrobianos para combatir enfermedades infecciosas exige juicio clnico y
conocimiento detallado de los factores farmacolgicos y microbiolgicos. Esto, debido a que la
mayora de las veces no se hace un adecuado estudio del microorganismo que est causando la
enfermedad, por lo que en muchas ocasiones no se encuentra un tratamiento eficaz. Los
antimicrobianos se utilizan de tres formas generales: como teraputica emprica, como terapia
definitiva y como tratamiento profilctico o preventivo. A menudo se utilizan combinaciones de
medicamentos o de un solo compuesto de amplio espectro. Sin embargo, una vez identificado al
agente infectante, deber iniciarse la antibioticoterapia definida, para completar el ciclo teraputico.
La utilizacin de antimicrobianos para prevenir la aparicin de una infeccin, es una prctica que se
empez a utilizar y cogi mucha fuerza, pero hoy da est muy restringida, quizs porque ella sea una
de las principales causas por las cuales los microorganismos desarrollan resistencia, toda vez que en
la mayora de los casos el uso profilctico se hace con una o muy pocas dosis del agente
antimicrobiano.
Con la profilaxis se pretende prevenir la infeccin por un microorganismo especfico, con un
antimicrobiano eficaz contra l. Se usa para 1) proteger a personas sanas de una infeccin por
microorganismos especficos cuando estn expuestos a ellos, 2) prevenir infecciones secundarias a
otras patologas (como en la neutropenia) y 3) para evitar endocarditis en enfermos con lesiones
cardiacas valvulares cuando se van hacer procedimientos odontolgicos, quirrgicos a nivel urinario,
digestivo o de la piel). El tratamiento profilctico debe hacerse antes del procedimiento.
Si es necesario recurrir a la profilaxis con un antimicrobiano, la utilizacin debe guiarse por los
siguientes criterios:
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El riesgo o severidad potencial de la infeccin debe ser mayor que los efectos colaterales del
agente antibacteriano.
El medicamento debe ser administrado por el menor perodo necesario para prevenir la infeccin
blanco.
El medicamento debe ser administrado antes del perodo de riesgo esperado (ej. Profilaxis
quirrgica) o tan pronto como sea posible despus del contacto con un individuo infectado (ej.
Profilaxis meningitis meningocccica) y debe cesar inmediatamente que cese el riesgo de
infeccin.
El medicamento debe ser activo contra los grmenes que ms frecuentemente causan la
infeccin.
La vida media del frmaco debe ser lo suficientemente larga como para dar la cobertura
adecuada.
Profilaxis antibitica en ciruga.
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Bibliografa
1.
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5.
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