CAPITULO 4- Enfermedades del sistema inmunitario.

Inmunidad: proteccin frente a las infecciones

Sistema inmunitario: grupo de clulas y molculas responsables de la defensa
frente a MO.
Las enfermedades inmunitarias por: a) defensa demasiado escasa o b)
demasiado elevada o inapropiada.
Inmunidad innata y adaptativa
Inmunidad innata: natural o nativa mediada por clulas y protenas simpre
presentes y equilibradas para luchar contra los MO. Componentes: barreras
epiteliales de la piel, tubo digestivo y respitarorio y leucocitos fagocitos
(neutrfilos y macrfagos), NK, y protenas del complemento.
Inmunidad adaptativa: adquirida, se vuelve activa y se expande y genera
mecanismos potentes para neutralizar (Ac) y eliminar los MO. Puede ser a)
humoral/mediada por anticuerpos solubles producidos por plasmocitos y b)
celular mediada por linfocitos T importantes contra MO intracell.

MO-> CPA -> LT -> Muerte o activa LB-> Ac

LINFOCITOS: se encuentran en circulacin y rganos linfoides. Presentan
receptores para el antgeno nicos y son capaces de reconocer decenas o
centenares de millones de Ags. La diversidad se da por el reordenamiento
somtico de los genes de los receptores de antgenos durante la maduracin
de los linfocitos. El PCR es un mtodo para determinar y es un linfocito T o B.
Adems como cada linfocito tiene reordenamiento nico del ADN, puede
analizarse el reordenamiento en una poblacin celular para distinguir si son
policlonales (no neoplsica) de las monoclonales (neoplsica) para el
diagnstico de tumores malignos.

Linfocitos T:
Maduran en el timo, clulas efectoras de la inm celular y las cooperadoras de
los LB frente a Ag proteicos.
60-70% de linfocitos en sangre perifrica y la principal poblacin en las vainas
periarteriolares esplnicas y en las zonas inter foliculares de los ganglios
linfticos.
Solo reconocen Ag proteicos presentados por las APC en el CMH propio
(restriccin). El receptor de los linfocitos T (TCR) es un herodimero de alfa y
beta unido por puente disulfuro. Region Variable: unin al Ag. Reg constante:
unin a las molculas de sealizacin asociadas.
LINFOCITOS T ALFA BETA:

TCR se unen con gamma, delta, psilon del complejo CD3. Dos cadenas ZETA.
Son transductores de seales despus del reconocimiento del Ag por el TCR.
Tambien los LT expresan CD4 o CD8 que son correceptores de la activacin de
los mismos. CD4 se une a CMH-II a la porcin invariable B-2. Y CD8 a alfa3 del
CMH-I.
LINFOCITOS T DOBLE +: CD4+CD8+
CD4 HELPER: ayudan a los LB a producir Acs. Son las celuals afectadas durante
la infeccin con el virus del VIH.
CD8+ (CTL) son lso que matan directamente al MO Y LIBERAN CITOCINAS.
-CD28 es una protena imp coestimuladora.
Gamma-delta: no expresan CD4 ni CD8. Reconocen lpidos.
NKT: Reconocen glucolipidos microbianos
Treg:
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD:
Grupo de genes en el cromosoma 6. Muy polimrficos que ayudan al
reconocimiento de pptido spero implican un obstculo en el transplante. Se
expresan de forma codominante. Es decir que cada padre hereda un alelo. Tipo
1 heredan 3 del padre y 3 de la madre por lo que hay 6 tipos de HLA-1. Y de
HLA-2 expresan hasta 20 tipos porque las HLA-D se pueden mezclar y
eparejarse entre si. Por eso son los genes + polimrficos del genoma. El perfil
antignico de HLA en cada persona se llama HAPLOTIPO.

CMH-I: codificada por 3 locus (HLA-A,B,C) con cadena alpha y una b

microglobulina (codificada por otro gen, X15).Expresada por todas las
clulas nucleadas y se une a CD8+. Detectan clulas infectadas con
virus o bacterias intracelulares.

CMH-II: Genes de la regin HLA-D (DP,DQ,DR). Heterodimeros de alpha y

b unidos no covalentemente. Expresada por presentadoras de antgeno
(MF,CD, LB). Se unen a protenas extracelulares que proceden de
bacterias extracelulares y son ingeridas en la celula. Por eso, se lo
presentan a CD4+.

Otras molculas (clase III): C2,C3,Bf, citocians TNF, linfotoxina.

Linfocitos B:
Celulas efectoras de la inmunidad humoral. 10-20% Linfocitos en circulacin.
Tambien se encuentran en medula osea, folculos de los tejidos linfoides
perifricos (ganglios, bazo, amgdalas y MALT, GALT). Maduran en medula sea.
Reconocen al antgeno con un anticuerpo unido a la membrana (IgM) y
molculas de sealizacin para formar el complejo BCR. Pueden reconocer
estructuras proteicas solubles o relacionadas a clulas, lpidos, polisacridos,
ac nucleicos, pequelas molculas qumicas. BCR: CD21 (receptor de
complemento tipo 2) que reconoce lpidos y productos de degradacin

depositados en MO. El virus de Epstein-Barr se une a este receptor para

infectar al LB.
Despues de ser estimulados con el Ag, se diferencian a clulas plasmticas que
segregan anticuerpos- 5 isotipos: IgG, IgM, IgA(mucosas), (95%), IgE(en
superficie de mastocitos o circulacin), IgD (no es circulante).
Linfocitos citoliticos naturales NK
Originados a partir de un progenitor linfoide comn. Inmunidad innata. Tienen
dos tipos de receptores a) inhibidores: reconocen CMH-I propio b) activadores:
reconocen molculas que se expresan o que son reguladas positivamente en
clulas estresadas o infectadas. Eliminan y matan las clulas infectadas.

Clulas presentadoras de antgeno

Clulas dendrticas: expresan CMH-II, presentan a LT pptidos. Estn en
epitelios y en las zonas de LT en los tejidos linfoides. Y en el intersticio de
rganos no linfoides. CD plasmocitoides: en sangre y org linfticos y son
fuente de IFN-I. CFD: clulas foliculares dendrticas en centros germinales de
los folculos linfoides en el bazo y ganglios. Tienen receptores para Fc de IgG y
complemento y presentan a LB en los folculos linfoides.
Otras:
Macrofagos: fagocitan y presentan a LT que activan a los MF para destruir MO.
LB: presentan LT y reciben seales para estimular las respuestas de Ac a Ag
proteicos.
Celulas efectoras_ Nk son efectores innatos. Plasmocitos: ACs de la inm
humoral.
CD4+ y CD8+ efectoras inm celular. MF: inm humoral.
TEJIDOS LINFOIDES:
Primarios: rganos generativos: los linfocitos expresan receptores y maduran.
Timo, medula osea. Segundarios: rganos perifricos: donde se desarrollan
las respuestas inmunitarias adaptativas. Ganglios linfticos, bazo, tejidos
linfoides mucosos y cutneos.
VISION GENERAL DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS NORMALES
Respuesta inmune innata temprana a los microbios.
-Barreras epiteliales->clulas fagociticas(neutrfilos, MF, CD)-> destruccin de
MO.
-CD y otros producen citosinas que favorecen a la inflamacin y respuesta ante
el MO.
-Receptores como TLR reconocen PAMPS y DAMPS.
-Nk mata a las clulas infectadas con virus y producen IFN- gamma que activa

a los MF.
-Si los MO entran en sangre, son neutralizados por Acs Y opsonizados por
complemento. Se estimula la inm adaptativa con seales especificas para LT Y
B.

Captura y presentacin de antgenos microbianos.

-Logran pasar barreras epiteliales, CD los fagocitan, migran a ganglios

linfticos, los pptidos se digieren enzimticamente y se expresan en
membrana con el CMH-1 O 2. Cuando el antgeno es reconocido por los LT Y B,
el microbio desencadena la resp inmunitaria innara. Activa las CPA y expressan
molculas coestimuladorasy segregan citocinasque estimulan la profliferacion y
diferenciacin de los LY. Coestimuladores principales de lso LT: B7(CD80/86) EN
APC. Y el receptro en LT es CD28.

Inmunidad celular: activacin LT y eliminacin de MO

asociados a clulas.
Las APC activan a los LT y migran al foco de infeccin y segregan citosinas.
CITOCINAS: molculas mensajeras del sis inmunitario: son
polipeptidosque median las funciones inmunitarias e inflamatorias. Funciones
son autocrinas, paracrinas y endocrinas. Tienen efectos pleiotropicos (cvarias
actividades biolgicas) y redundantes. Se clasifican segn su funcin.
-Implicadas en la inm innata e inflamacin: TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23, IFNg. Fuente: MF, CD, cel endoteliales, linfocitos, mastocitos y otros.
-Regulan respuestas linfoides y funciones efectoras de la inm adaptativa:
diferenciacin Linfocitos (IL-2 Y 4), activacin MF (IFN-g) eosinofilos (IL-5).
Fuente: LT CD4+.
-Estimulan la hematopoyesis: factores estimulantes de colonias.

FUNCIONES EFECTORAS DE LOS LINFOCITOS T

-Secrecin IL-2: facto de crecimiento y proliferacin de LT.
-Th1: produce IFN-g: ACTIVA mf y estimula LB para hacer ACs.
-Th2: Producen IL-4. Se auto estimula, inhibe la diferenciacin hacia Th1.
Estimula LB para producir IgE. IL-5 estimula eosinofilos. IL-13 activa cels de
epitelios mucosos, activa secrecin de factores de crecimiento por los
macrfagos.
-Th17 Rol en trastornos inflamatorios mediados por LT.
TH1-CD40-CD40L+IFN-g- Estimula la induccin de sustancias microbicidas
en los MF (ROS y NO) para destruir a los MO.
TH2mediado por eosinfilos y no MF.
Inmunidad humoral: activacin de LB y eliminacin de MO
extracelulares.
La activacin de LB sigue dos mecanismos
a) Independiente de LT: antgenos con determinantes idnticos (epitopos)
que les permite interactuar con varias molculas en cada LB e iniciar el
proceso de activacin.
b) Dependiente de LT: LB ingieren al MO, los degradan en pptidos, los
presentan con el CMH-2 a los LT y con el CD40L (LT) esxpresado y
citosinas, actan cooperando a los LB y activndolos.
Los polisacridos y los lpidos estimulan secrecin de IgM. Proteinicos IgG,A,E.
CAMBIO DE ISOTIPO. Que proporciona plasticidad. Maduracion de la afinidad
para mejorar la respuesta.

DISMINUCIONDE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS Y MEMORIA

INMUNOLOGICA.
-Homeostasis: regulacin de las respuestas. -Celulas de memoria de larga
vida: duran aos despus de la infeccin inicial.
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: MECANISMOS DE LA LESION DE
MEDIACION INMUNITARIA
Hipersensibilidad: reacciones patolgicas excesivas. Tienden a ser crnicas
por su dificultad a eliminarse.
Causas:
-Autoinmunidad: reacciones frente a Ags propios. Normalmente hay
autotolerancia.
-Reacciones frente a microbios: Se generan anticuerpos que al unirse a los AGS
forman complejos que se pueden depositar en tejidos y desencadenar
inflamacin. Ej: glomerulonefritis postestreptococica. La formacin de
granulomas es la lesin tisular en la tuberculosis. Reacciones cruzadas:
cardiopata reumtica. Otro ej es el dao a los hepatocitos por reaccionar
frente al virus no citopatico de la hepatitis vrica.
-Reacciones frente a antgenos ambientales: polenes, desechos cutneos de
animales o acaros del polvo. 20% de la poblacin es alrgica a estas
sustancias. Estan genticamente predispuestos a generar respuestas inmunes
inusuales.
Tipos de hipersensibilidad: hay tres variaciones mediadas por anticuerpos y
una por linfocitos T. Se clasifican segn su mecanismo de respuesta y por ende
los sntomas, signos y tratamiento.

Hipersensibilidad inmediata tipo 1: ALERGIA. Consecuencia de la

activacin por antgenos ambientales del subgrupo Th2 de linfocitos
TCD4+ que inducen la produccin de IgE. Cuando los mastocitos se unen
al alrgeno, se desencadena una liberacin de mediadores como aminas

vasoactivas e inducen la contraccin del musculo liso. Y estimulan la

inflamacin para que sea ms prolongada. Son trastornos alrgicos o
atpicos.
Reaccion rpida (minutos). Respuesta energica por TH2 y luego ACs IgE
contra los alrgenos. Este activa a los mastocitos para liberar
mediadores que son responsables de las manifestaciones clnicas y
patolgicas de la reaccin. Local: moleta rinitis estacionaria o fiebre del
heno, debilitante asma; Sistmico: fatal anafilaxia.
Secuencia de acontecimientos:
activacin TH2 y produccin de ACS IgE.(la gravedad de la reaccin
depede de la via de entrada, la dosis, el tiempo de exposicin, genes
del husped)
Th2 se inducen y producen: La IL-4 estimula LB especficos del
alrgeno y sufre un cambio de clase de la cadena pesada hacia IgE.
IL-5 activa eosinofilos hacia el foco; IL-13 acta en clulas epiteliales
estimula secrecin moco.
IgE se une a mastocitos con FceRI con alta afinidad y se sensibilizan (basfilos
y eosinofilos tambin).

Cuando los mast se vuelven a exponer al Ag, hay sealizacin intra cell para liberar
mediadores:
-Aminas vasoactivas liberadas de los depsitos de granulos:
Histamina (vasodilata, aumenta permeabilidad vascular, contrae m. liso, mas
secrecin moco);
Adenosina (broncoconstriccion, inhibe agregacin plaquetaria); Factores
quimiotacticos (atrae neutrfilos y eosinofilos),
proteasas neutras (triptasa que daa tejidos y genera cininas, desdobla factores de
complemento),
Proteoglucanos acidos (heparina, sulfato de condroitina) que parecen ser la matriz
de almacenamiento de las aminas
-Mediadores lipdicos de sntesis reciente:
Leucotrienos (C4 y D4 vasoactivos y espasmogenos mas potentes, aumenta
permeabilidad vascular y contraccin m.liso bronquial),
prostaglandinas (broncoespasmo, aumento secrecin moco).
-Citocinas
Respuesta inmediata (5-30 min): vasodilatacin, extravasaciones vasculares, espasmo m.liso.
Reaccion de fase tardia (instaurarse de 2-24h): inflamacin, detruccion tisular, dao clulas del
epitelio mucoso. Celulas: Neutrofilo, eosinofilos (reclutados por la eotaxina) , linfocitos th2.
Enfermedades alrgicas como: asma y dermatitis atpica. Tratamiento: antiinflamatorios como
cortico esteroides.
Manifestaciones clnicas y patolgicas:
Pocos minutos: picor, urticaria, eritema cutneoSeguido por profunda dificultad respiratoria
(broncoconstriccion pulmonar) y produccin de moco. Edema larngeo puede exacerbar el cuadro.
Si afecta tubo digestivo, vomitos, dolores clicos abdominales y diarrea. Vasodilatacion sistmica
con cada de presin sangunea (shock anafilctico), luego colapso circulatorio y muerte.

Reacciones locales: cuando el Ag queda confinado en un lugar particular como puel (por
contacto, urticaria), tubo digestivo (ingestin da diarrea), pulmn (por inhalacin da
broncoconstriccion).
Tiene un componente gentico muy grande y se usa ATOPIA para indicar la predisposiucion
familiar. Los genes del asma y otras atopias estn en el HLA.

Enfermedades de hipersensibilidad mediada por anticuerpos

tipo 2: Provocadas por ACs que se unen al tejido o superficie celula y
promueven la fagocitosis y destruccin de las clulas. Inflamacin
patolgica en los tejidos.
Mecanismos de las enfermedades mediadas por anticuerpos:
Reaccion de Ac frente Ag endgenos o exgenos en superficies celulares
o matriz extracelular. Es una consecuencia del siguiente proceso.
Opsonizacion y fagocitosis: las clulas se pueden lisarpor C5-C9 MAC
u opzonizar (C3b y Ac). El Ac unido tambin puede causar lisis al
sensibilizar clulas como linfocitos citoliticos naturales y se llama
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
-Inflamacin: Los Acs y la posterior activacin del complemento llevan
al reclutamiento dy activacin de clulas inflamatorias no especficas del
Ag (neutrfilos y MF). Liberan proteasas y ROS que son lesivas y
provocan alteraciones tisulares.
-Disfuncion celular: Acs pueden activar de forma inapropiada o
bloquearla funcin celular y hormonal normal sin producir dao tisular
ENFERMEDADES
EJEMPLOS:
1. Anemia hemoltica autoinmunitaria: El antgeno son protenas de
membrana del eritrocito de un Rh. Se opsoniza y fagocita el
eritrocito.
2. Purpura trombocitopenica autoinmunitaria: se opsoniza y fagocita
plaquetas por reconocimiento del antgeno GpIIb: IIIa. O GpIb/IX).
3. Sindrome de goodpasture:
4. Miastenia gravis:Inhibe la unin de Acolina e inhibe receptor de
acetilcolina.

5. Enfermedad de graves: estimula los receptores de la TSH mediada

por Acs.
6. Diabetes resistente a insulina: Ac inhibe la unin de la insulina.
7. Anemia perniciosa : neutralizacin del factor intrnseco, disminucin
de la absorcin de B12. El Ag es el factor intrnseco de las clulas
parietales gstricas.

Enfermedades de hipersensibilidad mediadas por

inmunocomplejos tipo 3: Complejos que circulan y se depositan en
los lechos vasculares y estimulan la inflamacin secundaria a la
activacin del complemento. Lesion tisular por inflamacin. Puede ser
sistmica o local.
La enfermedad sitemica se debe al deposito de inmunocomplejos
circulantes. Se produce en respuesta a una inoculacin de un alto
volumen de antgeno exgeno (enfermedad del suero aguda) o por
respuesta a Ags endgenos (lupus eritematoso) o a MO(poliarteritis
nudosa).
- formacin de inmunocomplejos:Acs aparecen al cabo de una
semana de inoculacin del AG. Los Ac se unen a molculas extraas
para formar complejos circulantes.
-Depsito de inmunocomplejos: La tendencia a depositarse depende
de la carga y tamao del complejo y de las caractersticas vasculares
locales (fenestracion, permeabilidad). Es mas comn en tamao
mediano y lechos vasculares que filtran (glomrulos y sinovial).
-lesion causada por inmunocomplejos: El deposito activa la cascada
del complemento. La lesin tisular es causa de la inflamacin mediada
por complemento y de las clulas portadoras de receptores Fc.
Si el antgeno es grande tiende a inducir enfermedad aguda autolimitada
que se resuleve a medida que se elimina el Ag incitador
(glomerulonefritis postestreptococica).
Si es una exposicin repetida o prolongada, lleva a lesin tisular crnica
y recurrente (lupus). MORFOLOGIA: La lesin clsica es la vasculitis

necrosante aguda con necrosis en la pared vascular y acumulacin de

neutrfilos. Contribuye al depsito eosinofilo borroso llamado necrosis
fibrinoide. Puede haber una trombosis superpuesta con la consiguiente
necrosis tisular. Los inmuno complejos se pueden ver con
inmunofluorescencia o microscopia electrnica (electro densos). En
lesiones crnicas se engrosa la intima y una cicatriz vascular o
parenquimatosa.
Enfermedad local por inmuno complejos (reaccin de ARTHUS): Hay
vasculitis y necrosis tisular localizada. Cuando el deposito est muy
localizado (individuos previamente sensibilizados que portan el Ac
circulante apropiado).

Enfermdedades de hipersensibilidad mediada por LT- tipo 4: th1 y

th17 producen citosinas que inducen inflamacin, activan neutrfilos y
mf que son responsables de la lesin tisular. CD8+ matan
indirectamente a las clulas del husped.
Reacciones de linfocitos TCD4+: hipersensibilidad RETARDADA e
inflamacin inmunitaria.
Th1: la estimula la IL-12 y TH1 produce IFN-g que promueven su
desarrollo y diferenciacin. Es una respuesta medaida pro macrfagos.
Los MF se activan con IFN-g y eliminan el objeto ofensivo pero si no
pueden se incrementa la inflamacin y lesin tisular; se aumenta la
exprecion ce CMH-II., induce produccin TNF-a e IL-1, aumenta secrecin
IL12 que amplifica.
Th17: mayor infiltracin de neutrfilos. Estimula su diferenciacion por
IL-1,6,13 y TGF-B. TH17 secreta IL17 Y 22 para reclutar neutrfilos y
monocitos. IL21 amplifica.
-Respuesta de hipersensibilidad clsica de tipo retardado DTH:
es la reaccin a la tuberculina de la inyeccin del PPD. Si se infecta,
recluta LTDC4+. La inyeccin posterior da lugar al reclutamiento y
activacin de estas clulas de 6-8H con un maximo de 24-73h. Estudio
hitologico: infiltrado perivascular de mononucleares (CD4+ y mf) con
signos de activacin endotelial.
-Inflamacion granulomatosa: Ags persistentes o difcil de eliminar.
Activan de forma crnica a MF (Celulas epitelioides grandes) clulas
gigantes que forman granulomas.
-Dermatitis de contacto: Ej hiedra venenosa (urisol) se une a
proterinas del anfitrin y altera su antigenicidad.

TRANSPLANTES