ETIOLOGA

Nuestro conocimiento de la etiologa de la pancreatitis aguda no es comparable

a las enfermedades bacterianas: no hay ningn factor que cumpla con los
postulados de Koch. Sin embargo, por la asociacin frecuente de algunos
factores con la pancreatitis aguda, se estableci una relacin causa-efecto (por
ejemplo: los clculos biliares solo en una minora causan pancreatitis, pero, si
un paciente con pancreatitis aguda es al mismo tiempo portador de colelitiasis,
ms an, de coledocolitiasis, el clculo biliar est considerado con altsima
probabilidad como etiologa de la pancreatitis).

1. COLELITIASIS (PANCREATITIS BILIAR): Constituye la causa ms

frecuente de la pancreatitis aguda en el mundo entero, con importancia
particularmente alta en Amrica Latina. No est claramente identificado el
mecanismo, con el cual el clculo biliar provoca la pancreatitis. Las teoras
son:
a. Conducto comn la observacin y teora clsica de Opie. La
obstruccin de la papila por el clculo permitira que la bilis entre en el
conducto pancretico
b. Reflujo duodeno-pancretico: el esfnter de Oddi, daado por el paso del
clculo, permitira el reflujo del jugo duodenal en el conducto
pancretico, que a su vez activara las proenzimas proteolticas.
c. Obstruccin del conducto pancretico: la ectasia de la secrecin
pancretica, sin presencia de bilis en el conducto pancretico, sera
suficiente para inducir pancreatitis.
d. Obstruccin simultnea del conducto pancretico y del coldoco: lo
importante en este caso es tambin el aumento de la presin en los
conductos pancreticos.
Todas estas teoras tienen sus puntos dbiles. Independientemente del hecho,
cul de ellas est ms cercana a la realidad, hay una caracterstica comn: el
clculo tiene que ubicarse en el coldoco a nivel de la papila, impactado,
obstruyendo conductos o daar el mecanismo esfinteriano al pasar por el
orificio papilar. Cualquier ubicacin diferente del clculo parece sin riesgo para
el pncreas.

2. CONSUMO DE ALCOHOL: El alcohol ejerce mltiples efectos sobre el

pncreas

normal:

en

cantidades

pequeas

estimula

la

secrecin

pancretica. En individuos acostumbrados a tomar bebidas alcohlicas

regularmente, dosis ms altas tambin producen estimulacin, junto con
una contraccin del esfnter de Oddi (es decir, una obstruccin funcional
parcial, por consiguiente, un aumento de la presin en el conducto
pancretico. Aparte de esta teora, el alcohol tiene efecto directo toxico
sobre la clula pancretica, se metaboliza en el pncreas, favorece la
acumulacin de la grasa en el pncreas) la mayora de estos efectos
podran explicar eventos en pancreatitis crnica, no tanto en la enfermedad
aguda. Todava sigue la discusin en la literatura mundial, si se puede
considerar el consumo de alcohol, como potencial causa de pancreatitis
aguda, o solo de crnica. Sin embargo, la pancreatitis crnica evoluciona
frecuentemente con brotes agudos recurrentes. Al observar el primer brote
agudo de una pancreatitis crnica, previamente no diagnosticada, el mdico
tratante de este brote enfrenta a un paciente con enfermedad aguda, y la
pregunta si es la primera manifestacin de una enfermedad crnica o no,
no tiene importancia prctica. En la gran mayora de las estadsticas, la

patologa biliar y el consumo del alcohol son responsables por 70- 80% de
la pancreatitis aguda.

3. FACTORES METABOLICOS
a. Hiperparatiroidismo: La hipercalcemia estimula la secrecin pancretica.
Solo en una minora se asocia con un dao pancretico ms bien
crnico.
b. Hipertrigliceridemia: Aumento de los triglicridos es relativamente
frecuente en pancreatitis aguda.
Sin embargo, se puede considerar como factor etiolgico solo si su nivel
es superior a 1000 mg/dl.

4. IATROGENIA:
a. CPRE: El caso ms frecuente. Pancreatitis aguda es la complicacin de
1-3% de CPRE diagnstica o teraputica. A pesar de evitar todos los
factores tcnicos conocidos, se logra solo disminuir la frecuencia de esta
complicacin, pero no se puede eliminarla completamente.
b. Postoperatoria: Complicacin rara, pero generalmente grave. En la
mayora de los casos se asocia con operaciones bilio-pancreticas o
gstricas, pero tambin con ciruga de corazn. Es decir, los factores
responsables no son obligatoriamente ligados a la tcnica quirrgica.
c. Medicamentos: se aceptan tres categoras:
1. asociacin posible.- cuando hay algn otro factor, que puede causar
pancreatitis.
2. asociacin probable.- cuando no hay otra causa posible
3. asociacin demostrada, definitiva.- adems de ser el nico factor
sospechoso, la reiniciacin de la droga produce recada, se
reproduce la pancreatitis, generalmente despus de un tratamiento
significativamente ms corto.

5. ANOMALIAS CONGENITAS DEL PANCREAS

a. Pncreas divisum-la anomala ms frecuente: no hay comunicacin
entre los conductos Wirsung y Santorini. Parte dominante de la

secrecin pancretica esta drenada por el conducto Santorini por la

papila menor, lo que puede traducirse en una presin intrapancretica
elevada y producir pancreatitis recurrente. Sin embargo, aunque la
anomala es frecuente (aproximadamente 5% de la poblacin sana), el
pncreas se enferma solo en la minora de los casos.
b. Pncreas anular -la cabeza de pncreas rodea al duodeno, causando
trastornos del vaciamiento gstrico, lceras duodenales, obstruccin
biliar parcial y raramente pancreatitis aguda o crnica.

6. De los otros factores asociados el tumor del pncreas causa pancreatitis por
mecanismo obstructivo.- la pancreatitis aguda en estos casos puede ser la
primera manifestacin del tumor. La isquemia raramente es factor nico en
la pancreatitis aguda, pero trastornos de la microcirculacin tienen gran
importancia en la evolucin ms grave.

FISIOPATOLOGA DE LA PANCREATITIS AGUDA

El pncreas es un rgano retroperitoneal con funciones exocrinas y endocrinas,

la mayor parte de la glndula tiene funciones exocrinas, el 80% de las clulas
son acinares y slo el 2% son clulas de los islotes de Langerhans. Tiene un
peso de 100 gramos y diariamente produce 500 cc de jugo pancretico
compuesto por agua, electrolitos y enzimas digestivas. El pncreas tiene tres
funciones fisiolgicas generales:
a. Neutralizar el cido gstrico que ingresa al duodeno
b. Sintetizar y segregar enzimas digestivas
c. Liberar hormonas con funciones metablicas.

En la presente revisin se profundizar la sntesis y secrecin enzimtica y su

relacin con el desarrollo de pancreatitis aguda.

SNTESIS Y SECRECIN DE LAS ENZIMAS PANCRETICAS

El acino pancretico est compuesto por 20 a 50 clulas acinares dispuestas
en forma piramidal. En condiciones normales las clulas acinares sintetizan las
enzimas pancreticas en los polisomas que luego son transferidas al retculo
endoplsmico rugoso y al aparato de Golgi, posteriormente son almacenados
en forma de grnulos de zimgenos y secretados por exocitosis hacia el
sistema ductal (figura 1), en tanto que las hidrolasas lisosomales despus de
sintetizadas son localizadas en forma separada de los zimgenos en los
lisosomas.
La secrecin pancretica de enzimas digestivas est controlada por sistemas
neurales y hormonales, el duodeno es el principal rgano sensor para la
secrecin pancretica.

Figura 1. Exocitosis en clulas acinares

La secrecin pancretica exocrina se produce continuamente tanto en la fase

interdigestiva (ayuno) la cual es aproximadamente el 20% de la secrecin
mxima y en la fase digestiva con sus tres componentes bsicos (ceflica,
gstrica e intestinal); de stas, en la fase intestinal la produccin es mxima
especialmente por la liberacin de colecistoquinina (CCK) por las clulas
duodenales en respuesta a ciertos aminocidos (fenilalanina, metionina y
valina) y cidos grasos de la dieta. Una vez cesa este estmulo hay un control
por retroalimentacin de la secrecin pancretica. El control de la secrecin se
produce por la inhibicin de dos pptidos llamados pptido liberador de CCK
(PLCCK) producido en las clulas intestinales y el pptido supervisor (PS) de
origen pancretico que tienen la capacidad de estimular la liberacin de CCK,
estos pptidos posteriormente son degradados por las proteasas pancreticas
(tripsina, quimotripsina y elastasa) en la luz intestinal.

En perodos de ayuno las pequeas cantidades de proteasas en la luz intestinal

degradan la mayor parte de estos pptidos quedando solamente un estmulo
muy bajo para la estimulacin basal constante; posterior a la ingesta de
alimentos las protenas de la dieta requieren de las proteasas pancreticas
para su digestin y por lo tanto la concentracin de proteasas libres para la
degradacin de estos ppticos disminuye, de manera que quedan sin
degradarse y estimulan la liberacin de CCK. Una vez digerido el alimento
nuevamente las concentraciones de proteasas residuales que degradan estos
ppticos aumentan y as se disminuye el estmulo para la secrecin enzimtica
pancretica (figura 2).

Figura 2. Activacin de enzimas pancreticas por enteroquinasa en ribete

de cepillo.
Las enzimas pancreticas que llegan al duodeno en forma activa son la lipasa y
la amilasa, las dems enzimas se secretan en forma inactiva en forma de
zimgeno, cuando stas llegan al duodeno la enzima enteroquinasa presente
en ribete en cepillo activa el tripsingeno a tripsina. La tripsina activa los dems
cimgenos a sus formas activas (figura 3).

Figura 3. Mecanismos de regulacin de la secrecin enzimtica del

pncreas.

FISIOPATOLOGA DE PANCREATITIS AGUDA

En condiciones normales las enzimas pancreticas son activadas en la luz
duodenal; existen varios mecanismos que protegen de la activacin enzimtica
en el pncreas evitando su activacin dentro del pncreas ocasionando
pancreatitis; estos mecanismos son:

1. Las enzimas se almacenan en forma de grnulos de zimgeno

2. Las enzimas se secretan en forma inactiva
3. La enzima que activa los zimgenos se encuentra fuera del pncreas
(Enteroquinasa duodenal)
4. Las clulas acinares producen inhibidores de tripsina como la serina
proteasa inhibidor Kazal tipo 1 (SPINK1)
5. El gradiente de presin favorece el flujo de jugo pancretico hacia el
duodeno
6. Las bajas concentraciones de calcio ionizado intracelular.

ACTIVACIN DE ENZIMAS PANCRETICAS

Estudios experimentales han encontrado que el bloqueo de la secrecin
enzimtica y la activacin del tripsingeno y otros cimgenos son eventos que
se encuentran en forma temprana hasta 10 minutos de iniciada la pancreatitis,
lo cual sugiere fuertemente que este es el evento inicial y no resultado de sta.
Adems de la activacin de los zimgenos, se requiere que stos permanezcan
dentro de las clulas acinares despus de ser activados para iniciar el dao
celular.
Se han planteado varias teoras para la activacin intraacinar de cimgenos:
Hiptesis de colocalizacin: plantea que el evento inicial es el bloqueo de la
excrecin de los zimgenos. Debido a que la sntesis es continua al bloquearse
su excrecin hay una acumulacin progresiva de zimgenos que finalmente
trae como consecuencia la aproximacin y la fusin entre los grnulos de
cimgeno y las enzimas lisosomales en un proceso denominado colocalizacin,
esto conduce a que las enzimas lisosomales como la catepsina B activen los
zimgenos a tripsina. Esta enzima inicia el dao acinar pancretico. La
retencin de los grnulos de zimgeno posiblemente se debe a una alteracin
en la red de filamentos de actina que facilitan las funciones de secrecin. Otra
hiptesis plantea que la inhibicin de la secrecin se debe a una alteracin de
los procesos de secrecin relacionada con protenas denominadas SNARE
localizadas en la membrana celular.
Otras hiptesis diferentes a la colocalizacin de los zimgenos incluyen la
activacin de stos por los polimorfonucleares neutrfilos y otra tambin ha

planteado que la elevacin del calcio intracelular es el evento inicial en la

activacin de los zimgenos. En la actualidad existe evidencia de que el
aumento del calcio intracelular es necesario pero no suficiente para activar el
tripsingeno e inducir pancreatitis.

FACTORES INTRACELULARES PROTECTORES

Existe una familia de protenas que protege la clula contra mediadores
inflamatorios y txicos, se denominan protenas calientes de shock (heat shock
proteins), estas protenas son sintetizadas en condiciones de estrs celular, dos
protenas (HSP27 y HPS70) se han encontrado aumentadas en modelos de
pancreatitis, se ha planteado que estas protenas pueden atenuar el fenmeno
de colocalizacin y evitar el aumento intracelular de calcio necesario para la
activacin de zimgenos aminorando la severidad de la pancreatitis.
Otro mecanismo protector es la alfa 1 antiproteasa que capta las proteasas y
las transfiere a la alfa 2 macroglobulina que es la principal protena inhibidora
de proteasas circulante. En casos de liberacin masiva de proteasas este
sistema se satura y no logra inactivarlas.

RESPUESTAS INFLAMATORIAS EN PANCREATITIS AGUDA

La injuria inicial sobre las clulas acinares pancreticas induce la sntesis y
liberacin de citoquinas que aumentan el reclutamiento de neutrfilos y
macrfagos que a su vez aumentan la injuria pancretica y aumentan la
produccin de sustancias proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral
alfa y de interleuquinas (IL 1, IL2, IL6).
De estas citoquinas la IL 6 es una de las mejor estudiadas y caracterizada
como inductor de reactante de fase aguda, estos mediadores tambin son
responsables de la respuesta inflamatoria sistmica y complicaciones como el
sndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto (SDRA), relacionada con
aumento de muerte temprana en pancreatitis, por el contrario la estimulacin
de la interleuquina 10 tiene efecto antiinflamatorio.

Tambin se ha estudiado si la liberacin de enzimas pancreticas est

relacionada con el compromiso inflamatorio sistmico, solamente al parecer la
elastasa en estudios experimentales se ha relacionado como causa de injuria
pulmonar, posiblemente por- que aumenta la produccin de citoquinas.

FACTORES NEUROGNICOS
En modelos experimentales se ha encontrado que el sistema neural
intrapancretico es estimulado para liberar sustancia P y el pptido relacionado
con el gen de la calcitonina (CGPR) que aumentan la permeabilidad vascular y
la inflamacin.

FACTORES VASCULARES
Se han encontrado alteraciones vasculares tanto en grandes vasos como en la
microcirculacin durante la pancreatitis aguda. Estudios angiogrficos han
demostrado una alta frecuencia de vasoespasmo en pancreatitis severas y la
relacin de zonas de necrosis con sitios de vasoespasmo. Tambin se han
encontrado alteraciones en la microcirculacin relacionadas con la necrosis
pancretica. Los factores asociados con el compromiso microcirculatorio son la
sustancia p, la endotelina 1 y la sintetasa de xido ntrico.
La activacin endotelial adicionalmente facilita la migracin de leucocitos y
aumenta la liberacin de sustancias inflamatorias.

FISIOPATOLOGA DE LA MUERTE CELULAR EN PANCREATITIS AGUDA

La necrosis pancretica es uno de los factores ms importantes como predictor
de pronstico en pancreatitis aguda. Las investigaciones se dirigen a formas de
prevenir o frenar la necrosis y as evitar el desarrollo de pancreatitis severa
(figura 4).

Figura 4. Mecanismos de muerte celular en pancreatitis aguda

En pancreatitis aguda se han identificado dos mecanismos de muerte celular

que son la apoptosis y la necrosis: la apoptosis es denominada tambin como
muerte celular programada, en condiciones fisiolgicas controla la normal
hemostasis de los tejidos, pero en condiciones patolgicas como la pancreatitis
aguda este tipo de muerte celular tambin se puede presentar. Las clulas que
inician este proceso son reconocidas y eliminadas por los macrfagos, proceso

en el que no hay rompimiento ni liberacin del contenido celular al espacio

extracelular por lo cual induce mnima inflamacin.
La apoptosis se inicia con la activacin de proteasas de cistena denominadas
caspasas, las cuales inician cambios a nivel mitocondrial cambiando la
permeabilidad celular a travs de la modificacin del poro de permeabilidad de
transicin (PTP) para facilitar la liberacin del citocromo C factor importante en
esta va. Adicionalmente en la apoptosis hay moderada deplecin de ATP
producido a nivel mitocondrial.
La necrosis es el segundo mecanismo de muerte celular en pancreatitis aguda,
se presenta exclusivamente en condiciones patolgicas, y produce disfuncin
mitocondrial severa, ruptura de la membrana plasmtica y liberacin de los
constituyentes al espacio extracelular, se asocia con marcada respuesta
inflamatoria; en la necrosis se encuentra una mayor disfuncin mitocondrial
manifestada por una mayor deplecin de ATP, otros factores que regulan este
tipo de muerte celular incluyen:

1. El PoliADP-ribosa polimerasa (PARP) que es activado por la ruptura del

DNA durante la injuria celular y su activacin utiliza ATP la cual aumenta
su deplecin.
2. El factor nuclear KB (NF-kB) y el sistema de fosfatidil inositol 3 quinasa
(PI-3) que pueden promover la necrosis al aumentar la expresin del
inhibidor de apoptosis (IAPs). En estudios experimentales la inhibicin
del NF-kB y el PI-3 podran favorecer la va de la apoptosis y no la de la
necrosis, con mejora de la severidad de la pancreatitis.

En condiciones fisiolgicas el calcio se encuentra localizado en el retculo

endoplstico y solamente se presentan pequeas elevaciones transitorias de
su concentracin. En la pancreatitis hay una elevacin de las concentraciones
de calcio libre intracelular por su liberacin desde el retculo endoplsmico
aumentando en forma sostenida, esto ocasiona disfuncin mitocondrial
conduciendo a necrosis celular.

Finalmente la catepsina B, la mayor enzima lisosomal pancretica se ha

demostrado que contribuye a la necrosis pancretica posiblemente a travs de
la conversin de tripsingeno a tripsina.
En resumen, independientemente de la etiologa de base, la severidad de la
pancreatitis est relacionada a la magnitud del dao acinar pancretico inicial y
la activacin de la respuesta inflamatoria y endotelial que este dao genera y
que ocasiona daos locales como la necrosis pancretica, la formacin de
pseudoquistes y abscesos y el compromiso sistmico y pulmonar por la
liberacin de mediadores inflama- torios en el pncreas o en otros rganos
extrapancreticos como el hgado.

Bibliografa
Fisiopatologa de la pancreatitis aguda-Jorge Ivn Lizarazo Rodrguez,
MD.
PANCREATITIS

AGUDA

Gastroenterologa del Per.

-Dr.

Zoltan

Berger

Sociedad

de