Pharmaceutical Technology

9 2 .
1%
Seguimiento del avance en

el anlisis de datos
47
8.
00
40
03
.0
5 6 .1%
332.95
9 2 .1%
2 1. 9 8
.00
3
179
4 3. 2
932
5.0
24 . 3
7
4
5
2
.0
Seccin Especial: APIs,

Excipientes y Manufactura
4.0
8
17
5 63. 0 0
8324
6 4. 2%
9%
9
.
93
8371.00
0%
92 .1
1793.00
18
.
Tecnologa Analtica
de Proceso
4%
Volumen 10, Nmero 5
Cmo lograr la
estereoselectividad de
los APIs
.00
Ms:
Escalamiento de la
sntesis de APIs
Investigacin Arbitrada
Simulacin numrica del recubrimiento de tabletas

Mtodos de medicin de carbn para validacin de la limpieza
POSTURA OFICIAL: Manejo del anlisis de impurezas elementales
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 2
NOVIEMBRE / DICIEMBRE 2012

VOLUMEN 10, NMERO 5
Pharmaceutical
Technology en Espaol,
proporciona informacin
importante, confiable, y
oportuna sobre todos los
aspectos relacionados con
Desarrollo eInvestigacin
Aplicada; ycon las
Tecnologas de Proceso,
Fabricacin, Formulacin, y
Empaque para la Industria
Farmacutica Convencional y
la de Biotecnologa.
En el terreno
de juego
CIENCIAS FARMACUTICAS Y
NOVEDADES TECNOLGICAS
10 Reporte desde: Japn

Jane Wan
Despus de una serie de reformas gubernamentales que hacen un llamado a

los participantes tanto domsticos como
extranjeros, el mercado farmacutico
japons est haciendo su reaparicin.
12 Atencin:
Descubrimiento
Los premios a la investigacin de
PhRMA se concentran en la enfermedad
de Alzheimer
Investigacin
Arbitrada
47
8.
00
40
03
.0
332.95
932
5.0
92.1%
0
21.9 8
0
3.0
179
4 3. 2
1793.00
18
.
56 3.0 0
8324
64. 2%
%
.99
93
1793
.00
56.1%
24 . 3
7452
.0
Ilustracin por Dan Ward
4.0
178
4%
MTODOS DE LIMPIEZA
92.1%
8371.00
%
92 .1
42 Mtodos de medicin de
carbn para la validacin de
limpieza
Robert Clifford y Minako Tanka
Los autores comparan la combustin

directa con los mtodos de enjuague y
muestreo con hisopo.
RECUBRIMIENTO DE TABLETAS
46 Tecnologa
Analtica
de Proceso:
seguimiento
del avance en el
anlisis de datos
50 Simulacin numrica del

recubrimiento de tabletas
Los expertos de la industria

comparten las perspectivas sobre
la instrumentacin analtica, los
mtodos y el anlisis de datos.
63 Anlisis de impurezas
elementales
Pharmaceutical Technology en Espaol
Gregor Toschkoff, Daniele Suzzi,

Siegfried Adam, y Johannes Khinast
Los autores investigan el proceso de

recubrimiento de tabletas utilizando una
combinacin de diferentes tcnicas de
simulacin.
POSTURA OFICIAL
Alan Cross
El autor discute la manera de manejar los

cambios farmacopeicos pendientes.
Aspectos
FORO TCNICO
5 Liofilizado: Est la
tecnologa avanzando lo
suficientemente rpido?
Foro Tcnico moderado por
Stephanie Sutton
Los expertos discuten las mejores

prcticas para desarrollar un proceso de
liofilizacin basado en la QbD.
POSTURA OFICIAL
14 GMPs para validacin de

mtodos en el desarrollo
inicial (Parte II)
Donald Chambers, Gary Guo, Brent
Kleintop, Henrik Rasmussen, Steve
Deegan, Ste-ven Nowak, Kristin
Patterson, John Spicuzza, Michael
Szulc, Karla Tombaugh, Mark D.
Trone, Zhanna Yuabova
Los representantes del Consorcio IQ
exploran los esquemas de la industria
para la aplicacin de las GMPs en el
desarrollo inicial.
INGREDIENTES FARMACUTICOS
36 Escalamiento en la
sntesis de APIs
Patricia Van Arnum
Las estrategias se centran en la

manera de optimizar las condiciones y
operabilidad del proceso.
61 Logro de la
estereoselectividad en APIs
e intermedios farmacuticos
Patricia Van Arnum
La tecnologa quiral est creciendo en

importancia conforme la industria y la
academia avanzan en nuevos esquemas
para lograr la enantioselectividad.
ENTREGA DE FRMACOS
55 Futura innovacin en la
entrega de frmacos
Mesa redonda de la industria con
representantes de Aptalis, Sistemas
de Entrega de Frmacos 3M y la
Universidad de Nuevo Mxico.
CONTENIDO
Seccin
Especial: APIs,
Excipientes y
Manufactura
QUMICA DEL ESTADO SLIDO
22 Desarrollo de la forma
slida ptima
David Igo y Stephen Carino
RECUBRIMIENTO DE TABLETAS
24 Logrando la
comprensin y el control del
proceso en el recubrimiento
pelicular
Eric Van Ness, Beverly Schad, Thomas
Riley y Brian Cheng
EXCIPIENTES
29 Excipientes en el
enmascaramiento del sabor
Sesin de preguntas y respuestas con
BASF
CADENA DE SUMINISTRO
31 Cambio a las
inspecciones basadas
en el riesgo
Patricia Van Arnum
BIOFARMACUTICOS
34 Ponderacin del acceso

y la costeabilidad
Kenneth I. Kaitin y Joshua P. Cohen
Columnas
Secciones
39 Cambios pequeos, gran

impacto en el sistema
69 Qu hay de
Un vistazo al reemplazo del elastmero

mejora a veces las operaciones.
69 Calendario de
BIOFORO
nuevo?
Simon Chalk y Steve Jones
SOLUCIONES ESTADSTICAS
40 Una revisin estadstica del

ICH Q10 Sistema de Calidad
Farmacutica
Lynn D. Torbeck
La aplicacin de las recomendaciones

del ICH Q10 al anlisis estadstico puede
ayudar a prevenir las recuperaciones de
producto.
eventos
70 Cpsulas
Farmacuticas
71 Directorio
Clasificado
72 ndice de
anunciantes
FORO DE EMPAQUE
58 Expedidores con
temperatura controlada
Hallie Forcinio
Las herramientas de empacado y

monitoreo protegen a los farmacuticos
sensibles a la temperatura.
Pharmaceutical Technology
es selectivamente extraida o
indexada en:
Biological Sciences Database
(Cambridge Scientific Abstracts)
Biotechnology and Bioengineering
Database (Cambridge Scientific
Abstracts)
Business and Management
Practices (RDSI)
Chemical Abstracts (CAS)
Current Packaging Abstracts
DECHEMA
Derwent Biotechnology Abstracts
(Derwent Information, Ltd.)
Excerpta Medica (Elsevier)
International Pharmaceutical
Abstracts (ASHP)
Science Citation Index (Thomson)
Pharmaceutical Technology
est orgullosa de ser miembro
asociado de DCAT, IPEC y PDA.
James P. Agalloco
President,
Agalloco & Associates
R. Gary Hollenbeck, PhD

Chief Scientific Officer,
UPM Pharmaceuticals
Larry L. Augsburger, PhD

Professor, Department of
Pharmaceutics,
University of Maryland
Ruey-ching (Richard) Hwang,

PhD
Senior Director,
Pharmaceutical Sciences,
Pfizer Global R&D
David H. Bergstrom, PhD

COO, NovaDel Pharma Inc.
Phil Borman
QbD Lead & Data Management &
Analysis Manager
GlaxoSmithKline
Heidi M. Mansour, PhD

Assistant Professor,
College of Pharmacy,
University of Kentucky
Todd L. Cecil
Vice-President
Compendial Science
United States Pharmacopeia
Jim Miller
President,
PharmSource Information
Services Bio/Pharmaceutical
Outsourcing Report
Zak T. Chowhan, PhD

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Development
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President and CEO,
Chrai Associates, Inc.
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Managing Director,
FreemanTechnology
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Pharmaceutical Sciences,
University of South Australia
Toda la informacin y conceptos que aqu aparecen son responsabilidad exclusiva de cada uno
de los autores y firmas comerciales.
Esta prohibida y ser castigada la reproduccin total o parcial de cualquiera de los materiales
que aqu aparecen.
Russell E. Madsen
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Rory Budihandojo
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Boehringer-Ingelheim Shanghai
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Metin elik, PhD

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Pharmaceutical Technology en Espaol V.10 No.5 Noviembre - Diciembre de

2012. Publicacin Bimestral, editada por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Editor Responsable: Ma. Antonieta Guerrero Paz. No. de Certificado de Reserva otorgado por el instituto
nacional de derecho de Autor 04-2011-010610533100-102 No. de Certificado de licitud de Titulo
12699. No. de Certificado solicitud de contenido 10271. Domicilio de la publcacion: Av. Insurgentes Sur 605, Desp. 404-D, Col. Npoles, C.P. 03810, Mxico, D.F. Impreso en: Polymasters de
Mxico, S.A. de C.V. Distribuida por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Av. Insurgentes Sur
605, Desp. 404-D, Col. Npoles, C.P. 03810, Mxico, D.F.
Mansoor A. Khan, PhD

Director, FDA/CDER/DPQR
Moheb M. Nasr, PhD

Vice-President, CMC Regulatory
Strategy, Global Regulatory
Affairs,
GlaxoSmithKline
Garnet E. Peck, PhD
Professor Emeritus of Industrial
Pharmacy, Purdue University
James Polli, PhD
Professor,
School of Pharmacy,
University of Maryland
Wendy Saffell-Clemmer
Director, Research, BioPharma
Solutions
Gurvinder Singh Rekhi, PhD
Director,
Research and Development,
Elan Drug Delivery Inc.
Susan J. Schniepp
Pharmaceutical Consultant,
Schniepp & Associates, LLC
Colin Minchom, PhD

Vice President Particle Design
Hovione
David R. Schoneker
Director of Global Regulatory
Affairs, Colorcon
Christine Moore, PhD

Deputy Director for Science and
Policy, Office of New Drug Quality
Assessment, CDER, FDA
Eric B. Sheinin, PhD

President,
Sheinin and Associates
R. Christian Moreton, PhD

Vice-President, Pharmaceutical
Sciences, Finnbrit Consulting
Fernando J. Muzzio, PhD
Director, NSF Engineering
Research Center on Structured
Organic Particulate Systems,
Dept. of Chemical and
Biochemical Engineering,
Rutgers University
Charles A. Signorino, PhD

CEO, Emerson Resources, Inc.
Aloka Srinivasan
Principal Consultant,
PAREXEL International
Heinz Sucker, PhD
Professor Emeritus,
Pharmaceutical Institute,
University of Bern
Scott Sutton, PhD
Microbiology Network
Lynn D. Torbeck
Statistician, PharmStat Consulting
Foro T cnico : Liofilizacin
Secado por congelamiento:

Est avanzando suficientemente
rpido la tecnologa?
Foro tcnico moderado por Stephanie Sutton
Para saber ms acerca de las

mejores prcticas para desarrollar
un proceso de liofilizacin, incluso
cuando se utiliza un enfoque
de calidad por diseo (QbD),
Pharmaceutical Technology platic
con Henning Gieseler, lder de
grupo, Grupo de Enfoque para
Secado por Congelamiento,
en la Divisin de Farmacia en
la Universidad de ErlangenNuremberg; Yves Mayeresse,
director, Centro de Manufactura
de Llenado de Excelencia y
Operaciones de Secado por
Congelamiento, en GSK Biolgicos;
Steven Nail, cientfico principal en
Baxter Pharmaceutical Solutions;
Trevor Page, director tcnico de
grupo, y Manfred Steiner, gerente
de ventas del rea, ambos en GEA
Pharma Systems; y Michael J. Pikal,
profesor de farmacia en la Escuela
de Farmacia, Universidad de
Connecticut.
ESTRATEGIAS DE QBD
PharmTech: Qu tipos de estrategias

nicas y conocimiento del producto se
requieren cuando se utiliza un enfoque de QbD para la liofilizacin?
Gieseler (Universidad de Erlangen-Nuremberg): Necesitamos encontrar una interpretacin ms profunda
de los experimentos realizados en diferentes escalas del equipo. El secado
por congelamiento exitoso requiere una
profunda comprensin de los atributos relacionados tanto con el producto
como con el proceso, as como las correspondientes herramientas analticas
usadas durante el desarrollo del producto y del proceso para medirlos representativamente. Cuando buscamos las
caractersticas de calidad finales deseadas de un producto secado por congelamiento, el trmino calidad est, en
primera instancia, no relacionado con la
estabilidad de un API, sino que apunta a otras caractersticas, tales como la
elegancia de la torta, el tiempo de reconstitucin, el contenido de humedad
y otros parmetros. Un vial con una
torta colapsada se rechaza de manera
rutinaria del lote durante la inspeccin
ptica, an cuando la estabilidad del

API puede ser perfectamente aceptable
desde un punto de vista farmacutico.
La inspeccin ptica es una de las primeras pruebas a ser realizadas en un
producto secado por congelamiento, no
la estabilidad del API.
El vnculo que conecta entre atributos de calidad y atributos del producto/proceso est con frecuencia
fundamentado en la conducta fisicoqumica de la formulacin, la cual es una
funcin de la temperatura y el tiempo.
Las propiedades fisicoqumicas, tales
como la temperatura crtica de formulacin (la temperatura de transicin vtrea del soluto concentrado por congelamiento [Tg] para productos amorfos
o la temperatura eutctica [Teu] para
materiales cristalinos) son parmetros
importantes que deben ser determinados antes del desarrollo del ciclo. Entonces, el objetivo es controlar la temperatura del producto en la interfase de
sublimacin del hielo por debajo de esta
temperatura crtica durante el ciclo para
evitar la movilidad elevada en el sistema y los cambios morfolgicos, tales
como encogimiento, colapso y fundido.
En la industria, la calorimetra diferencial de barrido (DSC) ha sido usada por
dcadas para evaluar la huella trmica
de un material. La DSC es una poderosa herramienta, aunque no es perfectamente representativa de la situacin
real del secado por congelamiento de
un producto. Un procedimiento ms
representativo es la determinacin de la
temperatura de colapso (Tc) mediante
microscopa de secado por congelacin
(FDM). La configuracin tcnica de un
experimento de FDM es actualmente la
mejor manera de simular el secado por
congelamiento a microescala, aunque
todava presenta obstculos en la interpretacin de los datos.
Teniendo estas temperaturas crticas
en mente, el secado por congelamiento
demanda un control confiable y representativo de las temperaturas del producto en la interfase de sublimacin del
hielo durante el secado primario para
obtener un producto de alta calidad.
Muchas herramientas PAT disponibles
comercialmente (p.ej., medicin manomtrica de temperatura, TDLAS, y
otras) ayudan durante la etapa de desa-

rrollo a determinar las temperaturas de
interfase del producto, aunque dichas
herramientas con frecuencia no pueden
ser usadas en un entorno de produccin. Como resultado, el obstculo ms
grande y el reto para el futuro cuando
se establezca un concepto confiable de
QbD para el secado por congelamiento
es determinar los parmetros crticos
(relevantes) del producto y el proceso
que sean tambin escalables.
Mayeresse (GSK Biolgicos): La
liofilizacin ha evolucionado mucho
durante los pasados 20 aos. Hace aos,
el desarrollo de la liofilizacin se apoyaba principalmente en las habilidades
de los cientficos que aprendan a travs
del ensayo y error. Hoy da, existen herramientas analticas para ayudar al desarrollo del proceso de secado por congelamiento. Por ejemplo, aparatos como
un criomicroscopio permiten la determinacin de la temperatura de transicin
vtrea, la cual se utiliza para determinar
la temperatura y presin durante la fase
de secado primario de un ciclo de secado por congelamiento. Para un enfoque
de QbD, es muy fcil definir en qu paso
se aplicar cada herramiento y cul ser
su resultado en el proceso.
Actualmente, el desarrollo de un
nuevo proceso es ms sistemtico, lo
cual le da a los desarrolladores ms
tiempo para concentrarse en la especificidad del producto.
Nail (Baxter Pharmaceutical Solutions): En Baxter, el enfoque por
QbD para el desarrollo y optimizacin
del ciclo de secado por congelamiento
se apoya fuertemente en una tecnologa analtica de proceso llamada espectrometra de absorcin lser con diodo
afinable (TDLAS). Esta es una tecnologa de infrarrojo cercano que mide
la velocidad de flujo instantnea de la
masa del vapor de agua desde la cmara
del secador por congelamiento hasta el
condensador. Tambin usamos mtodos
bastante estndar para la caracterizacin
de la formulacin, tales como anlisis
trmico a baja temperatura y microscopa de secado por congelamiento, para
determinar el lmite superior de temperatura del producto durante el secado
primario. Utilizamos un mtodo grfico
para el espacio de diseo que incorpora limitaciones colocadas en el proceso
6
que se basan tanto en las caractersticas

del producto como en la capacidad del
equipo de secado por congelamiento.
El TDLAS facilita la medicin del coeficiente de transferencia de calor del
vial como una funcin de la presin, la
medicin de la resistencia de la capa de
producto seco al flujo del vapor de agua,
y el ndice mximo de sublimacin soportado por el equipo como una funcin
de la presin. Todos estos son necesarios para construir el espacio de diseo.
Page/Steiner (GEA Pharma Systems): En cualquier proceso de QbD,
es importante definir primero el desempeo requerido del producto terminado.
En otras palabras, cules son los atributos de calidad crticos del producto?
Para un producto secado por congelamiento estos atributos son tpicamente
cosas tales como tiempo de reconstitucin, apariencia, merma, colapso, viabilidad del producto y vida de anaquel.
El siguiente paso es utilizar mtodos analticos para determinar la conducta del producto durante el proceso
de congelamiento y secado. Una tcnica de evaluacin de riesgo, tal como el
anlisis en modo de fallo y el anlisis
de efectos, puede determinar cules factores en el proceso pueden impactar la
calidad del producto final.
La base de la QbD es asegurar el
nivel de conocimiento con respecto al
producto y cmo vara la calidad del
producto con los cambios en la materia
prima o la variabilidad en las condiciones del proceso asegura que el proceso
es totalmente capaz de producto un producto que cumple las especificaciones.
Pikal (Universidad de Connecticut): Casi todos los productos liofilizados deben ser estriles, lo cual impone
un atributo de calidad crtico que no
es relevante para los productos orales.
Tambin, mientras que la estabilidad
con frecuencia es un problema con los
productos orales, es casi siempre un
problema con un producto liofilizado;
de otra forma, Por qu liofilizar? Adicionalmente, el Diseo de Experimentos (DOE) es con frecuencia una parte
crtica de la QbD. Aunque la QbD puede ser til para el diseo de formulaciones y procesos para productos liofilizados, no es til en el diseo de la etapa de
secado primario de la liofilizacin. Esto
es resultado del hecho de que la fsica

del secado primario est bien entendida.
Disear procesos con base en la fsica
es mejor y ms eficiente que el diseo
de stos basado en la estadstica.
ESPACIO DE DISEO
PharmTech: Qu factores clave deben considerarse cuando se determina un espacio de diseo para un producto liofilizado?
Gieseler (Universidad de Erlangen-Nuremberg): El espacio de diseo debe estar definido por la formulacin crtica y los factores del proceso.
Considerando la formulacin, dichos
factores podran incluir la temperatura
de formulacin crtica (es decir, la temperatura de colapso), el contenido de
humedad, los parmetros de estabilidad
del API, la apariencia y los parmetros
morfolgicos (p.ej., superficie especfica de la estructura interior de la torta
que influye, entre otras cosas, el tiempo
de reconstitucin). La mayora de los
cientficos, sin embargo, se enfocan en
el espacio de diseo del proceso, o ms
precisamente en el espacio de diseo
del secado primario. Aqu, el factor ms
importante es la temperatura de interfase del producto, la cual, a su vez, es resultados de la temperatura del anaquel
aplicada, la presin de la cmara y las
caractersticas de transferencia de calor
y de masa del sistema de contenedor
aplicado.
Los estudios recientes han sugerido que la determinacin del espacio de
diseo del secado primario solo, parece
insuficiente para obtener un cuadro representativo de la conducta del producto durante el proceso. Al menos, el paso
del congelamiento debe considerarse
tambin ya que ste determina la distribucin del tamao de poro y, por lo
tanto, afecta la resistencia del flujo de
masa durante el secado primario. Adems, el paso de congelamiento puede
causar inestabilidad del API debido a
que ocurre concentracin por congelamiento o desnaturalizacin (protenas)
superficial inducida por hielo/agua.
Una morfologa del producto que se ha
formado en diferentes temperaturas de
nucleacin durante el paso de congelamiento tambin puede proporcionar
un diferente grado de estabilidad para
la estructura de la torta durante el secado primario. Por ejemplo, temperaturas de nucleacin ms tibias forman
poros ms grandes. Algunas tortas del
producto han demostrado una firmeza
estructural mayor durante la fase de sublimacin cuando estuvieron presentes
poros ms grandes. La morfologa del
producto formada durante la fase de
congelamiento incluso influye el desempeo del secado secundario del producto farmacutico.
El obstculo ms grande es determinar representativamente el espacio
de diseo de la formulacin y el proceso. Aunque el espacio de diseo del
proceso tpicamente est definido en el
equipo a escala de laboratorio, dicha informacin debe escalarse despus a la
manufactura. El reto es que el espacio
de diseo del proceso originalmente definido podra no cuadrar perfectamente
con el espacio de diseo del proceso en
la manufactura.
Mayeresse (GSK Biolgicos): Los
factores clave para determinar un proceso de secado por congelamiento son
la temperatura de los anaqueles, la presin en la cmara y el tiempo. El valor
de estos parmetros est influido por el
equipo, lo que significa que el espacio
de diseo debe ser tan grande como sea
posible. Para los parmetros de salida
del proceso, los factores clave son la
elegancia de la torta, el contenido de
humedad y la potencia. Dependiendo
del producto, pueden aadirse algunos
parmetros especficos. Por ejemplo,
si el ingrediente activo es propenso a
la oxidacin, puede desarrollarse una
prueba especfica.
Nail (Baxter Pharmaceutical Solutions): Los factores clave son el lmite superior de temperatura del producto
durante el secado primario (ya sea una
temperatura de colapso o una temperatura de fusin eutctica) y la capacidad
del equipo. Adems de esto, necesitamos conocer la relacin entre las variables que controlamos, como es la temperatura de anaquel y la presin de la
cmara, y la variable en la que estamos
ms interesados, la cual es la temperatura del producto. Esto se hace utilizando ecuaciones bien establecidas para la
transferencia de calor y masa junto con
el coeficiente de transferencia de calor
del vial y la resistencia de la capa de

producto seco al flujo de vapor de agua.
En mi compaa, hemos dirigido la
mayora de nuestra atencin al desarrollo del espacio de diseo para el secado
primario, porque ste es generalmente
la parte del proceso que consume la
mayor parte de tiempo, y est generalmente asociado con el mayor riesgo
para la calidad del producto. Tambin
necesitamos dirigir nuestra atencin al
congelamiento y a las fases de secado
secundario del ciclo.
Page/Steiner (GEA Pharma Systems): El espacio de diseo define las
condiciones aceptables del proceso que
han mostrado dar como resultado un
producto dentro de especificaciones.
Con frecuencia, el concepto se considera en trminos del rango permitido
de ajuste de los parmetros crticos del
proceso. Sin embargo, tambin es til
utilizarlo para considerar el rango de
condiciones del proceso que ocurren
naturalmente dentro de un liofilizador.
El cambio principal de paradigma
que se presenta actualmente dentro del
mundo de la liofilizacin es admitir que
cada contenedor tiene su propio proceso individual, el cual est determinado
por factores influyentes tales como la
posicin en el anaquel o las fuentes de
nucleacin. Esto aplica para todas las
clases de contenedores, incluyendo viales, jeringas o charolas.
Pikal (Universidad de Connecticut): Normalmente existen tres tipos de
restricciones. Primero, quieres restringir la temperatura del producto durante
el secado primario a un valor menor que
alguna temperatura mxima permitida,
la cual con frecuencia (aunque no siempre) es la temperatura de colapso. La
seleccin de la combinacin apropiada
de temperatura de anaquel y de presin
de la cmara asegurar que se cumpla
este objetivo, pero el proceso tambin
debe al menos cerrarse hasta el mnimo
tiempo que sea posible para lograr la
mejor eficiencia del proceso. Segundo,
el tiempo pasado en el secado primario
necesita ser lo suficientemente largo de
manera que todo el producto est vaco
de hielo antes de que la temperatura de
anaquel se incremente para el secado
secundario. El incremento prematuro
de la temperatura de anaquel puede cau-
sar colapso del producto.

Finalmente, el proceso necesita correrse a una velocidad de sublimacin
que est dentro de las capacidades de
transferencia de masa y calor para el
sistema. Correrlo bajo condiciones que
sean excesivamente agresivas puede,
por ejemplo, resultar en un flujo asfixiado, lo que significa prdida del control
de presin de la cmara y quizs llevara a la prdida del lote completo.
PharmTech: De acuerdo a las guas
del ICH, la determinacin del borde del fallo es no esencial cuando
se establece el espacio de diseo pero
puede ser informativo. Qu tanta
consideracin se le debe dar a la determinacin del borde del fallo en el
desarrollo del proceso de liofilizacin
y porqu?
Gieseler (Universidad de Erlangen-Nuremberg): En mi opinin, el
borde del fallo es importante tanto
para conocer como para comprender
la ciencia del secado por congelacin.
Aunque los procesos o las formulaciones no deben ser diseados en el borde, no se puede estimar un margen de
seguridad apropiado que sea requerido.
En los casos en los que el borde del fallo no ha sido investigado, un margen
de seguridad podra ser demasiado conservador, o definirse sobre una base de
ensayo y error. De manera ms importante, para algunos parmetros crticos
del proceso o del producto, no existen
las condiciones del borde del fallo,
lo cual entonces es muy relevante. Por
ejemplo, un producto que puede ser
procesado en secado primario a temperaturas de anaquel my por arriba del
ambiente, el parmetro limitante ya no
es el producto, sino el diseo del equipo. Nuevamente, debemos trabajar con
un margen de seguridad en el espacio
de diseo establecido, pero necesitamos
establecer racionalmente el margen de
seguridad con base en el conocimiento
del borde del fallo.
Mayeresse (GSK Biolgicos): Es
interesante conocer dnde est el borde
del fallo incluso si es un dato no esencial ya que proporciona conocimiento
acerca de la robustez total de la formulacin. En un esquema de QbD, el alcance
del espacio de diseo viene del anlisis

de riesgo que utilizase para determinar
el margen necesario. Imaginmonos
que para la temperatura de anaquel definimos un rango de 5C alrededor del
blanco. Para alguna formulacin, 5C
est cerca del borde del fallo, pero para
otras tenemos cinco grados ms. A partir de este valor, pueden clasificarse las
diferentes formulaciones en trminos
de robustez contra el colapso.
Nail (Baxter Pharmaceutical Solutions): Nosotros le damos a esto mucha consideracin para el desarrollo de
productos secados por congelamiento.
Nuestra comprensin de la idea de un
espacio de diseo es conocer todas las
combinaciones de, por ejemplo temperatura de anaquel y presin de la cmara, que den como resultado un producto
farmacuticamente aceptable. Nos gusta que este espacio de diseo sea tan
grande como sea posible, de manera
que las fronteras del espacio de diseo
sean el lmite superior de temperatura
del producto durante el secado primario (es decir, el borde del fallo del producto) y la capacidad de equipo, la cual
es el borde de fallo del equipo. Por lo
tanto, pensamos que el borde del fallo
es un componente clave en el desarrollo
del espacio de diseo.
Page/Steiner (GEA Pharma Systems): Es importante el valor de conocer donde puede fallar el proceso. La
determinacin del espacio de diseo
depende del nivel de confianza en la velocidad de cambio de los parmetros relevantes en la regin entre el lmite del
espacio de diseo y el borde del fallo.
Si un proceso es muy pronosticable y
lineal, entonces puede ser razonablemente pronosticado el riesgo de fallo.
Sin embargo, en un proceso de secado
por congelamiento, el impacto de la
condicin del proceso sobre la calidad
del producto puede ser no lineal y la
prediccin de la proximidad al borde
del fallo ser menos fcilmente definida.
En este caso, puede ser mejor explorar
explcitamente el borde del fallo.
Pikal (Universidad de Connecticut): En general, concuerdo con esta
filosofa. Sin embargo, sostengo que
con respecto al impacto del colapso, es
aconsejable secar por congelamiento un
producto por arriba de la temperatura de
colapso para observar el impacto sobre
8
la calidad del producto. La razn es que

las temperaturas de colapso se determinan utilizando tcnicas que no siempre
pronostican cuantitativamente el colapso en un producto que se est secando
por congelamiento en un vial. Algunas
veces se puede secar por congelamiento a 5C o ms sobre la temperatura de
colapso, medida por microscopa de
secado por congelamiento sin colapso
observable en el vial. Existen razones
tericas y varias observaciones que proporcionan documentacin sobre este
enunciado. Sin embargo, incluso si el
colapso ocurre en el vial, existe la cuestin de si hay o no algn otro atributo
de calidad crtico comprometido. Con
frecuencia, la respuesta es no, y algunas
veces la calidad del producto (estabilidad) es mejor en un producto colapsado.
La explicacin de esta informacin es
el conocimiento sobre la evaluacin del
riesgo de colapso. La medida del riesgo
es realmente el producto de la probabilidad del evento y la severidad de la
ocurrencia del evento. La corrida sobre
la temperatura del colapso aborda la severidad de la ocurrencia del evento.
MANEJO DEL CONOCIMIENTO
PharmTech: La gua del ICH Q8R2

Desarrollo Farmacutico establece,
Los cambios en la formulacin y
procesos de manufactura durante
el desarrollo y el manejo del ciclo de
vida deben verse como oportunidades
de adquirir conocimiento adicional y
mayor soporte para el establecimiento del espacio de diseo. Cmo puede este principio ser aplicado al desarrollo de un proceso de liofilizacin?
Gieseler (Universidad de Erlangen-Nuremberg: Uno de los mejores
mtodos para adquirir conocimiento
adicional acerca del producto y del proceso es implementar protocolos para
anlisis de robustez durante el desarrollo del ciclo en el laboratorio. Aqu,
uno podra utilizar la composicin de
la formulacin final deseada y la receta
para el secado por congelamiento deseado (optimizado) y despus desarrollar protocolos que desafen el ciclo y la
formulacin. La temperatura de anaquel
es elevada en pasos pre-definidos para
obtener temperaturas mayores de producto durante el secado primario. Puede
aplicarse el mismo principio al punto de

ajuste de presin de la cmara. Despus
del ciclo, los atributos de calidad del
producto son inspeccionados y correlacionados con los atributos observados
de desempeo del proceso, tales como
velocidades de flujo de masa, perfiles de
temperatura del producto y resistencia
del producto. De esta manera es posible
simular, por ejemplo, el impacto de una
situacin de prdida del control de presin en la cmara de secado y su impacto sobre la apariencia del producto, el
contenido de humedad, y otros factores
relevantes. Una prdida del control de
presin en la cmara dar como resultado temperaturas de producto incrementadas que a su vez pueden causar defectos cosmticos o de otra ndole.
El mismo concepto de anlisis de
robustez puede aplicarse a la etapa de
formulacin. Un cambio en la formulacin de excipientes o incluso un simple
intercambio de excipientes, tpicamente
resulta en un cambio significativo del
desempeo de la formulacin, y por lo
tanto del espacio de diseo. El uso de
mtodos estadsticos, como el DoE, ayuda durante el desarrollo de la formulacin a identificar factores relevantes. En
general los DoEs son mucho ms valiosos durante la etapa de formulacin que
durante el desarrollo del proceso debido
al nmero de experimentos requeridos.
En general, la obtencin de conocimiento adicional es ciertamente el deseo de
muchos cientficos de formulacin o de
ingenieros de proceso, pero los estrictos
tiempos en el trabajo rutinario del da a
da generalmente no dan suficiente tiempo para adentrarse ms en la ciencia.
Mayeresse (GSK Biolgicos): El
papel de estabilizadores tales como
azcar, buffer, polmeros y surfactantes
es ahora mejor entendido. No obstante,
dependiendo de la complejidad de las
molculas, pueden darse algunas sorpresas durante el desarrollo que necesitarn corregirse. El conocimiento que
surge de esto ser recordado cuando se
desarrollen nuevas molculas. Es necesario detectar todas las especificidades
de la molcula durante la primera etapa
del desarrollo porque en esta etapa puede corregirse fcilmente sin impactar
los resultados de los estudios clnicos.
Los cambios de formulacin en la lti-
trol de calidad por inspeccin del producto final. Pero si slo se registran atributos de pasa/no pasa, se pierde mucha
informacin til acerca del parmetro
que se est midiendo. Mediante la determinacin y el registro de mediciones
reales es posible aplicar simples tcnicas de control estadstico de proceso
que pueden caracterizar la capacidad del
proceso y dar advertencias de variabilidad no pronosticada mucho antes de que
el proceso llegue a un lmite de especificacin. Por ejemplo, la medicin de
la merma dentro de un rango aceptable
puede ser un indicador til de que el
proceso se est moviendo cada vez ms
cerca a un punto en donde puede ocurrir
un nivel de colapso inaceptable.
Pikal (Universidad de Connecticut): Me gustara pensar que hay ejemplos reales de la industria implementando este asesoramiento y encontrando
una respuesta entusiasta de la FDA. Sin
embargo, no tengo ningn conocimiento
directo de tales ejemplos. S, no obstante, que muchos procesos se corren ms
all de lo ptimo. Si stos fueran optimizados o al menos mejorados utilizando

buenas prcticas de secado por congelamiento existente, resultara en procesos
ms cortos con absolutamente ningn
incremento en el riesgo de prdida de
los atributos de calidad del producto.
Ciertamente, en algunos casos, el riesgo de prdida de los atributos de calidad
del producto sera menos en el proceso
rediseado.
En el rea de formulacin, sabemos
ahora formular al menos algunas protenas de tal manera que se obtiene una estabilidad muy superior, con la cantidad
de agregacin desarrollndose durante
el almacenamiento a temperatura ambiente en dos aos siendo mucho menor que la agregacin que se desarrolla
durante dos aos en almacenamiento
refrigerado. Sin embargo, no he visto
ejemplos de una compaa que reformule para reducir el nivel de agregados,
en tanto que la formulacin actual
cumple los requerimientos mnimos del
producto. PT
ma etapa de un proyecto pueden ser un

problema mayor.
Nail (Baxter Pharmaceutical Solutions): No consideramos los cambios
en la formulacin en el contexto del manejo del ciclo de vida; esto es, una vez
que se ha establecido la formulacin,
no hacemos cambios. Sin embargo, durante el desarrollo del producto, hacer
cambios sistemticos de la composicin
es parte del desarrollo del espacio de diseo en la formulacin. Esto podra ser
una grfica de Tg contra pH, por ejemplo. La idea es obtener un buen sentido
de cmo los cambios en la composicin
afectan la conducta del producto. Para
el examen de estabilidad, generalmente
nos apoyamos en el anlisis a corto plazo bajo condiciones de estrs.
Page/Steiner (GEA Pharma Systems): En el pasado, las tcnicas de
control de calidad tendan a considerar y
registrar slo datos binarios de los atributos, tales como pasa no pasa/bueno o
malo. Este enfoque est frecuentemente
enraizado en conceptos antiguos de con-
Reporte desde:
Japn
Jane Wan
Despus de una serie de reformas gubernamentales que hacen un llamado a los

participantes domsticos y extranjeros, el
mercado farmacutico japons est haciendo una reaparicin.
Image Source/Getty Images
En marzo de 2012, Pfizer Japn, una subsidiaria de Pfizer

EEUU, estableci una Divisin de Enfermedades Raras con el
objetivo de convertirse en un lder global en el tratamiento de
enfermedades raras. El Instituto Genmico de Beijing (BGI),
China en el Distrito de Yantian de Shenzhen, form el BGI Japn en Kobe, en septiembre de 2011, para incrementar su rango
de socios y para realizar investigacin conjunta con compaas
japonesas. La Corporacin Golden Biotechnology en Taipei,
Taiwn, estableci una subsidiaria con base en Tokio en abril
de 2011 para hacer salir sus suplementos de salud patentados.
Y la lista contina.
10
El bien establecido mercado farmacutico japons contina atrayendo un extenso inters e inversin extranjera. Alan
Thomas, director de planeacin de negocios y anlisis en
IMS Japn K.K., dice: Un incremento en las enfermedades
crnicas, tales como las relacionadas con la diabetes y las
cardiovasculares, y el nmero de pacientes tratados dentro
de estas enfermedades contina viendo un acceso expandido
para los farmacuticos. Adicionalmente, un incremento en las
reas de enfermedad relacionadas con especialidades, tales
como oncologa y osteoporosis, conduce el crecimiento con
un mayor uso de biolgicos y farmacuticos de especialidad.
Con estas reas de enfermedad que emergen y se expanden,
el nmero de opciones innovadoras de tratamiento tambin
est aumentando.
La economa estancada de Japn y el envejecimiento de la
poblacin han acicateado al gobierno a redisear las polticas
de salud que favorecen la entrada de empresas extranjeras. La
agencia ha dado pasos para acortar el proceso de aprobacin
de frmacos y facilitar el acceso sencillo a menores opciones de tratamiento. La mediana de aprobacin de frmacos
ha cado desde 22 hasta 15 meses en los ltimos dos aos;
y el tiempo de aprobacin para productos bajo prioridad de
revisin ha cado desde 15 a 9 meses.
El gobierno est considerando un sistema de uso compasivo que permita que los pacientes seriamente enfermos
usen frmacos que todava no se han aprobado para uso en
Japn. Este programa est pensado para pacientes que no han
respondido a tratamientos estndar y en donde no se dispone
de opciones domsticas. El gobierno tambin est buscando
permitir a las aseguradoras absorber algunos de los costos en
los que incurren los pacientes bajo este sistema. Japn ha dedicado tiempo a examinar los estudios clnicos del sector y
valorarlos tambin, y bajo las nuevas iniciativas, la cada vez
mayor aceptacin y uso de datos de estudios clnicos globales
ha reducido los costos y acelerado los tiempos. El llamado
tringulo clnico comprendido por China, Corea y Japn,
tambin ayuda a reducir el tiempo de desarrollo en Japn debido a los datos adicionales del estudio de que se dispone.
Adicionalmente, la extensin de la prima para el desarrollo

de nuevos frmacos y eliminacin del uso fuera de las indicaciones es aplicable a las modificaciones de precio del Seguro
Nacional de Salud (INH) establecidas en abril de 2010. Bajo
este sistema, los fabricantes estn estimulados para desarrollar nuevos frmacos y proporcionar informacin adicional
para los existentes cuando los productos son elegibles para
una modificacin de precios menor del NIH.
Recientemente, el gobierno cambi su enfoque de los frmacos genricos con el objetivo de incrementar la participacin en el mercado a 30% en el 2013 en un intento por hacer
frente al sobrecargado sistema de salud del pas. Para desvanecer la percepcin comn del pblico de que los frmacos
genricos son inferiores, los frmacos genricos y sus ingredientes activos se colocan bajo un riguroso control de calidad. Se requiere que los fabricantes de genricos suministren
todas las potencias y formas farmacuticas de la versin de
marca. El Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar (MHLW)
tambin requiere que los fabricantes suministren potencias
de la misma forma farmacutica que las de los productos de
marca y que las versiones genricas sean una pareja perfecta
de los productos de marca.
Ranjith Gopinathan, gerente de programa de ciencias de
la vida y prcticas de salud en Frost & Sullivan, agrega, Fuertemente respaldado por el gobierno, el mercado de genricos
est estimulado por iniciativas tales como procedimientos de
registro relajados y proveyendo incentivos a los doctores que
los prescriben por encima de los frmacos de marca.
De manera interesante, la presencia extranjera ha rediseado las estrategias de negocios de los participantes domsticos. Jamie Davies, jefe de farmacuticos y salud en Business
Monitor International, dice, Tpicamente, las compaas
farmacuticas japonesas son conservadoras por naturaleza
y se enfocan principalmente en el mercado domstico y tienen exposicin limitada en estados menos desarrollados. Sin
embargo, el efecto dual de la expiracin de la patente y la
reducida productividad en investigacin los ha forzado a ver
cada vez ms all de sus fronteras para el crecimiento de las
Pharmaceutical Technology en Espaol NOVIEMBRE / DICIEMBRE 2012

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ventas. Como resultado, varios estn buscando en mercados

emergentes para generar nuevo crecimiento.
Atencin: Descubrimiento
La economa estancada de Japn y el

envejecimiento de la poblacin han instado a establecer polticas que favorecen la entrada de empresas extranjeras.
Los premios de investigacin de PhRMA se

centran en la enfermedad de Alzheimer
Las compaas domsticas han empezado a forjar fuertes

vnculos con empresas internacionales y mercados extranjeros.
Todas las empresas lderes de Japn obtienen alrededor del
40% de sus utilidades de los mercados extranjeros, principalmente de EEUU, aunque la exposicin a los mercados emergentes est aumentando, agrega Davies. En octubre de 2010,
Takeda Pharmaceutical en Tokio anunci planes para formar
alianzas con las compaas de la India para vender sus frmacos patentados y para ofrecer servicios bsicos del negocio.
La bsqueda de M&A tambin ha cobrado impulso en
Japn con la adquisicin de Takeda de Nycomed, con base
en Zurich, Suiza, por $13,700 mdd en septiembre de 2011.
Takeda Farmacutica Brasil firm un convenio para adquirir
Multilab Indstria e Comrcio de Productos Farmacuticos,
con base en Ro Grande do Sul, Brasil, a finales del segundo
trimestre de 2012.
Desde luego, existen excepciones. Recientemente, Eisai,
con base en Tokio, ha cambiado su enfoque de vuelta a Asia
Oriental, citando el enorme potencial de la regin, especialmente ahora que el mercado japons se est volviendo atractivo nuevamente gracias a las iniciativas gubernamentales.
De manera similar, Sawai Pharmaceutical en Osaka se est
concentrando en el mercad japons y explorando sociedades
con compaas farmacuticas ms grandes para expandir su
rango teraputico.
Thomas agrega, Desde la perspectiva de un portafolio,
las compaas farmacuticas japonesas pondrn su enfoque
en los farmacuticos de especialidad, oncologa y plataformas biolgicas. Esta actividad de adquisicin ganar impulso
como estrategia para la entrada al mercado y expansin del
portafolio. Aunque las empresas domsticas controlan el
66% de la participacin del mercado farmacutico japons,
el mercado sigue siendo atractivo para los grandes jugadores
extranjeros por su menor riesgo y exposicin en comparacin
con otros mercados. De hecho, una fuente de Bloomberg indica que las compaas prominentes lo estn haciendo muy
bien. Pfizer aument las ventas japonesas a $7,300 mdd el
ao pasado y las cifras de GlaxoSmithKline fueron hasta de
28% en el mismo ao. Las compaas de gran escala estn
bien posicionadas debido a sus fuertes proyectos de ltima
etapa y sus agresivos objetivos de lanzamiento para continuar
creciendo los siguientes dos o tres aos. Por otro lado, los
jugadores a menor escala sin presencia en Japn pueden tener
una opcin para obtener licencias o asociarse para mantener
el crecimiento.
Jane Wan es escritora independiente con base en Singapur
12
El 12 de septiembre de 2012, la asociacin de Investigacin

Farmacutica y Fabricantes de Amrica (PhRMA) es coanfitrin de un nuevo programa de premios nacionales en el
Newseum, en Washington, DC, para honrar a los individuos
y organizaciones que han contribuido significativamente para
el avance del cuidado del paciente y la innovacin mdica en
los Estados Unidos. Los nuevos premios anuales, llamados
los Premios de Investigacin y Esperanza, estn reemplazando al Premio del Descubrimiento de PhRMA y este ao, se
concentrar en la lucha contra la Enfermedad de Alzheimer.
La Fundacin de Alzheimer de Amrica, la Alianza Nacional
para el Cuidado y la Asociacin Nacional para el Cuidado
en Casa y Hospicios son co-anfitriones del evento del 2012.
Pharmaceutical Technology es un copartcipe de medios para
los premios, los cuales se darn en las siguientes categoras,
de acuerdo al PhRMA:
El Premio de Investigacin y Esperanza para la Investigacin Acadmica en el Alzheimer: Presentado a los individuos o grupos de trabajo de la comunidad acadmica por la
investigacin excepcional en la bsqueda de una cura de la
enfermedad de Alzheimer.
El Premio de Investigacin y Esperanza para la Investigacin de la Industria Biofarmacutica en el Alzheimer: Presentado a individuos o grupos de trabajo de una compaa
biofarmacutica por la investigacin excepcional en la bsqueda de una cura de la enfermedad de Alzheimer.
El Premio de Investigacin y Esperanza para la Defensa
del Paciente: Este premio se presenta para un individuo u
organizacin que haya tenido un impacto significativo en
el respaldo y defensa de temas legislativos o regulatorios de
poltica de salud. Su trabajo ha incrementado la conciencia,
y el financiamiento para la investigacin o el acceso al cuidado. El premio reconoce el involucramiento, el compromiso y el logro para la lucha contra el Alzheimer.
El Premio de Investigacin y Esperanza Campen Voluntario: este premio se le presenta a un individuo que haya
afectado significativamente las vidas de los pacientes y/o de
los cuidadores de una manera caritativa o humanitaria. El
Campen Voluntario reconoce a los individuos y cuidadores
que se entregan sin egosmos para ayudar a otros que estn
en necesidad.
Esta ceremonia de premiacin celebra la evolucin de la
investigacin y el progreso hecho en la batalla contra dicha
enfermedad tan compleja y devastadora. An as, a pesar de
los enormes retos que los cientficos biofarmacuticos continan enfrentando para luchar contra el Alzheimer, los logros
que estaremos reconociendo nos dan esperanzas, dijo John
J. Castellani, presidente y CEO de PhRMA. Esta es tambin
una oportunidad para reconocer mejor a aqullos individuos
que han dedicado su vida a ayudar a pacientes que sufren de
esta enfermedad tan debilitante.
Los ganadores del premio a la ciencia estn siendo seleccionados por un comit especial de la Fundacin de PhRMA.
Los premios de defensa estn siendo seleccionados por un
comit formado por PhRMA y representantes del coanfitrin.
Las entrevistas con los ganadores aparecern en el nmero
del Pharmaceutical Technology de diciembre de 2012. Para
mayor informacin, visite el sitio web de Premios de PhRMA
http://www.phrma.org/AWARDS.
Angie Drakulick
Pharmaceutical Technology en Espaol NOVIEMBRE / DICIEMBRE 2012

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Postura Oficial: GMPs en la Fase Inicial
GMPs para la validacin de mtodos en el desarrollo inicial

Perspectiva de la Industria (Parte II)
Donald Chambers, Gary Guo, Brent Kleintop, Henrik Rasmussen, Steve Deegan, Steven Nowak, Kristin
Patterson, John Spicuzza, Michael Szuluc, Karla Tombaugh, Mark D. Trone, Zhanna Yuabova
Los autores, parte del Consorcio Internacional

sobre Innovacin y Calidad en Desarrollo
Farmacutico, IQ Consortium), exploran y
definen los esquemas y prcticas comunes
de la industria cuando se aplican las GMPs en
el desarrollo inicial. Un grupo de trabajo del
consorcio tiene como objetivo desarrollar una
serie de recomendaciones que pueden ayudar
a la industria a identificar oportunidades
para mejorar el tiempo para llegar a los
primeros estudios en humanos y reducir los
costos del desarrollo, manteniendo mientras
tanto los estndares de calidad requeridos y
garantizando la seguridad del paciente. Este
artculo es el segundo de una serie y se enfoca
a la validacin del mtodo en la primera etapa
del desarrollo.
Donald Chambers est en ciencias analticas en Merck Research

Laboratories, Gary Guo est en IyD analtico en Amgen, Brent
Kleintop* est en desarrollo analtico y bioanaltico en Bristol-Myers
Squibb Co., Henrik Rasmussen est en desarrollo analtico en Vertex
Pharmaceuticals, Steve Deegan est en Operaciones de Aseguramiento
de Calidad en Abbott, Steven Nowak est en IyD Analtico NCE, IyD
Farmacutico Global en Abbott, Kristin Patterson est en IyD de
mercados emergentes en GlaxoSmithKline, John Spicuzza est en
desarrollo analtico en Baxter, Michael Szuluc est en desarrollo
analtico en Bioden Idec, Karla Tombaugh est en IyD/Calidad de
Comercializacin, Divisin de Manufactura de Merck, en Merck & Co.,
Mark D. Trone est en desarrollo analtico, molculas pequeas, en
Millennium Pharmaceuticals, y Zhanna Yuabova est en desarrollo
analtico, EEUU, en Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals.
*A quien debe dirigirse la correspondencia.
14
l Consorcio Internacional sobre Innovacin y Calidad en Desarrollo Farmacutico (IQ) se form en el

2010 como una asociacin de ms de 25 compaas
farmacuticas y de biotecnologa con la misin de
lograr avances en estndares basados en la ciencia y manejados cientficamente y en regulaciones para medicamentos
en todo el mundo. En la edicin pasada del Pharmaceutical
Technology, se present un artculo el cual describe un panorama general de las recomendaciones consolidadas de IQs de
las Buenas Prcticas de Manufactura (GMPs) en el grupo de
trabajo (WG) para el Desarrollo Inicial (1). El centro de esta
WG de IQ ha sido desarrollar esquemas recomendados sobre
cmo aplicar las GMPs en las actividades de desarrollo del
CMC en su fase inicial que abarcan desde la Fase I hasta la
Fase IIa. Una premisa clave de las GMPs en el WG de Desarrollo Inicial es que las guas existentes de las GMPs para el
desarrollo inicial son vagas y que una claridad mejor en la definicin de las expectativas de las GMPs producira un avance
en la innovacin en el desarrollo farmacutico de molculas
pequeas mejorando los tiempos del ciclo y reduciendo los
costos, manteniendo mientras tanto la calidad apropiada del
producto y garantizando la seguridad del paciente.
Una consecuencia de la ausencia de claridad que rodea
las expectativas de las GMP en la fase inicial es que se ha
variado la interpretacin y aplicacin de las guas existentes
de las GMP a travs de la industria, dependiendo de la propia
cultura de la compaa individual y de la tolerancia al riesgo.
Los debates internos dentro de una compaa han resultado
con frecuencia en la aplicacin inapropiada de las interpretaciones conservadoras de un tamao nico para todo que
se apoyan en las guas de la Conferencia Internacional de
Armonizacin (ICH) que son ms apropiadas para productos farmacuticos que se aproximan al punto de la solicitud
de autorizacin para la comercializacin. En muchos casos,
la aplicacin errnea de estas expectativas comerciales GMP
del ICH durante el desarrollo clnico inicial no distinguen las
diferencias en requerimientos entre el desarrollo inicial y el
desarrollo en la ltima etapa (Fase IIb y ms all). Un objetivo clave de este WG del IQ, por lo tanto, ha sido definir
colectivamente en el desarrollo inicial dentro de las prcticas
industriales aceptables- algunas expectativas GMP que permiten tener una flexibilidad apropiada que sea consistente con
las guas y estatutos regulatorios existentes (2).
Tabla I: Resumen del enfoque propuesto para la validacin de mtodos para el desarrollo inicial y posterior.
Tipo de mtodo analtico
Identificacin
Parmetro de validacin
Primera
fase
ltima
fase
Impurezas
(cuantitativa)
Ensayo
Primera
fase
ltima
fase
Primera
fase
ltima
fase
Impurezas
(prueba lmite)
Primera
fase
ltima
fase
Pruebas fsicas
Primera
fase
ltima
fase
Especificidad
Componente mayor
Degradacin forzada
Impurezas conocidas/
excipientes
+1
+1
+3
+3
Exactitud
+
+
Precisin
Repetibilidad
Precisin intermedia
Reproducibilidad
+
+
Sensibilidad
Lmite de cuantificacin
+3
Lmite de deteccin
+
+
Linealidad
Componente principal
+2
Impurezas
Rango
+2
+2
Robustez del mtodo

Estabilidad de la
solucin
Variacin del parmetro
del mtodo
+
+
+
+
+
+
+
+
Nota: 1 se refiere al anlisis del producto farmacutico solamente. 2 es la linealidad derivada utilizando menos estndares que la
validacin de la ltima fase. 3 se determina utilizando el API como sustituto.
Segn se seal en el artculo de introduccin anterior,

los esfuerzos de las GMPs en el WG de Desarrollo Inicial se
han concentrado en las siguientes cuatro reas de actividades:
validacin de mtodos analticos, especificaciones, manufactura de productos farmacuticos y estabilidad. El alcance
inicial de estos esfuerzos ha estado limitado al desarrollo de
frmacos de molcula pequea el cual soporta los estudios
clnicos Primero en Humanos (FIH) hasta la Fase IIa (Prueba
de Concepto). Dentro de esta revista, se estarn publicando
en los prximos meses una serie de artculos que describen
un esquema recomendado para la aplicacin de las GMPs en
cada una de estas reas. En la edicin de este mes, los autores
abogan por un enfoque de ciclo de vida para la validacin
de mtodos, el cual es iterativo por naturaleza con el fin de
alinearse con la evolucin del proceso de manufactura y la
expansin del espacio de conocimiento del producto.
Desde 2004 no se ha publicado una perspectiva colectiva
de la industria farmacutica sobre la validacin del mtodo
analtico con respecto a la fase de desarrollo (3). La gnesis
del artculo del 2004 se present durante una serie de talleres
patrocinados por el Grupo Tcnico Analtico de Investigacin
Farmacutica y Fabricantes de Amrica (PhRMA) en sep-
tiembre de 2003. El artculo al que se hace referencia, resumi las recomendaciones para un enfoque en fases para la validacin del mtodo para sustancias farmacuticas de pequea
molcula y productos farmacuticos en el desarrollo clnico
inicial. Aunque se han publicado otras pocas revisiones sobre las prcticas de validacin del mtodo (4), este artculo
proporciona una perspectiva de la industria actual, con una
amplia base, sobre los enfoques apropiados de validacin del
mtodo durante las primeras fases del desarrollo del producto
farmacutico.
Esta amplia evaluacin de la industria de la validacin
de mtodos tambin revel la necesidad de diferenciar claramente el contexto de los trminos de validacin y calificacin. La calificacin del mtodo est basada en el tipo,
propsito que se persigue, y comprensin cientfica del tipo
de mtodo en uso durante la experiencia del desarrollo inicial.
Aunque no se usen para la liberacin GMP de los materiales
clnicos, los mtodos calificados son mtodos experimentales
confiables que pueden ser usados para el trabajo de caracterizacin, como es el caso de los estndares de referencia y la
prediccin cientfica de la vida de anaquel.
Tambin se presente una perspectiva sobre algunos rePharmaceutical Technology en Espaol
15

cientes desafos y estrategias de los mtodos analticos, como
los mtodos de impureza genotxica, el uso de mtodos genricos, y mtodos usados para el anlisis de materiales de
toxicologa o muestras de estabilidad para determinar las condiciones de almacenamiento etiquetadas, perodos de reanlisis y vida de anaquel de los APIs y productos farmacuticos.
El enfoque a la validacin del mtodo descrita en el presente
se basa en lo que se consideran las mejores prcticas vigentes
usadas por organizaciones de desarrollo que participan en el
consorcio IQ. Adicionalmente, este enfoque contiene algunos
aspectos los cuales representan nuevos esquemas cientficamente slidos y apropiados que les podran facilitar a los
cientficos de desarrollo para ser ms eficientes sin comprometer la calidad del producto o la seguridad del paciente. Se
presentan estas mejores prcticas aceptables dirigidas cientficamente para proveer orientacin y un hito para los grupos de trabajo en colaboracin de los cientficos analticos,
colegas regulatorios y expertos en cumplimiento que estn
desarrollando estndares de prcticas a ser usadas durante las
primeras etapas del desarrollo farmacutico. Los puntos de
vista expresados en este artculo se basan en la experiencia
industrial acumulada de los miembros del grupo de trabajo IQ
y no refleja la poltica oficial de sus respectivas compaas.
Parmetros del mtodo en la primera fase que

requieren validacin
En el desarrollo inicial, uno de los principales propsitos de

los mtodos analticos es determinar la potencia de los APIs
y los productos farmacuticos para asegurar que se entregue
la dosis correcta en la clnica. Los mtodos deben ser tambin
indicadores de estabilidad, capaz de identificar impurezas y
degradantes, y permitir la caracterizacin de los atributos clave, tales como la liberacin del frmaco, la uniformidad del
contenido, y las propiedades relacionadas con la forma. Estos
mtodos son necesarios para asegura que los lotes tengan un
perfil de seguridad consistente y acumular el conocimiento
de los parmetros clave del proceso con el fin de controlar y
asegurar una manufactura y biodisponibilidad consistente en
la clnica. En las ltimas etapas del desarrollo del frmaco,
cuando los procesos estn asegurados y necesitan ser transferidos a instalaciones de manufactura en todo el mundo, los
mtodos necesitan ser rentables, operacionalmente viables y
adecuadamente robustos de manera que los mtodos se comporten consistentemente sin importar dnde son ejecutados.
En la consideracin del propsito de los mtodos en el desarrollo inicial contra el posterior, los autores hablan en favor de
que no es necesaria la misma cantidad de experimentos rigurosos y extensos de validacin del mtodo, segn se describe
en el ICH Q2 Validacin Analtica, para los mtodos usados
para soportar el desarrollo del frmaco en la etapa inicial (5).
Este enfoque es consistente con el ICH Q7 Buenas Prcticas
de Manufactura, el cual defiende el uso de controles de laboratorio cientficamente slidos (ms que validados) para el
API en los estudios clnicos (6). Adicionalmente, un proyecto
de gua de la FDA sobre procedimientos y mtodos analti16
cos est en favor de que la cantidad de informacin necesaria

sobre la validacin de procedimientos y mtodos analticos
variar con la fase de la investigacin (7).
La perspectiva de IQ con respecto a cules parmetros del
mtodo deben ser validados tanto para los mtodos en primera etapa como en ltima etapa se resume en la Tabla I. En esta
tabla, los mtodos de identificacin se consideran aqullos
No son necesarios experimentos

rigurosos y extensos de validacin
de mtodos para los mtodos usados
en el soporte del desarrollo del frmaco
en la primera etapa.
que discriminan el analito de inters de los compuestos con
estructuras similares (o disimilares) o de una mezcla de otros
compuestos para asegurar la identidad. Esta categora incluye, aunque no est limitada a mtodos de identificacin que
utilizan cromatografa de lquidos de alta resolucin (HPLC),
espectroscopa de infrarrojo con transformada de Fourier
(FTIR), y Espectroscopa Raman. Los mtodos de ensayo se
utilizan para cuantificar el componente principal de inters.
Esta categora incluye, pero no est limitada al ensayo del
frmaco, uniformidad de contenido, ensayo de contra-in,
ensayo de conservadores, y mediciones de disolucin. Los
mtodos de impurezas se utilizan para la determinacin de
impurezas y degradantes e incluyen mtodos para impurezas
orgnicas, impurezas inorgnicas, productos de degradacin
y total de voltiles. Para diferenciar ms esta categora de
mtodos, se proveen recomendaciones por separado para los
mtodos cuantitativos y de prueba lmite, los cuales miden las
impurezas. La categora de las pruebas fsicas en la Tabla
I puede incluir tamao de partcula, distribucin de la gota,
patrn de roco, rotacin ptica y metodologas tales como
Difraccin con Rayos X y Espectroscopa Raman. Aunque se
dan recomendaciones representativas de parmetros potenciales a considerar para la validacin de estas pruebas fsicas, los
parmetros especficos a ser evaluados probablemente difieran para cada tipo de prueba.
Cuando se compara el enfoque de validacin del mtodo
sealado para el desarrollo inicial contra los estudios de validacin del mtodo realizados para soportar los sometimientos
del NDA y el control de los productos comerciales, los parmetros que involucran los estudios inter-laboratorio (es decir,
precisin intermedia, reproducibilidad y robustez) no se realizan tpicamente durante el desarrollo en etapa inicial. Los estudios inter-laboratorio pueden ser reemplazados por evaluaciones apropiadas de transferencia del mtodo y verificados
mediante los requisitos de aptitud del sistema que garanticen
que el mtodo se comporta segn lo proyectado a travs de
los laboratorios. Debido a los cambios en las rutas de sntesis
y las formulaciones, las impurezas y los productos de degradacin formados pueden cambiar durante el desarrollo. En
consecuencia, las sustancias relacionadas son con frecuenta
determinadas utilizando el porcentaje de rea, asumiendo que
los factores de respuesta relativos son similares a los del API.
Si se utiliza el mismo supuesto para realizar los anlisis y en
la evaluacin y calificacin de las impurezas toxicolgicas,
cualquier correccin posterior al nivel de impurezas es autocorrectiva y por lo tanto mitiga el riesgo de que los sujetos
estn expuestos a impurezas no calificadas. Como resultado,
tpicamente no se realizan estudios extensos para demostrar el
balance de masas durante el desarrollo inicial.
Adems de un nmero menor de parmetros que se evalan en el desarrollo preclnico e inicial, tambin es tpico reducir el alcance de la evaluacin de cada parmetro y el uso de
criterios de aceptacin ms amplios para demostrar la aptitud
de un mtodo. Dentro del desarrollo inicial, el enfoque para
la validacin o calificacin tambin difiere en lo que se est
analizando, con expectativas ms estrictas para mtodos que
soportan las especificaciones de liberacin y de estabilidad
clnica, que para los mtodos cuyo objetivo es adquirir conocimiento de los procesos (es decir, anlisis en proceso, y as
sucesivamente). Sigue una evaluacin de los requerimientos
para los mtodos de liberacin y de estabilidad clnica. Las
definiciones de cada parmetro estn en las guas del ICH y
no sern repetidas en el presente (5). La evaluacin defendida
permite un rgimen de anlisis reducido apropiado. Aunque
IQ defiende el hecho de realizar la validacin de los mtodos
de liberacin y estabilidad como se presentan aqu, los detalles se presentan como un esquema general, con la comprensin de que el nmero de replicados y criterios de aceptacin
pueden diferir sobre la base de caso por caso. Como tal, el
siguiente esquema no pretende ofrecer una gua completa.
Especificidad. La especificidad provee tpicamente el
mayor desafo en los mtodos de la fase inicial ya que cada
componente a ser medido debe medirse como una sola en-
tidad qumica. Este reto es tambin cierto para los ltimos

mtodos, pero se amplifica durante los mtodos de la primera
fase para el ensayo y las impurezas en que:
El conocimiento qumico con respecto a las sustancias
relacionadas est limitado.
Con frecuencia hay un mayor nmero de sustancias
relacionadas que en las rutas sintticas comerciales.
Las sustancias relacionadas que necesitan ser cuantificadas pueden diferir significativamente de lote a
lote conforme la sntesis cambia y se introducen nuevas
formulaciones.
Aunque los datos necesitan estar

documentados, no se requieren
reportes detallados del mtodo y
la validacin para asegurar el
cumplimiento en el desarrollo inicial.
Un enfoque comn para demostrar la especificidad para
el ensayo y el anlisis de impurezas se basa en llevar a cabo
descomposicin forzada y experimentos de compatibilidad de
excipientes para generar potenciales productos de degradacin y para desarrollar un mtodo que separe los potenciales productos de degradacin, las impurezas del proceso, los
excipientes del producto farmacutico (cuando aplique), y el
API. Notablemente, los requerimientos son menos estrictos
para los mtodos en donde las impurezas no estn cuantificadas tales como los mtodos del ensayo o de la disolucin.
En estos casos, la especificidad se requiere slo para el API.
Exactitud. Para los mtodos usados en el desarrollo inicial, la exactitud generalmente es evaluada aunque tpicamente con menos replicados que los que se tendran para un
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17

mtodo destinado a soportar los estudios clnicos en ltima
etapa. Para determinar el API en el producto farmacutico,
pueden realizarse experimentos de adicin de placebo por
triplicado en el 100% de la concentracin nominal y determinar los recobros. Son aceptables recobros de 95 105%
para mtodos del producto farmacutico (con especificaciones de 90 110% del etiquetado). Se requieren criterios de
aceptacin de la validacin ms cerrados para los productos
farmacuticos con especificaciones ms cerradas. Para las
impurezas, la exactitud puede ser evaluada utilizando el API
como un sustituto asumiendo que el sustituto es indicador del
comportamiento de todas las impurezas, incluyendo el mismo factor de respuesta. La exactitud puede ser realizada en el
lmite de la especificacin (o el umbral de reporte) mediante
la adicin por triplicado. Los recobros de 80 120% se consideran por lo general aceptables, aunque dependern del nivel
de concentracin de la impureza. Para las pruebas donde las
mediciones se hacen en diferentes concentraciones (contra
una concentracin nominal), como el anlisis de disolucin,
puede ser necesario evaluar la exactitud en ms de un nivel.
Precisin. Para los mtodos de la fase inicial, slo se examina la repetibilidad de la inyeccin y el anlisis. La desviacin estndar relativa (DER) del % de rea se determina
tpicamente con 5 replicados. La repetibilidad es determinada
en el 100% de la concentracin nominal para el API, siendo
las impurezas evaluadas en el umbral del reporte utilizando el
API como sustituto. El criterio de aceptacin de 1% de DER
(repetibilidad de la inyeccin) o de 2% de DER (repetibilidad
del anlisis) para el API son sealados con frecuencia. Para
las impurezas, son aceptables lmites de precisin ms elevados (p.ej., 10-20%) y deben considerar el nivel de la impureza
que se est midiendo (repetibilidad de la inyeccin y del anlisis). Para las pruebas en las que las mediciones se hacen en
diferentes concentraciones (contra una concentracin nominal), tales como el anlisis de disolucin, puede ser necesario
evaluar la repetibilidad en ms de un nivel.
Lmite de deteccin y lmite de cuantificacin. Es necesaria una evaluacin de la sensibilidad para determinar el
nivel al cual pueden observarse las impurezas. Utilizando el
API como sustituto, puede hacerse una evaluacin prctica
demostrando que la seal de una muestra preparada en el umbral del reporte produce una relacin de seal a ruido de ms
de 10. Puede determinarse un lmite de cuantificacin a partir
de esta evaluacin, calculando la concentracin que sera requerida para producir una relacin seal a ruido de 10:1. De
manera similar, puede calcularse un lmite de deteccin como
la concentracin que producira una relacin de seal a ruido
de 3:1. Sin embargo, se hace nfasis en que el lmite de cuantificacin prctico al cual se verifica que el nivel ms bajo de
inters (umbral de reporte) proporciona una seal al menos 10
veces la del ruido y por lo tanto puede ser cuantificada, es de
importancia primordial.
Linealidad. La linealidad puede determinarse de curvas
de calibracin de 3 puntos en concentraciones de la prueba
de 70, 100 y 130% del nominal (API) para el ensayo o de 3
18
puntos que vayan desde el umbral de reporte hasta 130% del

lmite de especificacin para impurezas. El API se usa como
el analito sustituto para las impurezas. Para ambos anlisis,
puede establecerse un criterio de validacin como R2 > 0.995.
Para las pruebas donde son necesarias las mediciones sobre
rangos de concentracin ms amplios, tales como el anlisis
de disolucin, puede examinarse un rango lineal ms amplio
utilizando una calibracin de 3 puntos.
Rango. Al igual que para los mtodos de la ltima fase,
el rango se infiere de los estudios de exactitud, precisin y
linealidad.
Robustez. El anlisis completo de robustez no se realiza durante el desarrollo inicial. No obstante, debe realizarse
una evaluacin de la estabilidad de la solucin para demostrar
el perodo de vida viable de los estndares y las muestras.
Especficamente, las soluciones deben considerarse estables
cuando se cumplen las siguientes condiciones:
El ensayo del API cambia en no ms de 2%
No se observa ninguna nueva impureza mayor que el
umbral de reporte.
Las impurezas en el umbral de reporte cambian en no
ms de 30%; las impurezas en los niveles entre el umbral
de reporte y el lmite de la especificacin cambian en no
ms de 20% y las impurezas en o por arriba del lmite de
especificacin cambian en no ms de 15%.
De manera notable, si la validacin se realiza concurrentemente con el anlisis de la muestra como una aptitud del
sistema extendida, debe evaluarse la estabilidad de la solucin
por separado. Esta evaluacin se realiza tpicamente como
parte del desarrollo del mtodo.
Mtodos en fase inicial que requieren validacin
Durante las discusiones que se sostuvieron para desarrollar este esquema para la validacin de mtodos en la fase
inicial, fue evidente que el contexto de los trminos validacin y calificacin no era usado universalmente dentro de
todas las compaas del IQ. Para facilitar un entendimiento
comn de este enfoque, los autores se referirn por lo tanto a
mtodos validados como aqullos mtodos que se comportan como se esperaba cuando se someten a la serie de pruebas
analticas descritas en este esquema. Los mtodos calificados se considera que son mtodos analticos que se someten
a estudios menos estrictos para demostrar que son cientficamente vlidos para el uso que se pretende. En las siguientes
secciones, los autores recomiendan qu tipos de mtodos tpicamente empleados en el desarrollo inicial requieren ya sea
validacin o calificacin.
Mtodos para anlisis de liberacin y para soportar la
manufactura GMP. En el desarrollo inicial, se utilizan especificaciones para controlar la calidad de los APIs y de los
productos farmacuticos. La consideracin de las especificaciones le pone gran nfasis a la seguridad del paciente ya que
el conocimiento del API o del proceso del producto farmacutico est limitado debido al bajo nmero de lotes producidos
en esta etapa del desarrollo. Las especificaciones tpicamente
contienen un nmero de diferentes pruebas analticas que deben realizarse para asegurar la calidad del API o del producto
farmacutico. Los atributos tpicos del material, tales como
la apariencia, la potencia, la pureza, la identidad, la uniformidad, los solventes residuales, el contenido de agua, y las
impurezas orgnicas/inorgnicas, se analizan contra criterios
de aceptacin establecidos. Los mtodos especficos para el
API y el producto farmacutico para potencia, impurezas,
uniformidad y otros deben ser validados segn se describi
anteriormente y que demuestren que son adecuados para el
uso que se pretende en el desarrollo de la fase inicial antes de
la liberacin. Si se utilizan mtodos farmacopeicos para analizar contra una especificacin (p.ej., FTIR para identificacin
y titulacin por Karl Fischer [KF] para contenido de agua),
stos deben ser evaluados y/o calificados para que sean aptos
para analizar el API o el producto farmacutico antes de usarlo sin validacin. Los materiales usados en la manufactura de
la sustancia farmacutica y del producto farmacutico GMP
usados para los estudios clnicos en la fase inicial, para los
cuales no estn detalladas las especificaciones en un sometimiento regulatorio (p.ej., penltimos, materiales de inicio,
intermedios aislados, reactivos y excipientes) slo necesitan
estar calificados para su uso proyectado. La transferencia de
mtodos es menos rigurosa en esta etapa inicial de desarrollo
y puede lograrse utilizando experimentos de covalidacin o
evaluaciones simplificadas.
Segn se mencion, la calificacin del mtodo se diferencia con frecuencia de la validacin del mtodo. Los experimentos para demostrar la calificacin del mtodo se basan en
el propsito proyectado del mtodo, la comprensin cientfica
del mtodo adquirida durante el desarrollo del mismo y el
tipo de mtodo. Este es un paso importante para asegurar que
pueden generarse reproduciblemente datos confiables para
nuevos frmacos en investigacin en las etapas iniciales del
desarrollo. Los mtodos calificados no deben usarse para la
liberacin del API o del producto farmacutico contra especificaciones y estudios de estabilidad concurrentes. Sin embargo, puede hacerse la caracterizacin del material de referencia
con mtodos calificados.
La generacin del conocimiento del proceso en el desarrollo inicial est evolucionando rpidamente. Numerosas muestras son analizadas durante el desarrollo inicial para adquirir
conocimiento del producto en diversas etapas del proceso.
Los resultados de estas muestras son slo para informacin
y los mtodos usados para este tipo de anlisis no se requiere
que sean validados o calificados. Sin embargo, para asegurar la exactitud del conocimiento que se est generado, debe
usarse un juicio cientfico vlido para garantizar la aptitud de
cualquier mtodo analtico usado para propsitos informativos solamente.
Mtodos genricos o generales. Una estrategia analtica comn empleada con frecuencia en el desarrollo inicial es
el uso de mtodos genricos o generales que se ajustan al proceso para una prueba especfica a travs de mltiples productos
(p.ej., cromatografa de gases para solventes residuales). Estos
mtodos deben ser validados si se utilizan para probar contra una especificacin establecida. El esquema sugerido para
validar estos mtodos en el desarrollo inicial se lleva a cabo
tpicamente en dos etapas. La etapa 1 involucra validar los parmetros que son comunes para cada producto con el cual puede usarse el mtodo. La linealidad de las soluciones estndar
y la repetibilidad de la inyeccin pertenecen a esta etapa. La
etapa 2 de la validacin involucra la identificacin de los parmetros que son especficos para el producto individual, como
la exactitud. La especificidad puede ser demostrada en la etapa
1 para atributos no relacionados con el producto y en la etapa 2
para atributos relacionados con el producto. La etapa 1 de validacin se presenta previa al anlisis GMP. Este enfoque para
la validacin de mtodos que se ajustan al propsito puede
aportar eficiencia para el desarrollo del frmaco conservando
recursos en las primeras fases del desarrollo y puede asegurar
la confiabilidad de la aplicacin proyectada del mtodo.
Mtodos para GTI y calificacin toxicolgica del lote.
La necesidad de mtodos analticos para demostrar el control
de impurezas genotxicas (GTI) se ha desarrollado recientemente debido a las expectativas y lineamientos provistos por
las autoridades regulatorias (8, 9). Con frecuencia, estos mtodos requieren alta sensibilidad con lmites de cuantificacin
en el rango de partes por milln (ppm). Aunque los niveles de
control para los GTIs (conocidos como umbral de problema
toxicolgico) es menos estricto para los estudios clnicos iniciales (p.ej., ingestin del paciente < 50 g/da para estudios
clnicos de <30 das contra 1.5 g/da para estudios clnicos
ms prolongados), las autoridades regulatorias esperan que el
control de las GTI sea demostrado durante el desarrollo inicial. Dependiendo de cundo un GTI es generado potencialmente durante una sntesis del API, las GTIs pueden estar listadas en las especificaciones. La validacin de estos mtodos
es nuevamente dependiente del uso proyectado del mtodo.
Los mtodos usados para la evaluacin pueden ser calificados a menos que sean usados para analizar contra una especificacin como parte de la liberacin clnica. La calificacin
del mtodo tambin se considera apropiada si el mtodo est
destinado para caracterizacin o liberacin de los artculos de
prueba para un estudio de toxicologa.
Mtodos para estabilidad de los APIs y productos farmacuticos. Los lotes del API y del producto farmacutico
se exponen tpicamente a condiciones de estrs acelerado y
se analizan en intervalos programados para evaluar si se ha
presentado alguna degradacin. La vida de anaquel del API o
del producto farmacutico esto es, el perodo de tiempo de
almacenamiento en una condicin especfica dentro del cual
la sustancia farmacutica y el producto farmacutico cumplen
sus especificaciones establecidas, se basa en los datos analticos generados a partir de estos estudios. Para esta aplicacin,
los mtodos analticos necesitan ser indicadores de estabilidad (p.ej., capaces de detectar y cuantificar los degradantes)
para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de una sustancia farmacutica y producto farmacutico. Con frecuencia,
los mtodos analticos para realizar pruebas de estabilidad son
19

los mismos mtodos usados para analizar contra una especificacin para el anlisis de liberacin; estos mtodos deben ser
validados. Sin embargo, si se realizan pruebas adicionales que
no estn incluidas en la especificacin establecida, pueden estar calificadas para su uso proyectado, en lugar de validarlas.
Mtodos de anlisis en proceso. El anlisis en proceso
(IPT) durante la manufactura de la sustancia farmacutica y
el producto farmacutico puede hacerse en lnea, dentro de
la lnea o fuera de la lnea. Los resultados generados del IPT
son usados para monitorear procesos que involucran el trmino de la reaccin, la remocin de solventes, la remocin de
impurezas y la uniformidad de contenido de la mezcla. Los
parmetros de manufactura pueden ajustarse con base en los
resultados del IPT. Los mtodos de IPT son con frecuencia
muy limitados en su alcance. En el desarrollo inicial, el beneficio primario de llevar a cabo IPTs es la generacin del
conocimiento del proceso y no como un control o especificacin. Como resultado, an cuando el IPT es esencial para la
fabricacin de la sustancia farmacutica y del producto farmacutico, la calificacin de un mtodo IPT es apropiada en
el desarrollo en la fase inicial.
Documentacin y otros requerimientos. El alcance de la
documentacin y las prcticas asociadas en el desarrollo inicial debe estar alineado con el nivel apropiado de validacin
del mtodo segn se discuti antes. En este artculo, los autores proveen una perspectiva sobre el nivel de documentacin
apropiado, el protocolo y la generacin de criterios de aceptacin, la calificacin de los instrumentos y la supervisin de
la unidad de aseguramiento de calidad para la validacin y
calificacin del mtodo en la fase inicial. El enfoque les da a
los cientficos de desarrollo la flexibilidad para adaptarse eficientemente al entorno dinmico tpico dentro del desarrollo
farmacutico en la fase inicial, asegurando mientras tanto la
seguridad del paciente y la integridad cientfica del proceso
de validacin.
Con respecto a la documentacin, la perspectiva de IQ es
que los datos crudos que se generan durante la validacin del
mtodo en la primera fase deben ser generados y mantenidos
en un formato de datos compatible con el almacenamiento.
La integridad de los datos crudos debe controlarse de tal manera que puedan recuperarse para abordar futuras cuestiones
tcnicas y relacionadas con el cumplimiento. La documentacin apropiada de los datos y los experimentos de validacin
tambin debe considerarse como un aspecto importante de la
validacin en la fase inicial. La disponibilidad de los sistemas
de libreta electrnica (ELN) ha proporcionado una alternativa
viable, ms eficiente a la del uso de libretas de papel tradicionales. En el desarrollo de las polticas para implementar
ELNs, el objetivo no debe ser que todas las prcticas de documentacin usadas con libretas de papel sean replicadas.
Ms bien, el ELN debe poseer los suficientes controles para
el uso proyectado de los datos. En muchos casos, los sistemas
electrnicos tales como las ELNs transformarn el proceso de
trabajo y los controles que proporciona se lograrn de manera
completamente nueva en comparacin con el sistema anticuado al cual estn reemplazando.
20
Aunque los datos necesitan estar documentados como se

describe anteriormente, es posicin de los autores que no se
requieran reportes formales detallados del mtodo y la validacin para asegurar el cumplimiento en el desarrollo inicial.
Necesitan estar en vigor los controles adecuados para asegurar que los parmetros del mtodo, usados para ejecutar los
mtodos validados son equivalentes a los parmetros usados
durante la validacin. La generacin de breves reportes sumarios del mtodo y la validacin se requieren slo cuando
son necesarios para completar los requisitos del sometimiento
regulatorio o para tratar solicitudes o cuestiones de las autoridades de salud. Los resmenes de validacin no son requeridos para presentar todos los datos de validacin, sino ms
bien un resumen de los estudios pertinentes suficientes para
demostrar que el mtodo est validado para cumplir los requerimientos de su uso proyectado. Una vez que los reportes
son generados y aprobados internamente, debe disponerse de
procedimientos aprobados de control de cambios y seguirse
para mantener un estado apropiado de control sobre la ejecucin del mtodo y la disponibilidad del reporte.
Aunque la perspectiva de los autores es que necesita existir un plan de validacin para la validacin de mtodos para
la fase inicial, la organizacin analtica podra considerar diferentes mecanismos para llenar esta necesidad. Por ejemplo,
las guas internas o las mejores prcticas de documentacin
pueden detallar suficientemente los requerimientos de validacin de manera que no necesita generarse un plan de validacin por separado para cada mtodo. En ausencia de dicha
gua o procedimiento, podra documentarse un plan de validacin en una bitcora de laboratorio o ELN la cual incluya una
breve descripcin de los elementos de validacin y los procedimientos a ser evaluados. Los planes de validacin deben
garantizar que el mtodo ser apropiado para el uso a que se
destina. El uso de estrictos criterios de validacin dentro del
plan de validacin debe estar limitado en estas etapas iniciales
del desarrollo. Los estudios de validacin para los mtodos de
desarrollo inicial pueden ser realizados en instrumentos que
sirven al propsito que estn calibrados y mantenidos, aunque
no necesariamente calificados o bajo estrictos estndares de
control de cambios.
El papel del sistema de calidad farmacutica y la supervisin de las prcticas de validacin del mtodo en fase inicial y
la documentacin es otra rea a ser considerada. En la industria farmacutica, la gestin de calidad est supervisada por
una Unidad de Calidad que califique y supervise actividades en las reas de materiales GMP tales como los controles
de laboratorio. En la prctica, el tamao y complejidad de la
Unidad de Calidad que supervisa la manufactura GMP vara
con base en el tamao del fabricante y la etapa del desarrollo
del frmaco. No obstante, los aspectos bsicos de un sistema
de calidad deben estar en funciones. En el desarrollo inicial,
la postura de IQ es que, como los procesos de manufactura
del API y del producto farmacutico estn evolucionando,
los mtodos analticos no requieren todava una validacin
completa como se indica en el ICH Q2. Similarmente, el sis-
tema de calidad implementado durante las fases iniciales podra considerar que los mtodos analticos en evolucin son
intrnsecos al trabajo que se est realizando para desarrollar
los procesos finales del API y del producto farmacutico y
podran permitir flexibilidad para implementar fcilmente los
cambios al mtodo durante el desarrollo inicial. Por ejemplo,
la Unidad de Calidad debera delegar la supervisin para la
aprobacin del plan de validacin, el control de cambios, la
aprobacin de desviaciones y reportes a los departamentos
analticos antes de la finalizacin y realizacin de la completa
validacin ICH Q2 de los mtodos analticos. Este enfoque
sera consistente con el Captulo 19 del ICH Q7A. Sin embargo, los departamentos analticos deben asegurar que los estudios de validacin en fase inicial sean realizados por personal
calificado con supervisin, quienes les den seguimiento a los
procedimientos departamentales aprobados. Claramente, los
acuerdos entre las Unidades de Calidad y los departamentos
analticos para implementar un sistema apropiado, estratgico, de supervisin de calidad basada en fases, aportaran muchos beneficios dentro de la industria.
Conclusiones
Dentro de este artculo, los representantes de IQ han presentado una perspectiva de la industria sobre los requerimientos
y consideraciones apropiados para la validacin de mtodos
analticos en la fase inicial. Se ha presentado un esquema
sugerido de experimentos aceptables que garanticen procedimientos analticos, desarrollados para respaldar la produccin
del API y del producto farmacutico para materiales clnicos
en la fase inicial que sean adecuados para su uso proyectado. Adicionalmente, los autores han proporcionado una postura sobre los enfoques por fases para otros aspectos de la
validacin de mtodos tales como requerimientos de documentacin, generacin de planes de validacin de mtodos,
criterios de validacin y el involucramiento estratgico de la
supervisin de la unidad de calidad. Cuando se aplica apropiadamente, este enfoque puede ayudar a asegurar que las organizaciones de desarrollo analtico proporcionen controles
analticos apropiados para los procesos del API y del producto farmacutico, los cuales servirn al objetivo ltimo que es
la seguridad del paciente. Aunque el alcance de los experimentos de validacin de mtodos en fase inicial es menor que
el empleado en las ltimas etapas del desarrollo, vemos que
cualquier riesgo relacionado con este enfoque no se materiali-
zar, especialmente cuando se considera la calidad global y el

esquema de seguridad usado por las compaas farmacuticas
para los estudios clnicos en fase inicial.
Es deseo de los autores que la aportacin de dicho esquema a la validacin de mtodos en etapa inicial, junto con
los esquemas sealados en esta serie de artculos de GMP en
fases iniciales, servir como un trampoln para estimular las
discusiones sobre estos esquemas dentro de la industria y con
las autoridades de salud de todo el mundo. Para estimular ms
dilogo, este grupo de trabajo de IQ est planeando realizar
un taller en el futuro cercano para promover un debate y discusin robustos sobre estos esquemas recomendados para las
GMPs en el desarrollo inicial. Estas discusiones permitirn,
idealmente, un mejor alineamiento entre desarrollo de IyD,
Calidad y organizaciones regulatorias de CMC a travs de la
industria farmacutica, y, ms importante, con las autoridades
regulatorias del mundo. La concordancia entre la industria y
las autoridades sanitarias con respecto a las prcticas aceptables para aplicar las GMPs en las fases iniciales del desarrollo
de frmacos sern claramente beneficiosas para los cientficos
de desarrollo farmacutico del CMC y permitir un enfoque
ms gil y flexible para abordar el entorno dinmico tpico de
las primeras fases del desarrollo clnico, garantizando al mismo tiempo controles apropiados para garantizar la seguridad
del paciente durante el desarrollo inicial.
Referencias
1. A. Eylath at al., Pharm. Technol. 36 (5) 5458 (2012).

2. FDA, Guidance for Industry: cGMP for Phase 1 Investigational
Drugs (July 2008 FDA).
3. S.P. Boudreau et al., Pharm. Technol. 28 (11) 5466 (2004).
4. M. Bloch, Validation During Drug Product Development
Considerations as a Function of the Stage of Drug Development,
Method Validation in Pharmaceutical Analysis, a Guide to Best
Practice, Eds. J. Ermer, J.H. Miller (Wiley, 2005), pp. 243264.
5. CH, Q2 (R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology (Nov. 2005).
6. ICH, Q7A Good Manufacturing Practice Guidelines for Active Pharmaceutical Ingredients (Aug. 2001).
7. FDA, Draft Guidance for Industry: Analytical Procedures and Method Validation, Chemistry, Manufacturing and Controls Documentation (Aug. 2000).
8. EMA, Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities (June 2006).
9. FDA, Draft Guidance for Industry: Genotoxic and Carcinogenic
Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches (2008). PT
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21
Seccin Especial: APIs, Excipientes y Manufactura
Qumica Del Estado Slido
Desarrollo de la forma slida ptima
Catalent Pharma Solutions
David Igo y Stephen Carino
Puede requerirse la modificacin de la forma

slida de una sustancia farmacutica para los
compuestos farmacuticos que muestran escasa
solubilidad y biodisponibilidad. Los autores
describen una plataforma de tecnologa de formas
slidas, utilizada para optimizar la seleccin de
la sal, la identificacin de la co-cristalizacin y la
modificacin, o el desarrollo de una forma libre.
David Igo*, PhD, es director y Stephen Carino, PhD, es cientfico principal,

ambos en Optiform Technologies, Catalent Pharma Solutions, 160 Pharma
Drive, Morrisville, NC, David.Igo@catalent.com.
*A quien debe dirigirse la correspondencia
22
a evaluacin de compuestos dirigidos para usarse

en una formulacin oral slida convencional, comnmente emplean estrategias de modificacin
del frmaco que estn enfocadas en mejorar la solubilidad del mismo. Esto se basa en el reconocimiento de
que el frmaco debe estar en un estado de solucin para ser
absorbido a travs del tracto gastrointestinal (GI). Maximizar
la cantidad de frmaco que se disuelve y permanece disuelto
conforme viaja a travs del tracto GI proporciona una mayor
probabilidad de que sean maximizadas la absorcin y la biodisponibilidad del frmaco.
Las primeras fases del desarrollo estn con frecuencia
acompaadas de esfuerzos para establecer el perfil de las propiedades fisicoqumicas del frmaco e intenta medir su velocidad de disolucin y la conducta de solubilidad para modelar
el desempeo in vivo del frmaco (1). Se han utilizado herramientas predictivas para desarrollar un entendimiento general de estos atributos (2, 3). Las mediciones empricas (p.ej.,
solubilidad cintica y velocidad de disolucin intrnseca), sin
embargo, continan siendo un pilar. Los datos que revelan
solubilidad/velocidad de disolucin pobre o sub-ptima no
necesariamente evitan el avance de un frmaco. Sin embargo,
una estrategia de avance con frecuencia necesitar explorar
un modo de entrega alternativa o la modificacin de la sustancia farmacutica como un medio de mejorar la solubilidad
y la biodisponibilidad. Lo segundo es a menudo el esquema
ms sencillo y rentable. Las opciones de que se dispone para
considerar requieren la comprensin de cmo se comporta la
molcula (p.ej., solubilidad y precipitacin) en diferentes regiones del tracto GI. Algunos conocimientos sobre los niveles
de dosis de la formulacin que se pretende tambin pueden
ser valiosos en la evaluacin de las opciones potenciales.
Cuando se combina con el conocimiento del pKa del compuesto y su solubilidad intrnseca, se vuelve por lo general
ms claro si una sal puede ser usada para permitirse una mejora en las propiedades que pueden llevar a una mejora en la
biodisponibilidad (4). Para molculas que tienen el potencial
de formar sales estables, los estudios de seleccin de la sal
son tpicamente el esquema ms efectivo en la medicin de un
amplio rango de cidos, bases y condiciones de cristalizacin.
La seleccin tambin puede lograrse en una manera de material eficiente, una consideracin siempre importante durante
el desarrollo inicial.
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23
R ecubrimiento de Tabletas
Logrando la comprensin y control del

proceso en el recubrimiento pelicular
Una estrategia de calidad por diseo
FotografiaBasica/Vetta/Getty Images
Eric Van Ness, Beverly Schad, Thomas Riley y Brian Cheng
El recubrimiento de tabletas involucra la seleccin

de un color y brillo especficos que se usan para
distinguir un producto y construyen la identidad
de la marca para ese producto. Adems de la
cuestin del color y el brillo, el recubrimiento
debe tener las propiedades de deslizamiento de
superficie apropiadas y adherirse adecuadamente
a la tableta. El proceso de recubrimiento y los
materiales usados en el sistema de recubrimiento
pueden optimizarse utilizando un esquema de
calidad por diseo (QbD) para cumplir estos
requisitos. Los autores describen un estudio de
QbD que se realiz para optimizar un sistema de
recubrimiento.
Eric Van Ness* es gerente de soporte tcnico, Beverly Schad es gerente

tcnica de ventas, Thomas Riley es gerente de formulaciones y Brian Cheng
es cientfico de formulaciones, todos ellos en Sensient Pharmaceutical Coating
Systems, Saint Louis, MO, tel. 314.286.7135, Eric.VanNess@sensient.com
Calidad del color
Se utiliz la colorimetra para medir el matiz del color. El valor

L* es el espacio de color blanco/negro. El valor a* es el espa-
*A quien debe dirigirse la correspondencia
24
os atributos de calidad crticos (CQAs) del recubrimiento de las tabletas son el color, el deslizamiento,
el brillo y la adhesin. Un estudio de calidad por
diseo (QbD) que utilice un diseo estadstico y el
anlisis de los datos, pueden identificar los parmetros crticos del proceso (CPPs) necesarios para obtener los deseados
CQAs.
Los CPPs incluyen tanto la composicin del material (es
decir, la frmula) como los parmetros en el proceso de recubrimiento. En este estudio, se utiliz el despliegue de la funcin de calidad (QFD) para identificar los efectos esperados
de la composicin del material sobre los CQAs. El QFD puede ser usado para minimizar el nmero de experimentos, lo
cual limita el error experimental. Con base en el QFD que se
muestra en la Tabla I, la cantidad de dixido de titanio (TiO2)
y un colorante rojo fueron identificados como los CQAs para
el color, y se determin que no era necesario un diseo de
la mezcla para probar el efecto de la composicin del material sobre el color. En lugar de esto, se seleccion un factorial
completo de tres factores con un punto central para el efecto
de color como un diseo de experimento (DOE) prctico.
Se estudiaron las composiciones del sistema de recubrimiento. El nivel de colorante rojo (Rojo 40 Lacas, 12-14%
concentrado) y el nivel de TiO2 se variaron para establecer
el espacio de diseo para el efecto de color. Los niveles del
triglicrido de cadena media (MCT) se ajustaron para mantener el balance de masas. La Tabla II lista la temperatura y
las variables del proceso de velocidad de la aspersin usadas
para probar cada una de las nueve composiciones del sistema
de recubrimiento.
Un lote de placebo de 1200 g fue recubierto con cada uno
de los nueve sistemas de recubrimiento. Despus del recubrimiento por aspersin, se colectaron las muestras con un
aumento de peso de 3 y 5% y se hicieron girar en el bombo
de recubrimiento durante 5 minutos ms. El porcentaje de aumento de peso se bas en el consumo terico de la solucin
de recubrimiento y no se consider para la eficiencia del recubrimiento. Se llevaron a cabo un total de 45 experimentos
de recubrimiento y se colectaron 90 muestras. Las muestras
se analizaron, con cinco replicados, para el color, el brillo, el
deslizamiento y la adhesin.
Tabla I: Despliegue de la funcin de calidad para los efectos del material sobre las
propiedades de recubrimiento (Spectrablend II Pink, Sensient Pharmaceutical
Coating Systems).
Material
Efecto sobre
el color
Efecto sobre
el brillo
Efecto sobre el
deslizamiento
Efecto sobre la
adhesin
Dixido de titanio
---
---
Lacas rojo 40
+++
Triglicridos de
cadena media (MCT)
+++
+++
Los smbolos indican el efecto relativo: altamente negativo (---), ligeramente

negativo (-), neutro (0), positivo (+), y altamente positivo (+++).
Tabla II: Condiciones de recubrimiento experimental.

Temperatura (C)
Velocidad de atomizado (g/min)
40
30
40
10
50
30
50
10
45
20
Tabla III: Valores de colorimetra blanco

(Spectrablend II Pink, Sensient Pharmaceutical Coating Systems).
L*
a*
b*
E*
Objetivo
77.43
27.09
7.56
Lmite inferior
77
25.5
6.5
2.0
Lmite superior
78.4
28.5
8.5
2.0
L* es el espacio blanco/negro, a* es el espacio rojo/verde, b* es el espacio azul/

amarillo, E* es la diferencia de color total.
Figura 1: Diagrama de Pareto de los efectos estandarizados de las variables

experimentales en el valor L*, el cual describe el espacio de color blanco/negro, Alfa
= 0.10.
1.65
Lacas rojo 40 (%)
Dixido de
titanio (%)
Trmino
cio rojo/verde y el valor b* es el espacio

azul/amarillo. Los valores objetivo L*,
a* y b* se listan en la Tabla III. La diferencia total de color (E*) se calcula a
partir de las diferencias entre los valores
L*, a* y b* y el objetivo, tomando la raz
cuadrada de la suma de las diferencias al
cuadrado. Las especificaciones para los
valores L*, a* y b* se definieron con
base en una E* < 2.0.
El total de las 450 muestras se analizaron por regresin para detectar los
factores que tenan un valor L* significativo. El anlisis de los datos revel
que los seis factores (es decir, el nivel
de dixido de titanio, el colorante rojo,
y el MCT en el sistema de recubrimiento, y el porcentaje de aumento de peso,
la temperatura de desfogue del recubrimiento y la velocidad de aspersin) tenan un efecto significativo sobre el valor L*. El modelo de regresin tuvo una
R2 (ajustada) de 92.10% y un valor p de
la carencia de ajuste de 0.000. El efecto
relativo de las variables se muestra en la
Figura 1. El anlisis de los datos revel
que el TiO2 y el colorante rojo tuvieron
el efecto ms significativo; tanto la temperatura de desfogue como la velocidad
de aspersin tambin tuvieron un efecto
significativo sobre L*.
Se llev a cabo un anlisis de regresin similar para identificar los factores
que pueden tener un efecto significativo
sobre el valor a*. El anlisis de los datos revel que los mismos seis factores
tuvieron un efecto significativo sobre
el valor de a*. El modelo de regresin
tuvo una R2 (ajustada) de 91.57% y un
valor p de carencia de ajuste de 0.000.
El efecto relativo de las variables se
muestra en la Figura 2. El anlisis de
datos revel que los niveles de TiO2 y
del colorante rojo tuvieron el efecto
ms significativo; tanto la temperatura
de desfogue como la velocidad de aspersin tambin tuvieron un efecto significativo sobre el valor de a*.
Finalmente, se realiz un anlisis
de regresin similar para identificar
los factores que pueden tener un efecto significativo sobre el valor de b*. El
anlisis de datos revel slo cuatro factores (es decir, los niveles de TiO2 y de
colorante rojo, porcentaje de aumento
de peso y temperatura de desfogue del
recubrimiento) tuvieron un efecto significativo sobre el valor b*. El modelo
de regresin tuvo una R2 (ajustada)
Temperatura
de desfogue (C)
Triglicridos de
cadena media (%)
Aumento
de peso (%)
Velocidad de
atomizado (g/min)
0
10
20
30
40
Efecto estandarizado
50
60
25
Calidad del brillo

experimentales en el valor a*, el cual describe el espacio de color rojo/verde,
Alfa = 0.10.
1.65
Dixido de
titanio (%)
Trmino
Lacas
rojo 40 (%)
Aumento
de peso (%)
Temperatura
de desfogue (C)
0
10
20
30
40
50
60

experimentales en el valor b*, el cual describe el espacio de color azul/amarillo,
Alfa = 0.10.
1.65
Dixido
de titanio (%)
Trmino
Lacas rojo 40 (%)
Aumento
de peso (%)
Temperatura
de desfogue (C)
0
10
de 86.67% y un valor p de carencia de

ajuste de 0.000. El efecto relativo de las
variables se muestra en la Figura 3. El
anlisis de datos revel que los niveles
de TiO2 y del colorante rojo tuvieron el
efecto ms significativo; tanto la temperatura de desfogue como la velocidad
de aspersin tambin tuvieron un efecto
significativo sobre el valor de b*.
Se calcul una optimizacin de los
factores dirigidos para el valor L*, a*, y
b* utilizando anlisis multirregresional.
El material ptimo y los factores de proceso se destacan en rojo en la Figura 4,
la cual muestra que el nivel de colorante tuvo un efecto ms grande sobre el
matiz del color en comparacin con los
26
20
30
40
efectos del proceso (p.ej., temperatura

de desfogue y velocidad de aspersin).
Para la solucin optimizada en 3% de
aumento de peso, los valores pronosticados de L*, a* y b* fueron 75.86,
32.21 y 9.07, respectivamente. La E*
pronosticada fue de 0.0, lo cual es una
combinacin perfecta. Tambin se calcul una especificacin del proceso del
TiO2 y del colorante rojo con base en
los lmites inferior y superior de ambos
ingredientes. El rea blanca de la grfica en la Figura 4 es el nivel permisible
del ingrediente de color que cumplira
la E* < 2.0. Puede determinarse una
diferente especificacin del color utilizando el mismo espacio de diseo.
El brillo es una medida de la proporcin

de luz que tiene un reflejo especular
desde la superficie. Una superficie lisa
tiene un alto brillo, mientras que una
superficie rugosa tiene menos, debido a
que la luz reflejada es difusa. Los altos
porcentajes de slidos en la mezcla seca
pueden hacer una superficie rugosa que
puede afectar el brillo. Las condiciones
del proceso, tales como la temperatura de recubrimiento y la velocidad de
atomizacin, tambin pueden tener un
efecto significativo sobre la reologa de
la superficie de la pelcula, lo cual puede afectar el brillo. Se utiliz un medidor de brillo novo-curve para medir el
brillo del recubrimiento pelicular en la
tableta con 60 de reflexin de la luz.
El anlisis de regresin mostr
un modelo dbil con R2 (ajustada) de
40.45% an cuando el valor p de carencia de ajuste fue de 0.000. Un bajo
R2 (ajustado) significa que otros factores significativos no fueron tomados
en cuenta o que el proceso no est en
control. Un modelo dbil result en
una baja previsibilidad. Sin embargo,
se sabe que el brillo puede ser inducido
por el peso del lote y el tiempo de girado del bombo despus de completar el
atomizado.
El resumen estadstico de los datos
del brillo mostr un amplio rango de resultados del brillo. Se utiliz el anlisis
de variables (ANOVA) para deducir el
efecto principal. Con base en el resultado del ANOVA, los altos niveles de TiO2
y de colorante rojo tuvieron un efecto
negativo en el brillo. El alto porcentaje
de aumento de peso tuvo un efecto positivo en el brillo. La alta temperatura y
la alta velocidad de atomizado tuvieron
un efecto positivo en el brillo pero no
tuvieron efecto arriba de una temperatura de desfogue de 45C y una velocidad de atomizacin de 20 g/min. Se
espera que el alto por ciento de slidos
cause mayor rugosidad, la cual puede
afectar la reflexin de la luz. El nivel de
MCT no mostr un efecto significativo
sobre el brillo. El requerimiento para
la igualacin de color restringe los niveles de TiO2 y colorante rojo, pero se
recomienda una temperatura mnima de
desfogue del recubrimiento de 45C y
una velocidad de aspersin de 20 g/min
para lograr el brillo mximo.
Figura 4: Grfica de contornos de mediciones de calorimetra (valores L*, a* y b*)

en relacin con las concentraciones del colorante rojo y del dixido de titanio en la
formulacin. Las variables que se mantuvieron constantes fueron el aumento de peso
(3%), concentracin del triglicrido de cadena media (7.0%), temperatura de desfogue
(40C) y velocidad del atomizador (10 g/min).
1.00%
L*
75
76
a*
31.8
33
b*
8.5
9.5
Colorante rojo
0.90%
0.80%
L* (espacio blanco/negro)
a* (espacio rojo/verde)
b* (espacio azul/amarillo)
0.70%
0.60%
0.50%
10.00%
12.00%
14.00%
16.00%
18.00%
20.00%
Dixido de titanio
Calidad del deslizamiento
El deslizamiento (es decir, la friccin

con la superficie) del recubrimiento pelicular puede ser medido utilizando un
analizador de textura. Se midieron cinco tabletas para cada experimento (es
decir, un total de 2250 muestras) para
obtener una justificacin estadstica, y
los datos se analizaron por regresin.
La R2 (ajustada) de 68.80% fue marginalmente aceptable. El anlisis de
regresin indic que la velocidad de
aspersin, la temperatura de desfogue,
y el nivel de MCT tambin tienen un
efecto significativo sobre el deslizamiento. El modelo de regresin pronostic que poda alcanzarse una fuerza de
deslizamiento mnima de 27.56 g con
la composicin de material y condiciones de proceso recomendadas. Como la
composicin del material debe mantenerse constante para igualar el color objetivo, la respuesta ptima se ajust utilizando el aumento de peso y los niveles
de dixido de titanio y colorante rojo.
Calidad de la adhesin
La calidad de la adhesin se determin

midiendo la fuerza de tensin en una
tableta. Se colocaba una tableta en una
pieza de cinta adhesiva por los dos lados, adherida a la parte superior de la
plataforma plana del analizador de tex-
tura. Otro pedazo de cinta se colocaba

plana a la parte de abajo de una sonda
cilndrica de acero inoxidable, de 25
mm, se comprima a una fuerza de 800
g sobre las tabletas durante 10 s, despus se separaba a 1 mm/s. El anlisis
de regresin tuvo una R2 (ajustada) de
59.04%, lo que sugiri factores no tomados en cuenta o error experimental
alto. La distribucin de los datos para
los datos de adhesin fue una distribucin no Gaussiana, la cual se ajust
como una distribucin de Weibull de
3 parmetros. La probabilidad de fallo
basada en el espacio de diseo se estim que es baja (0.94%), lo cual indic
que la adhesin no era sensible a los
factores del material (es decir, TiO2,
colorante rojo y niveles de MCT) o factores de proceso (es decir, temperatura
de desfogue y velocidad de atomizado).
Hoja de ruta de QbD
Un ejercicio tpico de QbD es detallar el

diagrama de flujo de proceso y construir
el mapeo del proceso para identificar las
variables clave de entrada del proceso
(KPIVs) y las variables clave de salida
del proceso (KPOVs). La importancia relativa de las KPIVs y las KPOVs
fue evaluada con una matriz de causa y
efecto (C&E). Las KPOVs con las mayores puntuaciones (p.ej., en el percen-
til superior 20o.) fueron consideradas

CQAs para las cuales necesitaban definirse las especificaciones del proceso.
El resultado de la matriz C&E mostr
que la uniformidad del mezclado antes
y despus de la adicin del MCT era
crtica. La uniformidad del mezclado
antes de la adicin del MCT determin
la uniformidad del mezclado despus
de la adicin del MCT. Por lo tanto,
slo hubo un CQA en el proceso de
mezclado. La sensibilidad de la deteccin necesaria para determinar la uniformidad del mezclado se bas en la deteccin visual obteniendo un retiro de la
mezcla. Se recomienda deteccin visual
bajo aumento, la cual puede adems
asegurar la calidad de la uniformidad.
De la matriz C&E, los KPOVs con altas
puntuaciones (es decir, carga de materia
prima y verificacin de uniformidad de
mezclado de la muestra) fueron definidas como los CPPs. Es importante controlar los CPPs para alcanzar la calidad
deseada. Se llev a cabo un anlisis del
efecto en modo de fallo (FMEA) con
base en los CPPs identificados.
QbD del recubrimiento
Con base en la evaluacin del FMEA, se

gener el nmero de prioridad del riesgo (RPN), y la carga de la materia prima
tuvo un alto RPN. Se desarrollaron planes de accin correctiva para controlar
el procedimiento de carga de la materia
prima y asegurar la exactitud y ejecucin del procedimiento de produccin.
Similarmente, el paso de retiro tambin
fue un CPP. El RPN no fue tan severo
en comparacin con el paso de carga de
la materia prima y tambin se propuso
un procedimiento de control del proceso. La evaluacin del C&E indic que
un Spectrablend II rosa completamente disperso en agua era un CQA. Este
CQA poda ser controlado mediante
examen visual. Todos los KPIVs fueron
CPPs. El proceso de recubrimiento tuvo
seis variables de proceso (es decir, temperatura de recubrimiento, velocidad de
atomizado, velocidad del bombo, presin de atomizacin, patrn de AIR, y
flujo de aire).
Efecto relativo del recubrimiento
La evaluacin de la C&E sugiri que la

eficiencia del recubrimiento, la eficiencia del secado, y la calidad del recubri-
27

miento eran los CQAs. La eficiencia
del secado es una observacin visual
durante el recubrimiento y depende de
la experiencia del operador. La calidad
del recubrimiento puede ser medida
cuantitativamente por colorimetra y
otras pruebas reolgicas. La evaluacin
de C&E sugiri que el total de los seis
KVIPs tenan un efecto significativo. Se
llev a cabo una evaluacin de FMEA.
FMEA para el proceso

de recubrimiento
La carga de las tabletas, el flujo de aire,
la temperatura de recubrimiento, la velocidad de aspersin y la velocidad del

bombo necesitaban ser controladas. La
cantidad de carga de las tabletas deba
ser maximizada de acuerdo al diseo
del bombo de recubrimiento. El flujo
de aire estaba correlacionado con la
temperatura de recubrimiento y deba
ajustarse a la configuracin ptima
para estabilizar la temperatura de recubrimiento. La velocidad del bombo
deba ajustarse para tener un flujo ideal
sin excesivas volteretas que causaran
astilladuras de las tabletas o del recubrimiento. El efecto de la temperatura

Los estudios de seleccin de sal realizados utilizando una
plataforma de tecnologa de formas slidas (Optiform, Catalent Pharma Solutions) permiten que sean usados mltiples
elementos diversos en una operacin de alto rendimiento, la
cual a su vez maximiza la probabilidad de producir y descubrir sales cristalinas. Los elementos de diversidad importantes
a ser considerados cuando se hace la seleccin de las sales y
disponibles con la plataforma Optiform incluyen estequiometra cido-base, el mtodo de dosificacin de frmaco (p.ej.,
dosificacin del frmaco como un slido o una solucin), el
mtodo de dosificacin de contra-in (p.ej., como slido o
como solucin), la seleccin del solvente de cristalizacin
y el modo de cristalizacin (p.ej., enfriamiento y adicin
de antisolvente). La evaluacin inicial de la solubilidad del
compuesto original, as como la posibilidad de generar sales cristalinas de clorhidrato o sodio en una pequea serie
de experimentos ofrece informacin de los solventes potenciales que pueden ser usados y proporcionan una gua sobre
el mtodo de cristalizacin apropiado. El mezclado efectivo
combinado con un formato de sal/vial que permite que las
muestras individuales sean seleccionadas del arreglo, aisladas
y caracterizadas utilizando aislamiento y anlisis de alto rendimiento proporcionan una metodologa de seleccin rentable
en material y tiempo.
Para las molculas que son ya sea no ionizables o que
no forman sales estables, los co-cristales con frecuencia se
consideran un medio de entregar un material cristalino que
tiene el potencial de mejorar la biodisponibilidad en comparacin con la forma libre del compuesto. Similar a la seleccin
de la sal, la identificacin de un co-cristal adecuado requiere
la combinacin del API con una cantidad estequiomtrica de
un segundo compuesto que sea tanto un slido a temperatura
ambiente y generalmente considerado como seguro (GRAS).
Estas combinaciones pueden ser efectivamente construidas
utilizando la tecnologa de plataforma Optiform. Las combinaciones estequiomtricas estn sometidas a estudios de madurez basados en pastas acuosas, molido con gotas de solvente, y/o experimentos basados en solucin como un medio de
promover la formacin de co-cristales. Los experimentos de
madurez y basados en solucin pueden estar soportados, en
28
de recubrimiento y de la velocidad de
atomizacin estuvo ms sujeto al material de recubrimiento segn se describi
previamente.
Conclusin
Los atributos de calidad crticos, tales

como el color, el matiz, el brillo, el
deslizamiento y la adhesin, pueden
controlarse mediante el material apropiado y la especificacin del proceso.
Un enfoque de QbD es una herramienta
prctica para comprender y controlar la
calidad y el proceso. PT
continuacin de la pg. 22
su totalidad por la plataforma Optiform. El molido con gotas

de solvente de alto rendimiento, no obstante, requiere el uso
de equipo de molido especializado. Las tcnicas de molido de
alto rendimiento se han asociado con la plataforma Optiform
para mostrar la eficiencia de la combinacin en la realizacin
de estudios de co-cristalizacin (5).
Si no puede obtenerse con xito ninguna modificacin de
sales ni de co-cristales, entonces puede modificarse la forma
libre del compuesto para impartir un cambio en la solubilidad y velocidad de disolucin y, en correspondencia, en la
biodisponibilidad del compuesto. Esta modificacin puede lograrse mediante la reduccin del tamao para incrementar el
rea de superficie a travs de diversos medios, incluyendo el
molido mecnico bajo condiciones ambientales o criostticas.
La conversin del estado cristalino altamente ordenado a una
forma slida que tiene un orden bajo (es decir, escasamente
cristalina) o de largo rango negligible (es decir, amorfa) en un
esquema generalmente considerado para mejorar la biodisponibilidad. Esta opcin puede ser explorada realizando un rango de estudios de cristalizacin en la forma libre de la sustancia farmacutica, tpicamente empleando experimentos que
se prestan por s mismos a producir formas menos ordenadas
o altamente energticas (p.ej., mtodos de desupersaturacin
rpida). Otras tcnicas que pueden producir materiales amorfos incluyen liofilizacin, secado por aspersin y/o evaporacin rpida del solvente. En casi todos los casos, se requiere
del conocimiento de la solubilidad del frmaco para permitir
un estudio bien diseado. La plataforma de tecnologa Optiform utiliza la informacin de solubilidad para crear diseos
experimentales y ejecutar estos diseos de manera paralela.
Referencias
1. L. F. Huang and W.G. Tong. Adv. Drug Delivery Rev. 56 (3), 321
334 (2004).
2. C.A. Lipinski et al., Adv. Drug Delivery Rev. 46 (13), 3-26 (2000).
3. S. R. Carino, D.C. Sperry, and M. Hawley, J. Pharm. Sci. 99 (9),
39233930 (2010).
4. W.Q. Tong and G. Whitesell, Pharm. Dev. Technol. 3 (2), 215223
(1998).
5. S. Bysouth, J.A. Bis, and D.H. Igo, Int. J. of Pharm. 11 (12), 169171
(2011). PT
Excipientes
Excipientes en el
enmascaramiento del sabor
Lauren Nicole/GETTY IMAGES
Sesin de preguntas y respuestas moderada por Patricia Van Arnum
El enmascaramiento de sabor de formas

farmacuticas slidas y frmacos lquidos es un
reto para los fabricantes farmacuticos. La mayora
de los APIs son desagradables o con un sabor
spero, lo que puede ocasionar el incumplimiento
del paciente. Este reto afecta a todos los grupos
de edad, pero es especficamente problemtico
para pacientes peditricos. La implementacin
de programas para el enmascaramiento del
sabor dentro del proceso de manufactura del
frmaco es crucial para evitar prdidas debidas
al incumplimiento. Los fabricantes farmacuticos
se enfrentan con retos en la gestin del ciclo
de vida, el control de costos, las regulaciones
globales y la proteccin de patentes. En una
sesin de preguntas y respuestas, Pharmaceutical
Technology examina la seleccin de excipientes
y la funcionalidad en las aplicaciones de
enmascaramiento del sabor.
Para el webcast editorial, Enmascaramiento de Sabor en el Desarrollo

de Formulaciones (Tastemasking in Formulation Development), ver http://
www.pharmtech.com/fds, o la seccin de webcast en www.PharmTech.com/
webcasts.
n un webcast, Pharmaceutical Technology examin

el desarrollo de la formulacin en la gestin del ciclo de vida del producto, incluyendo formulaciones
especializadas como las formulaciones peditricas,
y los asuntos tcnicos relacionados en la seleccin y funcionalidad de los excipientes, incluyendo el enmascaramiento
de sabor y la proteccin de humedad, para desarrollar un
producto oralmente sabroso (1). Participando en el webcast
estuvieron presentes: Avinash Thombre, PhD, becario de investigacin en ciencias farmacuticas con Pfizer Investigacin y Desarrollo Global, quien discuti la gestin del ciclo
de vida y las opciones de nuevas formas farmacuticas; Karen C. Thompson, PhD, investigadora senior distinguida, en
ciencias farmacuticas en Merck & Co., quien ahond en las
formulaciones peditricas y formas farmacuticas relacionadas; y Nigel Langley, PhD, MBA, Jefe de ventas tcnicas en
Norteamrica, Pharma Ingredients & Services, BASF, quien
discuti las nuevas soluciones de excipientes para enmascaramiento del sabor. Para una perspectiva sobre la seleccin de
excipientes y la funcionalidad en aplicaciones para el enmascaramiento del sabor, Patricia Van Arnum, editora ejecutiva
de Pharmaceutical Technology y moderadora del webcast
discuti adems estos temas con Langley, de BASF.
El dilogo se inici despus del lanzamiento por parte de
BASF de un excipiente, Kollicoat Smartseal 30 D, una dispersin acuosa de un polmero formador de pelcula con aplicaciones para enmascaramiento de sabor y barrera de humedad
para formas farmacuticas slidas. El producto es un nuevo
polmero de recubrimiento y se suministra como una dispersin en agua al 30%. Desde una perspectiva de caracterstica
del producto, el excipiente es altamente impermeable al vapor
de agua, lo cual ayuda a preservar la potencia de ingredientes
activos sensibles. El polmero es estable en saliva y especficamente soluble en jugo gstrico. Estas propiedades permiten
la proteccin efectiva de un sabor desagradable en la boca del
paciente y la rpida liberacin e inicio de la accin del ingrediente activo en el estmago.
En octubre de 2011, BASF y Colorcon formaron una colaboracin para desarrollar futuros sistemas de recubrimiento
pelicular utilizando el Kollicoat Smartseal 30 D de BASF y
un nuevo aditivo preformulado de Colorcon. Colorcon desarroll el sistema de aditivo preformulado para usar con el
Kollicoat Smartseal 30 D para permitir la preparacin y aplicacin eficiente de este polmero en aplicaciones de enmascaramiento del sabor. El aditivo preformulado reduce el nmero
de materiales a ser dispensados en 50% y reduce el tiempo
de preparacin en casi 40%, de acuerdo a un comunicado de
prensa de Colorcon, en octubre 21, 2011.
29
Propiedades del excipiente en el enmascaramiento

del sabor
PharmTech: Qu caractersticas necesita tener un excipiente para proveer el enmascaramiento del sabor?
Langley: El material tiene que ser estable a pH 6.8 a 7.2,
de manera que no perciba nada del frmaco amargo liberado
en la saliva. Adems, el frmaco tiene que, al entrar al estmago, ser liberado rpidamente a un pH bajo. Estamos buscando
bsicamente un polmero entrico invertido para proporcionar
esta funcionalidad. Con respecto al Kollicoat Smartseal 30 D,
especficamente, el polmero es insoluble en un valor de pH
bsico y neutro y tiene muy baja permeabilidad al vapor, lo
cual est caracterizado por la estructura principalmente, los
dos grupos etilo que estn unidos a la porcin del nitrgeno y
al propio polmero es el copolmero de metil metacrilatro dietilaminoetil metacrilato. Es muy insoluble en valores de pH
neutros as como en pH bsico. Forma una sal en valores de
pH por debajo de 5.5, de manera que el polmero se disuelve
rpidamente en el estmago liberando el frmaco.
Aplicaciones, desempeo y ejemplos
PharmTech: Cules son las aplicaciones para este excipiente, cmo se utiliza para enmascarar el sabor, y cules son algunos ejemplos?
Langley: Tiene una amplia aplicabilidad, no slo en recubrimientos de tabletas, sino tambin en recubrimientos de
pellets, partculas y cristales. Es til para tabletas que se desintegran oralmente, para el enmascaramiento de sabor de los
dispersables orales, y tambin en los procesos de granulacin.
La recomendacin de los niveles de recubrimiento de tableta para proporcionar enmascaramiento del sabor est entre
2-5 mg/cm2, un poquito ms es necesario para la proteccin
de la humedad en 5-20 mg/cm2. Kollicoat Smartseal 30 D tiene muy baja permeabilidad al vapor de agua. Como resultado,
no se plastifica con agua. De esta manera, en el recubrimiento,
es necesario adicionar un plastificante con el fin de reducir la
temperatura mnima de formacin de pelcula (-57C) a un
nivel aceptable. Para este propsito se recomiendan el trietil
citrato y el tributil citrato. Adicionalmente, un antioxidante,
de preferencia el hidroxi tolueno butilado (BHT, 1-2.5% con
base en el peso del polmero) tambin se requiere en la formulacin del recubrimiento.
Un buen polmero para enmascarar el sabor no muestra
ninguna liberacin del frmaco a pH 6.8 a 7.2. Y esto es para
lo que se ha diseado Kollicoat Smartseal 30 D. Comparemos
diferentes niveles de recubrimiento y la cantidad de liberacin
del frmaco con relacin a los ncleos sin recubrir para el
frmaco amargo, clorhidrato de quinina. En niveles de recubrimiento entre 4 mg/cm2 y 5 mg/cm2, no hay liberacin del
frmaco a pH 6.8 a 7.2 durante 60 min. Cuando reduces el pH
a 1.2, vers la liberacin completa del frmaco, y sta es una
situacin ideal para el enmascaramiento del sabor.
PharmTech: Cules son otras aplicaciones del producto?
Langley: Smartseal 30 D tambin es muy adecuado para
recubrimiento de pellets y cristales. Creemos que estas aplicaciones se incrementan en importancia debido al surgimiento
de formas farmacuticas innovadoras, tales como las table30
tas oralmente dispersables. Por ejemplo, puede enmascararse

efectivamente el sabor de los pellets de cafena en un nivel
de recubrimiento de 5 mg/cm2. Los cristales de acetaminofn
son efectivamente enmascarados en 30% de aumento de peso
donde no hay liberacin del frmaco a pH 6.8 7.2 durante
120 min. Se logra algo de enmascaramiento incluso con un
aumento de peso tan bajo como 7.5%. En cada ejemplo, el
recubrimiento del pellet y del cristal puede visualizarse incluyendo un pigmento en la formulacin. Kollicoat Smartseal 30
D tiene un beneficio adicional ya que provee brillo.
PharmTech: Cmo evala el desempeo del enmascaramiento y cules son las caractersticas clave para lograr el
enmascaramiento de sabor?
Langley: Aunque es bueno mostrar los datos de disolucin, nosotros necesitamos ver en la realidad si se est logrando un efecto de enmascaramiento del sabor en las propias tabletas cuando se ponen en la boca. Utilizar un grupo
profesional para enmascaramiento del sabor es obviamente
importante ya que ellos estn entrenados para hacer precisamente este ejercicio.
En nuestro anlisis, BASF compar el Kollicoat Smartseal
30 D con el copolmero disponible comercialmente de metil
acrilato butilado y productos de hidroxipropil metilcelulosa.
En diferentes niveles de recubrimiento, los panelistas dieron sus evaluaciones del sabor amargo, Por ejemplo, con el
Kollicoat Smartseal 30 D, a 5 mg/cm2, todos los panelistas
reportaron una completa ausencia de sabor amargo para el
clorhidrato de quinina en comparacin con los otros materiales probados. Por lo tanto, el Kollicoat Smartseal 30 D es un
polmero muy efectivo de enmascaramiento del sabor en ese
nivel de recubrimiento.
En suma, el Kollicoat Smartseal 30 D tiene una permeabilidad al vapor de agua extremadamente baja, proporcionando de esta forma la oportunidad de proteccin de humedad.
Muestra una rpida disolucin en medio cido por debajo de
pH 5.5 y una fuerte resistencia a pH neutro. Es, por lo tanto,
considerado como altamente adecuado como recubrimiento
tanto para enmascaramiento de sabor como para proteccin
de la humedad. Otra ventaja es que es un recubrimiento con
base acuosa. No se requieren solventes. Tiene muy bajo olor
e incluso ms importante, no es pegajoso, lo cual puede ser
una ventaja real, especialmente en una escala de manufactura.
Permite la preparacin rpida y simple de la suspensin de
recubrimiento. Tiene baja viscosidad y es fcil de atomizar
en concentraciones altas de slidos. Es efectivo en niveles de
recubrimiento relativamente bajos. El Kollicoat Smartseal 30
D ha sido diseado especficamente para mostrar exactamente
todas aqullas caractersticas para dar la solucin que el mercado ha estado buscando. El resultado es el enmascaramiento
del sabor y la proteccin a la humedad en combinacin con
la liberacin instantnea y un recubrimiento pelicular fcil y
econmico.
Referencia
1. Tastemasking in Formulation Development Webcast, Pharm.

Technol. Sept. 2011, http://pharmtech.com/fds, accessed Aug. 20,
2012. PT
Cadena de Suministro
Cambiando a las inspecciones

basadas en el riesgo
Anlisis del Acta de Cuotas de Usuarios de Frmacos Genricos
Creative Crop/Getty Images
Patricia Van Arnum
La aprobacin del Acta de Cuotas de Usuarios de

Frmacos Genricos (GDUFA) a principios de este
ao agreg requisitos para mejorar e intensificar
las actividades regulatorias para el beneficio de
los proveedores globales de frmacos genricos
y de los usuarios de frmacos genricos en EEUU
en intercambio de la aportacin de la industria
de genricos global a la FDA con financiamiento
para las cuotas de usuarios. La autora describe las
provisiones clave de la GDUFA en lo que se refiere
a la cadena de suministros global, incluyendo la
paridad de inspecciones entre sitios domsticos y
extranjeros para formas farmacuticas terminadas
y APIs de frmacos genricos.
l 1o. de octubre de 2012, el Acta de Cuotas de Usuarios de Frmacos Genricos (GDUFA), la cual se
convirti en ley por el Presidente Barack Obama el
9 de julio de 2012, entr en vigor y proporciona
cambios importantes para los fabricantes de frmacos genricos y los productores de APIs genricos. La ley impone
cuotas de usuarios de frmacos genricos, pagables por los
productores de frmacos terminados y APIs genricos, para
aportar un financiamiento adicional a la FDA para mejorar el
proceso de revisin regulatoria, incluyendo las inspecciones
a las instalaciones de manufactura de frmacos, para los frmacos genricos. Estas medidas, que estn soportadas por las
industrias de frmacos genricos y especialidades qumicas,
pretenden acelerar la entrega y asegurar la calidad de los frmacos genricos.
Cuotas de usuarios de frmacos genricos
Bajo la GDUFA, la FDA recibir $299 mdd anualmente (ajustado a la inflacin) durante la autorizacin de cinco aos del
GDUFA desde el 1o. de octubre de 2013 hasta septiembre 30,
2017 (es decir, ao fiscal [FY] 2013 hasta el ao fiscal 2017)
(2). Las cuotas de usuarios requeridas por la GDUFA son
Una cuota de una sola vez para las solicitudes originales
de nuevos frmacos abreviados (ANDAs) pendientes al
1o. de octubre de 2012 (tambin conocidas como solicitudes atrasadas)
Cuotas anuales para instalaciones de APIs y formas farmacuticas finales
Cuotas para nuevos ANDAs y suplementos de aprobacin
previa (PASs)
Una cuota de una sola vez para los expedientes maestros de
frmaco (DMFs) (1).
Setenta por ciento de las cuotas del GDUFA se derivarn de las cuotas anuales para instalaciones que producen
o estn pendientes de revisin para producir APIs o formas
farmacuticas terminadas para una solicitud de frmaco genrico y aproximadamente el 30% de las cuotas de usuario
se derivarn de las cuotas de solicitud de una vez (cuotas de
DMF y cuotas de ANDA y PAS). Las cuotas generales fueron
estructuradas para que reflejen el respectivo peso en la cadena de suministro, de manera que el 80% de las cuotas son
pagadas por fabricantes de formas farmacuticas terminadas
y el 20% por los fabricantes del API. En el primer ao del
programa, $50 mdd del financiamiento total por la cuota del
usuario GDUFA ser generada por la cuota de atraso de una
sola vez para los ANDAs pendientes (excepto por los ANDAs
31

que estn pendientes pero han recibido aprobacin tentativa)
el 1o. de octubre de 2012. En general, se estima que la FDA
recibir el financiamiento a travs de aproximadamente 750
ANDAs por ao sometidos electrnicamente, 750 PASs, 350
DMFs nuevamente referenciados por ao y 2000 instalaciones asociadas con los ANDAs (2).
Objetivos principales del programa
Con el financiamiento adicional proporcionado por las cuotas

de usuarios de frmacos genricos bajo el GDUFA, la FDA est
obligada a cumplir ciertos objetivos de desempeo con respecto a su revisin regulatoria de frmacos genricos. El GDUFA
destaca objetivos en cinco reas principales del programa.
Mtrica de las solicitudes: a finales del ao fiscal 2017,
la FDA revisar y dictaminar el 90% de los ANDAs
electrnicos completos en un lapso de 10 meses despus
de la fecha de sometimiento. Ciertas solicitudes enmendadas pueden tener diferente mtrica.
Mtrica de los atrasos: la FDA revisar y dictaminar
el 90% de todos los ANDAs, enmiendas a los ANDAs
y PASs del ANDA del estatus actual de revisin (ya sea
electrnicos, en papel, o hbridos) pendientes al 1o. de
octubre de 2012, para finales del ao fiscal 2017.
Mtrica de inspecciones cGMP: la FDA llevar a cabo
inspecciones de vigilancia cGMP bianuales ajustadas al
riesgo de fabricantes de APIs genricos y de formas farmacuticas terminadas, con el objeto de lograr la paridad
de la frecuencia de inspecciones entre las empresas extranjeras y domsticas en el ao fiscal 2017.
Mejoras de eficiencia: la FDA implementar varias mejoras de eficiencia, las cuales incluyen esfuerzos por
parte de la industria y la FDA para poblar y mantener
bases de datos que sean necesarias para las instalaciones,
evaluacin de cuotas, eficiencia y otras mejoras. La FDA
tambin har mejoras basadas en el DMF e inspeccin
as como crear una base de datos de registros vigente de
manufactura qumica y controles (CMC) para ayudar a la
eficiencia de las revisiones e inspecciones.
Ciencia regulatoria: la FDA continuar o empezar diversas iniciativas regulatorias-cientficas. Algunos temas
clave son la continuacin de las iniciativas de calidad por
diseo para los frmacos genricos, incluyendo el desarrollo de recomendaciones basadas en la ciencia para el
desarrollo de producto, materia prima, API y controles
en proceso, y el manejo del ciclo de vida de formas farmacuticas complejas (p.ej., productos farmacuticos
inhalados oralmente y formas farmacuticas de liberacin modificada). Otro objetivo clave es desarrollar un
conocimiento basado en el riesgo de potenciales impactos adversos a la calidad del producto farmacutico que
resulten a raz de cambios en la manufactura y controles
del API. Este esfuerzo ayudar en la capacidad para pronosticar el potencial impacto que los cambios en la manufactura tendrn sobre la calidad del producto, de manera que los fabricantes puedan dirigir las evaluaciones
y controles en reas de alto riesgo y que los reguladores
puedan concentrar sus revisiones en estas reas (2).
32
Respuesta de la industria
La respuesta de la industria al GDUFA ha sido en gran medida

positiva con los grupos, tales como la Asociacin Farmacutica
de Genricos (GPhA), el Grupo de Especialidades Qumicas
Europeas (EFCG), y la Fuerza de Tarea de Farmacuticos a
Bajo la GDUFA, la FDA tambin garantizar que los fabricantes extranjeros y

domsticos- que participan en el mercado de frmacos genricos en EEUU se
apeguen al mismo y consistente estndar de alta calidad. Comisionada de la
FDA, Margaret Hamburg
Granel (BPTF), una filial de la Sociedad de Fabricantes Qumicos y Afiliados (SOCMA), respaldando el pase del GDUFA
y ofreciendo su participacin a lo largo del proceso legislativo.
La legislacin para cuotas de usuario histrica la legislacin farmacutica ms importante desde el Acta de HatchWaxman en 1984- le dar a la FDA recursos adicionales y
asegurar que todos los participantes en el sistema de frmacos genricos de EEUU, ya sea localizados en EEUU o en
el extranjero, cumplan con nuestros estrictos estndares de
calidad del pas, dijo Ralph G. Neas, presidente y CEO de
GPhA, en un comunicado de prensa de GPhA del 9 de julio
de 2012. Se espera que las nuevas cuotas reduzcan el tiempo promedio de revisin para la mayora de aplicaciones de
frmacos genricos en casi dos aos de ms de 30 meses
actualmente a 10 meses para el final del quinto ao del programa, de acuerdo al GPhA, y proporcionar mayor financiamiento para las inspecciones de instalaciones del fabricante
de frmacos genricos.
Para los productores de especialidades qumicas y APIs,
una de las provisiones clave del GDUFA es la adopcin de
un proceso de inspeccin basado en el riesgo para lograr paridad en la inspeccin de instalaciones entre los fabricantes
de EEUU y los extranjeros, un punto realizado por la Comisionada de la FDA Margaret Hamburg a principios de este
ao (3). Bajo el GDUFA, la FDA tambin garantizar que
los fabricantes extranjeros o domsticos- que participan en
el mercado de frmacos genricos de EEUU se sometan al
mismo, consistente, estndar de alta calidad, dijo Hamburg
en la Reunin Anual del GPhA el 23 de febrero de 2012 (3).
Realizaremos inspecciones de vigilancia bianuales ajustadas
al riesgo de todos los fabricantes de APIs y formas terminadas
de genricos con el objetivo de lograr paridad de la frecuencia de inspeccin entre empresas extranjeras y domsticas
para el ao cinco. Teniendo los recursos para realizar estas
inspecciones regulares se nivelar el campo de juego para los
fabricantes extranjeros y domsticos... (3).
Cambiando a las inspecciones basadas en el riesgo

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33
La industria de especialidades qumicas concuerda. La

frecuencia de inspeccin obligatoria por el Congreso de cada
dos aos ha sido muy difcil de lograr debido a los recursos
insuficientes dentro de la FDA y a la rpida globalizacin
de la manufactura de frmacos genricos, dice el Director
Ejecutivo de BPTF, John DiLoreto. Mientras que las instalaciones de EEUU han sido inspeccionadas aproximadamente
cada 2.5 aos, muchas instalaciones extranjeras nunca han
sido inspeccionadas. La implementacin exitosa el GDUFA
dar como resultado la identificacin y el registro de todas las
instalaciones de produccin de frmacos, explica. Previamente, la FDA incluso tuvo dificultades determinando cuntas instalaciones estaban produciendo frmacos genricos que
entraban a la cadena de suministros cada da, dijo. Para el
final de los primeros cinco aos de la GDUFA, se espera que
todas las instalaciones extranjeras y domsticas sean inspeccionadas a la misma tasa nominal de cada dos aos. Esto
nivelar el campo de juego para los productores extranjeros y
domsticos y establecer un balance en la calidad del frmaco
asegurando que todos los fabricantes estn implementando
las cGMPs, dice DiLoreto.
Bajo la GDUFA, la FDA llevar a cabo inspecciones de
vigilancia de cGMPs semestrales, ajustadas al riesgo, de fabricantes de APIs genricos y de formas farmacuticas terminadas genricas, con el objeto de lograr paridad de la frecuencia de inspeccin entre las empresas extranjeras y domsticas
en el ao fiscal 2017. La FDA priorizar las inspecciones de
establecimientos asociados con los ANDAs que de otra forma
seran aprobables o elegibles para una aprobacin tentativa
excepto por una inspeccin excepcional , as como los establecimientos asociados con ANDAs que no han sido inspeccionados previamente. En circunstancias apropiadas, la FDA
puede apoyarse en una inspeccin de vigilancia de rutina en
lugar de una inspeccin especfica de la solicitud. Generalmente, la FDA se apoya en una inspeccin previa de un sitio
del producto terminado que se present dentro de un lapso de
dos aos de la evaluacin cGMP para una solicitud pendiente,
tres aos para un sitio del API o un laboratorio de anlisis de
control y cuatro aos para un sitio slo de acondicionado (2).
Existen excepciones a esta prctica general, las cuales estn
habitualmente relacionadas con la naturaleza del frmaco que
est siendo procesado o de la complejidad de las operaciones asociadas del proceso. Bajo la GDUFA, la FDA pretende
continuar la prctica de utilizar una evaluacin basada en el
riesgo para determinar el perodo de tiempo desde la ltima
inspeccin, guiada por un ciclo de dos aos para los sitios de
producto terminado y un ciclo de tres aos para los sitios del
API con consideracin del tipo de producto terminado o API
en la solicitud. Para tomar decisiones acerca de las solicitudes
pendientes para las cuales la FDA no tiene informacin de
inspeccin actual dentro del perodo de tiempo indicado, la
FDA puede utilizar la informacin de la inspeccin previa y/o
utilizar informacin de inspeccin de otra autoridad regulatoria, segn convenga (2).
P unto de Vista: Biofarmacuticos
Ponderacin del acceso y la costeabilidad

Kenneth I. Kaitin y Joshua P. Cohen
Los legisladores deben balancear los problemas fundamentales

que involucran el acceso a los medicamentos y los precios.
l fallecido Dr. Louis Lasagna, padre visionario del

campo de la farmacologa clnica y fundador del Centro Universitario Tufts para el Estudio del Desarrollo
de Frmacos (CSDD), acostumbraba referirse a la
cruel irona de desarrollar frmacos avanzados que salvan la
vida que no pueden pagar los pacientes. En muchos aspectos,
este dilema se est jugando a travs de muchos mercados farmacuticos mayores alrededor del mundo.
Los mercados abiertos, que permiten estrategias de precios
ms flexibles, ofrecen un incentivo significativo a las compaas
de frmacos para buscar la aprobacin en esa regin, lo que lleva
a un mayor nmero de medicamentos que alcanzan el mercado
a pesar del hecho de que algunos de estos medicamentos pueden ser incosteables para algunos pacientes. En el otro extremo,
los mercados cerrados, que regulan ms estrechamente los precios farmacuticos y los reembolsos, pueden llevar a que menos
medicamentos nuevos lleguen al mercado. Estos productos, sin
embargo, pueden tener precios ms costeables y, por lo tanto, ser
accesibles para un mayor nmero de pacientes.
La cuestin bsica para los estrategas de la salud y los legisladores es la siguiente: Quiere ms frmacos, sabiendo que algunos pacientes que los necesitan no pueden costearlos, o quiere
menos frmacos, los cuales son costeables para todos?
Para explorar este tema, CSDD Tufts realiz un estudio sobre el acceso a frmacos para el cncer en los Estados Unidos
y la Unin Europea y revis los precios y las restricciones de
reembolso en cada regin. Los hallazgos del estudio, los cuales fueron encabezados por un co-autor de este artculo, Joshua
Cohen, fueron publicados en una reciente publicacin del Tufts
CSDD Impact Report (1).
Brevemente, el estudio encontr que en la dcada pasada, la
FDA aprob ms frmacos para el cncer que su contraparte Europea, la EMA, y para los frmacos aprobados en ambos mercados, la FDA los aprob ms rpido. Adicionalmente, los terceros
pagadores en EEUU, tanto privados como pblicos, aprobaron
un mayor porcentaje de frmacos comercializados para reemKenneth I. Kaitin*, PhD, es profesor y director y Joshua P. Cohen, PhD, es
profesor asistente, ambos en el Centro Tufts para el Estudio de Desarrollo de
Frmacos, Escuela de Medicina Tufts, Kenneth.Kaitin@tufts.edu.
34
bolso, aunque con una participacin paciente-costo mucho ms

elevada que en Europa. En contraste, mientras que se aprobaron
menos frmacos para el cncer en Europa, los precios de estos
frmacos fueron, en promedio 9% menores que en EEUU.
Aunque el estudio no evalu si el mejor acceso a los frmacos
para cncer ms nuevos llevaba a mejores resultados de salud, los
resultados destacan un desafo clave para los legisladores. Dado
que la lista anual de nuevos frmacos para el cncer relativamente costosos se est incrementando, el reembolso continuar siendo una preocupacin significativa en todos los sistemas de salud.
Por qu se aprobaron ms frmacos

nuevos para el cncer en EEUU que en
Europa?
A este respecto, los legisladores pueden aprovechar extrayendo
cuidadosamente las lecciones de las experiencias, tanto positivas como negativas, de sistemas que han integrado evaluaciones
econmicas dentro del proceso de toma de decisiones de la prescripcin y el reembolso.
Desde luego, esta conclusin plantea las preguntas: Por
qu se aprobaron ms frmacos nuevos para el cncer en EEUU
que en Europa, y entre los 29 frmacos comunes para ambas regiones, por qu fueron todos ellos aprobados y comercializados
primero en EEUU? La respuesta es que las aprobaciones son, en
parte, una funcin de la poltica regulatoria (p.ej., acceso a la revisin prioritaria y procedimientos de aprobacin acelerados) as
como a caractersticas institucionales, tales como si un entorno
es ms conducente a la comercializacin de los productos. Los
EEUU tuvieron menos controles de precios y tienen menos institucionalizacin de las evaluaciones de rentabilidad como una
posible barrera para el acceso al mercado. En consecuencia, es
ms probable que las compaas farmacuticas busquen la aprobacin y comercialicen sus productos primero en EEUU.
Si el siguiente objetivo poltico se presupone esto es, maximizar el agregado de los resultados de salud sujetos a una restriccin del presupuesto- entonces el escenario Europeo de otorgar
menos acceso a medicamentos que se considera que ofrecen me-
nos valor (es decir, menos redituables) puede tener sentido. Este
escenario, sin embargo, es una perspectiva social o del pagador
y no puede representar los mejores intereses de los pacientes individuales, quienes lo ms probable es que no les importe mucho
el promedio o los datos agregados. Para ellos, tener ms acceso
inmediato ofrece esperanza, una oportunidad para extender su
vida o una mejora en la calidad de vida.
Puede haber una compensacin entre el acceso y el precio:

mayor acceso a costa de precios ms elevados, posiblemente incosteables para los pacientes. Es una cruel irona.
Referencia
1. K.I. Kaitin, Ed., US Offers Patients Faster, Greater Access to Cancer Drugs than Europe, Tufts CSDD Impact Report 14 (4), 14
(2012). PT
Cambiando a las inspecciones basadas en el riesgo

Las inspecciones basadas en el riesgo tendrn un efecto

positivo en la FDA y los fabricantes de frmacos genricos,
dice DiLoreto. En la administracin ms eficiente de los
recursos, la FDA podr concentrarse en aqullos fabricantes
que tienen la mayor dificultad en la implementacin y mantenimiento de programas de produccin de frmacos de calidad.
Las instalaciones de manufactura que nunca han sido inspeccionadas se considerarn de alto riesgo, y los fabricantes con
una historia de programas activos de calidad exitosos sern
considerados de menor riesgo, explica.
Carla Vozone, directora de desarrollo de negocios en Hovione y representante de la industria del EFCG durante el
proceso de negociacin para el GDUFA, tambin apunta al
beneficio del GDUFA en corregir el desajuste que existi
en el programa de inspeccin y la cadena de suministro real.
Aunque aproximadamente el 80% de APIs para los frmacos
comercializados en EEU/U provienen de India o China, las
inspecciones de las instalaciones de manufactura de frmacos
en estos pases no son proporcionales para estos niveles, explica Vozone. La paridad en las inspecciones es crtica para
garantizar la seguridad de los medicamentos genricos, dice.
Ella tambin seala el valor en las provisiones del GDUFA
que proveen un sistema de inspecciones de vigilancia ajustadas al riesgo para priorizar inspecciones de instalaciones de
alto riesgo.
Tambin de significancia es la mayor autoridad para la
FDA para tratar con frmacos de baja calidad y falsificados.
Antes del GDUFA, la FDA tena poca autoridad para evitar
que los frmacos de baja calidad y falsificados entraran a la
cadena de suministro, explica DiLoreto. A partir del 1o. de
octubre de 2012, la FDA tiene la autoridad para considerar
mal etiquetados a cualquier frmaco no producido en una ins-
talacin de manufactura registrada e inspeccionada. Todos los

frmacos considerados mal etiquetados pueden ser destruidos
en lugar de devolverlos de manera que no se permita que entren a la cadena de suministro a travs de diferentes canales
de la misma, explica.
Como la barra de calidad para frmacos genricos y APIs
se eleva bajo el GDUFA, la cadena de suministros para frmacos genricos tambin puede afectarse, seala Vozone. Los
fabricantes de genricos tendrn que hacer una evaluacin de
riesgo de sus cadenas de suministro, dice. Los asuntos tales
como el incremento del suministro secundario o las evaluaciones posteriores de los proveedores existentes, entrarn en
juego. Ella tambin seala que la cantidad de las cuotas de
usuarios, las cuales todava se estn determinando, obligarn
a los productores a evaluar sus estructuras de costo para el
suministro de un API genrico dado, y como resultado, ciertos productores pueden salir del mercado para ese producto
o sector. Estas cuestiones sern importantes para tomarse en
consideracin en las estrategias de suministro para los fabricantes de frmacos genricos.
Referencia
1. FDA, Agency Information Collection Activities; Proposed Collection; Comment Request; Generic Drug User Fee Cover Sheet;
Form FDA 3794, Federal Register 77 (144), 4384443846 (2012).
2. FDA, Human Generic Drug Performance Goals and Procedures
Fiscal Years 2013 through 2017 (Rockville, MD), July 7, 2012, www.
fda.gov/downloads/ForIndustry/UserFees/GenericDrugUserFees/
UCM282505.pdf, accessed Aug. 15, 2012.
3. M. Hamburg, Challenges and Opportunities for the Generic Drug
Industry Remarks, presented at the GPhA Annual Meeting, Orlando, FL, Feb. 23, 2012. PT
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EN LA REVISTA MS LEIDA
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Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
Fax: 52 (55) 5659-8879
35
I ngredientes Farmacuticos:
A pis y Excipientes
Escalamiento de la
Sntesis de APIs
Patricia Van Arnum
Las estrategias se centran en las

maneras de optimizar las condiciones
del proceso y la operatividad.
os qumicos de proceso enfrentan el reto de desarrollar

rutas de manufactura comercial rentable y eficiente para
APIs. Ellos se encuentran con los retos
de incrementar el rendimiento del producto, alcanzar mayor estereoselectividad y regioselectividad, y de mejorar
las condiciones del proceso, tales como
la temperatura y la presin, todo como
una manera de producir un compuesto
farmacutico de alta calidad de forma segura. En este esfuerzo pueden usarse una
variedad de herramientas, incluyendo la
aplicacin de enfoques qumico-ecolgicos, como la biocatlisis, el reemplazo
de solventes y la qumica de flujo continuo, para ayudar a lograr transformaciones qumicas ms eficientes bajo condiciones de reaccin mejoradas.
Patricia Van Arnum

es editora ejecutiva de
Pharmaceutical Technology,
USA, 485 Route One South,
Edif. F, Primer Piso, Iselin,
NJ 08830 tel. 732.346.3072,
pvanarnum@advanstar.com
36
Ruta biocataltica para la

simvastatina
En junio de 2012, Codexis, una compaa que se especializa en biocatlisis, y

Yi Tang, profesor en el Departamento
de Ingeniera Qumica y Biomolecular
en la Universidad de California en los
ngeles (UCLA), fueron reconocidos
con el Premio 2012 de Vas de Sntesis
Ecolgicas como parte de los Premios
de los Retos Qumicos Ecolgicos Presidenciales de la Agencia de Proteccin
Ambiental (EPA) por el desarrollo de
una ruta biocataltica para hacer simvastatina, el ingrediente activo del frmaco anticolesterol Zocor de Merck &
Co., que hoy da ya perdi la patente
(1). Codexis y Tang ganaron el premio
este ao despus de haber sometido
previamente el nuevo proceso en 2010
y 2011 (2-4).
Para la ruta de simvastatina, Codexis obtuvo la licencia para la tecnologa de Tang. Las rutas de sntesis previas para la simvastatina involucraban
la conversin de lovastatina a simvastatina agregando un grupo metilo que se
requera para la proteccin y despus la
desproteccin de otras funcionalidades

en la molcula de lovastatina en una sntesis multipasos. En la primera ruta, la
lovastatina fue hidrolizada al triol, monacolina J, seguido de proteccin con
sililacin selectiva, esterificacin con
cloruro de dimetil butiril y desproteccin. La segunda ruta involucr la proteccin de las funcionalidades del cido
carboxlico y del alcohol, metilando
el carbn C2 con yoduro de metilo y
desprotegiendo el producto. Estas rutas
fueron ineficientes porque produjeron
menos de 70% de rendimiento global y
fueron concentradas en masa debido a
la proteccin y desproteccin (1-4).
La ruta desarrollada por Tang y su
grupo eludieron la proteccin y desproteccin y result en una mayor economa de tomos, desperdicio reducido, y
en general en menos condiciones de reaccin peligrosas. Primero, clonaron el
LovD, una acetiltransferasa natural de
Aspergillus terreus que est involucrada
en la sntesis de lovastatina y que puede
aceptar donadores de acilo no naturales. Reconociendo que el LovD puede
ser un tipo de simvastatina sintasa y un
punto de inicio para crear un nuevo proceso biocataltico, ellos evolucionaron
la enzima hacia la utilidad comercial
(1-5). Codexis adquiri la licencia de la
tecnologa de Tang y optimiz la manufactura de simvastatina.
El biocatalizador LovD transfiri
selectivamente la cadena lateral 2-metilbutiril a la sal sdica o de amonio del
alcohol C8 de monacolin J. El donador
del acilo, dimetilbutiril-S-metil-mercaptopropionato (DMB-SMMP), es eficiente para la reaccin catalizada por el
LovD, es ms seguro que las alternativas tradicionales y se prepara en un solo
paso a partir de precursores econmicos, de acuerdo al reporte sumario del
premio (1). Codexis adquiri la licencia
de este proceso de la UCLA y posteriormente optimiz la enzima y el proceso
qumico para la manufactura comercial.
Codexis llev a cabo nueva iteraciones
de la evolucin in vitro, creando 216
bibliotecas y eligiendo 61,779 variantes
para desarrollar una variante de LovD
con actividad mejorada, estabilidad
en proceso y tolerancia a la inhibicin
del producto (1). La enzima mejorada

aproximadamente 1000 veces y el nuevo proceso empujaron la reaccin para
terminar en una alta carga de sustrato
y minimiz las cantidades del donador
acilo y de los solventes para extraccin
y separacin del producto. En la nueva ruta, la lovastatina es hidrolizada y
convertida a la sal de amonio soluble en
agua del monacolin J (1-5).
Segn se especific en el reporte
sumario del Premio al Reto Qumico Ecolgico Presidencial, la variante
evolucionada genticamente de LovD
acetiltransferasa de Escherichia coli
utiliza DMB-SMMP del donador acilo
para hacer la sal de amonio insoluble
en agua de simvastatina. El nico coproducto de la sntesis de simvastatina
es el cido metil 3-mercaptopropinico,
el cual es reciclado. El rendimiento final de la sal de amonio de simvastatina
es mayor de 97% en una carga de 75
g/L de monacolin J. Esto evita el uso
de qumicos peligrosos, incluyendo el
cloruro de tert-butil dimetil silano, yoduro de metilo, y n-butil litio. Se han
fabricado ms de 10 toneladas mtricas
de simvastatina utilizando este nuevo
proceso (1).
Ruta biocataltica
para atorvastatina
Pfizer tambin emple un enfoque ms

amigable ambientalmente en el desarrollo de una ruta biocataltica para hacer
atorvastatina, el ingrediente activo del
Lipitor, y someti el proceso a consideracin de los Premios del Reto Qumico
Ecolgico Presidencial de la EPA (1).
El nuevo proceso incorpor una enzima
con base de agua 2-deoxirribosa-5-fosfato aldolasa (DERA) al inicio de la ruta
para hacer un lactol a partir de un amino
aldehdo (es decir, 3-ftalimidopropionaldehdo; PPA) y acetaldehdo (1).
La sntesis elimin el uso de porciones de cianuro o azida para introducir nitrgeno debido a que ste ya est
presente en el lactol. En contraste con
la sntesis original, la enzima DERA
establece ambos estereocentros con alta
selectividad en agua a temperatura am-
biente. La conversin del lactol resultante en isopropil acetnido atorvastatina (IAA) involucr slo cuatro pasos
qumicos de alto rendimiento (oxidacin, esterificacin, desproteccin, Paal
Knorr). El producto IAA fue convertido
a atorvastatina (1). La nueva sntesis
elimin el paso previo de hidrogenacin a alta presin con sus catalizadores
metlicos asociados. Tambin evita el
n-butil litio pirofrico y su gas butano
de desecho asociado. La FDA aprob
el nuevo proceso de manufactura en
abril de 2010, y Pfizer fabric lotes de
validacin a escala comercial en 2011
y actualmente est transitando a la manufactura comercial a escala completa,
de acuerdo al reporte de los Premios del
Reto Qumico Ecolgico Presidencial
de la EPA (1).
Qumica de Grignard de Eli Lilly
La reaccin de Grignard es una reaccin bien establecida en qumica orgnica, pero plantea algunos retos en escalamiento a escala comercial; activacin fuertemente exotrmica y pasos de
reaccin; reacciones heterogneas con
problemas potenciales en la suspensin
y mezclado de la mezcla de reaccin;
y riesgos operacionales planteados por
solventes etreos como dietil ter (1).
Eli Lilly desarroll una qumica Grignard ms segura utilizando un reactor
con agitacin continua (CSTR) que
permite la formacin continua de reactivos de Grignard con operaciones de
acoplamiento continuo y apagado, un
proceso del cual la compaa someti
su ingreso a los Premios del Reto Qumico Ecolgico Presidencial de la EPA
(1). De acuerdo al ingreso, el enfoque
del CSTR mitig los riesgos operando
volmenes de reaccin pequeos, realiz activacin metlica slo una vez por
cada campaa y utiliz 2-metiltetrahidrofurano como reactivo de Grignard
y solvente de reaccin, resultando en
producto con una quimio- y estereoselectividad mejoradas. Con relacin al
procesado del lote, el enfoque continuo
permiti el control del estado estacionario y reducciones generales de hasta
43% en magnesio, 10% en la estequiometra del reactivo Grignard, y 30% en

la intensidad de la masa del proceso (1).
Solventes mejorados para

hacer diaril aldiminas
Las iminas son intermedios usados en

muchas sntesis farmacuticas. Las diaril aldiminas, por ejemplo, se usan en
la sntesis del frmaco anticncer Taxol
(paclitaxel) y el frmaco anticolesterol
Zetia (ezetimibe) (1). La sntesis tradicional de las diaril aldiminas con frecuencia requieren solventes peligrosos
e incluyen pasos con mucha carga de
energa y de reflujo de muchas horas.
Aunque algunas sntesis de imina usan
solventes o condiciones ms benignas,
an as requieren largos tiempos de reaccin, recristalizacin u otros procedimientos ambientalmente ms rudos.
Jacqueline Bennett, profesora en el
Departamento de Qumica y Bioqumica, Universidad Estatal de Nueva York
(SUNY) Oneonta y la Fundacin de
Investigacin SUNY, desarrollaron un
proceso que utiliz etil L-lactato como
solvente para sintetizar iminas. El proceso se someti al Premio del Reto Qumico Ecolgico Presidencial de la EPA
EEUU 2012 (1). De acuerdo al reporte
resumido para el premio, el mtodo fue
eficiente bajo condiciones ambientales,
requiri menos solvente que otros mtodos, tuvo una mediana de rendimiento
de ms de 92%, y tuvo una mediana de
tiempo de reaccin de menos de 10 min
(1). Las iminas resultantes fueron generalmente lo suficientemente puras sin
recristalizacin ya que la polaridad del
etil L-lactato fue modulada agregando
agua. Los materiales de inicio permanecieron disueltos, pero la imina se cristaliz de la solucin conforme se formaba
(1). Aunque los mtodos tradicionales
con frecuencia hacen avanzar las reacciones removiendo agua, este mtodo
dirigi la reaccin haciendo avanzar el
producto a travs de la cristalizacin,
de acuerdo al reporte sumario (1). Bennett y su grupo de investigacin han
sintetizado casi 200 iminas utilizando
este mtodo y obtuvieron una patente
EEUU para el proceso (1, 6).
37
I ngredientes Farmacuticos: A pis

Etileno en la sntesis de
especialidades qumicas
Otra entrada interesante para los Premios del Reto Qumico Ecolgico Presidencial de la EPA involucr el uso de
etileno en la sntesis de especialidades
qumicas desarrollada por T. V. RajanBabu, profesor en el Departamento de Qumica, de la Universidad del
Estado de Ohio (1). De acuerdo con
el reporte sumerio de los premios, los
mtodos prcticos que utilizan fuentes
de carbn como materiales de inicio
para formar enlaces enantioselectivos
carbn-carbn no son comunes. Una reaccin ampliamente aplicable que utiliza etileno para instalar grupos vinilo
enantiomricamente, como la desarrollada por RajanBabu, podra tener un
impacto significativo en la sntesis de
especialidades mdicas.
RajanBabu y su equipo de trabajo
desarrollaron protocolos altamente catalticos (relacin sustrato-catalizador
hasta de 7,412:1) para la codimerizacin casi cuantitativa (rendimientos
aislados de ms de 99%) y altamente
selectiva (aproximadamente 100% de
regioselectividad; relaciones enantiomricas de ms de 99:1) de etileno
y varios vinilarenos funcionalizados,
1,3-dienos y alquenos tensionados. Estas reacciones se dieron bajo condiciones suaves (-52 a 25C; 1 atmsfera de
etileno) para producir intermedios, tales
como 3-arilbutenos, los cuales pueden
ser transformados a frmacos anti-inflamatorios no esteroidales (FAINEs) en
dos pasos. Estas reacciones consumen
materiales de inicio, no dejando pro-
Excipientes
ductos colaterales. Los xitos incluyen

sntesis altamente enantioselectivas de
FAINEs comunes, tales como ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno y fenoprofeno, de los correspondientes estirenos
y etilenos (1).
Los 1,3-dienos cclicos y acclicos
tambin pasaron por una adicin eficiente enantioselectiva de etileno. La sntesis
de varios 1-vinilcicloalquenos y 1-sustituido-1,3-butadienos alcanz rendimientos hasta de 99% (1). El enfoque tambin ha sido aplicado a otras clases de
compuestos biolgicamente relevantes,
incluyendo bisabolanos, herbindoles, triquentrinas, esteroides D-ring 20S- 20R
derivados, (-)-desoxieserolina, pseudopterosina A-F, G-J y K-L agliconas y helioporinas (1).
Eliminadores de impurezas
Los qumicos, intermedios y reactivos

as como subproductos de procesos
sintticos pueden tener propiedades
txicas y estar presentes como impurezas en niveles bajos en un API o formulacin final del frmaco. La deteccin y
remocin de estas impurezas es de vital
importancia para los qumicos de proceso, particularmente en el caso de impurezas genotxicas. Una de las impurezas potencialmente genotxicas con
base en alertas estructurales es la acrolena, un aldehdo a, b-insaturado que
se utiliza como bloque de construccin
en la produccin de farmacuticos (7).
Los investigadores de MIP Technologies, una subsidiaria de Biotage,
y la Universidad Dortmund en Alemania reportaron recientemente sobre un
esquema para la remocin selectiva de

acrolena de los APIs utilizando iodixanol como modelo de API. Se analiz el
comportamiento eliminador de acrolena de los eliminadores de aldehdos con
base de poliestireno y slica en medios
orgnicos en presencia del API iodixanol. Se probaron varios eliminadores, y
las resinas que mostraron la eficiencia
y selectividad de unin ms alta fueron
evaluadas despus. La eliminacin ms
efectiva y selectiva se obtuvo con poliestireno-amina, la cual removi hasta
97.8% de acrolena y slo 2.0% de iodixanol dentro de los 20 min utilizando un procedimiento de extraccin en
modo de lote (7).
Referencia
1. EPA, The Presidential Green Chemistry Challenge Awards Program:

Summary of 2012 Award Entries and
Recipients (Washington, DC, 2012).
2. P. Van Arnum, Pharm. Technol. 35 (9),
5458 (2011).
5. Y. Tang et al., Science 326 (5952), 589
592 (2009).
6. J. Bennett, Green Synthesis of Aryl Aldimines Using Ethyl Lactate, US Patent
Application 20110196174 (Aug. 11,
2011).
7. R. Kecili et al., Org. Proc. Res. Dev. 16
(6), 12251229 (2012). PT
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38
BIOFORO
imageN: STOCKBYTE/GETTY IMAGES
Pequeos cambios,
gran impacto en el sistema
Simon Chalk y Steve Jones
Un vistazo al reemplazo del elastmero muestra a

veces cmo el conocimiento de la industria mejora
las operaciones y el costo.
l efecto mariposa es un fenmeno muy citado en donde un

pequeo cambio en un sistema
puede tener un impacto significativo sobre el estado global del sistema. De manera similar, los elastmeros
relativamente no costosos pueden contribuir desproporcionadamente al costo
de correr una operacin de manufactura biofarmacutica. Los elastmeros y
los plsticos juegan un papel vital en la
operacin de una planta de bioproceso, formando empaques, arillos (orings), y diafragmas muy adentro de
la estructura del equipo de proceso. Su
funcin es evitar fugas y separar fluidos
que no deben entrar nunca en contacto.
Estos materiales, parecidos al hule, son
tiles porque son flexibles, elsticos y
pueden asegurar sellos hermticos entre
las superficies metlicas duras.
Con el tiempo, y con la severa temperatura, los qumicos y los ciclos de
presin a los que estn sujetos, estos
materiales pueden volverse quebradizos y deformados y fallar. Necesitan
cambiarse bastante antes de que exista
un riesgo de falla, cuya consecuencia
podra ser un producto contaminado o
una peligrosa grieta de un sistema. Muchas plantas biofarmacuticas tienen
una gran base instalada de vlvulas, por
ejemplo, quizs 5000 o ms. Cada una
necesita ser mantenida correctamente
para evitar problemas. Aunque el costo
de la falla es elevado, el costo del cambio tambin es elevado. Se estima que
hasta 50% de la actividad de mantenimiento es consumida por el cambio de
Simon Chalk (simon@biphorum.com) y

Steve Jones son ambos directores del Grupo
BioPhorum Operations
partes blandas. Sume esto a los tiempos

muertos de la planta y hay un claro objetivo para revisar el ahorro de costos.
De manera que Cul es el alcance para
la mejora? Puede desafiarse la prctica
actual?
La estrategia actualmente aceptada
y comn para el cambio del elastmero
es temporal de base (es decir, hay una
frecuencia fija, quizs bianual o anual
para el mantenimiento programado para
reemplazar el componente). Aunque
esta estrategia es aceptable, no toma en
cuenta las condiciones a las que ha estado sujeto el elastmero. En los casos
en los que el componente se ha usado
ligeramente, puede reemplazarse an
cuando el uso continuado sera perfectamente aceptable. En el otro extremo
del espectro, el uso severo podra tener
un riesgo de fallo del elastmero antes
de haber alcanzado su perodo fijo de
tiempo.
Varios lderes de ingeniera en
operaciones biofarmacuticas se estn
cuestionando esta metodologa. Ellos
se estn conduciendo por una bsqueda implacable de la excelencia operacional y por maneras ms efectivas de
trabajar. As como hay ahorros en el
costo, tambin est la idea de que sus
talentosos ingenieros podran estar mejor empleados trabajando en proyectos
tcnicos de mayor valor agregado en
lugar del mantenimiento de rutina. Uno
de dichos ingenieros adquiri el hbito
de colectar las partes suaves desechadas
e inspeccionarlas visualmente. Su curiosidad y disgusto por el desperdicio lo
llev a preguntarse si exista una mejor
manera de sistematizar el reemplazo de
estos artculos de manera que fueran
usados durante ms tiempo sin el riesgo
de una falla en la operacin. Su involucramiento con un grupo de evaluacin

comparativa con la industria y las discusiones con sus pares que pensaban
de manera similar, demostraron que s
existan mejores prcticas. Este conocimiento lo impuls a implementar una
nueva manera de trabajar, lo que llev a
significativos ahorros.
Siguiendo estrategias simples cientficas y basadas en el riesgo, algunas
compaas estn ahora extendiendo la
vida de los elastmeros en tres, cuatro
o cinco veces. Los anteriores ciclos de
mantenimiento basados en el tiempo
han sido reemplazados con ciclos basados en las condiciones en donde se analiza cuidadosamente el uso y el desgaste de los componentes y se grada, de
manera que la vida de los componentes
puede pronosticarse con exactitud. Los
factores que afectan el uso y el desgaste, tales como el nmero de ciclos de
limpieza, las temperaturas y los qumicos usados, son registrados y proporcionan una base racional para el anlisis y
posteriormente, la medicin.
Los datos operacionales que muestran variaciones de los resultados pronosticados son adems fuentes de conocimiento profundo, que arrojan luz sobre los factores desconocidos llevando
a la reduccin de la variabilidad y a mayores niveles de confianza para pronosticar la condicin del componente. Uno
de dichos anlisis de causa raz revel
que el correcto o incorrecto ensamblado de las vlvulas del diafragma puede
contribuir significativamente al desemPequeos cambios, gran impacto
en el sistema
39
Revisin estadstica del ICH Q10

Sistema de Calidad Farmacutica
Lynn D. Torbeck
La aplicacin de las recomendaciones del ICH Q10 al

anlisis estadstico puede llevar a evitar recuperaciones
de producto del mercado.
a gua de la Conferencia Internacional para la Armonizacin

ICH Q10, Sistema de Calidad
Farmacutica, y sus dos guas
acompaantes Q8 Desarrollo Farmacutico y Q9 Manejo del Riesgo de Calidad, han sido fcilmente aceptadas si
bien no completamente implementadas
por la industria farmacutica en los pasados pocos aos (1-3). Las discusiones de
las implicaciones estadsticas de la Q8 y
Q9 se han dado desde que las guas se
armonizaron (4). Sin embargo, poco se
ha dicho acerca del contenido estadstico
del modelo Q10, probablemente debido
a que se percibi que estaba enfocado
solamente en la gestin del sistema de
calidad. Existen muchas recomendaciones del Q10 que afectan los problemas
estadsticos que enfrente la industria farmacutica, no obstante, la gua establece
que no est destinada a crear ninguna
nueva expectativa ms all de los requerimientos regulatorios actuales (1).
Aunque explcitamente en la Q10 no
se requiere ninguna nueva estadstica o
plan de muestreo, no hace falta decir que
los requerimientos regulatorios actuales
son, de hecho, obligatorios. Adicionalmente, las cGMPs continan mejorando
con el tiempo y de acuerdo a la Q10, La
Lynn D. Torbeck
es estadstico en
PharmStat Consulting,
2000 Dempster,
Evanston, IL 60202,
tel. 847.424.1314,
LDTorbeck@PharmStat.
com, www.PharmStat.
com.
40
implementacin de la ICH Q10 a lo largo del ciclo de vida del producto debe
facilitar la innovacin y la mejora continua y fortalecer el vnculo entre el desarrollo farmacutico y las actividades
de manufactura (1). Este vnculo debe
incluir los resultados de experimentos
diseados estadsticamente y el anlisis
estadstico y de riesgo relacionado.
Aunque explcitamente no requiere
estos enfoques, el ICH claramente implica que las compaas necesitan ser
proactivas cuando se trata de programas de accin correctiva y preventiva
(CAPA). En el entorno de hoy, no es
suficiente ser reactivo slo cuando se
presentan problemas. El departamento
de Calidad debe buscar rutinariamente
los problemas potenciales y evitarlos
antes de que resulten en rechazos o
recuperacin de productos del mercado. Por ejemplo, el Q10 seala que las
compaas deben Establecer y mantener un estado de control para desarrollar sistemas efectivos de monitoreo y
control para el desempeo del proceso
y la calidad del producto, proporcionando as la seguridad de aptitud continua y
capacidad de los procesos (1).
Teniendo el control sobre el propio
producto y proceso no es una nueva expectativa, aunque todava existe confusin de lo que un estado de control
apropiado significa (4). No es suficiente
pedir un estado de control; la industria
debe proveer y definir modificadores
adicionales. Existen varias maneras en
las cuales un proceso puede estar en un
estado de control o, al contrario, en un
estado de fuera de control.
Un proceso puede estar en control,

por ejemplo, para finanzas y contabilidad, para el cumplimiento regulatorio y
para el control organizacional y gerencial. Se supone que estas formas de control estn habitualmente en funciones.
Existen otros dos estados de control que
estn relacionados con las estadsticas:
la ingeniera y la estadstica.
Se dice que un proceso est en un
estado de control de ingeniera cuando
el proceso puede ser cambiado y ajustado utilizando los mandos de control
y/o ajustando los parmetros crticos
del proceso (variables independientes)
que afectan las respuestas dependientes
(5). Cuando est en control, el producto
siempre cumple sus especificaciones incluso si es inconsistente y errtico. Las
grficas de tiempo con lneas de especificacin se utilizan para monitorear
el proceso. Se dice que un proceso est
fuera de control de ingeniera cuando
no cumple sus especificaciones.
Se dice que un proceso est en estado de control estadstico cuando el
proceso ha sido diseado, desarrollado
y ajustado para producir producto que,
aunque todava contiene algo de variabilidad en los atributos de calidad crticos
(variables dependientes), es pronosticable de esa variabilidad con el tiempo. Las cartas de control estadstico se
utilizan para monitorear el proceso. Se
dice que un proceso est fuera de control
estadstico cuando falla uno o ms de las
ocho reglas de las cartas de control Western Electric (6). Como seala el Q10,
El sistema de calidad farmacutica
debe incluir los siguientes elementos,
PHOTODISC/GETTY IMAGES
SOLUCIONES ESTADSTICAS
monitoreo del desempeo del proceso y

de la calidad del producto, acciones correctivas y preventivas, gestin del cambio y revisin de la gestin (1).
El monitoreo de la calidad del producto puede ser interpretado como la
investigacin de las tendencias de los
atributos de calidad crticos. Nuevamente, el CAPA proactivo es preferido al CAPA reactivo. Como destaca el
Q10: Defender la mejora continua
(1). Esta mejora continua debe incluir la
reduccin proactiva de la variabilidad.
Tambin est recomendado en la
Q10: ...un acuerdo por escrito entre
el que da el contrato y el que acepta el
contrato. Este acuerdo debe incluir los
lmites de calidad aceptables (AQL) y
los lmites de cantidad limitada (LQ)
para los planes del muestreo de entrada
as como los mtodos de la especificacin habitual y los criterios de aceptacin. Los datos colectados a la entrada y
en el proceso pueden usarse para determinar el cumplimiento con un acuerdo
contractual. De acuerdo a la Q10, A lo
largo del ciclo de vida del producto, las
compaas estn alentadas a evaluar las
oportunidades para las estrategias innovadoras para mejorar la calidad del
producto (1).
Existen muchas formas, estadsticamente, para alcanzar este objetivo.
Estudios de tendencia, experimentos
diseados, reduccin de la variabilidad
y espacio de diseo son slo algunas
de las herramientas que pueden usarse

para hacer mejoras en el proceso.
Muchos de los trminos en el ICH
Q10 implican las tendencias de los parmetros crticos y los atributos. Es un
hecho que esto debe hacerse. La Q10
establece: Un sistema de monitoreo
efectivo proporciona la seguridad de la
capacidad continuada de los procesos y
los controles para producir un producto
de la calidad deseada y para identificar
reas para la mejora continua (1).
La capacidad del proceso se mide
comparando la variabilidad del producto/proceso con el ancho del rango de la
especificacin. Esta comparacin puede
lograrse mejor utilizando intervalos de
tolerancia estadstica debido a que toman en cuenta el tamao de la muestra, conde el Cpk y Ppk no lo hacen. De
acuerdo a la Q10, Identifica fuentes de
variacin que afectan el desempeo del
proceso y la calidad del producto para
la actividad potencial de mejora continua para reducir o controlar la variacin (1).
Algunos de los programas Seis Sigma han adquirido una pobre reputacin
en ciertos crculos debido al enfoque
limitado de ahorrar dinero a diferencia
de darle igual consideracin a la mejora de calidad y a la reduccin de variacin. En opinin del autor, la gerencia
necesita darle igual atencin y recursos
a ambos. Segn lo demanda el Q10,
Los cambios propuestos deben ser
evaluados por grupos de expertos que

contribuyan con la experiencia y el conocimiento apropiados de las reas relevantes (p.ej., Desarrollo Farmacutico,
Manufactura, Calidad, Asuntos Regulatorios y Mdicos), para asegurar que el
cambio est tcnicamente justificado
(1). El departamento de estadstica de
la compaa o un estadstico deben ser
incluidos en el grupo.
Muchos enunciados en la ICH Q10
tienen importantes implicaciones para
el uso correcto y consistente de la estadstica en la implementacin cotidiana
de los sistemas de calidad farmacutica. Abordando estas recomendaciones
armonizadas proactivamente y en contexto puede ayudar a fortalecer el sistema de calidad y de esta forma reducir
rechazos y recuperaciones de producto
del mercado.
camente problema del cliente. Siendo

la ausencia de control alrededor de los
cambios una asunto particular de preocupacin en donde la cadena de suministro de los proveedores y los proveedores de los proveedores no se maneja
rigurosamente.
El mismo grupo de la industria que
comparte las mejores prcticas est
avanzando hoy en la causa proponiendo
estndares centrados en el cliente que
cubran secuencias de pruebas genricas, criterios de inspeccin visual y mejor control de cambios. Con los acuer-
dos de los diversos participantes, estos

estndares se escribirn en cdigos globalmente reconocidos que preparen el
escenario para un mejor cumplimiento
de la industria.
En este ejemplo de una direccin
para las mejores prcticas en la manufactura biofarmacutica, uno puede trazar una lnea directa desde un ingeniero
que examina las partes desarmadas de
una vlvula de mariposa hasta un nuevo
sistema en la industria de estndares y
niveles de desempeo de calidad, no experimentados anteriormente. PT
Referencias y notas
1. ICH, Q10 Pharmaceutical Quality System (2008).

2. ICH, Q8 Pharmaceutical Development
(2009).
3. ICH, Q9 Quality Risk Management
(2005).
4. L. Torbeck, Pharm. Technol. 35 (10)
4647 (2011).
5. Note: Other definitions of Engineering
Control exist in other industries.
6. Note: It is common practice to use only
one to three of the eight Western Electric rules for a given control chart. It
is counterproductive to use more than
three rules at a time. PT
Pequeos cambios, gran impacto

en el sistema
peo de las partes suaves. Se descubri

que la lubricacin correcta de los pernos de fijacin y el torque adecuado por
ejemplo, son factores que contribuyen a
la vida de los diafragmas.
La cuestin de la conformidad con
la especificacin fue otra rica rea objetivo, con la ausencia de estndares
claros y mtodos de prueba no existentes o inconsistentes en la industria. Los
proveedores de elastmeros tienen un
largo camino que recorrer para cumplir
las necesidades del ambiente biofarmacutico. El desempeo ha sido histri-
41
Mtodos de Limpieza
Mtodos de medicin del carbn

para validacin de limpieza
Comparacin de la combustin directa con los

mtodos de enjuague y muestreo con hisopo
TOC-LCPH, Shimadzu
Robert Clifford y Minako Tanka
La validacin de limpieza proporciona la

seguridad de que la cantidad de sustancias
residuales colectadas de las superficies
del equipo estn dentro de los lmites
permisibles, ayudando a asegurar el
control de calidad y la seguridad en las
instalaciones de manufactura farmacutica.
Se compararon tres diferentes mtodos de
validacin de limpieza para medir el carbn
en muestras residuales de diversas sustancias
farmacuticas.
os desafos de llevar a cabo la validacin de la limpieza estn documentados en la literatura. R. Baffi

et al., por ejemplo, describieron los diversos retos
analticos que surgen en la validacin de los procedimientos de limpieza para productos biofarmacuticos
producidos mediante ADN recombinante, en el cual un amplio rango de potenciales componentes celulares residuales y
niveles traza de detergentes deben ser cuantificados (1). M.A.
Strege et al. describieron el anlisis de carbn orgnico total
(TOC) de muestras de hisopo para la validacin de limpieza de equipo de bioproceso de fermentacin y discutieron la
exactitud, los lmites de deteccin, el lmite de cuantificacin,
la linealidad y la precisin (2). K.M. Jenkins et al. compararon las ventajas y desventajas de mltiples mtodos para validacin de limpieza, incluyendo la cromatografa de lquidos
de alta resolucin (HPLC), la cromatografa en capa delgada
(CCD), la espectrometra, el TOC y la conductividad (3). A.
J. Holmes et al. describieron el mtodo TOC para la medicin
de aspirina residual en aluminio, acero inoxidable, acero al
carbn pintado, y Plexiglas (4). Los dos ltimos autores describen el desafo con hisopo sealado en la gua de la FDA
para inspecciones de superficies de limpieza.
Para la validacin de limpieza utilizando un analizador
TOC, se dispone de los siguientes tipos de mtodos de muestreo:
muestreo del enjuague
muestreo con hisopo con extraccin acuosa
muestreo con hisopo con combustin directa
Estos mtodos fueron comparados utilizando un analizador de carbn orgnico total (TOC-LCPH, Shimadzu) para
medir productos farmacuticos residuales y sus sustancias
constituyentes.
Preparacin de las muestras de residuo

Robert Clifford*, PhD, es gerente de la unidad industrial de negocios en
Shimadzu Scientific Instruments, 7102 Riverwood Drive, Columbia, MD
21046, tel. 800.447.1227, rhclifford@shimadzu.com. Minako Tanaka es
cientfico en el Centro de Desarrollo de Aplicaciones de Shimadzu, Kyoto,
Japn, minako@shimadzu.com
Sometido: Noviembre 17, 2011; Aceptado: Marzo 12, 2012.
42
Las muestras de residuo se prepararon aplicando varios tipos

de productos farmacuticos y sus constituyentes a recipientes de acero inoxidable. Se evaluaron compuestos con niveles
variables de solubilidad en agua (es decir, soluble, insoluble
y muy insoluble) para determinar cmo se comportaba cada
mtodo. Las sustancias solubles en agua se disolvieron en
agua y las sustancias insolubles en agua se disolvieron en
etanol o acetona, segn se muestra en la Tabla I. Las concentraciones de la solucin se ajustaron a 2,000 mgC/L (es decir,
concentracin de carbn de 2000 mg/L).
Mtodo de muestreo con enjuague
Se estimaron los contenidos de carbn de cido tranexmico (C8H15NO2), cafena anhidra (C8H10N4O2), isopropilantipirina (C14H18N2O), y nifedipina (C17H18N2O6) mediante la frmula
molecular. Los contenidos de carbn del ungento Gentashin
(antibitico aminoglicsido) y el ungento Rinderon (corticosteroide) fueron determinados con el analizador TOC agregando
muestras de los ungentos directamente en una unidad de combustin de muestras slidas (SSM-5000A, Shimadzu) ya que
la frmula molecular para estos compuestos es desconocida.
Cada muestra de residuo consisti en un rea de 5 cm2
sobre la superficie de un recipiente al cual se aplic y se sec
100 L de cada solucin. Por lo tanto, haba 200 g de carbn
en la muestra en cada sitio de aplicacin.
En el muestreo con enjuague, el agua del enjuague final de la

limpieza de una unidad del equipo de produccin se utiliza
como la muestra para la medicin TOC. Este mtodo es adecuado para sistemas que no pueden desarmarse fcilmente,
como el equipo de limpieza en el sitio (CIP) y la tubera estrecha. El muestreo se considera difcil si los residuos no son
solubles en agua.
Para evaluar el recobro de las diversas sustancias utilizando este mtodo, se agitaron 100 mL de agua pura durante 15
min en el recipiente de acero inoxidable que contena un parche de muestra seca. La medicin TOC se realiz en la solucin de enjuague utilizando un analizador TOC (TOC-LCPH,
Shimadzu) con un catalizador de alta sensibilidad. El anlisis
del TOC fue mediante el mtodo de acidificar y salpicar. La
curva de calibracin fue una curva de 2 puntos utilizando 0-3
mgC/L de solucin acuosa de ftalato cido de potasio. Se utiliz un volumen de inyeccin de 500 L. Debido al contenido
de carbn en cada una de las muestras de medicin del residuo era de 200 g, la concentracin TOC terica (es decir, si
todo el carbn se disolviera en el agua de enjuague) sera de
2 mgC/L. La Figura 1 muestra las concentraciones TOC medidas para muestras solubles en agua representativas (a, cido
tranexmico), muestras insolubles en agua (b, isopropilantipirina) y ungentos insolubles en agua (c, Gentashin ungento). Las otras muestras (es decir, cafena anhidra, nifedipina
y Rinderon ungento) tienen perfiles similares a las muestras
con la solubilidad correspondiente.
Para el blanco, la medicin se realiz de la misma manera
utilizando agua en un recipiente de acero inoxidable sin la
muestra seca aplicada a su superficie. La concentracin medida del blanco se rest de cada concentracin TOC y se dividi
entre el valor terico de 2 mgC/L (es decir, la concentracin
terica si toda la muestra se disolviera en el agua) para determinar la tasa de recobro, segn se muestra en la Ecuacin 1.
Tabla I: Sustancias usadas para las mediciones del residuo.

Nombre de la sustancia
Solubilidad en agua
Solvente usado
en la preparacin
de la solucin
cido tranexmico
Soluble
Agua
Cafena anhidra
Soluble
Agua
Isopropilantipirina
Insoluble
Etanol
Nifedipina
Insoluble
Acetona
Ungento Gentashin
Muy insoluble
Etanol
Ungento Rinderon
Muy insoluble
Acetona
Tabla II: Mediciones utilizando el muestreo con enjuague

Nombre de la
sustancia
Concentracin
TOC (mgC/L)
Tasa de
recobro
Coeficiente de
variacin (%)
0.030
cido tranexmico
2.14
105
1.26
Cafena anhidra
2.19
108
1.86
Isopropilantipirina
2.20
109
1.97
Nifedipina
2.17
107
1.97
Ungento Gentashin
0.117
4.35
16.73
Ungento Rinderon
0.333
15.2
58.60
Ec. 1
Todas las muestras se corrieron por triplicado, y los valores del coeficiente de variacin (CV) se muestran en la Tabla
II junto con las concentraciones TOC y las tasas de recobro.
El cido tranexmico soluble en agua y la cafena anhidra
insoluble en agua tuvieron altas tasas de recobro, segn lo es-
Figura 1: Concentraciones de carbn orgnico total (TOC) para (a) cido tranexmico, (b) isopropilantipirina y (c) Gentashin ungento
utilizando muestreo con enjuague.
(a)
(b)
(c)
40
40
30
30
30
20
10
-4
Signal [mV]
40
Signal [mV]
Signal [mV]
TODAS LAS FIGURAS SON CORTESIA DE LOS AUTORES
Blanco
20
10
-4
0
10
15
20
1
2
3
Conc.
2.108
2.160
2.147
Result
NPOC:2.138mg/L
10
-4
0
Time [min]
Inj. No.
20
10
15
20
Time [min]
CV Conc.
1.26
Inj. No.
1
2
3
Conc.
2.250
2.172
2.178
Result
NPOC:2.200mg/L
10
15
20
Time [min]
Inj. No.
CV Conc.
1.97
1
2
3
Result
Conc.
0.1396
0.1056
0.1059
NPOC:0.1170mg/L
CV Conc.
16.73
43
Mtodos de Limpieza
utilizando muestreo con hisopo con extraccin con agua.
(b)
(c)
40
40
30
30
30
20
10
-4
Signal [mV]
40
Signal [mV]
Signal [mV]
(a)
20
10
-4
0
10
15
20
Time [min]
Inj. No.
1
2
3
Conc.
2.218
2.179
2.186
Inj. No.
CV Conc.
Result
NPOC:2.194mg/L
Conc.
1.932
1.890
1.886
1
2
3
0.94
Concentracin
TOC (mgC/L)
Tasa de
recobro
Coeficiente de
variacin (%)
0.059
cido tranexmico
2.19
107
0.94
Cafena anhidra
2.23
109
0.91
Isopropilantipirina
1.90
92.2
1.34
Nifedipina
1.86
89.9
0.36
Ungento
Gentashin
0.093
1.70
20.15
Ungento Rinderon
0.208
7.45
10.72
Blanco
perado. Adems, la isopropilantipirina y la nifedipina, insolubles en agua, tuvieron altas tasas de recobro. Sin embargo, las
tasas de recobro de Gentashin ungento y Rinderon ungento
fueron ambas bajas, en menos de 20%. En consecuencia, el
mtodo de enjuague de para TOC, aunque es aceptable para
algunas sustancias es inadecuado para ungentos y otras sustancias similares.
Mtodo de muestreo con hisopo

con extraccin con agua
El muestreo con hisopo con extraccin con agua consiste en

limpiar la superficie interna del aparato de produccin con un
material fibroso, extrayendo el material adherido con agua y
realizando la medicin del TOC de la solucin del extracto.
Como el residuo se retira fsicamente con el hisopo de un rea
fija de la superficie, la eficiencia del muestreo es alta. Los residuos que son insolubles en agua, sin embargo, son difciles
de extraer con agua. En consecuencia, la evaluacin de residuos insolubles en agua con este mtodo puede presentar dificultades similares a las del mtodo de muestreo con enjuague.
Para evaluar el recobro de las diversas sustancias utilizando el muestreo con hisopo con extraccin con agua, la muestra aplicada al recipiente de acero inoxidable se limpi con
una pieza de 5 cm2 de material fibroso, la cual fue colocada
en un tarro de vidrio conteniendo 100 mL de agua pura. El
material fibroso de la pieza (Texwipe Alpha 10 lavado en agua
44
15
20
10
-4
0
Time [min]
Tabla III: Mediciones utilizando el muestreo con hisopo

con extraccin con agua
Nombre de la
sustancia
10
20
Result
NPOC:1.902mg/L
10
15
20
Time [min]
CV Conc.
1.34
Inj. No.
1
2
3
Conc.
Result
0.1133
0.07583
0.09115
NPOC:0.09342mg/L
CV Conc.
20.15
pura y secado) consiste en polister, de manera que se extrae

muy poco material orgnico del propio pao. El residuo se
extrajo agitando durante 1 h y la medicin del TOC se llev a
cabo utilizando el mismo equipo y condiciones usadas para el
mtodo de muestreo con enjuague. Se corrieron tres replicados de cada muestra. Al igual que en el mtodo de muestreo
con enjuague, como el contenido de carbn en cada una de las
muestras para medicin del residuo es de 200 g, la concentracin del TOC (es decir, el TOC terico) en la solucin de
extraccin sera de 2 mgC/L si toda la muestra fuera limpiada.
Los datos representativos se muestran en la Figura 2. Para
el blanco, la medicin se llev a cabo de la misma manera,
limpiando el recipiente de acero inoxidable, el cual no tena
ninguna muestra aplicada antes de realizar la extraccin. La
tasa de recobro se determin utilizando la Ecuacin 1. Los
resultados se muestran en la Tabla III.
El cido tranexmico y la cafena anhidra, solubles en
agua, tuvieron altas tasas de recobro, segn era de esperar. Adicionalmente, la isopropilantipirina y la nifedipina, insolubles
en agua, tuvieron altas tasas de recobro de aproximadamente
90%. Sin embargo, las tasas de recobro del Gentashin ungento y del Rinderon ungento fueron ambas bajas, de menos del
10%. Estos resultados muestran que el mtodo de enjuague
con extraccin con agua para el TOC es confiable y exacto
para algunas sustancias, pero inadecuado para ungentos y
quizs otras sustancias, debido a las bajas tasas de recobro.
Mtodo de muestreo con hisopo

con combustin directa
El muestreo con hisopo con combustin directa consiste en

limpiar la superficie interna del aparato de produccin con una
pieza de material de hisopo con filtro de cuarzo-papel, y realizando despus la medicin utilizando un sistema de medicin
de carbn con combustin directa. El material de hisopo con
el residuo adherido se mide directamente (es decir, sin extraer
primero con agua) en un analizador TOC utilizando una unidad o mdulo de combustin de muestras slidas (SSM).
Para evaluar la tasa de recobro de los diferentes tipos de
sustancias utilizando este mtodo, el material de hisopo de papel (papel de vidrio de cuarzo QR-100 Advantec de 45 mm,
tratado con calor a 600C durante 15 min) se utiliz para
limpiar la muestra adherida al recipiente de acero inoxidable
y colocado despus en a nave de muestras, la cual se colo-
utilizando muestreo con hisopo con combustin directa.
(a)
(b)
(c)
30
20
10
-4
40
20
Signal [mV]
30
Signal [mV]
Signal [mV]
40
10
-3
0
10
15
20
10
Time [min]
Inj. No.
199.6
200.1
205.1
CV Conc.
SSM-TC:201.6ug
Inj. No.
1.50
Conc.
210.5
216.6
201.3
1
2
3
Tabla IV: Mediciones utilizando el muestreo con hisopo

con combustin directa.
Nombre de la
sustancia
Concentracin
TOC (mgC/L)
Tasa de
recobro
Coeficiente de
variacin (%)
Blanco
0.00
cido tranexmico
202
101
1.50
Cafena anhidra
201
100
2.43
Isopropilantipirina
210
105
3.66
Nifedipina
212
106
0.80
Ungento
Gentashin
200
100
1.38
Ungento Rinderon
209
104
1.31
Tabla V: Resumen de los resultados de la

medicin.
Tasa de recobro (%)
Solubilidad
en agua
Muestreo
con
enjuague
Muestreo
con
hisopo con
extraccin
con agua
Muestreo
con
hisopo con
combustin
directa
cido
tranexmico
Soluble
105
107
101
Cafena anhidra
Soluble
108
109
100
Isopropilantipirina
Insoluble
109
92.2
105
Nifedipina
Insoluble
107
89.9
106
Gentashin
ungento
Insoluble
4.35
1.70
100
Rinderon
ungento
Insoluble
15.2
7.45
104
Nombre de la
sustancia
20
20
10
-4
0
10
Time [min]
Result
Conc.
1
2
3
15
30
ca despus en el SSM (SSM-5000A, Shimadzu) conectado al

analizador TOC (TOC-LCPH, Shimadzu). Se corrieron tres
replicados de cada muestra. El SSM utiliza 400 mL/min de
oxgeno como gas acarreador. La curva de calibracin es una
calibracin de 1 punto utilizando solucin acuosa de glucosa
al 1% de C. El contenido de carbn total (TC) en el hisopo se
15
20
Time [min]
Result
SSM-TC:209.5ug
CV Conc.
3.66
Inj. No.
1
2
3
Conc.
201.2
202.4
197.1
Result
SSM-TC:200.2ug
CV Conc.
1.38
midi directamente por el analizador TOC. Los datos de medicin seleccionados se muestran en la Figura 3.
Como el contenido de carbn en cada una de las muestras
para medicin del residuo es de 200 g, el valor de TC sera
de 200 g si toda la muestra fuera limpiada. Para el blanco,
la medicin se llev a cabo de la misma manera limpiando el
recipiente de acero inoxidable, el cual no tena muestra aplicada. El valor medido del blanco se rest de cada valor de TC, y
despus se dividi entre el valor terico de 200 g utilizando la
Ecuacin 1 para determinar la tasa de recobro. Los resultados
se muestran en la Tabla IV. Se obtuvo una alta tasa de recobro
de alrededor del 100% para todas las sustancias, independientemente de si eran solubles en agua o insolubles en agua.
Conclusin
Los mtodos de medicin utilizados aqu y sus respectivas

tasas de recobro estn resumidos en la Tabla V. Cuando se
utilizan mtodos de muestreo con enjuague y con hisopo, algunas de las sustancias insolubles en agua tuvieron altas tasas
de recobro mientas que otras tuvieron bajas tasas de recobro.
Se piensa que esto puede deberse a las diferencias en la afinidad con la cual las sustancias se adhieren al recipiente de acero
inoxidable. En consecuencia, es posible que la evaluacin del
residuo utilizando estos mtodos fuera difcil para las sustancias con bajas tasas de recobro.
En contraste, se obtuvieron altas tasas de recobro para todas las sustancias cuando se utiliz el muestreo con hisopo con
combustin directa, independientemente de si las sustancias
eran solubles en agua o insolubles en agua. Por lo tanto, este
mtodo se considera el mtodo de medicin ms verstil para
realizar la validacin de la limpieza, especialmente cuando se
estn fabricando mltiples compuestos en el mismo tanque,
si los compuestos son desconocidos o si existe la posibilidad
de que los compuestos conocidos se descompongan en otros
compuestos.
Referencias
1. R. Baffi et al., J. Parenter. Sci. Technol. 45 (1), 712 (1991).

2. K.M. Jenkins et al., PDA J. Pharm. Sci. Technol. 50 (1), 615
(1996).
3. M.A. Strege et al., BioPharm Intl. 9 (4), 42(1996).
4. A.J. Holmes et al., PDA J. Pharm. Sci. Technol. 51 (4), 149152
(1997). PT
45
P rimera P lana: Tecnologa A naltica
Tecnologa Analtica de
Proceso: seguimiento del
avance en el anlisis de datos
4.0
8
17
8.
00
40
03
.0
9 2 .1%
2 1. 9 8
.00
3
179
43. 2
5 6 3 .0 0
8324
6 4 .2 %
9%
9
.
93
1793
.00
47
332.95
932
5.0
7452
.0
5 6 .1%
24 . 3
18
.
9 2 .1%
4%
Mesa redonda de la industria moderada por

Patricia Van Arnum
8371.00
0%
92 .1
1793.00
Los expertos de la industria comparten

perspectivas sobre instrumentacin analtica,
mtodos y anlisis de datos.
uando la FDA anunci por

primera vez en 2002 una
nueva iniciativa, Buenas
Prcticas de Manufactura
Farmacutica Vigentes (CGMPs) para
el Siglo XXI, y posteriormente public
su reporte, cGMPs Farmacuticas para
el Siglo XXI Un enfoque basado en el
riesgo, en el 2004, puso en movimiento
un esfuerzo para mejorar la calidad del
producto y modernizar la manufactura
farmacutica a travs de un enfoque basado en la ciencia y en el riesgo bajo
los principios de la calidad por diseo
(QbD) (1). Este esfuerzo fue adems
motivado por la emisin de la gua
46
sobre tecnologa analtica de proceso

(PAT) en 2004 para facilitar la introduccin de nuevas tecnologas que mejoraran la comprensin del proceso y apoyaran en la identificacin y control de
puntos crticos en un proceso (2). Estas
tecnologas incluyen: dispositivos de
medicin apropiados, los cuales pueden
colocarse, en, dentro y sobre la lnea;
herramientas estadsticas y de tecnologa de la informacin; y un esquema de
sistemas cientficos para el anlisis de
los datos para controlar los procesos y
asegurar la produccin de materiales en
proceso y productos finales de la calidad deseada (3).
As que, Qu tan lejos ha llegado

la industria en el avance del PAT y dnde puede residir la innovacin futura?
Pharmaceutical Technology realiz una
mesa redonda con la industria para obtener perspectiva sobre los avances en
instrumentacin analtica y desarrollo
de mtodos. Los participantes fueron:
Tim Freeman, director general de Freeman Technology y presidente del Grupo
de Enfoque de Tecnologa Analtica de
Proceso de la Asociacin Americana de
Cientficos Farmacuticos; Kevin Aumiller, gerente de producto TOC en GE
Analytical Instruments; Andy Salamon,
cientfico senior del personal y defensor
de clientes en PerkinElmer; Chris Heil,
especialista de producto, analizadores
Antaris NIR en Thermo Fisher Scientific; y Scott Samojla, director senior de
sistemas de proceso PATROL en Waters.
Avances en PAT
PharmTech: Qu identificara usted

como el avance ms significativo en el
PAT usado en la industria farmacutica
durante los ltimos cinco aos?
Freeman (Freeman Technology):
Antes de enfocarme en tecnologas especficas, me gustara destacar lo que pienso que es un cambio importante en la
percepcin del PAT durante los ltimos
cinco aos. Introducido inicialmente por
los reguladores en el 2004 para respaldar
la eficiencia en el desarrollo, la manufactura y el aseguramiento de calidad,
el PAT ha, en los aos en que ha intervenido, demostrado progresivamente su
valor potencial. La experiencia colectiva
e individual ha llevado a una apreciacin muy amplia del papel integral que
jugar el PAT en el logro de nuevos niveles de eficiencia de manufactura y de
calidad de producto, y como resultado,
la captacin del PAT se ha incrementado
ahora significativamente, de manera ms
notable por la colecta de informacin
necesaria para soportar el desarrollo de
procesos ms eficientes.
Este enfoque sobre colecta de informacin y monitoreo del proceso
se refleja en las tecnologas que han
avanzado ms durante los ltimos cinco aos. El uso de sistemas dentro de
la lnea o en lnea con un registro de
rastreo demostrado se ha incrementado
considerablemente pero de la misma
forma tambin la aplicacin de mtodos

en lnea que proporcionan informacin
nica y conocimiento.
Los sistemas dentro y en lnea aportan valor al permitir el rastreo en tiempo
real de la conducta del proceso y de las
propiedades cambiantes de los materiales en proceso. Hoy da, la industria farmacutica est haciendo mayor uso de
algunas tcnicas en lnea tradicionales,
tales como la medicin del pH, y tambin de tecnologas en tiempo real ms
recientes, tales como el dimensionamiento de partculas y, desde luego, los
mtodos espectroscpicos tales como el
NIR. En la plaza de la medicin en lnea, yo reconocera la imagenologa de
partculas y los sistemas de caracterizacin de polvos en volumen, como ejemplos de tecnologa que son realmente
un avance del conocimiento. Mediante
la aportacin de la informacin necesaria para racionalizar la conducta de la
partcula y del polvo, estas tecnologas
soportan el logro de un mejor desempeo del procesamiento de polvos, el cual
es vital para la mayor eficiencia de la
manufactura.
Heil (Thermo Fisher Scientific):
La espectroscopa NIR ha madurado en
una tcnica comn para el anlisis PAT
a travs del ciclo de vida de manufactura farmacutica completa, desde la
identificacin de la materia prima hasta
granulacin y secado hasta el mezclado
y la produccin de tabletas. La llegada
de los analizadores NIR que se ajustan
al propsito y para la solucin total
ha desbloqueado el potencial completa de la espectroscopa NIR como una
tecnologa analtica de proceso para el
monitoreo y el control de los procesos
de produccin farmacutica. Nosotros
hemos atestiguado el desarrollo de analizadores dedicados PAT NIR durante
los ltimos cinco aos, los cuales ofrecen soluciones de anlisis de proceso
totales. La evolucin en el diseo fue
atestiguada no slo en los analizadores
NIR sino tambin en el software, los
accesorios y las sondas requeridas para
una solucin de anlisis total. La integracin del software y la comunicacin
del proceso tambin son aspectos clava
de un paquete total del analizador.
La experiencia ha demostrado que
la faceta ms desafiante y con frecuen-
Participantes de la mesa redonda de la industria, de izquierda a derecha: Tim Freeman,

director general de Freeman Technology y presidente del Grupo de Enfoque de Tecnologa
Analtica de Proceso de AAPS; Kevin Aumiller, gerente de producto TOC en GE Analytical
Instruments; Andy Salamon, cientfico senior del personal y defensor de clientes en
PerkinElmer; Scott Samojla, director senior de sistemas de proceso PATROL en Waters; y
Chris Heil (no aparece), especialista de producto, analizadores Antaris NIR en Thermo Fisher
Scientific
cia ms importante para un anlisis de

proceso exitoso es el muestreo representativo. La interfaz del analizador
con el punto de muestreo es crtica ya
que sta es donde el espectrmetro NIR
cuestiona la muestra para el anlisis.
Un ejemplo perfecto es el reto para obtener una muestra representativa en una
sonda instalada en un secador de lecho
fluido cuando el producto se est fluidificando y el nivel de humedad dicta si el
producto cubrir o ensuciar la ventana
de la sonda. Los avances en el diseo
de sondas de fibra ptica han llevado a
sondas que se auto-limpian con aire de
purga o mecanismos de retraccin para
evitar que la sonda se ensucie. Adicionalmente, se han diseado sondas que
usan diseos en forma de copas, de
ventanas con vista lateral, puntas en
ngulo, y curvadas, para asegurar que
las muestras representativas estn en
contacto con la ventana de la sonda.
Estos avances en los analizadores NIR,
el software y los accesorios han promovido la aplicacin del PAT para la optimizacin del proceso de produccin, la
reduccin en los costos de produccin y
la calidad mejorada del producto a travs de mediciones oportunas de atributos de calidad tpicos.
Samojla (Waters): La necesidad
de un conocimiento cientficamente
mejorado del proceso de manufactura
ha sido y continuar siendo la clave
para el xito futuro en la industria farmacutica. La llegada de cromatografa
de lquidos de ultra-resolucin proporcion el poder no slo para cumplir es-
tas necesidades dentro del laboratorio,

sino que permite el uso cromatogrfico
en lnea para el monitoreo y control del
proceso. Los beneficios de este enfoque
reducen la variabilidad del proceso y el
riesgo agregando mientras tanto automatizacin e informacin de la que no
se dispona anteriormente en lnea.
Aumiller (GE Analytical Instruments): Un buen ejemplo del avance
del PAT ha sido asociado con la limpieza y liberacin del equipo. Los sistemas
de limpieza en el lugar (CIP), los cuales
han sido usados histricamente en el
espacio biofarmacutico, han ganado
fuerza dentro de las plantas farmacuticas tradicionales y las organizaciones de manufactura por contrato. Esto
ha sido promovido por la actividad sin
precedentes de fusiones y adquisiciones
en los ltimos tres a cinco aos. Con un
enfoque de la industria sobre la capacidad cada vez mayor de las plantas y
la reduccin de los costos de operacin
globales, las plantas estn adquiriendo
ms productos, lo cual a su vez, genera la necesidad de cambios rpidos en
el equipo. La implementacin del CIP
para reemplazar la limpieza manual ha
proporcionado oportunidades significativas para la eficiencia en esta rea.
Al ofrecer los beneficios de los ciclos de limpieza automatizados, pronosticables y repetibles, los sistemas
CIP satisfacen los objetivos principales
del PAT construyendo la calidad dentro del proceso y proporcionando el
aseguramiento en tiempo real de la calidad. Los atributos crticos de calidad
47
P rimera P lana: Tecnologa A naltica

y desempeo asociados con la limpieza
pueden ser monitoreados y controlados
continuamente. Por ejemplo, la temperatura y la concentracin de las soluciones de limpieza pueden ser monitoreadas con sondas de conductividad en
lnea y sensores de temperatura. La agitacin de los vasos puede ser controlada activamente con medidores de flujo
y transductores de presin. Con el uso
de sistemas de control lgico del proceso (PLC), las secuencias pueden ser
cronometradas para dar una exposicin
consistente a los agentes de limpieza y
al agua de enjuague.
Una vez que la limpieza est completa, puede realizarse el muestreo indirecto del agua de enjuague final en
casi tiempo real con los analizadores de
carbn orgnico total (TOC) en lnea y
los sensores de conductividad en lnea.
Las muestras de hisopo directo tambin
pueden ser analizadas con instrumentacin TOC en lnea. Los instrumentos
TOC proveen deteccin del producto residual y otras especies no inicas
presentes en el proceso. Los sensores
de conductividad pueden detectar la
presencia de contaminantes inicos, tales como los agentes de limpieza en el
agua de enjuague. La combinacin de
mtodos de prueba provee retroalimentacin oportuna para liberar el equipo
para uso.
El futuro del PAT
PharmTech: Viendo a cinco aos en el

futuro, Cmo ves el PAT evolucionando en la industria farmacutica?
Freeman (Freeman Technology):
Aunque el uso del PAT para colecta
de informacin y monitoreo del proceso, particularmente en el desarrollo,
ha crecido sustancialmente durante los
ltimos cinco aos, hay todava manera
de avanzar en trminos de la optimizacin de su aplicacin a travs del ciclo
completo de manufactura y su utilizacin como mecanismo para el control
de proceso. En los prximos cinco
aos, yo espero que el PAT penetre ms
a la manufactura comercial conforme la
confianza en su uso y las capacidades
de expandan.
La automatizacin del control de
proceso es una tendencia continua y
48
continuar para motivar a los proveedores a llevar nuevas tecnologas en

lnea. Por otro lado, la experiencia de
otros sectores sugerira que la sofisticada aplicacin de las tcnicas ms relevantes en lnea es un esquema extremadamente complementario y productivo.
Por lo tanto, parece que probablemente
el enfoque debe y seguir estando en
las tecnologas que verdaderamente
producen en trminos de informacin
relevante y sea en lnea o dentro de la
lnea. Los parmetros, tales como la
morfologa de las partculas, y la fluidez
del polvo, la compresibilidad, la fuerza
de cizallamiento y el rea de superficie
seguirn siendo todos probablemente
pertinentes para los procesos de polvo.
Heil (Thermo Fisher Scientific):
En la industria farmacutica, el PAT est
bien adoptado entre las compaas farmacuticas ms grandes, especialmente
en los pases ms desarrollados. En los
prximos cinco aos, veo la evolucin
del PAT en compaas farmacuticas
ms pequeas, en organizaciones de
manufactura por contrato, en fabricantes
de suplementos dietticos, y en compaas de pases menos desarrollados. Las
compaas y la industria en estas regiones han visto el progreso que las compaas farmacuticas ms grandes han
hecho y ven el valor de las herramientas
del PAT, tales como la espectroscopa
NIR, para el monitoreo y control de sus
procesos para mejorar la calidad y reducir los costos de produccin.
Los avances en anlisis de datos
y manejo de datos son crticos para el
xito futuro del PAT. El manejo de la
gran cantidad de datos multivariados
generados en tiempo real, de un proceso
de produccin, de manera que puedan
ser usados para ajustes del proceso en
tiempo real o en el anlisis de produccin fuera de la lnea es un reto. Durante los ltimos diez aos, se ha adquirido
conocimiento significativo sobre cmo
implementar apropiadamente la instrumentacin del proceso para el anlisis
en lnea.
Para muchas compaas, el punto de arranque para implementar las
herramientas del PAT fue cambiar las
tcnicas de espectroscopa del laboratorio a la lnea. El valor del PAT se
construye alrededor del anlisis en

tiempo real de los atributos crticos de
calidad y desempeo para mejorar la
calidad del proceso. Para un proceso
farmacutico, esto significa combinar
los datos de mltiples fuentes para obtener un cuadro completo de la calidad
global del material crudo, en proceso y
de los productos finales. Este enfoque
requiere sistemas avanzados de manejo
de datos capaces de recibir informacin
de varios formatos de mltiples analizadores y sistemas de automatizacin de
la produccin. Tomando como ejemplo
el manejo de datos requerido cuando se
aplica el PAT al proceso farmacutico
de extrusin con fundido caliente. Los
datos en tiempo real de mltiples formatos y fuentes de un analizador NIR,
la sonda de temperatura del barril, el
sensor de presin, la velocidad de la espiral del extrusor, y las velocidades de
alimentacin de los ingredientes necesitaran archivarse en una ubicacin comn para el tiempo real, el anlisis de
datos multivariados as como el anlisis
del proceso posterior fuera de la lnea.
Con los avances futuros en el anlisis de datos y el software de manejo de
datos, las compaas podrn enfocar sus
esfuerzos del PAT en la optimizacin de
su muestreo en el punto de anlisis, modelos quimiomtricos, y en herramientas de anlisis multivariado permitindoles as aplicar el PAT a procesos de
produccin ms desafiantes.
Samojla (Waters): El anlisis cromatogrfico en tiempo real mejorar
cada vez ms los procesos de manufactura desarrollo, transferencia, monitoreo y control. Integrando estas mejoras
dentro de un modelo de acceso de informacin unificado, capaz de analticas de muy alta velocidad se obtendr
un manejo de decisiones mejorad, el
anlisis predictivo y el anlisis amplio
sin el papel. Esta integracin puede
ser lograda mediante el despliegue de
la analtica en tiempo real, eliminando
mientras tanto los retrasos en tiempo, la
analtica, y la variabilidad del proceso
Tecnologa Analtica de Proceso:
seguimiento del avance en el anlisis
de datos

49
Recubrimiento de Tabletas
Simulacin numrica del recubrimiento

de tabletas
Primeros pasos hacia un espacio de diseo in-silico1
Chris Rogers/Getty Images
Gregor Toschkoff, Daniele Suzzi, Siegfried Adam y Johannes Khinast
Existe la necesidad de un conocimiento ms

profundo de los principios subyacentes del
proceso farmacutico de recubrimiento de
tabletas en un bombo. Los autores investigan
el proceso de recubrimiento de tabletas
utilizando una combinacin de diferentes
tcnicas de simulacin, incluyendo el
mtodo de elemento discreto y los mtodos
de dinmica de fluidos computacionales
multifase. Los resultados pueden ser usados
para optimizar el tiempo de residencia en la
zona de aspersin, la formacin de pelcula o
el secado del atomizado.
Gregor Toschkoff, Daniele Suzzi, PhD y Siegfried Adam, PhD, son

investigadores en el Centro de Investigacin para Ingeniera Farmacutica
(RCPE) en Graz, Austria. Johannes Khinast*, PhD, es director del RCPE
y jefe del Instituto para Ingeniera de Procesos y Partculas, Universidad
Graz de Tecnologa, Inffeldgasse 21/a/II 8010 Graz, Austria, tel. +43 316
873 7978, khinast@tugraz.at.
Sometido: Abril 15, 2011; Aceptado: Enero 16, 2012.
50
os bombos de recubrimiento son ampliamente usados en la industria farmacutica para producir tabletas con recubrimiento pelicular. La o las capas
de recubrimiento alrededor del ncleo de las tabletas puede servir a muchos propsitos, tales como enmascarado del sabor, color, control de liberacin del API del ncleo
de la tableta, aplicacin de un API adicional, o proteccin del
ncleo de la tableta de las influencias ambientales. En este
proceso, una boquilla atomizadora colocada por arriba de las
tabletas roca la solucin de recubrimiento sobre las tabletas,
las cuales son mezcladas por el bombo rotatorio. El aire caliente se fuerza a travs del sistema para mejorar el secado del
recubrimiento. De esta forma, cada tableta recibe una serie de
recubrimientos parciales (ver Figura 1). Un tema crucial es la
uniformidad del recubrimiento, la cual incluye la uniformidad
inter-tableta (es decir, variacin del peso del recubrimiento de
una tableta a la otra) y la uniformidad intra-tableta (es decir,
variacin del espesor del recubrimiento y calidad en la superficie de una sola tableta) (1-3). La no homogeneidad en el
espesor del recubrimiento, por ejemplo, podra llevar a variaciones significativas en el contenido del API o en la velocidad
de liberacin. En muchos casos, una sola tableta que falla el
anlisis puede ocasionar el rechazo del lote completo.
Los parmetros que influyen el desempeo del recubrimiento con bombo pueden dividirse en dos grupos. El primer grupo incluye parmetros que pueden ser ajustados por
el operador (p.ej., velocidad de rotacin del bombo, nivel de
llenado, velocidad de atomizacin, o temperatura del aire de
secado). El segundo grupo son parmetros que no pueden
ajustarse directamente, pero tienen una influencia directa en
la calidad del producto (p.ej., extensin de la zona de atomizado, eficiencia del mezclado, patrn de flujo de aire, y
calidad del atomizado de recubrimiento) (4).
Aunque el recubrimiento con bombo es usado comnmente en la industria farmacutica, han habido relativamente
pocas investigaciones cientficas reportadas en la literatura.
Adems, el diseo del proceso se ha basado mayormente en
el ensayo y error y en la experiencia del operador. Recientemente, adems del trabajo experimental, los avances en las
simulaciones computacionales se han convertido en una importante herramienta para dichas investigaciones (5-8).
El principal objetivo de este trabajo es mostrar cmo una
combinacin de diferentes tcnicas puede ayudar a propor1
In silico es una expresin usada para indicar que algo se realiza
por computadora o a travs de una simulacin en computadora; es el
equivalente a los trminos in vivo in vitro usados en biologa.
cionar un anlisis amplio, in silico (es

decir, va una simulacin en computadora) del proceso completo de recubrimiento de la tableta. Se identificaron
los siguientes aspectos del proceso de
recubrimiento pelicular (ver Figura 2):
Simulacin del mezclado del lecho
de tabletas utilizando el mtodo del
elemento discreto (DEM)
Anlisis numrico detallado de la
interaccin entre las gotas del atomizado y la superficie de la tableta
por medio de mtodos avanzados
de dinmica de fluidos computacional (CFD) multifase
Anlisis computacional del flujo
interior del recubridor en trminos de aire de secado, atomizado y
efectos de la pared utilizando CFD.
El trabajo tiene como objetivo proveer una comprensin ms profunda de:
El proceso de mezclado de las
tabletas en un bombo de recubrimiento industrial, el cual permite
la optimizacin del tiempo de residencia de la tableta en la zona de
atomizado
La conducta local de las gotas del
atomizado que impactan sobre una
sola tableta, lo que lleva a una comprensin ms amplia de los mecanismos de formacin de la pelcula
La interaccin entre el atomizado
y el aire de secado del recubridor, permitiendo as un anlisis
detallado de la eficiencia de deposicin del material de recubrimiento sobre el lecho de las
tabletas y la informacin de los
problemas operativos como el
sobre-atomizado, el taponado de
los filtros o el curado incompleto del recubrimiento de la tableta.
Mtodo de simulacin
computacional
Las simulaciones DEM de partculas

no esfricas en diferentes geometras
del recubridor fueron usadas para estudiar el flujo de las partculas dentro
del recubridor y el tiempo de residencia
de las tabletas en la zona de atomizacin (EDEM software v2.3, Soluciones
DEM). Los atributos del material de
una muestra de tableta placebo fueron
cuantificados experimentalmente como
control. Las simulaciones DEM consideran las fuerzas del cuerpo y las fuer-
Figura 1: En el proceso de recubrimiento, cada tableta recibe recubrimientos

parciales, lo cual lleva a una capa homognea de recubrimiento. La foto de
microscopa electrnica de barrido (SEM) muestra una seccin transversal de la capa
de recubrimiento sobre el ncleo de la tableta.
Atomizado
Anlisis por SEM de
una pelcula de tableta
Humectacin
Gota
Particula
Ciclo de
recubrimiento
Partcula
recubierta
Figura 2: Representacin esquemtica que muestra diferentes regmenes del proceso

de recubrimiento con un esquema de simulacin apropiado para cada uno. Para (a)
y (c), los colores denotan velocidad desde lenta (azul) hasta rpida (roja). En (b), el
color rojo representa el espesor del recubrimiento; la tableta a la derecha en el cuadro
inferior tiene un recubrimiento ms grueso.
(b) Simulacin detallada

del atomizado/tableta
(c)
Simulacin del
flujo del recubridor
(a) Simulacin
del mezclado
de la tableta
zas de contacto tangenciales sobre las
tabletas. Las ecuaciones de Newton son
resueltas para calcular la velocidad y la
velocidad rotacional de la tableta. Los
modelos de contacto apropiados, que se
aplican en los puntos de contacto de las
tabletas, explican las colisiones tabletatableta y tableta-pared. En este estudio
se us un modelo de contacto basado en
la teora de Hertz-Mindlin.
Se hicieron anlisis del proceso de
recubrimiento local y del flujo del aire
y del atomizado en la cmara de recubrimiento utilizando simulaciones mul-
tifase CFD (FIRE v2009, AVL List).

El software se utiliz para estudiar la
interaccin entre el atomizado de recubrimiento y las tabletas, tanto localmente (es decir, para una sola tableta)
como globalmente (es decir, calculando
el flujo de aire en el recubridor completo). Para este fin, se simularon las
gotas del atomizado con una tcnica de
Euler-Lagrange para el mtodo de gotas
discretas (DDM). Se toma en cuenta la
evaporacin del solvente con el fin de
estimar los efectos del flujo del aire de
secado. Un modelo bidimensional que
51
Figura 3: Simulaciones DEM en un recubridor de ciclo continuo (DriaConti, Driam). El
color de la tableta indica la velocidad desde lento (azul) a rpido (rojo).
Velocidad
1.25
1
0.75
0.5
0.25
0
Figura 4: Tiempo de residencia fraccional promedio en la zona de atomizado como funcin
de la relacin longitud a altura de la forma de la tableta (redonda, biconvexa y ovalada en
orden ascendente) y niveles de llenado de la cubierta.
Tiempo de residencia fraccional
0.038
0.036
0.034
0.032
0.03
0.028
0.026
0.024
0.022
0.02
1
0.04
1.2
0.045
1.4
1.6
Relacin longitud a altura
0.05
1.8
0.055
2
incorpora sub-modelos para la fuerza

de cizallamiento interfacial, la evaporacin de la pelcula y la transferencia de
calor entre la pelcula, la pared slida y
el aire, describe la pelcula de recubrimiento no seca.
52
0.06
Nivel de llenado
Investigacin DEM del movimiento de la tableta
La Figura 3 muestra una simulacin

DEM para un recubridor continuo
(Driaconti, DRIAM Anlagenbau). Las
tabletas se colorean de acuerdo a su ve-
locidad, con la ms rpida cerca de la

superficie, en la parte superior del recubridor (regin roja). La boquilla de atomizado se posiciona tpicamente en esta
regin, ya que las tabletas deben moverse a travs de la zona del atomizado tan
rpido como sea posible para eliminar
la sobre-humectacin.
El tiempo de residencia en la zona
de atomizado es un parmetro importante. Aunque el tiempo de residencia
es difcil de determinar a partir de los
experimentos, es posible fcilmente de
los datos de simulacin del DEM. La
Figura 4 muestra el tiempo de residencia fraccional (es decir, el tiempo de
residencia con relacin al tiempo tota)
para un tiempo de simulacin de 60 s
(9). Tanto la forma de la tableta (cuantificada como relacin de longitud a altura) como el nivel de llenado (relacin
del volumen de la tableta con respecto
al volumen total del bombo) influyen en
el tiempo que una sola tableta pasa expuesta al atomizado. Para minimizar la
variabilidad del recubrimiento o el tiempo requerido para el proceso de recubrimiento, el tiempo de residencia fraccional debe ser tan alto como sea posible.
En la Figura 4, los niveles de llenado ms bajos generalmente se comportan mejor que los niveles altos, como es
de esperar. La dependencia del tiempo
de residencia sobre el nivel de llenado,
sin embargo, no es lineal. Las tabletas
esfricas y ovaladas muestran dependencia similar del nivel de llenado.
Las tabletas biconvexas, por otro lado,
muestran una conducta cualitativamente diferente; stas estn menos afectadas por el nivel de llenado y, por lo tanto, superan a las otras formas en niveles
de llenado bajos.
Formacin de la pelcula
Las simulaciones CFD de Euler-Lagrange muestran cmo los diferentes

parmetros fsicos del atomizado de
recubrimiento afectan el proceso de recubrimiento en una sola tableta. La conducta de deposicin de las gotas sobre
la superficie de la tableta se analiza en
trminos del espesor de la pelcula y su
homogeneidad en la tableta. Las simulaciones estiman los efectos de la forma
de la tableta, el dimetro de la gota, la
temperatura del aire, la velocidad de
Figura 5: (a) En un esquema de la tcnica de simulacin

(izquierda), los colores indican el contenido de vapor de agua que
va desde los bajo (azul) hasta lo alto (rojo oscuro). En el tiempo
(t), la evolucin de la pelcula sobre las tabletas con diferentes
formas (derecha), el espesor se muestra en tonos grises. (b) En
una grfica de superficie de la uniformidad del recubrimiento
intra-tableta para la forma biconvexa, los valores ms pequeos
significan mejor uniformidad.
(a)
Figura 6: (a) Flujo de aire y su efecto sobre el movimiento de la

gota del atomizado. La direccin del flujo9 se muestra con las
flechas grises, el dimetro de la gota est dibujado a escala y
el color de las gotas indica el contenido de agua (es decir, las
gotas azules son partculas ya secas); (b) Efectos de diferentes
posiciones y ngulos de la pistola de atomizado sobre la
cantidad de prdida del atomizado (definida como la cantidad
relativa de masa que ha abandonado el sistema sin contacto con
las tabletas).
(a)
Contenido de agua de la gota del atomizado
t = 0.1 s
t = 0.2 s
t = 0.3 s
t = 0.4 s
t = 0.5 s
0.8
0.6
Espesor pared-pelcula (m)

100
80
60
40
0.4
20
0
0.2
(b)
DER del espesor de la pelcula
Boquilla del
atomizador
0.016
0.0155
0.015
0.0145
0.014
0.0135
0.013
0.0125
355
350
3
345
(b)
2.5
340
Temperatura del aire / K
2
335
1.5
330
Presin de atomizacin / bar
atomizado del recubrimiento y el contenido de agua de la solucin de recubrimiento en la formacin de la pelcula. Los
datos de simulacin permiten el anlisis de importantes caractersticas del proceso tales como la conducta de la pelcula sin
secar sobre una tableta o la uniformidad inter-tabletas de la
pelcula de la tableta, medida como desviacin estndar relativa (DER), como una funcin de los parmetros del proceso
(ver Figura 5). Los valores pequeos de la DER se traducen
en alta uniformidad. La grfica de superficie en la Figura 5
muestra que los resultados ms bajos de la presin de atomizado resultan en mayor uniformidad, pero la temperatura del
aire tiene poca influencia.
Proceso de atomizado en un recubridor industrial
Se utilizaron simulaciones CFD multifase para estudiar el flujo del aire y de la gota dentro de un dispositivo de bombo de
recubrimiento. Este trabajo simul los efectos de la posicin
de la pistola de atomizacin y el ngulo de inyeccin sobre
las prdidas del atomizado y la eficiencia del recubrimiento.
La Figura 6a muestra el atomizado dentro del recubridor
despus de 0.5 s. El color y el tamao de la gota son proporcionales al contenido de agua. Las grandes gotas cercanas
a la boquilla del atomizador tuvieron un contenido de agua
cercano a la fraccin inicial de agua atomizada de 0.8. Las
gotas pequeas al lado derecho estuvieron casi parcialmente
Masa de atomizado perdida / %
(c)
8
6
4
2
1
2
0
o completamente secas. Una fraccin del atomizado se movi hacia el lecho de las tabletas pero entonces fue arrastrada
hacia arriba, impactando as el cilindro del aire de entrada/
salida. Las gotas secas siguieron el flujo del aire de secado
y lo dejaron despus de un tiempo de residencia variado. La
Figura 6b muestra que la cantidad de prdida del atomizado
vara para las diferentes posiciones de la boquilla del atomizador. Las posiciones 1 y 3 se desempearon significativamente
mejor que las otras, incluyendo la colocacin de la boquilla
estndar (B).
53
Conclusin
Las tcnicas avanzadas de simulacin numrica pueden

ayudar en el desarrollo y optimizacin de los procesos farmacuticos de recubrimiento de tabletas. La investigacin
del desempeo del mezclado y la resultante distribucin del
tiempo de residencia de diferentes equipos de recubrimiento
puede usarse para incrementar la homogeneidad intra-tableta
del recubrimiento. Se usaron simulaciones numricas de la
interaccin del aire de secado, el atomizado y el lecho de las
tabletas para examinar el desempeo del recubrimiento tanto
local como global. Los resultados computacionales mostraron
cmo los parmetros del proceso influyen en la calidad de
la pelcula y en la uniformidad del recubrimiento. Una regla
emprica es colocar la boquilla a alrededor de un tercio del
lecho de la tableta, medido a lo largo de la superficie del lecho empezando por la parte superior. El estudio de diferentes
preparaciones de la boquilla del atomizado demostr que en
trminos de prdida del atomizado, seguir esta regla dio los
mejores resultados. Sin embargo, apuntando la boquilla ligeramente lejos de la entrada de aire se pudo reducir la cantidad
de prdida del atomizado. Finalmente, se cuantific la variabilidad del recubrimiento inter-tableta utilizando el mtodo
DEM para determinar los efectos del flujo de tabletas dentro
del recubridor en trminos de tiempo de residencia bajo el
atomizado.
Adems de ayudar a lograr una comprensin mecanstica del proceso de recubrimiento, los datos computacionales
pueden ser colectados en espacios de diseo in silico, en los
cuales la correlacin entre los parmetros crticos del proceso
y los atributos de calidad crticos proporcionan un mejor conocimiento del diseo, optimizacin y operacin de los dispositivos industriales para recubrimiento.
Referencias
1. A. Kalbag and C. Wassgren, Chem. Eng. Sci. 64 (11), 27052717

(2009).
2. D. Suzzi, S. Radl, and J.G. Khinast, Chem. Eng. Sci. 65 (21),
56995715 (2010).
3. B. Freireich and C. Wassgren, Chem. Eng. Sci. 65 (3), 11171124
(2010).
4. S. Tobiska and P. Kleinebudde, Intl. J. Pharmaceutics 224 (12),
141149 (2001).
5. L. Ho et al., J. Control. Rel., 119 (3), 253261 (2007).
6. W.R. Ketterhagen, M.T. am Ende, and B.C. Hancock, J. Pharm.
Sci. 98 (2), 442470 (2009).
7. A. Alexander, T. Shinbrot, and F.J. Muzzio, Powd. Tech. 126 (2),
174190 (2002).
8. G. Toschkoff et al., AIChE J. 58 (2), 399411 (2012).
9. D. Suzzi et al., Chem. Eng. Sci. 69 (1), 107121 (2012). PT
Tecnologa Analtica de Proceso:

seguimiento del avance en el anlisis
de datos
asociada con el anlisis tradicional fuera de lnea.

Aumiller (GE Analytical Instruments): En los siguientes cinco aos,
la adopcin del PAT probablemente
ser muy evolucionaria por naturaleza.
Los procesos existentes sern cambiados cada vez ms para proporcionar una
mejor eficiencia. Es improbable que
una tecnologa destructiva sea fcilmente adoptada y que reemplace totalmente un proceso existente.
Dentro del contexto de los sistemas
de limpieza, probablemente veremos el
desarrollo de mejores herramientas y
analticas que permitan un control ms
ptimo del proceso. Como se indic
en un principio, muchos procesos de
limpieza actualmente hacen uso de la
conductividad y de las mediciones del
TOC como verificacin de la limpieza
del equipo. Este anlisis es realizado
con ms frecuencia en el laboratorio
pero tambin puede llevarse a cabo en
lnea para acelerar el tiempo para el resultado. Con el uso de instrumentacin
54
robusta y de rpida respuesta en lnea,

los ciclos de CIP podran ser diseados
para correr hasta que los contaminantes
caigan por debajo de un umbral predefinido en lugar de correrlos por perodos
de tiempo fijo. Con la inmediata retroalimentacin provista por la conductividad y los monitores de TOC integrados, los procesos podran volverse ms
rpidos y requerir menores costos de
servicio para lograr la misma o mejor
calidad. Esta transicin requerir el uso
de instrumentacin que pueda detectar
confiablemente los contaminantes de
inters dentro de la compleja matriz de
un proceso de limpieza.
Salamon (PerkinElmer): Para
considerar los avances potenciales en la
instrumentacin analtica, yo vera otros
avances significativos en el desarrollo
farmacutico y no slo en los avances
del PAT. La nanotecnologa en la entrega de frmacos es el mayor avance en
los ltimos cinco aos y ser el avance
ms grande en los futuros cinco aos.
Actualmente no existen prcticas y pro-
cesos de manufactura desarrollados que

se haya demostrado su escalamiento
para producir consistentemente, a gran
escala, nanofarmacuticos. En el laboratorio de desarrollo, la mejora ms significativa es la partcula simple-plasma
acoplado por induccin-espectrometra
de masas (SP-ICP-MS) de nanomateriales. Este no es un anlisis dentro de
la lnea o en lnea, sino que es un avance
significativo en las pruebas analticas.
Referencias
1. FDA, Pharmaceutical cGMPs for the 21st

CenturyRisk-Based Approach: Final
Report (Rockville, MD, 2004).
2. FDA, Guidance for Industry: PATA
Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing
and Quality Assurance (Rockville, MD,
2004).
3. F DA, Progress Report on Process
Analytical Technology, www.fda.gov/
Drugs/DevelopmentApprovalProcess/
Manufacturing/QuestionsandAnswersonCurrentGoodManufacturingPracticescGMPforDrugs/ucm072006.htm,
accessed June 18, 2012. PT
R eporte Especial: Entrega
de
Frmacos
Innovacin futura en la
entrega de frmacos
Mesa redonda de la industria moderada por Patricia Van Arnum
Los avances en la
entrega dirigida
de frmacos
y los perfiles
de liberacin
personalizados son
objetivos clave.
Cul ser la innovacin futura en la entrega de frmacos?

Para adquirir una perspectiva,
Pharmaceutical Technology le
pregunt a lderes expertos sus puntos
de vista. En la mesa redonda de la industria participaron Anthony Recupero,
PhD, director senior de otorgamiento de
licencias, Aptalis Pharmaceutical Technologies; Linda A. Felton, pHd, directora del Departamento de Ciencias Farmacuticas y profesora asociada de farmacia en el Colegio de Farmacia de la
Universidad de Nuevo Mxico, Centro
de Servicios de Salud, y miembro del
Comit Directivo del Grupo de Enfoque
de Liberacin Modificada de la Asociacin Americana de Cientficos Farmacuticos; y Louise Righton, gerente de
marketing global de la divisin en 3M
Sistemas de Entrega de Frmacos.
PharmTech: Viendo a futuro por los
prximos 5 a 10 aos, En qu reas ve
la oportunidad de la mayor innovacin
en la entrega de frmacos? Cmo pueden los factores, tales como el aumento
del desarrollo de especialidades en medicamentos dirigidos a poblaciones de
pacientes y medicamentos personaliza-
dos, afectan las estrategias en la entrega

de frmacos o influyen en la tecnologa
de entrega de frmacos especficos?
Recupero (Aptalis Pharmaceutical Technologies): En los prximos 5
a 10 aos, vemos una gran oportunidad
para la innovacin en la entrega de frmacos diseando nuevas formulaciones
dirigidas a perfiles farmacocinticos
(FC) particulares, necesarios para las
correspondientes poblaciones de pacientes que estn desatendidas por las
formulaciones actuales de frmacos
en el mercado. Bien sea que estos frmacos utilicen formulaciones orales o
parenterales, el enfoque clave estar en
la liberacin de frmacos personalizados que proporcionen un nuevo perfil
FC que lleve a una mayor eficacia y/o
a riesgos de seguridad reducidos para
poblaciones especficas de pacientes
dentro de las reas teraputicas particulares. Estos pacientes pueden estar
identificados por caractersticas tales
como edad, co-morbilidades, o una
variedad de biomarcadores potenciales
que indiquen una respuesta favorable al
frmaco de inters, si se administra bajo
las condiciones apropiadas. El sistema
nervioso central es un rea teraputica
general en donde estas estrategias probablemente sean benficas significativamente, dada la variabilidad en las
respuestas del paciente basadas en una
variedad de factores personales.
Los perfiles requeridos personalizados de liberacin del frmaco necesitarn el uso de mltiples tipos de
tecnologas, incluyendo la liberacin
extendida, la liberacin sostenida y la
liberacin en pulsos de tiempo. Mucha
de la innovacin vendr del desarrollo
de un mejor conocimiento del paciente
ms que de la identificacin de nuevas
molculas.
Desde una perspectiva del negocio,
ser clave tener tecnologas patentadas
disponibles con fuertes estados de patente detrs de ellas para estas aplicaciones. Esto le permitir a las compaas desarrollar vas protegidas para la
exclusividad comercial de manera que
puedan estar protegidas no slo por las
patentes de tecnologa y formulacin,
sino tambin por nuevas patentes de uso
que sean el resultado de nuevos hallazgos clnicos basado en la habilitacin
55
R eporte Especial: Entrega
de
Frmacos
Perspectivas de entrega de frmacos: Nanotecnologa

La entrega de frmacos dirigidos es particularmente
importante en la entrega de terapias anticncer para
bajar la dosificacin, reducir los efectos colaterales
y maximizar la entrega de la sustancia farmacutica
a los sitios del tumor. La reciente investigacin en
nanolipogeles y encapsulacin basada en lpidos
termo-responsivos ayudan al avance de las estrategias
en este campo.
Nanolipogeles como vehculos de entrega de
frmacos
Los investigadores en la Universidad de Yale
desarrollaron recientemente nanolipogeles como
una nueva tecnologa de transporte de frmacos para
entregar terapias anti-cncer. Los nanolipogeles son
esferas biodegradables, huecas, a escala nano, que son
capaces de portar molculas qumicamente diversas,
de acuerdo a un comunicado de prensa el 15 de julio de
2012 por la Fundacin Nacional de Ciencias (NSF), la cual
est aportando financiamiento para la investigacin.
Los nanolipogeles contenan factor de crecimiento
transformado (TGF-) e interleucina-2 (IL-2).
Puedes imaginarte el tumor y su microentorno
como un castillo y un foso, dijo Tarek Fahmy, el
profesor de ingeniera de la Universidad de Yale
y co-autor de un reciente artculo que detalla la
investigacin, en el comunicado de prensa de la NSF
(1). Los castillos son tumores cancerosos que han
evolucionado a una estructura altamente inteligente
las clulas tumorales y la vasculatura. El foso es el
sistema de defensa del cncer, el cual incluye el TGF-.
Nuestra estrategia es secar ese foso y neutralizar el
TGF-. Hacemos esto utilizando el inhibidor que se
libera de los nanolipogeles. El inhibidor efectivamente
detiene la capacidad del tumor para impedir una
respuesta inmune.
Especficamente, los investigadores desarrollaron
geles polimricos liposomales a nanoescala (es decir,
nanolipogeles) de ciclodextrinas acomplejadas con
frmaco y polmeros biodegradables que encapsulan
citocinas para entregar pequeos inhibidores
moleculares hidrofbicos y citocinas de protena
solubles en agua. El nanolipogel que libera el inhibidor
del TGF- y el IL-2 retrasaron significativamente el
crecimiento del tumor, incrementaron la sobrevivencia
de los ratones portadores de tumores e increment
la actividad de las clulas asesinas naturales y de CD8
activado intratumoral+ infiltracin de clulas T (1).
Se puede imaginar la citocina como una manera
de obtener refuerzos para cruzar el foso seco y entrar
al castillo y mandar una seal para que lleguen ms
fuerzas, dijo Fahmy en el comunicado de la NSF. En
este caso, los refuerzos son las clulas T, la armada
anti-invasores del cuerpo. Logrando ambos objetivos
del tratamiento de una sola vez, el cuerpo tiene mayor
oportunidad de derrotar al cncer, dijo.
Un aspecto importante de los nanolipogeles es su
capacidad para empacar dos tipos de molculas
56
completamente diferentes, -protenas grandes,

solubles en agua, como la IL-2 y molculas hidrofbicas
ms pequeas, tales como el inhibidor de TGF-- en
un solo vehculo de entrega, de acuerdo al comunicado
de la NSF. La cubierta exterior de cada nanolipogel
est hecha de un lpido sinttico, biodegradable, que
se degrada de manera controlada, puede encapsular
un complejo frmaco-andamiaje, y es fcil de formar
en una coraza esfrica. Cada coraza rodea una matriz
hecha de polmeros biodegradables, biocompatibles
que estn impregnados con las molculas del
inhibidor TGF-. Estas esferas, casi completas se
ponen en una solucin que contiene IL-2, que queda
atrapado dentro del andamiaje, un proceso llamado
carga remota, de acuerdo al comunicado de la NSF.
El resultado es un vehculo de entrega de frmacos
a nanoescala que es lo suficientemente pequeo
para viajar a travs de la corriente sangunea pero
lo suficientemente grande para ser atrapado para
entregarse en los sitios del tumor.
Nanopartculas sper-paramagnticas
Los investigadores en la Universidad de Sidney en
Australia han desarrollado nanopartculas encerradas
en grasa como posible tratamiento para el cncer
de pulmn. El grupo dise partculas dirigibles,
inhalables que pueden atacar tumores pero dejan a
las clulas sanas sin dao, reduciendo as los efectos
colaterales del tratamiento de cncer, de acuerdo a
un comunicado de prensa de la Universidad de Sidney
el 27 de julio de 2012. Las partculas consisten en un
frmaco encerrado en un lpido que puede ser activado
utilizando un campo magntico. Los investigadores
incorporaron budenosida y nanopartculas de xido
de fierro superparamagntico (SPIONs) dentro de
partculas de lpido utilizando una emulsificacin
de aceite en agua (2). Se investigaron el tamao
de partcula, la composicin qumica, el grado de
respuesta al campo magntico, la termosensibilidad y
el desempeo de la inhalacin in vitro (2).
Cuando se exponen a un campo magntico, las
nanopartculas super-paramagnticas encerradas
vibran, fundiendo la grasa y liberando el frmaco,
dijo el lder de la investigacin Wojciech Chrzanowski
y profesor de farmacia en la Universidad de Sidney,
en el comunicado de prensa. El sistema que hemos
desarrollado aborda uno de los problemas ms
importantes relacionados con os efectos colaterales
de las terapias para el cncer, tales como interacciones
indeseadas con tejidos sanos. Como el frmaco
est escondido en una estructura de lpidos hasta
que alcanza el sitio objetivo, las clulas sanas estn
protegidas, dijo. Podemos activar la liberacin
del frmaco debido a que nuestra formulacin es
termosensible. El estmulo externo, en nuestro caso
el campo electromagntico, induce el aumento de
la temperatura local dentro de las partculas, con
lo cual se activa la liberacin del frmaco. Bajo el
microscopio, el campo electromagntico externo

parece agitar las nanopartculas sper-paramagnticas
en la formulacin, produciendo calor que despus
abre las partculas, liberando el frmaco en el sitio del
tumor. Como la formulacin incluye partculas sperparamagnticas, tambin podemos guiar las partculas
a sitios especficos utilizando magnetos, explic.
Los investigadores encontraron que las partculas
de dimetro promedio de 2-4 m con budesonida y
SPIONs dentro de la matriz del lpido respondan a un
campo magntico con una extraccin del 100% a una
distancia de 5 mm. Las formulaciones demostraron
tener velocidad acelerada de liberacin del frmaco
a temperaturas hipertrmicas (45C) de liberacin
controlada. El polvo seco para inhalacin producido
tena una fraccin inhalable de partculas finas
de 30%. El sistema de lpidos tena caractersticas
termosensibles, adecuadas para la entrega controlada,
y el frmaco modelo y el sistema de lpidos cargados
con el SPION era magnticamente activo y movible
utilizando simples magnetos permanentes. En
general, el sistema demostr tener aplicacin como
una terapia de inhalacin dirigida y controlada (2).
La investigacin tiene potencial no slo para
formulaciones inhalables, sino tambin para otras
aplicaciones de entrega de frmacos. Nuestro sistema
tiene gran potencial no slo como formulacin
inhalable sino para un rango amplio de aplicaciones
donde la focalizacin y la estimulacin o activacin
externa de liberacin del frmaco es crtica, dijo
el profesor asociado de la Universidad de Sydney,
Paul Young, recientemente designado como jefe
de tecnologa respiratoria en el Instituto Woolcock
de Investigacin Mdica, en el comunicado. La
caracterstica importante del sistema es su capacidad
para aprovechar la sensibilidad a la temperatura de la
formulacin, de manera que la liberacin del frmaco
puede lograrse a diferentes temperaturas. Esto es
particularmente importante para la entrega multifrmacos en donde diferentes compuestos activos
podran ser liberados en diferentes momentos.
Fuentes
. T. Fahmy et al., Combination Delivery of TGF-

1
inhibitor and IL-2 by Nanoscale Liposomal Polymeric Gels Enhances Tumor Immunotherapy,
Nature Materials, online, DOI:10.1038/nmat3355,
July 15, 2012.
2. W. Chrzanowski et al., Magnetized Thermo
Responsive Lipid Vehicles for Targeted and Controlled Lung Drug Delivery, Pharm. Res., online,
DOI: 10.1007/s11095-012-0774-9, May 15, 2012.
del sistema de entrega. Esto le permitir a las compaas y a los inversores

maximizar su retorno de la inversin y
estimular ms innovacin en la entrega
de frmacos.
Felton (Universidad de Nuevo
Mxico): La prxima dcada continuar siendo una poca excitante para ser
un cientfico de formulaciones conforme la industria se aleje de innovaciones
incrementales y frmacos me-too1 en
favor de avances ms significativos.
Cuando miro el futuro de la farmacia,
veo muchas oportunidades de mejora
en la entrega de frmacos y seguridad
del paciente. Con una mejor comprensin de las enfermedades y de la anatoma y fisiologa, espero ver que se
desarrollen sistemas de entrega de frmacos ms dirigidos. Estos sistemas
incluirn sitios objetivo especficos en
el cuerpo as como qumicos dirigidos
a clulas especficas en el cuerpo. Actualmente se est invirtiendo una gran
cantidad de esfuerzo en la focalizacin
a nivel celular para mejorar los resultados teraputicos y reducir las toxicidades sistmicas. Estas nuevas entidades
qumicas, sin embargo, probablemente
creen retos de entrega adicionales para
los cientficos de formulacin. Dichos
retos probablemente sern resueltos utilizando estrategias innovadoras.
Un significativo esfuerzo de investigacin est actualmente enfocado en
1
la identificacin de nuevas indicaciones

para los frmacos existentes. Dicho redireccionamiento contribuir adems
a la necesidad de rutas de entrega alternativas as como a la liberacin de
frmacos dirigidos. Espero ver mejoras
en la entrega de vacunas, que incluyan
tecnologas sin uso de aguja, entrega
mediante la ruta de inhalacin y estabilidad mejorada del producto. Existen
tambin oportunidades para terapias
mejoradas en el manejo del dolor crnico, donde la liberacin prematura del
frmaco (descarga de dosis) est minimizada. Dichos sistemas tambin reduciran el potencial de abuso. Se espera
el desarrollo e implementacin adicional de tecnologas anti-falsificacin y
esto tambin contribuye a la seguridad
del paciente, especialmente conforme
el mercado global contine creciendo.
El envejecimiento de la poblacin
tambin crear oportunidades para el
desarrollo de sistemas nuevos y novedosos de entrega de frmacos. Adems
de las mejoras en las tecnologas de
enmascaramiento del sabor y rutas de
entrega alternativas, existe una creciente necesidad de productos combinados
para reducir las dosis diarias totales
de los medicamentos. Aunque todava
existe mucha discusin acerca de la
medicina personalizada, la creacin de
productos combinados nicos para pacientes individuales tienen el potencial
Participantes de la mesa redonda de

la industria de izquierda a derecha:
Anthony Recupero, PhD, director senior,
otorgamiento de licencias, Aptalis
Pharmaceutical Technologies; Louise
Righton, gerente de marketing divisional
global, para 3M Sistemas de Entrega de
Frmacos. Foto no mostrada: Linda A.
Felton, PhD, directora del Departamento
de Ciencias Farmacuticas y profesora
asociada de farmacia, Colegio de
Farmacia de la Universidad de Nuevo
Mxico, Centro de Ciencias de la Salud, y
miembro del Comit Directivo del Grupo
de Enfoque de Liberacin Modificada de
la Asociacin Americana de Cientficos
Farmacuticos.
de impactar enormemente el apego del

paciente a los regmenes teraputicos,
mejorar el manejo del estado de la enfermedad y mejorar la calidad de vida y
podra ser fcilmente implementado en
farmacias comunitarias.
Innovacin futura en la entrega de
frmacos
Los frmacos me-too (yo tambin) son frmacos que estructuralmente son muy similares a los frmacos ya conocidos, con slo diferencias menores.
Perspectivas de entrega de frmacos: Microesferas de carbonato de calcio

Las microesferas o nanoesferas que entregan frmacos a reas focalizadas
del cuerpo y slo las liberan ah podran ayudar a superar el problema
encontrado con frecuencia con las terapias anticncer que entregan frmaco
no slo a los sitios del tumor sino tambin a clulas sanas. Un mtodo
desarrollado por los investigadores en el Instituto Max Planck de Coloides e
Interfases en Postdam-Golm, Alemania, hace posible producir dichas esferas
en un amplio rango de tamaos y equiparlas con diferentes funciones.
El mtodo de fabricacin de las microesferas es importante en la
encapsulacin y liberacin de un frmaco. El investigador desarroll una
simple tcnica para producir microesferas porosas de carbonato de calcio
como plantillas para la produccin de pelotas huecas tridimensionales
como microesferas para la entrega de frmacos, de acuerdo a un
comunicado de prensa del Instituto Max Planck, del 2 de julio de 2012.
Especficamente, los investigadores mostraron que las esferas coloidales
hbridas tridimensionales con funciones integradas y propiedades
colectivas pueden fabricarse utilizando nano-objetos inorgnicos comunes
como bloques de construccin con encapsulacin de polielectrolitos a
travs de una estrategia de plantilla simple, la cual abre la estrategia de
fabricacin como un enfoque para el desarrollo de materiales hbridos con

mltiples funciones y propiedades colectivas (1).
Los investigadores usaron microesferas de carbonato de calcio y llenaron
los poros de las esferas de carbonato de calcio con nanopartculas,
rodeando las esferas de carbonato de calcio llenas con una red de largas
cadenas de protena o hilos de polmero, y despus disolvieron la plantilla
de carbonato de calcio utilizando cido, de acuerdo con el comunicado. Las
nanopartculas se organizaron a s mismas en una esfera porosa que fue
encerrada en la red de protena. Podemos combinar fcilmente sustancias
para formar una unidad multifuncional y adaptar sus propiedades qumicas
y fsicas para la funcin requerida, dijo Helmuth Mhwald, profesor del
Instituto Max Planck de Coloides e Interfases, en el comunicado. La red de
protena no slo cubre la esfera hueca, sino que tambin es biocompatible
y puede contener sustancias bioqumicas sealizadoras que envan las
esferas directamente a su objetivo en el cuerpo.
Fuente
1. X. Yan, J. Li, and H. Mhwald, Templating Assembly of Multifunctional Hybrid Colloidal Spheres, Advanced Materials, online, DOI: 10.1002/adma.201200408, Apr. 23,
2012.
57
FORO DE EMPAQUE
Tetra Images/GETTY IMAGES
Expedidores con
temperatura controlada
Hallie Forcinio
Herramientas de empaque y monitoreo que

protegen los frmacos sensibles a la temperatura
os fabricantes farmacuticos
con productos sensibles a la
temperatura disfrutan de una
variedad cada vez mayor de
empaque protector, monitoreo ambiental
y opciones para rastreo del embarque.
Empaque protector
Los expedidores aislados con paneles

de aislamiento al vaco y refrigerantes
basados en materiales con cambio de
fase han capturado la participacin en
el mercado de las estructuras tradicionales de poliestireno expandido (EPS)
y poliuretano y de los empaques de gel
o hielo seco. Los expedidores de alto
desempeo ofrecen tapas de compresin controlada, paneles de aislamiento al vaco, y material con cambio de
fase a +5C que provee una transicin
fundido-congelado precisa y consistente para el control de temperatura. Los
expedidores pesan aproximadamente
50% menos que los expedidores tradicionales aislados y reducen los costos
de distribucin. El diseo agiliza el proceso de preacondicionado y mantiene
cargas tiles en 2-8C durante 140 h
en condiciones ambientales extremadamente calientes o fras, se dice que 30%
Hallie Forcinio
es editora del Foro
de Empaque del
Pharmaceutical
Technology, 4708
Morningside Drive,
Cleveland, OH 44109,
tel. 216.351.5824,
fax 216.351.5684,
editorhal@cs.com.
58
ms prolongado que con otras opciones.

Las etiquetas termocrmicas cambian
de color para proporcionar una verificacin visual de que los expedidores estn listos para empacarse (expedidores
ORCA 2-8C, Intelsius).
Muchos diseos de empaque protector son de un solo uso, pero los esfuerzos para elegir opciones ms sustentables estn estimulando el inters
en los diseos reutilizables. Una opcin, disponible en una configuracin
de un solo uso o reutilizable, protege
la carga entera de la tarima y mantiene
15-30C hasta por 120 h. La configuracin de un solo uso utiliza una tarima de
madera y una cubierta externa de cartn
corrugado, mientras que la unidad reutilizable utiliza plstico para la tarima y
la cobertura exterior (Pallet Transporter
CRT, Cryopak).
Los diseos reutilizables se han
vuelto tan populares que un proveedor
ha expandido su centro de servicio regional para renovar sus expedidores con
temperatura controlada. Los servicios
incluyen inspecciones de calidad y mantenimiento, reemplazo de componentes,
sanitizacin y limpieza va un proceso
de descontaminacin con ultravioleta
a ser certificado pronto. La compaa
tambin realiza labores de equipamiento y/o empacado, preacondicionado de
los expedidores y proporciona rastreo,
informes personalizados y funciones de
anlisis certificado. Su ltimo diseo
reutilizable reemplaza las cajas exteriores de papel kraft corrugado o plstico
estndar con un contenedor exterior de
polietileno de alta densidad que tiene
un perodo de vida proyectado de dos o

tres aos. El contenedor exterior rgido
contiene seis paneles con aislamiento
al vaco que pueden ser retirados y reemplazados independientemente para
reducir los costos de mantenimiento.
Inicialmente disponible en tamaos de
10, 12 y 16 L, el diseo tambin mejora el comportamiento trmico hasta
en 15% contra las construcciones con
cajas corrugadas (Credo DuraCUBE,
Minnesota Thermal Science).
Las unidades precalificadas representan otra tendencia. Las opciones
incluyen un sistema con temperatura
controlada capaz de mantener 2-8C en
condiciones invernales. Diseado para
soportar el fro extremo de las carreteras canadienses, la unidad protege su
contenido en condiciones ambientales
de -25C durante ms de 72 h (TimeSaverCN72 Extreme Cold PreQualified
Shipper, Cryopak).
Para aplicaciones menos estrictas,
otro diseo precalificado mantiene em-
Estaremos viendo ms...

Expedidores aislados con paneles aislados al vaco
Uso de materiales con cambio
de fase para mantener el rango
de temperatura
Expedidores reutilizables
Expedidores precalificados
Integracin de expedidores con
monitoreo ambiental y rastreo
barques pequeos a 20 24C en condiciones ambientales calientes o fras

hasta por 24 h. El expedidor ofrece
espacio suficiente de carga hasta para
cuatro viales de 20 mL (TimeSaver 24
CRT Mini shipper, Cryopak).
Una familia de expedidores precalificados y validados acomoda tamaos
de embarque que van desde una sola
jeringa hasta una tarima completa. La
mayora de los diseos combinan el
EPS o el aislamiento con espuma de polietileno de baja densidad con refrigerantes para mantener las temperaturas
deseadas durante 60-120 hrs (InTemp
Pallet Solutions e InTemp Temperature
Control Packaging, Inmark). Un nuevo
laboratorio interno valida el empaque
con temperatura controlada.
Otra familia de expedidores precalificados ha aadido una opcin de 5 L
de tamao a las de 11 y 36 L. El diseo reutilizable provee proteccin hasta
por 120 h en temperaturas refrigeradas,
congeladas y de hielo seco que depende
del cambio de fase del material usado
para la unidad preacondicionada de regulacin trmica (expedidores intelliTherm, Intelligent Thermal Solutions).
Monitoreo del embarque
Los registradores de datos rastrean las

condiciones durante el embarque. Una
segunda generacin, unidad parecida a
una etiqueta con sensor de temperatura
integrado y punto de conexin USB se
fija fcilmente al empaque (ver Figura
1). El sensor de temperatura se calibra
durante la manufactura a los estndares
establecido por el Instituto Nacional
de Estndares y Tecnologa (NIST) de
EEUU y es exacto hasta 0.5C a lo
largo de su rango de operacin de -30
a 60C. Durante el trnsito, toma una
lectura de superficie del objeto al cual
est adherida. Los diodos emisores de
luz en la etiqueta destellan si ocurre una
excursin de la temperatura. Una vez en
su destino, un punto de conexin USB
integrado permite que la etiqueta sea conectada directamente a la computadora,
eliminando as la necesidad de un lector
o software especializado para bajar los
datos de la cadena fra. La etiqueta genera automticamente un archivo PDF
que contiene el tiempo completo y la
historia de la temperatura, incluyendo

grficas y datos sumarios. Las nuevas
caractersticas incluyen un archivo incrustado, de valores separados por comas (CSV), que elimina la necesidad de
software de terceros para generar el archivo CSV. El archivo incrustado CSV
lista los datos de hora y temperatura en
incrementos de cinco minutos. El archivo CSV puede ser copiado y salvado a
otra ubicacin de acuerdo a los procedimientos estndar de operacin (PNOs)
del usuario. Los datos del archivo pueden ser manipulados utilizando otros
programas de acuerdo con los PNOs de
la compaa (Etiqueta de Monitoreo de
Temperatura BIOmed XpressPDF, PakSense).
La misma forma compacta y tecnologa USB se utiliza para registradores
de datos de un solo uso introducidos en
INTERPHEX 2012. Las unidades pueden ordenarse precalibradas y preprogramadas para rangos de temperatura
especficos (Registrados de Cadena Fra
CCL100, Vaisala).
La proteccin completa de la cadena fra tambin se apoya en sensores que monitorean las reas de almacenamiento tales como cuartos fros,
refrigeradores y congeladores. Los
registradores de temperatura inalmbricos que usan bateras proporcionan
alertas en tiempo real si las condiciones
se desvan ms all de los parmetros
establecidos. Algunos modelos tambin
monitorean la humedad o la presin as
como la temperatura, Los intervalos de
muestreo pueden ocurrir tan frecuentemente como una vez por segundo con
una exactitud de 0.1C. Las unidades
tambin pueden monitorear autoclaves,
tneles de esterilizacin y otras reas
con temperatura controlada. El software patentado automatiza las pruebas
de validacin, garantiza la seguridad de
los datos y genera una variedad de reportes (Sistema de Validacin y Mapeo
Trmico Inalmbrico XpertLog, Lives
International Corp.).
Un sistema basado en identificacin
con radiofrecuencia (RFID) consiste
en una tarjeta inteligente RFID, capaz
de monitorear la hora y la temperatura, un lector de RFID con escner integrado para cdigo de barras opcional,
Figura 1: La etiqueta se fija al empaque

para monitorear las condiciones del
trnsito (Etiqueta de Monitoreo de
Temperatura BIOmed XpressPDF,
PakSense)
y el Internet (ver Figura 2). La tarjeta

inteligente RFID se coloca en la tarima, la caja individual, u otra ubicacin
designada. Para iniciar el proceso de
monitoreo, el lector escanea el cdigo
de barras de la tarima. Las temperaturas
se registran en intervalos especficos.
Cuando el embarque llega a su destino,
se leen las etiquetas (tags) para determinar las fluctuaciones de temperatura que
hayan ocurrido. Los resultados se transmiten va el USB o Wi-Fi a una pgina
dedicada en Internet, y pueden enviarse
correos electrnicos o textos de alerta a
los socios de la cadena de suministros.
Las tarjetas inteligentes tambin pueden ser devueltas por correo para bajar
los datos, de los cuales se dispone en
lnea dentro de las 48 horas. Las etiquetas pueden ser reiniciadas en cualquier
momento para registrar nuevos segmentos. Por ejemplo, conforme son recibidas las tarimas, las etiquetas continan
registrando el tiempo y la temperatura
en el camin, en el muelle y en el almacn. A las etiquetas se les puede incluso
asignar nuevo propietario y tiempo y
parmetros de temperatura conforme el
embarque se mueve a travs de la cadena de suministro (proceso de monitoreo
de tiempo/temp, cadena fra, basado en
la web Temp-TRIP, TempTRIP).
La tecnologa, que se origin en
Australia, tambin hace uso de tecnologa de RFID activa, GPS y programa
de rastreo basado en Internet para monitorear productos en trnsito, almacn o
refrigerador. El sistema, ya en uso en la
59
FORO DE EMPAQUE
Figura 2: Los datos colectados de los
sensores del empaque se usan para
graficar la ruta de la cadena fra y las
banderas rojas muestran cuando la carga
experimenta temperaturas fuera de
especificaciones (proceso de monitoreo
de tiempo/temp, cadena fra, basado en la
web Temp-TRIP, TempTRIP).
perecederos entrantes en el momento de

la llegada. La transmisin inalmbrica a
un servidor seguro elimina la necesidad
de descargar registradores individuales
(Sistema de Monitoreo de Temperatura
Automtico, Cargo Data).
Para la recepcin de los empleados
portuarios, un dispositivo porttil proporciona acceso inmediato a los datos
de temperatura, lo cual elimina la necesidad de esperar la descarga antes de
decidir aceptar o rechazar un embarque.
La unidad tambin transmite datos para
el almacenamiento permanente (receptor porttil Express, Cargo Data).
Enfoque de sistemas
Figura 3: Un contenedor de carga area

protege y monitorea los productos
farmacuticos y biotecnolgicos
sensibles a la temperatura (PharmaPort
360, fabricado por Cool Containers y
disponibles a travs de servicio UPS
Temperature True, UPS).
Un innovador contenedor para carga area combina la proteccin al producto y

el monitoreo para farmacuticos, vacunas y biolgicos sensibles a la temperatura (ver Figura 3). Completamente
validado y probado para confirmar el
cumplimiento con los estndares de la
industria, el contenedor est alimentado
por una batera recargable y se calienta
o enfra segn sea necesario para mantener el rango de temperatura apropiado
durante ms de 100 h, independientemente de la temperatura ambiente. Los
sensores integrados monitorean la condicin del embarque y la ubicacin GPS
y transmiten los datos en tiempo cerca-
Recursos para el manejo de la

cadena fra
ISPE Gua de Buenas Prcticas:
Manejo de la Cadena Fra
www.ISPE.org
industria de alimentos, colecta datos y
proporciona alertas en tiempo real cuando las temperaturas se desvan fuera de
los parmetros requeridos (hardware y
software Fresh InTransit, Fresh InSide,
Fresh Mobile, CoolTrax EEUU).
El nuevo software permite el acceso
a datos colectados mediante un sistema
de monitoreo de temperatura o cargado
por los socios de la cadena de suministros, como los embarcadores, los receptores y los transportistas. El programa
archiva instantneamente y automticamente los datos de los embarques de
60
Grupo de Aseguramiento de
Temperatura www.Linkedin.
com
Cadena Fra IQ, subgrupo de
Farma IQ, www.Linkedin.com
Foro Global de Manejo de
Cadena Fra y Temperatura,
Sept 24-28, www.iqpc.com
Grupo de Inters de la
Cadena Fra Farmacutica,
www.pda.org
no al real a travs de una red estndar de

celular global. Si se disparan las alertas,
indicando un riesgo potencial, el transportista puede intervenir con planes de
contingencia pre-establecidos para rescatar un embarque en peligro y evitar
prdida del producto. Mientras est en
el modo de trnsito, el contenedor no
consume energa ni emite calor externo,
vapor o gases permitiendo as que vuele en posiciones de transporte areo en
cubierta alta o baja. Esto ofrece ms opciones de enrutamiento, especialmente
en carriles de transporte restringidos.
El contenedor tambin tiene la aprobacin de la Administracin de Aviacin
Federal para volar en transporte areo
estrecho y ancho, lo que permite un alto
grado de flexibilidad en selecciones de
vuelo y abre el acceso a mercados globalmente (PharmaPort 360, fabricado
por Cool Containers y disponible a travs de servicio UPS Temperature True,
UPS).
La proteccin integrada del producto y el monitoreo tambin pueden
incluir opciones, tales como nitrgeno
lquido precargado, contenedor de vapor seco que mantiene -150C hasta por
10 das. Con 10 das de tiempo de permanencia, el expedidor soporta complejos itinerarios internacionales y elimina el re-enfriamiento requerido con
los embarques con hielo seco. Como la
unidad se entrega lista para empacar y
recogidas para su renovacin o reciclaje despus de descargar en su destino,
los embarcadores no necesitan comprar,
inventariar o manejar cajas aisladas y
hielo seco (Deep Frozen Shipping Solution, FedEx).
Si es necesario, un registrador de
datos de RFID, un sensor GPS y una
plataforma basada e la web monitorean
la temperatura, la humedad, la presin
baromtrica, la exposicin a la luz y la
ubicacin; proporciona visibilidad en
tiempo casi real para los embarques y
enva alertas si se exceden los parmetros pre-establecidos de la ruta. El registrador de datos/unidad GPS reusable
tambin est disponible por una cuota
mensual (dispositivo y servicio de informacin SenseAware, FedEx). PT
Ingredientes Farmacuticos: Apis y E xcipientes
Una mejor ruta para

las prostaglandinas
Cumplimiento de los desafos

en la sntesis asimtrica
Patricia Van Arnum
La tecnologa quiral es importante en la

sntesis farmacutica conforme la industria y
la academia avanzan a esquemas novedosos
para lograr la enantioselectividad.
a qumica quiral juega un papel significativo en el desarrollo de intermedios farmacuticos y APIs y como tal,
los avances en la sntesis asimtrica son
de valor para las compaas farmacuticas. Los investigadores de la academia
y de la industria continan desarrollando nuevas rutas para lograr la enantioselectividad deseada. Algunas estrategias
recientes incluyen una ruta ms eficiente para las prostaglandinas, una ruta
biocataltica para hacer un intermedio
clave en la produccin de boceprevir,
el API del Victrelis de Merck & Co.,
y un catalizador bifuncional derivado
de ligandos BINOL para la produccin
bromolactonizaciones altamente enantioselectivas de cidos carboxlicos no
saturados.
Patricia Van Arnum

es editora ejecutiva del
Pharmaceutical Technology,
USA, 485 Route One South,
Edif. F, Primer Piso, Iselin,
NJ 08830; tel. 732.346.3072,
pvanarnum@advanstar.com
twitter@PharmTechVArnum
Evaluando el mercado
Se espera que el mercado global para la

tecnologa quiral, incluso de aplicaciones en farmacuticos, muestre un crecimiento moderado durante los prximos
cinco aos. El mercado de la tecnologa quiral global est valorado en casi
$5,300 mdd en 2011, de acuerdo a un
anlisis reciente de BCC Research. Se
espera que este mercado se incremente
en una tasa compuesta de crecimiento anual (CAGR) de 6.5% del 2011 al
2016 y se aproximar a los $7,200 mdd
a finales del perodo previsto. Los productos de sntesis quiral comprenden la
mayora del mercado de tecnologa quiral en 2010, con una participacin del
80.0% (es decir, $3,900 mdd de utilidades). Este segmento del mercado fue
estimado en $4,200 mdd en 2011 y se
espera que sea de $5,700 mdd para el
2016, un CAGR de cinco aos de 6.4%,
de acuerdo a BCC. El mercado de anlisis quiral fue valuado en $785.7 mdd
en 2010 y creci a $839.4 mdd en 2011.
Est proyectado que este mercado alcance casi $1,100 mdd para el 2016, un
CAGR de 5.8% sobre el perodo de cinco aos, de acuerdo a BCC.
Los investigadores en la Universidad de

Bristol, en Inglaterra, reportaron recientemente sobre un mtodo mejorado para
hacer prostaglandinas, qumicos parecidos a hormonas que tienen aplicaciones
farmacuticas. El anlogo de prostaglandina lanoprost, el cual se utiliza
para tratar el glaucoma y la hipertensin ocular, es una prostaglandina bien
conocida. Es el ingrediente activo del
Xalatan de Pfizer, el cual gener ventas
en 2011 de $1,250 mdd; la patente para
el frmaco expir en 2011 (1).
Debido a la actividad biolgica de
las prostaglandinas, pero a la dificultar en sintetizarlas, las estrategias para
mejores rutas de sntesis para las prostaglandinas es un rea de investigacin
activa. Por ejemplo, la sntesis actual del
latanoprost requiere 20 pasos y utiliza
la metodologa y estrategia desarrollada por E.J. Corey, ganador del Premio
Nobel de 1990 en Qumica, de acuerdo a
un comunicado de prensa de la Universidad de Bristol del 15 de agosto de 2012.
Los investigadores de la Universidad de Bristol reportaron la sntesis de
la prostaglandina PGF2a, la cual se apoya en el uso de un organocatalizador,
una pequea molcula orgnica, para
catalizar un paso clave en el proceso,
el cual produce altos niveles de estereoqumica relativa y absoluta y menos
pasos, de acuerdo al comunicado de
prensa de la universidad y al reciente
artculo que detalla la investigacin (2).
El nuevo proceso utiliza una nueva desconexin que les permiti a los investigadores completar la sntesis en slo
siete pasos, de acuerdo al comunicado
de prensa. El paso clave es una reaccin
aldlica en cascada del succinaldehdo
que utiliza organocatlisis de prolina
para crear un enal bicclico en un paso
con un exceso enantiomrico de 98%.
Este enal bicclico intermedio est completamente listo con la funcionalidad
apropiada para la unin de los grupos
restantes (1). La ruta para el enal bicclico es importante para una ruta ms
eficiente y potencialmente rentable pero
tambin sirve como base para examinar
estructuras qumicas relacionadas de
los anlogos de prostaglandinas (1, 2).
A pesar de las largas sntesis y del
enorme esfuerzo resultante que se requiere para la preparacin de estas molculas, stas son todava usadas en la
61
Ingredientes Farmacuticos: Apis y E xcipientes

clnica debido a su importante actividad
biolgica, dijo Varinder K. Aggarwal,
profesor en la Escuela de Qumica, Universidad de Bristol, en el comunicado
universitario. Poder hacer complejos
farmacuticos en un nmero menor de
pasos y, por lo tanto, ms efectivamente, significara que muchas ms personas
podran ser tratadas por el mismo costo.
trizacin oxidativa enzimtica de un sustrato de amina proquiral (4, 5).

Segn Codexis, el nuevo mtodo increment el rendimiento del intermedio
qumico 150% sobre el proceso anterior.
Tambin redujo el uso de materia prima en 60%, el uso de agua en 61% y el
desperdicio general del proceso en 63%.
Codexis utiliz su tecnologa patentada
Los Investigadores del Tecnolgico de Georgia y

Merck, desarrollaron una amina deshidrogenasa
para la sntesis de aminas quirales.
Biocatalizadores en accin
Los investigadores de la Escuela de

Qumica e Ingeniera Biomolecular en
el Instituto Georgia de Tecnologa y
Merck & Co. recientemente desarrollaron una amina deshidrogenasa para
la sntesis de aminas quirales. Especficamente, los investigadores alteraron
con xito una leucina deshidrogenasa a
travs de ingeniera de protenas a una
amina deshidrogenasa enantioselectiva.
En lugar del a-ceto cido del tipo silvestre, la nueva amina deshidrogenasa
acept la cetona anloga metil isobutil
cetona, la cual intercambi el grupo
carboxi por un grupo metilo para producir (R)-1,3-dimetilbutilamina quiral (3).
A principios de este ao, Codexis,
una compaa de biocatalizadores, report sobre su trabajo con Merck &
Co. para el desarrollo de un mtodo de
produccin basado en enzimas para un
intermedio clave en la produccin de boceprevir, el API del Victrelis de Merck,
un frmaco para tratar la hepatitis C. Las
compaas reportaron sobre un proceso
quimioenzimtico para la manufactura
del intermedio de prolina bicclica del
boceprevir, basado en desimetrizacin
catalizada por amina oxidasa. La caracterstica estructural clave en el boceprevir es la porcin de prolina bicclica, la
cual durante las etapas de desarrollo, era
producida mediante una resolucin clsica. Conforme el candidato a frmaco
avanz, Codexis y Schering-Plough (hoy
Merck) desarrollaron conjuntamente una
sntesis asimtrica quimioenzimtica
donde la reaccin neta fue una reaccin
oxidativa de Strecker. La parte clave de
la secuencia de reaccin es una desime62
de evolucin dirigida CodeEvolver para

desarrollar la enzima a la medida para
uso en la manufactura a escala comercial
del intermedio del boceprevir (5).
Codexis se haba asociado inicialmente con Merck & Co. para otra ruta
biocataltica. Las compaas desarrollaron una sntesis asimtrica biocataltica
de aminas quirales a partir de cetonas en
la manufactura de la sitagliptina, el API
del frmaco anti-diabetes de Merck,
Januvia (5). En mayo de 2012, Merck
ampli su pacto para la biocatlisis con
Codexis por otros tres aos hasta el
2015. El acuerdo inicial fue anunciado
en abril de 2007.
N-heterociclos enantioselectivos
Los compuestos heterocclicos son

importantes en las aplicaciones farmacuticas y los investigadores del Instituto de Tecnologa de California (Caltech)
reportaron recientemente sobre el avance en la sntesis de dichos compuestos.
Ellos reportaron sobre su trabajo en la
construccin enantioselectiva de Nheterociclos cuaternarios mediante la
alquilacin allica decarboxilativa, catalizada con paladio, de lactamas (5, 6).
Pensamos que va a ser una reaccin altamente posible, no slo para la
preparacin de complejos productos naturales, sino tambin por hacer sustancias farmacuticas que incluyen componentes que anteriormente representaban
un gran reto para hacerlos, dijo Brian
Stoltz, profesor de qumica en Caltech,
en un comunicado de prensa universitario del 13 de enero de 2012. Esto ha
hecho que de repente sean muy fciles
de hacer y debe permitir que los qumi-
cos de medicamentos accedan a niveles

de complejidad a los que anteriormente
no podan acceder.
Especficamente, los investigadores
reportaron sobre la alquilacin allica
decarboxilativa catalizada con paladio,
altamente enantioselectiva, de lactamas,
para formar pirrolidinonas 3,3-disustituidas, piperidinonas, caprolactamas y
lactamas estructuralmente relacionadas.
Los investigadores afirmaron que la sntesis proporciona un nuevo enfoque para
la sntesis asimtrica de tales estructuras,
un desarrollo importante dada la prevalencia de N-heterociclos cuaternarios en
los alcaloides biolgicamente activos y
en los agentes farmacuticos. Los investigadores reportaron que la catlisis proporcionaba lactamas cuaternarias enantiopuras que interceptan los intermedios
sintticos previamente usados en la sntesis de los alcaloides de Aspidosperma,
quebrachamina y rhazilinam, pero que
anteriormente eran producidos mediante esquemas quirales auxiliares o como
mezclas racmicas (5, 6).
Otros enfoques catalticos
El BINOL y sus derivados son clases

de ligandos ampliamente usados en
sntesis asimtrica, tales como las reacciones de Diels-Alder, la adicin de
carbonilo, y las reducciones (7). Los
investigadores en la Universidad de
Texas, en Austin, desarrollaron recientemente un catalizador bifuncional derivado del BINOL para producir bromolactonizaciones altamente selectivas
de cidos carboxlicos no saturados (8,
9). Especficamente, el catalizador promueve bromolactonizaciones altamente
enantioselectivas de cidos 4- y 5-aril4-pentenoico aunque tambin cataliza
las bromolactonizaciones altamente
enantioselectivas de cidos 5-alquil4(Z)-pentenoicos. Los investigadores
afirman que estas reacciones representan las primeras bromolactonizaciones
catalticas de cidos olefnicos alquilsustituidos que procedan por medio de
ciclizaciones en modo 5-exo para dar
lactonas en las cuales se forman nuevos enlaces carbn-bromo en un centro
Cumplimiento de los desafos en la
sntesis asimtrica
Postura Oficial: Impurezas Elementales
Anlisis de impurezas elementales

Cmo manejar los cambios farmacopeicos que se avecinan
Dorling Kindersley/Getty Images
Alan Cross
La Farmacopea de los Estados Unidos (USP)

ha modificado sus lmites de impurezas
elementales y los captulos de procedimiento
con la implementacin establecida para mayo
del 2014. El autor explica la necesidad de
estas modificaciones y proporciona un vistazo
a algunas de las tcnicas propuestas por la
USP para la deteccin e identificacin de
impurezas elementales.
as modificaciones a la Farmacopea de EEUU Captulo General <231> Metales Pesados han sido
debatidas y propuestas durante ms de una dcada,
y se sabe desde hace tiempo que los mtodos actuales son altamente subjetivos y probablemente inexactos,
al menos para ciertos metales. El camino para la reforma ha
sido algo balbuceante, pero despus de un largo perodo de
revisiones y comentarios, el 1o. de diciembre de 2012, el Captulo General <232> Impurezas Elementales Lmites y el
Captulo <233> Impurezas Elementales Procedimientos sern publicados en el segundo suplemento de la Farmacopea
de EEUU 35 Formulario Nacional 30 (USP-NF).
El 1o. de mayo de 2014, cuando la USP 37 NF 32 se
vuelva oficial, todas las referencias al Captulo <231> dejarn
de existir, y se requerir la conformidad al Captulo <232> y
al Captulo <233> dentro de las Noticias Generales. La aceptacin de estos captulos abrir la puerta para que los laboratorios utilicen un rango ms amplio de mtodos para analizar
los contaminantes de metales pesados. Desde luego, estos
mtodos todava necesitarn ser validados, y an puede haber
espacio para el debate acerca de cules mtodos son mejores
para cualquier situacin dada, pero al menos los mtodos dudosos del Captulo <231> dejarn de estar disponibles para
los medicamentos comercializados en Estados Unidos. (Por
el momento, los mtodos comparables usados en las farmacopeas europea y japonesa continuarn estando disponibles).
Este artculo aborda la necesidad de nuevos requisitos compendiales, con un enfoque en la deteccin e identificacin de
las impurezas elementales.
Necesidad del cambio
Alan Cross es cientfico en RSSL, Centro de Ciencias Reading, Campus

Whiteknights, Pepper Lane, Reading, Berks, RG6 6LA, RY. tel. +44 (0)118
918 4129, enquiries@rssl.com.
El anlisis para metales pesados es actualmente una de las

ideas ms establecidas, contenidas dentro de las farmacopeas
nacionales en todo el mundo. De hecho, la USP ha incluido
un prueba general para metales pesados desde 1905 en el octavo volumen de la farmacopea, la cual utilizaba precipitacin
con sulfuro para detectar antimonio, arsnico, cadmio, cobre,
fierro, plomo y zinc. Como sucede, el propsito de la prueba
tena ms que ver con la prevencin del etiquetado incorrecto
que con la prevencin de la contaminacin, ya que las sales
de metales pesados eran usadas con frecuencia en la terapia
y uno tena que conocer cules sales estaban presentes en un
tratamiento. La necesidad de detectar contaminacin residual
se estableci en 1942, con la introduccin del volumen XII
de la USP, en la cual se incluy en la prueba un estndar que
contena plomo. El objetivo era detectar los residuos de metaPharmaceutical Technology en Espaol
63

les pesados potencialmente venenosos, tales como el plomo y
el cobre, ya que estos metales eran ampliamente usados en el
equipo de produccin de esa poca. Curiosamente, los metales
como el fierro, el cromo y el nquel no se revelaban con la
prueba (1). Por ltimo, es la falta de aplicabilidad de una prueba estndar (tal como la definida por el Captulo <231>) la
que ha llevado a su cada y la necesidad de mayor flexibilidad.
Conocimiento de la industria de los contaminantes
metlicos comunes. Las impurezas metlicas son correctamente una causa de preocupacin en los productos farmacuticos y existen muchos medios mediante los cuales puede
contaminarse un producto. Existen muchas impurezas inorgnicas que son agregadas deliberadamente a los procesos farmacuticos (p.ej., catalizadores). Existen otras impurezas que
pueden surgir como contaminantes no detectados provenientes de materiales de inicio o reactivos, o que vienen del propio proceso (p.ej., lixiviacin de las tuberas y otro equipo).
Entonces, por supuesto, hay iones metlicos que se presentan
naturalmente dentro de la planta o fuentes minerales que son
usadas para producir los ingredientes activos de los farmacuticos y las medicinas herbales.
Independientemente de cmo pueden llegar los metales a
un producto, o de la certificacin previa de estos metales, los
productores farmacuticos deben llevar a cabo pruebas para
demostrar la ausencia de impurezas antes de usar los materiales en un producto farmacutico.
Captulo General <232>: Nuevo lmites
El Captulo General de la USP <232> Impurezas Elementales

Lmites, establece los niveles aceptables de 15 elementos
en los productos farmacuticos finales. Estos lmites han sido
evaluados de los datos toxicolgicos y se expresan en trminos de un lmite de exposicin diaria permitida (DPE). El
DPE tambin toma en consideracin la ruta de administracin
(p.ej., oral, parenteral o inhalable) con frmacos oralmente
administrados que tienen un lmite permitido ms elevado
que los productos farmacuticos parenterales o inhalables.
Cuando se sabe que los elementos de la lista estn presentes o
tienen el potencial de estar presentes, entonces debe evaluarse
el cumplimiento con las especificaciones. Los 15 elementos
abordados en el Captulo <232> se basan en el proyecto de
gua en pre-Etapa 2 del Grupo de Trabajo de Impurezas Elementales de la Conferencia Internacional de Armonizacin
(ICH), Q3D (2).
El Captulo <232> cubre el arsnico, cadmio, mercurio
y plomo todos estos elementos que son considerados omnipresentes y por lo tanto deben evaluarse en todos los casos.
Adicionalmente, el captulo cubre el iridio, osmio, paladio,
platino, rodio, rutenio, cromo, molibdeno y nquel. El segundo grupo de elementos puede estar presente en los productos
como resultado de la adicin deliberada, por ejemplo, en la
forma de catalizadores o a travs de interacciones con componentes metlicos a lo largo del proceso de manufactura.
Como la gua Q3D del ICH an se est revisando y probablemente se expanda para cubrir ms elementos, se ha decidido
que se dar una revisin del Captulo <232> despus de que hayan terminado las deliberaciones sobre las guas Q3D del ICH.
En esta etapa, el alcance del Captulo <232> podra expandirse
64
para cubrir ms elementos, o puede incorporarse un captulo de

informacin para cubrir los elementos de baja toxicidad.
La desactualizacin de las pruebas antiguas
Es justo sealar que los mtodos del Captulo General <231>

de la USP fueron desarrollados antes de la introduccin de
modernos instrumentos analticos. Estos mtodos fueron fcilmente transferibles de un laboratorio al otro y no requirieron de instrumentos sofisticados o de experiencia especializada. Por lo tanto, un miembro competente del personal de
laboratorio podra realizar las mismas tcnicas con relativa
facilidad. El problema era que los mtodos por s mismos eran
defectuosos, sin importar qu tan competente es el analista.
Por ejemplo, los mtodos del Captulo <231> involucran
un examen visual subjetivo y la comparacin de la solucin
de la muestra con un estndar de plomo. Similar al mtodo
de 1905, los mtodos compendiales utilizaban una reaccin
para formar el sulfuro de cualquier in metlico presente y el
contenido total de metales se reportaba contra la respuesta del
estndar de plomo con una prueba lmite.
La validez de esta comparacin se apoyaba en varios supuestos, todos los cuales pueden ser cuestionados. Por ejemplo, el mtodo compendial asuma que cada uno de los metales pesados en la matriz de la muestra reaccionara de igual
manera al plomo para formar las especies de sulfuro. Este
supuesto se aplic a pesar de que se sabe que muchos sulfuros
son insolubles y a pesar de que se sabe que algunos elementos
tienen un sulfuro de color mucho ms intenso que el estndar
de plomo contra el cual se est evaluando. De manera similar,
el mtodo compendial asumi que la cintica de la reaccin
para el sulfuro de plomo sera muy similar a la de los otros
sulfuros metlicos y que la cintica de reaccin no se afectaba
mucho por la matriz de la muestra. Un supuesto final mayor e
inseguro era que el paso de calentamiento y/o carbonizacin
del mtodo no tendra impacto sobre los metales voltiles (3).
Se han realizado trabajos que sugieren que el recobro
de mercurio puede ser tan pequeo como 2% utilizando el
mtodo compendial <231>, lo cual introduce claramente un
error masivo en el resultado final (2). Otros laboratorios han
reportado un recobro escaso similar de metales tales como el
estao, selenio y antimonio. Estos ejemplos no son en modo
alguno las nicas razones para retar la validez, aplicabilidad y
confiabilidad de los mtodos compendiales. De hecho, con los
aos se han agregado captulos adicionales a la USP para el
control de metales especficos y otras impurezas inorgnicas.
Significativamente entre estas adiciones han sido el Captulo
de la USP <730> Espectroqumica de Plasma, el cual le dio
a los laboratorios la oportunidad de usar tcnicas tales como
el plasma inductivamente acoplado ya sea con espectrometra
de masas o con espectroscopa de emisin atmica (ICP-MS
e ICP-AES).
La ventaja de los mtodos ICP es que pueden proporcionar
la deteccin y cuantificacin especficas para cada uno de los
elementos especificados en el Captulo <232>. La subjetividad
de la comparacin semicuantitativa que es requerida por los
mtodos compendiales se elimina con el ICP. Las tcnicas de
ICP son tambin ms rpidas en la mayora de los casos, requiriendo un tamao de muestra ms pequeo y dando un mejor
lmite de deteccin para todos los elementos de inters. El mtodo de preparacin de la muestra para el ICP, por ejemplo, es
menos probable que lleve a la prdida de elementos voltiles.
Captulo <233>: Nuevas Tcnicas
El Captulo General de la USP <233> Impurezas Elementales

Procedimientos establece las condiciones generales para el
anlisis, que cubre la preparacin, el anlisis y los parmetros
para la validacin. Los mtodos de preparacin referidos para
lo anterior son en forma pura, solucin acuosa directa, solucin orgnica directa y solucin indirecta.
Las muestras puras estn en tal estado que pueden usarse
sin ms preparacin. Las soluciones ms comnmente usadas
necesitarn ser preparadas antes del anlisis y el ms simple
de estos procedimientos es la preparacin de una solucin directa siempre que un producto se disuelva o se diluya con
agua/cido diluido o con un solvente orgnico para dar una
solucin para el anlisis.
En muchos casos, puede ser deseable tratar la muestra
descomponiendo cualquier material orgnico contenido dentro de sta; dicho paso tpicamente reduce el efecto de la matriz que podra de otra forma dar lugar a resultados falsos positivos/negativos. Si se prepara una muestra de esta forma, entonces se hace referencia a sta como una solucin indirecta.
Estas soluciones son preparadas generalmente utilizando un
digestor de microondas. En esta tcnica, se pesa una pequea
cantidad de muestra en un recipiente y se le agrega cido. El
recipiente se sella y se coloca dentro del microondas. En el
microondas, la muestra se calienta a temperaturas de hasta
250C y presiones hasta de 55 bar. Bajo estas condiciones, la
matriz de la muestra se destruye efectivamente y los tomos
metlicos son liberados en la solucin. Despus de enfriar la
muestra, se lleva sta a un volumen adecuado con agua lista
para el anlisis.
KP-MS e ICP-AES. Segn se seal anteriormente, el
Captulo <233> establece dos procedimientos para el anlisis,
el ICP-MS y el ICP-AES. El segundo tambin se conoce a veces como ICP-OES, que significa espectrometra de emisin
ptica. En esta tcnica, la solucin de la muestra se alimenta
dentro de un plasma de argn, el cual tiene una temperatura
de aproximadamente 10,000 C. La matriz de la muestra se
destruye bajo estas condiciones y se liberan los tomos individuales. Estos tomos son despus excitados a un estado de
energa ms alto. Conforme los tomos excitados se enfran,
vuelven a un estado fundamental. El proceso libera energa
en forma de luz, cuya longitud de onda es especfica para un
elemento particular. Cuando esta luz cae en un detector, puede ser cuantificada y puede evaluarse la cantidad del analito.
El ICP-MS es el segundo procedimiento especificado en
el Captulo <233>. Esta tcnica tambin usa un plasma, pero
con esta tcnica, el plasma se utiliza para ionizar los tomos
metlicos los cuales son despus alimentados dentro de un
cuadrupolo el cual separa los iones de acuerdo a su relacin
masa a carga. Despus de la separacin, los iones caen en un
detector y la muestra puede ser cuantificada.
Diferenciando las nuevas tcnicas. Tanto el ICP-AES
como el ICP-MS pueden analizar varios elementos simultneamente. Como resultado, el rendimiento de la muestra
puede ser muy rpido, tpicamente 2-3 minutos por muestra.

En general, es justo decir que la instrumentacin ICP-AES es
ms econmica que la ICP-MS, aunque ambos instrumentos
tienen costos de corrida relativamente altos debido al consumo de argn en el plasma. La diferencia clave entre los instrumentos es el lmite de deteccin. El ICP-MS tpicamente tiene
lmites de deteccin 100 10,000 veces ms bajos que los del
ICP-AES. Ambas tcnicas son capaces de analizar hasta los
niveles requeridos por la USP, pero el ICP-MS puede ofrecer
un lmite de deteccin mucho ms bajo. El Captulo <233>
establece que para ambas tcnicas, pueden tomarse pasos para
remover interferencias de la matriz. Para el ICP-AES, estas
interferencias pueden presentarse por longitudes de onda que
se traslapan. En este caso, pueden usarse para el anlisis longitudes de onda alternativas. Tambin, muchos fabricantes de
instrumentos tienen tcnicas de correccin integradas en el
software de operacin.
En el caso del ICP-MS, las fuentes de interferencias de
la matriz provienen del hecho de que las diferentes especies
pueden tener la misma relacin masa/carga. Por ejemplo, el
cloruro de argn aparece en la misma masa que el arsnico,
dando resultados falsos positivos. Para remover estas interferencias, muchos fabricantes de instrumentos utilizan celdas
especiales dentro del instrumento que pueden agregar gases a
los iones y mitigar las interferencias.
Mtodos alternativos
Pueden usarse otras tcnicas en el anlisis de impurezas elementales, pero cada una debe estar validada para garantizar
que es adecuada y capaz de detectar los analitos en el nivel
requerido. A continuacin estn unas pocas opciones.
Espectrometra de absorcin atmica con flama (FAAS).
Esta tcnica simple y relativamente barata tiene lmites de
deteccin relativamente altos, especialmente para elementos
tales como el mercurio y el arsnico. El FAAS slo puede
analizar un elemento a la vez.
Espectrometra de absorcin atmica con generacin de
vapor (VG-AAS). Esta tcnica involucra una reaccin qumica para liberar metales en forma de hidruros gaseosos. Tiene
mejores lmites de deteccin en comparacin con el FAAS
pero slo puede usarse para arsnico, bismuto, germanio, plomo, antimonio, selenio, estao, y telurio. Slo puede analizarse un elemento a la vez. Se usan reactivos para generar el
hidruro, generando por lo tanto un mayor costo que el AAS
tradicional.
Espectrometra de absorcin atmica en Horno de Grafito (GFAAS). En esta tcnica, se calienta lentamente una pequea cantidad de muestra para secar primero y luego incinerar
la muestra. Posteriormente, la temperatura se eleva muy rpidamente para volatilizar el metal de inters. Esta tcnica tiene
muy buena sensibilidad y puede usarse para ver niveles muy
bajos de analito, similares a los que se logran con el ICP-AES,
aunque es propenso a interferencias qumicas que afectan los
resultados. Tambin el anlisis es lento y puede ser costoso.
La cada del Captulo <231> significa que las tcnicas
modernas como las referidas anteriormente, y otras, se convertirn ahora en ms comunes, y los resultados de la vieja
qumica hmeda dejarn de ser vlidos.
65

Conclusin
Uno slo puede simpatizar con los cientficos de la USP que

tienen responsabilidad para los mtodos farmacopeicos estndar que involucran metales pesados. De las ms de 4000
monografas en la USP-NF, existen aproximadamente 1000
que especifican un lmite de metales pesados, ya sea en una
sustancia farmacutica, un excipiente o un producto farmacutico (4). Diciembre de 2012 marca el inicio del fin para el
Captulo <231> y la introduccin de los Captulos <232> y
<233>. Para mayo de 2014, el <231> dejar de existir, y para
entonces, los procedimientos validados necesitan estar en su
lugar para cubrir el retiro del Captulo <231>. Los 18 meses
entre estas fechas pueden parecer un tiempo largo, pero considerando el nmero de monografas existentes que contienen
la prueba lmite de metales pesados, este marco de tiempo
parece muy corto. En general, los cambios en la USP, aunque desalentadores, pueden llevar a mejoras para la industria,
incluyendo la mejor proteccin del pblico a travs de medicamentos analizados efectivamente. Los fabricantes tendrn
la tranquilidad de que estn proveyendo productos limpios y
seguros al mercado.
Referencias
1. O. Pedersoen, Pharmaceutical Chemical Analysis: Methods for

Identification and Limit Tests (Taylor & Francis, 2006).
2. N. Lewen et al., J. of Pharm. and Biomedical Anal. 35 (4) 739
752 (2004).
3. ICH, Q3D Impurities: Guideline for Metal Impurities, Final
Concept Paper (2009).
4. D.R. Abernethy, Chief Science Officer, USP, presentation online
at www.usp.org. PT
Innovacin futura en la entrega de

frmacos
Righton (3M Sistemas de Entrega de Frmacos): La consideracin

de la experiencia del usuario y la interfaz con los dispositivos de entrega
de frmacos est a la alta y continuar
teniendo un impacto significativo en el
xito de un producto. A lo largo de la
prxima dcada, las compaas continuarn buscando maneras eficientes y
amigables con el usuario para entregar
los frmacos, lo que crea la preferen-
cia del paciente, cumpliendo mientras

tanto las necesidades de los proveedores de salud y de las agencias regulatorias. En este mercado manejado cada
vez ms por el paciente, las compaas
estn observando que la integracin de
aspectos amigables para el paciente, tales como la adicin de un contador de
dosis para dispositivos de inhalacin
de dosis medidas, puede no slo servir
como un bien en el proceso regulatorio,
sino que tambin puede construir la preferencia y lealtad del paciente. Adems,
la cada vez mayor conveniencia del
paciente encontrada en los dispositivos
de entrega de frmacos sin aguja puede
ofrecerle a las compaas una importante herramienta del manejo del ciclo de
vida que puede diferenciar su producto
y proveer una ventaja competitiva. PT
Cumplimiento de los desafos en la

sntesis asimtrica
estereognico con alta enantioselectividad. Los investigadores tambin reportaron lo que dicen que es la primera
desimetrizacin cataltica de un cido
dienoico proquiral por bromolactonizacin enantioselectiva (8, 9).
Referencias
1. B. Halford, Chem. & Eng. News 90 (34),

9 (2012).
2. G. Coulthard, W. Erb, and K. Aggarwal, Stereocontrolled Organocatalytic Synthesis of Prostagladin
PGF2 in Seven Steps, Nature, online
DOI10.1038/nature11411, Aug. 15,
2012.
3. M.J. Abrahamson, Angew. Chem. Int.
Ed. Engl. 51 (16), 39693972 (2012).
INICIE 2013 SU PRESENCIA
CONTRATE SU PAUTA PUBLICITARIA

ANTES DEL 14 DE DICIEMBRE
EN LA REVISTA MS LEIDA
POR LA INDUSTRIA FARMACUTICA

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Fax: 52 (55) 5659-8879
66
4. T. Li et al., J. Am. Chem. Soc. 134 (14),

64676472 (2012).
5. P. Van Arnum, Pharm. Technol. 36 (5),
5660 (2012).
6. B.M. Stoltz et al., Nature Chem. 4 (2)
130133 (2012).
7. W. Sommer and D. Weibel, Aldrich
ChemFiles 8.2 (56), 2008.
8. D.H. Paull, J. Am. Chem. Soc., 134 (27),
pp 1112811131 (2012).
9. C. Drahl, Chem. & Eng. News 90 (28),
29 (2012). PT
Inaugura nueva planta de Macrosoluciones
Constituida desde hace ms de 15 aos, Grupo

Neolpharma a la vanguardia en la produccin de productos farmacuticos, medicamentos para neuropsiquiatra, sndrome metablico, oncologa, algologa,
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el podio, nos pide antes de iniciar que nos pongamos de pie
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rotundo Viva Mxico agradeci a los visitantes.
Estuvo acompaado en el podio por el Dr. Dagoberto

Corts Cervantes, Presidente de ANAFAM, Dr. Ren Asomoza
Palacio, Director General de Investigacin y Estudios Avanzados de CINVESTAV, Mtro. Mikel Andoni Arriola Pealosa,
Comisionado Federal de Proteccin contra Riesgos Sanitarios
COFEPRIS, Ing. Eric Hgsater Gartenberg, Presidente de CANIFARMA, Lic. Jos Antonio Gonzlez Fernndez, Ex Secretario de Salud, Alejandro Carbajal Gonzlez, Diputado Federal.
Para la construccin de esta planta, se necesit una

inversin cercana a los 450 MDP, y se conto con la participacin de expertos de Inglaterra, Italia, Alemania,
Estados Unidos y de Mxico.
Con este nuevo proyecto Grupo Neolpharma reafirma su compromiso al estrechar vnculos con instituciones acadmicas y centros de Investigacin, tales
como el IPN, UNAM, CINVESTAV, UAM; promoviendo
la investigacin y el Desarrollo Tecnolgico, y para impulsar a los investigadores. En conmemoracin a la
inauguracin Grupo Neolpharma ha diseado el Premio Neolpharma en Biotecnologa y Nanotecnologa y
el CINVESTAV ser la sede de dicho premio en 2013.
En su participacin; el Presidente de ANAFAM, el
director del CIVESTAV y el Comisionado de COFEPRIS,
destacaron el compromiso de Neolpharma con Mxi-
co, al instituir el premio en Biotecnologa y Nanotecnologa, la inversin de esta nueva planta y su contribucin a la economa del pas al comprometerse a innovar
la produccin de medicamentos utilizando tecnologa
de punta.
El reto para Neolpharma ser lograr un crecimiento anual entre un 12% y 14%, crecer la exportacin
en Amrica Latina un 10%, y exportar al mercado Norteamericano; ya que sus condiciones regulatorias son
muy estrictas. Adems por supuesto el seguir con su
compromiso de desarrollo sustentable que se ver
reflejado en su contribucin a la comunidad. Hoy da
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Alimenticia, Cosmtica, Veterinaria e Industrial en general.
Sabemos que una de las partes principales para tener resultados satisfactorios es la obtencin
de ambientes controlados con caractersticas particulares como: partculas, temperatura, humedad, diferenciales de presin.
EOLIS, ofrece la calificacin de instalaciones, sistemas y equipos para todo tipo de Industria regulada por normas nacionales e internacionales, incluyendo:
PRUEBAS DE INTEGRIDAD DE FILTROS HEPA Y HERMETICIDAD EN SELLOS
DE MARCOS.
Con esta prueba se determina la presencia o ausencia de fugas en los filtros y la
estanqueidad entre el marco de alojamiento y el filtro.
PRUEBAS DE LAMINARIDAD DE FLUJO DE AIRE.
Con esta prueba se determina la laminaridad del aire detectando posibles turbulencias que provoquen contaminacin interna.
CONTEO DE PARTCULAS VIABLES PARA CLASIFICACIN DE REA.
Con esta prueba se determina la cantidad las partculas vivas en el ambiente.
CONTEO DE PARTCULAS NO VIABLES PARA CLASIFICACIN DE REA.
Con esta prueba se lleva a cabo la monitorizacin de las partculas voltiles suspendidas en el aire.
VELOCIDADES DE FLUJO Y CAMBIO DE AIRE POR HORA.
Con esta prueba se verifica la cantidad, velocidad y renovacin del aire en las reas.
MONITOREO DE TEMPERATURA Y HUMEDAD.
Con esta prueba se verifican los rangos de temperatura y humedad en las diferentes zonas acorde a normatividad.
PRESIONES DIFERENCIALES ENTRE CUARTOS.
Con esta prueba se determina el sentido de flujo de aire y la presin existente entre
cuartos.
PRUEBA DE RECUPERACIN.
Con esta prueba se determina el tiempo necesario sistema (HVAC) en recuperar
sus condiciones iniciales.
CALIFICACIN DE EQUIPOS Y SISTEMAS CRTICOS.
Equipos y Lneas de Produccin, Sistemas de Agua Purificada y Agua Grado Inyectable (WFI), Aire Comprimido, Sistema de Nitrgeno, Sistemas Computarizados.
ASESORIA ESPECIALIZADA.
De Validacin, Calificacin y Proyectos.
Estamos seguros que con nuestra experiencia en la Validacin / Calificacin,
podremos encontrar la mejor relacin costo beneficio que satisfaga sus
necesidades.
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70
Directorio Clasificado
CONSTRUCCIN Y SISTEMAS CRTICOS /
SISTEMAS DE AIRE ACONDICIONADO
EQUIPO DE PROCESO / AISLADORES
MAQUINARIA DE ACONDICIONAMIENTO /
BLISTERAS Y ENCARTONADORAS
LLENADORAS Y TAPONADORAS
AGRUPADORAS Y ENVOLVEDORAS
LLENADORAS Y TAPONADORAS
71
NDICE DE ANUNCIANTES
Maquinaria de Acondicionamiento / Llenadoras y Taponadoras
Maquinaria de Acondicionamiento / Llenadoras y Taponadoras
Maquinaria de Acondicionamiento / Blisteras y Encartonadoras
Maquinaria de Acondicionamiento / Agrupadoras y Envolvedoras
Instrumentos y Equipos Analticos - Biotecnologa
Instrumentos y Equipos Analticos
Inst. y Equipo para Inspeccin. Control y Monitoreo de Procesos
Ingredientes Activos / Excipientes y Vehculos
Equipo de Proceso / Tableteadoras y Encapsuladras
Equipo de Proceso / Aisladores
Construccin y Sistemas Crticos / Sistemas de Aire Acondicionado
Construccin y Sistemas Crticos / Cuartos Ambientales
Cpsulas de Gelatina Blanda
Accesorios para Produccin y Mantenimiento / Sistemas de Pesado y Surtido
VEOLIA WATER SYSTEMS MEXICO S.A. DE C.V.
PACK FEEDER - PACK & PROCESS
ROTA - PACK & PROCESS
MAR - PACK & PROCESS
HEINO ILSEMANN - PACK & PROCESS
POLY PACK - PACK & PROCESS
SARTORIUS
BRUKER MEXICANA, S.A. DE C.V.
STEVANATO GROUP
MEXALC, S.A DE C.V.
ACG -pam - PACK & PROCESS
COMECER - PACK & PROCESS
CEDINSA
GRUPO IDEA
CATALENT
AERSA Divisin Maquinaria
11
3ra. Forros
49
69
71
71
71
71
33
17
23
2da. Forros
71
71
13
4ta. Forros
19
18
14
15
13
12
16
10
11
17
www.petfacebook.com.mx
www.cyvsa.com / Email: salud@cyvsa.com
www.eolis.com.mx y www.comsaemte.com
www.purelabflex.com / Email: elga.mexico@veoliawater.com
www.pack-process.com / E-mail: info@pack-process.com
www.sartorius.com / E-mail: sartorius-stedim@sartomex.com.mx
www.brukeroptics.com / Email: info@bruker.com.mx
www.optrel-ltd.com / www.stevanatogroup.com - spami@stevanatogroup.com
www.mexalc.com.mx / E-mail: tklabe@mexalc.com
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DIRECCIN WEB / CORREO ELECTRNICO
Maquinaria de Acondicionamiento y Embalaje

EOLIS AMERICA LATINA S.A. DE C.V.
69
NO. PARA TARJETA DE

SERVICIO AL LECTOR
Materiales y Accesorios para Laboratorio / Purificadores de Agua para Laboratorio

CALEFACIN Y VENTILACIN S.A. DE C.V.
No. PGINA
Sistemas de Aire Acondicionado

PETFACEBOOK
EMPRESA
Sistemas de Aire Acondicionado: Equipos, Filtros, Etc
PRODUCTO/SERVICIO
Varios / Chat mascotas
Cuando usted contacte a alguno de estos anunciantes, por favor mencione que vi su anuncio en
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