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Ciclo del cido ctrico

M en C Carlos A. Silva Islas

Ciclo del cido ctrico


La oxidacin del Acetil CoA, se lleva a cabo
en el ciclo del cido ctrico.
En 1937 Hans Krebs postulo esta va
metablica y en 1948 Eugene Kennedy y
Albert Lehninger demostraron que en
eucariontes todas las reacciones de esta
ciclo se llevan a cabo en la mitocondria.

Mitocondria
Las mitocondrias son los organelos
celulares encargados de suministrar la
mayor parte de la energa necesaria para la
actividad celular
En promedio existen unas 2000 por clula.
Esta compuesta por una membrana
externa, una membrana interna y la matriz
mitocondrial.

Mitocondria
Entre las dos membranas mitocondriales se
encuentra el espacio intermembranal, por
otra parte, la membrana interna forma
pliegues llamados crestas mitocondriales.
En la matriz mitocondrial se encuentran
enzimas responsables de varios procesos.

Mitocondria
La membrana externa es semipermeable al
igual que la interna, pero esta ultima es
mucho mas selectiva.
Dentro de la membrana interna se
encuentran transportadores de membrana
como la ADP-ATP translocasa, las lanzaderas
malato-aspartato y glicerol 3-P, entre otros.
Adems de los complejos I-IV y la ATP
sintasa.

Mitocondria
Finalmente dentro de la matriz mitocondrial
se encuentra:
Complejo piruvato deshidrogenasa.
Enzimas de ciclo de Krebs.
Enzimas de la -oxidacin.
Enzimas de la oxidacin de aminocidos.
DNA, ribosomas.

Ciclo del cido ctrico

Ciclo del cido ctrico


Es ciclo de Krebs es una ruta metablica
anfiblica porque es catablico, ya que en el
se lleva a cabo la oxidacin de la Acetil CoA
proveniente de varias vas, y es anablico
porque produce intermediarios de otras vas
metablicas.

Ciclo del cido ctrico

Ciclo del cido ctrico

4 de las 8 reacciones son oxidaciones, las


cuales necesitan coenzimas, como NAD+
y FAD+.
Tambin existen dos descarboxilaciones,
generando CO2.

Reaccin 1: Sntesis del citrato


Aqu se condensa la acetil-CoA con el
oxaloacetato para dar lugar a citrato, esta
reaccin es llevada a cabo por la citrato
sintasa.
En esta reaccin se adiciona un acetilo (2C) a
un oxaloacetato.

Reaccin 2: Isomerizacin del citrato

La isomerizacin reversible del citrato a


isocitrato la lleva a cabo la aconitasa
(aconitato hidratasa), con la formacin de un
intermediario llamado cis-aconitato.

Reaccin 3: Oxidacin del isocitrato a


-cetoglutarato

En esta reaccin ocurre una descarboxilacin


oxidativa del isocitrato, produciendo alfacetoglutarato, esta reaccin es catalizada por la
isocitrato deshidrogenasa.

Reaccin 4: Oxidacin del cetoglutarato a succinil-CoA

Segunda descarboxilacin oxidativa de la va, es


llevada a cabo por el complejo alfa-cetoglutarato
deshidrogenasa, la cual transforma al alfacetoglutarato a succinil-CoA, con la produccin de
NADH+H+ y CO2.

Reaccin 4: Oxidacin del cetoglutarato a succinil-CoA


Esta reaccin es semejante a la llevada a cabo
por la piruvato deshidrogenasa.
El complejo alfa-cetoglutarato deshidrogenasa
posee 3 enzimas E1 (alfa-cetoglutarato
deshidrogenasa), E2 (dihidrolipoil transuccinilasa)
y E3 (dihidrolipoil deshidrogenasa), as como un
TPP unido a la enzima, lipoato, FAD, NAD y
coenzima A.
Los mecanismos catalizados por este complejo
es igual al del complejo piruvato deshidrogenasa.

Reaccin 4: Oxidacin del cetoglutarato a succinil-CoA

Reaccin 5: Hidrlisis de la succinil-CoA


y formacin de GTP

Esta reaccin es llevada a cabo por la succinilCoA sintetasa, en este paso se rompe el enlace
tioster de la succinil-CoA liberando a la CoA
y produciendo GTP y succinato.

La enzima nuclesido difosfato cinasa,


cataliza la interconversin de GTP a ATP.

Reaccin 6: Oxidacin del succinato


El succinato es oxidado a fumarato por la
enzima succinato deshidrogenasa.
Esta enzima se encuentra unida fuertemente a
la membrana mitocondrial interna.

Reaccin 7: Hidratacin del fumarato

La hidratacin del fumarato produce Lmalato, esta reaccin es catalizada por la


fumarasa.

Reaccin 8: Oxidacin del malato

Es la ltima reaccin del ciclo, aqu ocurre


la oxidacin del L-malato a oxaloacetato
por accin de la L-malato deshidrogenasa.

Ciclo del cido ctrico

Hasta el momento se ha dado una vuelta en el


ciclo de krebs por la entrada de una acetilCoA, han entrado 2 tomos de carbono en
forma de esta molcula y se han producido 2
CO2 y, finalmente, se ha regenerado el
oxaloacetato. Solo se ha producido una
molcula de ATP, pero se han producido 3
molculas de NADH y 1 de FADH2
produciendo un gran flujo de electrones a la
cadena respiratoria.

A partir de una molcula de Glucosa se


tiene:

Se estn contabilizando las molculas de


NADH producidas en la gluclisis, pero si la
membrana interna mitocondrial es poco
permeable, Cmo pasan estas molculas
para acoplar sus electrones a la cadena
respiratoria?

Shuttle o lanzadera de malato aspartato

Shuttle o lanzadera de glicerol 3-P

Ciclo del cido ctrico


El papel del ciclo del cido ctrico no solo esta
confinado a la oxidacin de grupos acetilos,
esta va constituye el centro del metabolismo
intermediario.
Productos de 4 y 5 carbonos procedentes de
otras vas catablicas alimentan el ciclo,
adems de que proporciona precursores para
muchas vas biosintticas.
Esta va es anfiblica.

Ciclo del cido ctrico


El alfa-cetoglutarato y el oxaloacetato de
este ciclo, pueden servir como precursores
de aminocidos como el glutamato y
aspartato
por
transaminacin,
posteriormente esos son precursores de
otros aminocidos o nucletidos.
El oxaloacetato es precursor de la glucosa.
La succinil-CoA es un precursor para la
sntesis de anillos de porfirina.

Vas que utilizan intermediarios del


ciclo del cido ctrico
Biosntesis de glucosa: utiliza el malato.
Biosntesis de lpidos (incluye la sntesis de
cidos grasos y colesterol): son procesos
citsolicos que requieren acetil-CoA. La
acetil-CoA no se transporta a travs de la
mitocondria, por consiguiente es producido
por la degradacin del citrato, por la enzima
ATP-citrato liasa.

Vas que utilizan intermediarios del


ciclo del cido ctrico

Biosntesis de aminocidos: el alfacetoglutarato se usa en la sntesis de glutamato


por la enzima glutamato deshidrogenasa.

por otro lado el alfa-cetoglutarato y el


oxaloacetato son utilizados en la sntesis de
glutamato y aspartato por transaminacin.

Vas que utilizan intermediarios del


ciclo del cido ctrico

Biosntesis de porfirinas: utiliza succinil-CoA


como materia de partida.

Ciclo del cido ctrico


Los intermediarios del ciclo de krebs son
repuestos por las reacciones anaplerticas.
Las vas que retiran intermediaron del ciclo de
krebs y que los reponen estn en equilibrio
dinmico.
Por ejemplo al disminuir el oxaloacetato, la
piruvato carboxilasa, carboxila al piruvato
formando oxaloacetato.

Regulacin del ciclo del cido ctrico

Dado que el consumo de oxgeno, la


oxidacin del NADH y la produccin de ATP
estn acoplados estrechamente, la regulacin
del ciclo debe ser mediante mecanismos de
retroalimentacin
que
coordinen
la
produccin de NADH con el estado
energtico de la clula.

Regulacin del ciclo del cido ctrico


Cuatro factores regulan la velocidad de flujo:
Disponibilidad de sustratos.
Inhibicin por productos acumulados.
Retroinhibicin.
Modificacin covalente (Isocitrato deshidrogenasa
se regula por fosforilacin)

Adems de que las etapas altamente exergnicas


son puntos de regulacin:
Citrato sintasa.
Isocitrato deshidrogenasa.
Alfa-cetoglutarato deshidrogenasa.

Regulacin del ciclo del cido ctrico

Citrato sintasa
Esta regulada por la disponibilidad de sustrato
(acetil-CoA y Oxaloacetato).
La Succinil-CoA inhibe tambin a esta enzima.
El citrato bloquea a la enzima al igual que la
succinil-CoA.
El ATP inhibe alostericamente, mientras que el
ADP la activa.

Isocitrato deshidrogenasa
Los niveles de NADH/NAD+ son reguladores
de esta enzima.
El ATP es un inhibidor mientras que el ADP es
un activador.
El Ca2+ activa a la enzima.
Modificacin covalente por fosforilacin en el
Ser 113

Alfa-cetoglutarato deshidrogenasa
Los altos niveles de NADH inhiben a la enzima,
mientras que la oxidacin de este compuesto y
la produccin de NAD+ favorecen su
activacin.
La succinil-CoA inhibe a la enzima.
El Ca2+ activa a la enzima.