ASPECTOS

ENDCRINOS
ESPOCH
DEL
CNCER
SALUD
PBLICA
DEESCUELA
PRSTATA
DE Y
MEDICINA
SU
TRATAMIENTO
UROLOGA

POR: VERNICA
CASTRO
11 B

ASPECTOS ENDCRINOS DEL

CNCER DE PRSTATA Y SU
TRATAMIENTO
ASPECTOS ENDCRINOS DE CNCER DE PRSTATA:
GENERALIDADES:
La testosterona es una hormona masculina la cual esencial para iniciar y mantener los
caracteres sexuales secundarios (fenotipo masculino), para el funcionamiento de las
glndulas sexuales accesorias del aparato genital y otras funciones importantes del
organismo en el varn.2
Biosntesis de la testosterona:
La testosterona se produce a partir del
colesterol de las clulas de Leydig, bajo la
influencia

de

la

LH.

Las

enzimas

mitocondriales escinden la cadena lateral del

colesterol en dichas clulas para formar
pregnenolona. Otras enzimas contribuyen al
desarrollo de una serie de pasos biosintticos
para transformar la pregnenolona en la
definitiva
progesterona,

testosterona:

pregnenolona,

dihidroepiandrostediona,

androstediol y, finalmente, testosterona.2 (fig.

1)
El testculo del hombre adulto produce, aproximadamente, de 5 a 7 mg de testosterona
al da. La secrecin de testosterona se ajusta a un ritmo circadiano, con mnimos a
ltima hora de la tarde y mximos al final de

Figura 1. Biosntesis de la Testosterona

la noche y primeras horas de la maana. Las variaciones pueden llegar a tener una
amplitud del 36%. Esto explica la importancia de realizar la determinacin analtica de
esta hormona a primera hora de la maana. 2

 Transporte de testosterona en la sangre:

En el varn sano, el 90% de la testosterona circulante es segregada por las clulas de
Leydig del testculo y el 5-10% restante por las glndulas suprarrenales. Pero los
esteroides adrenales contribuyen muy poco a la funcin testicular. La testosterona es
una hormona lipoflica, por lo que, en sangre, el 98% se transporta unida a protenas, y
slo el 2% de forma libre, que es la porcin biolgicamente activa. Una proporcin
importante de la testosterona circulante, aproximadamente el 60%, va ligada
firmemente, con alta afinidad, a la globulina transportadora de hormonas sexuales
(SHBG), producida, mayoritariamente, por el hgado. La otra porcin, estimada en el
38%, lo hace unida laxamente a la albmina. Esta baja afinidad permite que la
testosterona se libere fcilmente en los capilares para pasar al interior de las clulas de
los rganos diana. De ah surgi el concepto de testosterona biodisponible, la que
origina mayor accin hormonal, y que est constituida por la suma de la porcin de la
testosterona libre ms la unida a la albmina.
Metabolismo de la testosterona:
La testosterona libre se difunde pasivamente sobre las clulas diana donde puede ser
metabolizada a otro andrgeno de mayor actividad, la 5-dihidrotestosterona (5- DHT)
mediante la 5-reductasa, y a 17-estradiol por la accin de la aromatasa. Existen dos
isoenzimas de 5-reductasa, la tipo I (se encuentra en la piel y en el hgado) y la tipo II
(se encuentra en la prstata, glndula suprarrenal, vescula seminal, piel genital, folculo
piloso y corteza cerebral).2

Figura 2. Metabolismo de la Testosterona

Aproximadamente, el 80% de la DHT circulante es producida por la conversin

perifrica de testosterona, y el 20% es secretada directamente por los testculos. Tanto la
testosterona como la DHT se fijan al mismo receptor andrognico y sus efectos se
complementan entre s. Pero la DHT posee una mayor afinidad por el receptor, unas seis
a diez veces ms. Luego, la DHT es un andrgeno ms potente que la testosterona.2

Efectos biolgicos de la testosterona:

Los efectos biolgicos de la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT), los principales
andrgenos en los mamferos, son mediados a travs del receptor a andrgenos (RA), un
factor de transcripcin perteneciente a la superfamilia de receptores nucleares. Cuando
los andrgenos se unen al RA, ste se activa, se transloca al ncleo y se une a
secuencias especficas del DNA. En la prstata, el RA dirige el crecimiento,
diferenciacin y supervivencia de las clulas epiteliales, sin embargo, tambin participa
en el desarrollo y progresin de patologas como la hiperplasia prosttica benigna
(HPB) y el cncer de prstata (CaP). (fig.3)

Prstat
a

Figura 3. Efecto Biolgico de la Testosterona

 El receptor a andrgenos y su efecto en la regulacin de la funcin de la

prstata y el desarrollo de cncer de prstata:
Uno de los rganos blanco destacado en donde la testosterona ejerce un papel
importante en su desarrollo y crecimiento es la prstata, la nica glndula sexual
accesoria presente en todos los mamferos. En esta glndula la testosterona es
convertida a una hormona mucho ms potente, la DHT.3
En la prstata, el efecto de los andrgenos inicia con el transporte de la testosterona
desde la circulacin hacia la glndula. La testosterona es biotransformada a DHT en el
estroma, por la accin de la enzima 5-reductasa, y transportada por difusin pasiva al
citoplasma de la clula epitelial. En el citoplasma, los monmeros del RA estn
inactivos debido a que estn unidos a protenas llamadas chaperonas, como las Hsp 90,
Hsp 70, Hsp 56, p23, TPR.3
Estas chaperonas secuestran al RA e impiden que se lleve a cabo la actividad
transcripcional, pero tambin inducen una conformacin de alta afinidad para el
ligando. Cuando la DHT, o la testosterona, se unen al RA este sufre un cambio
conformacional, las chaperonas se disocian y el RA es fosforilado, slo as se transloca
al ncleo. En el ncleo, el RA se dimeriza y se une a secuencias especficas del DNA
conocidas como elementos de respuesta a andrgenos (ERA) para llevar a cabo la
transcripcin y posterior sntesis de las protenas. El RA tambin interacta con
coactivadores (CoA) o factores de transcripcin (TF) que ayudan a modular su
actividad. La estabilidad del RA es mantenida por la fosforilacin y se ha mostrado que
el factor de crecimiento transformante (TGF), el factor de crecimiento parecido a
insulina tipo 1 (IGF-1) y la interleucina 6 (IL6) participan aumentando la actividad del
RA a travs de la fosforilacin del mismo receptor o de sus correguladores
(CoA).Gracias al mecanismo de accin del RA en la prstata, ste es capaz de regular la
expresin de varios genes que conllevan a la sntesis de protenas implicadas en
estimular el desarrollo y mantener el tamao y funcin secretora de la prstata.3
La unidad funcional de la prstata es el acino, compuesto por elementos epiteliales y
estromales, separados por una membrana basal. El compartimiento epitelial est
conformado por clulas glandulares epiteliales, clulas basales, neuroendocrinas,
linfocitos y macrfagos. En el acino prosttico predominan las clulas glandulares y son
el sitio donde se producen y secretan el PSA y la fosfatasa cida, los cuales son

excretados con el lquido de la eyaculacin. Ests clulas dependen de la accin

andrognica. El crecimiento y la maduracin del epitelio prosttico dependen de los
niveles perifricos de testosterona y de la conversin de la misma a dihidrotestosterona,
por accin de la enzima 5-alfa reductasa, a nivel celular, dentro de la glndula. 1
Dentro de la clula prosttica, la dihidrotestosterona se liga al receptor de andrgeno y
forma un complejo (dihidrotestosterona-receptor andrognico) que interacta con
secuencias especficas de ADN, alterando la regulacin celular. El cncer prosttico se
origina por el crecimiento clonal de una clula epitelial alterada en su genoma; no
obstante, se han identificado mltiples clonas malignas dentro de la misma glndula,
como consecuencia de la inestabilidad gentica de la prstata.1

TRATAMIENTO HORMONAL DEL CNCER DE PRSTATA:4

A la terapia hormonal tambin se le llama terapia de privacin de andrgenos (ADT) o

terapia supresora de andrgenos. El objetivo de este tratamiento es reducir los niveles de
las hormonas masculinas, llamadas andrgenos, en el cuerpo, o evitar que estas
hormonas afecten a las clulas cancerosas de la prstata.
Los andrgenos estimulan el crecimiento de las clulas cancerosas de la prstata. Los
andrgenos principales en el cuerpo son la testosterona y la dihidrotestosterona. Los
testculos producen la mayor parte de los andrgenos, aunque las glndulas
suprarrenales (glndulas que se ubican sobre los riones) tambin producen una
pequea cantidad. A menudo, reducir los niveles de andrgenos o evitar que alcancen
las clulas del cncer de prstata provoca que se reduzca el tamao de los cnceres o
que crezcan ms lentamente por un tiempo. Sin embargo, la terapia hormonal por s sola
no cura el cncer de prstata.
Cundo se utiliza la terapia hormonal?

La terapia hormonal se puede emplear:

Si

el

cncer

se

ha

propagado

demasiado

lejos

para

ser

curado

con ciruga o radiacin, o si usted no se puede someter a estos tratamientos por

alguna otra razn

Si el cncer contina o regresa despus del tratamiento con ciruga o radioterapia

Junto con la radioterapia como tratamiento inicial si usted se encuentra en un

riesgo ms elevado de que el cncer regrese despus del tratamiento (segn una
alta puntuacin Gleason, un alto nivel de PSA, y/o crecimiento del cncer fuera de
la prstata)

Antes de la radiacin para tratar de reducir el tamao del cncer y hacer que el
tratamiento sea ms eficaz
Tipos de terapia hormonal:

Se pueden emplear varios tipos de terapia hormonal para tratar el cncer de prstata.
Tratamientos para reducir los niveles de andrgenos

Orquiectoma (castracin)

A pesar de que es un tipo de ciruga, su principal efecto es como una forma de terapia
hormonal. En esta operacin, el cirujano extirpa los testculos, que es donde se produce
la mayor parte de los andrgenos (testosterona y DHT). Esto provoca que la mayora de
los cnceres de prstata dejen de crecer o se encojan por un tiempo.
La operacin se realiza como un procedimiento ambulatorio. Es probablemente la forma
menos costosa y ms simple de terapia hormonal. Sin embargo, contrario a algunos
otros tratamientos, ste es permanente, y muchos hombres tienen problemas para
aceptar la extirpacin de sus testculos.
A algunos hombres que se someten a esta ciruga les preocupa cmo van a lucir despus
del procedimiento. Se pueden insertar en el escroto testculos artificiales que se ven
como normales, si el hombre as lo desea.

Agonistas de LHRH

Los agonistas de hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) (tambin

llamados anlogos de LHRH oagonistas de GnRH) son medicamentos que reducen la

cantidad de testosterona producida por los testculos. Al tratamiento con estos

medicamentos algunas veces se le llama castracin qumica o castracin mdica, ya que
reducen los niveles de andrgenos tan bien como la orquiectoma.
Aunque los agonistas de LHRH cuestan ms que la orquiectoma y requieren visitas
frecuentes al mdico, la mayora de los hombres prefiere este mtodo. Estos
medicamentos permiten que los testculos permanezcan en su lugar. Sin embargo, los
testculos se reducirn en tamao con el pasar del tiempo, e incluso puede que se
vuelvan tan pequeos que no puedan ser palpados.
Los agonistas de LHRH se inyectan o colocan como implantes pequeos debajo de la
piel. Dependiendo del medicamento usado, pueden administrarse desde una vez al mes
hasta una vez por ao. Los agonistas de LHRH disponibles en los Estados Unidos
incluyen:
o Leuprolida (Lupron, Eligard)
o Goserelin (Zoladex)
o Triptorelina (Trelstar)
o Histrelin (Vantas)
Cuando se administran por primera vez los agonistas de LHRH, aumentan brevemente
los niveles de testosterona antes de disminuir a niveles muy bajos. Este efecto se
denomina exacerbacin y resulta de la forma compleja en que actan estos
medicamentos. Los hombres con cncer propagado a los huesos pueden experimentar
dolor en los huesos. Si el cncer se ha propagado a la columna vertebral, incluso un
aumento en el crecimiento tumoral por un corto perodo de tiempo como resultado de la
exacerbacin podra comprimir la mdula espinal y causar dolor o parlisis. Se puede
evitar la exacerbacin mediante la administracin de medicamentos llamados
antiandrgenos (discutido ms adelante) por varias semanas cuando se comienza el
tratamiento con los agonistas de LHRH.

Antagonista de LHRH

El medicamento degarelix (Firmagon) es un antagonista LHRH que acta como los

agonistas de LHRH, pero reduce los niveles de testosterona ms rpidamente y no causa

exacerbacin del tumor como lo hacen los agonistas de LHRH. El tratamiento con este
medicamento tambin se puede considerar una forma de castracin mdica.
Este medicamento se usa para tratar cncer de prstata avanzado. Se administra
mensualmente en forma de inyeccin debajo de la piel. Los efectos secundarios ms
comunes son problemas en el lugar donde se aplic la inyeccin (dolor, enrojecimiento,
e hinchazn) y niveles aumentados de enzimas hepticas en los anlisis de laboratorio.
Los otros efectos secundarios se discuten con mayor detalle ms adelante.

Inhibidor de CYP17

Los agonistas y antagonistas de LHRH pueden hacer que los testculos dejen de
producir andrgenos, aunque otras clulas en el cuerpo, incluyendo las mismas clulas
cancerosas de la prstata, pueden continuar con la produccin de pequeas cantidades,
lo que puede estimular el crecimiento del cncer. La abiraterona (Zytiga) bloquea una
enzima llamada CYP17 que ayuda a que estas clulas dejen de producir andrgenos.
La abiraterona puede usarse en hombres con cncer de prstata resistente a castracin
(el tumor canceroso que contina desarrollndose a pesar de los bajos niveles de
testosterona debido ya sea a un agonista de LHRH, antagonista de LHRH o a
orquiectoma).
Este medicamento se administra oralmente cada da, y no detiene la produccin de
testosterona por parte de los testculos de modo que los hombres que no se hayan
sometido a una orquiectoma necesitan continuar el tratamiento con un agonista o un
antagonista de LHRH. Puesto que la abiraterona tambin reduce el nivel de algunas
otras hormonas en el cuerpo, tambin es necesario administrar prednisona (un
medicamento similar a la cortisona) durante el tratamiento para evitar ciertos efectos
secundarios.

Medicamentos que detienen la funcin de los andrgenos

Antiandrgenos

Para que los andrgenos puedan funcionar, stos se tienen que unir a una protena en la
clula prosttica llamadareceptor de andrgeno. Los antiandrgenos son medicamentos
que se adhieren a estos receptores de modo que los andrgenos no puedan hacerlo.
Algunos medicamentos de este tipo son:

Flutamida (Eulexin)

Bicalutamida (Casodex)

Nilutamida (Nilandron)

Se administran diariamente en forma de pastilla.

Los antiandrgenos no se usan a menudo por s solos en los Estados Unidos. Un
antiandrgeno puede agregarse al tratamiento si la orquiectoma o un anlogo o
antagonista de hormona liberadora de la hormona luteinizante ya no es eficaz por s
solo. Algunas veces tambin se administra un antiandrgeno por varias semanas cuando
un agonista de LHRH ha sido comenzado para prevenir una exacerbacin del tumor.
Un antiandrgeno tambin puede ser combinado con orquiectoma o un agonista de
LHRH como terapia hormonal de primera lnea. A esto se le llama bloqueo combinado
de los andrgenos. Todava se est debatiendo si este bloqueo es ms eficaz en este
escenario que la orquiectoma o un agonista de LHRH por s solo. Si existe algn
beneficio, parece ser pequeo.
En algunos hombres, si un antiandrgeno ya no surte efecto, simplemente la suspensin
del antiandrgeno puede causar que el cncer deje de crecer durante poco tiempo. Los
mdicos llaman a esto efecto de abstinencia de antiandrgeno, aunque ellos no saben
con seguridad la razn por la cual ocurre.
El medicamento enzalutamida (Xtandi) es un tipo de antiandrgeno ms reciente.
Normalmente, cuando los andrgenos se unen al receptor, este enva una seal al centro
de control de la clula, indicndole que crezca y se divida. La enzalutamida bloquea esta
seal. Se administra oralmente cada da.

A menudo, la enzalutamida puede ser til en hombres con cnceres de prstata

resistentes a la castracin. En la mayora de los estudios realizados sobre este
medicamento, los hombres tambin recibieron un agonista de LHRH, de modo que no
est claro si este medicamento sera til en hombres con niveles normales de
testosterona.
Otros medicamentos supresores de andrgenos
Hace un tiempo los estrgenos (hormonas femeninas) fueron la principal alternativa a
la orquiectoma para los hombres con cncer de prstata avanzado. Debido a sus
posibles efectos secundarios (que incluyen cogulos de sangre y aumento del tamao de
los senos), los estrgenos han sido sustituidos por otros tipos de terapia hormonal. Aun
as, se puede intentar usar los estrgenos si otros tratamientos hormonales dejaron de
surtir efecto.
El ketoconazol (Nizoral), que primero se us para tratar las infecciones fngicas,
bloquea la produccin de ciertas hormonas, incluyendo los andrgenos, en forma
similar a la abiraterona. Se usa con ms frecuencia para tratar a los hombres que acaban
de ser diagnosticados con cncer de prstata avanzado y que tienen una gran cantidad de
cncer en el cuerpo, ya que ofrece una manera rpida de bajar los niveles de
testosterona. Tambin se puede tratar si otras formas de terapia hormonal dejaron de
surtir efecto.
El ketoconazol tambin puede bloquear la produccin de cortisol, una hormona
esteroide importante en el cuerpo, por lo que los hombres tratados con este
medicamento a menudo necesitan tomar un corticosteroide (como la prednisona o
hidrocortisona).
Posibles efectos secundarios de la terapia hormonal
La orquiectoma y los agonistas y los antagonistas de LHRH pueden todos causar
efectos secundarios similares debido a niveles inferiores de hormonas, tales como la
testosterona. Estos efectos secundarios pueden incluir:
o Reduccin o ausencia de deseo sexual
o Disfuncin erctil (impotencia)

o Reduccin del tamao de los testculos y el pene

o Sensaciones repentinas de calor (bochornos) que pueden aliviarse o desaparecer
con el tiempo
o Dolor al palpar los senos y crecimiento del tejido mamario
o Osteoporosis (adelgazamiento de los huesos), lo que causa fracturas de huesos
o Anemia (bajos recuentos de glbulos rojos)
o Disminucin de la agudeza mental
o Prdida de masa muscular
o Aumento de peso
o Cansancio
o Aumento en los niveles de colesterol
o Depresin

BIBLIOGRAFA:
1. Blanco. M (2008). Cncer de Prstata. Revista de Urologa de Mxico.
Mxico.
2. Arrondo. L (2012).Fisiologa hormonal masculina. Recuperado de:
http://www.aeu.es/userfiles/muestramaterialdocentecfsh.pdf
3. Rojas. F , Manzo. J. (2016). El receptor a andrgenos en la fisiologa
prosttica. Universidad Veracruzana. Mxico.
4. Terapia hormonal contra el cncer de prstala. (2016). Recuperado
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http://www.cancer.org/espanol/cancer/cancerdeprostata/guiadetallada
/cancer-de-prostata-treating-hormone-therapy.