Mutacion somatica y reparacion del DNA.

Las teorias estocasticas proponen que el envejecimiento resulta de

danos aleatorios a moleculas vitales. Estos danos se acumulan hasta la
declinacion fisiologica relacionada con la edad. Un ejemplo caracteristico
es la teoria de la muta- cion genetica, que postula que los danos
producidos en el material genetico, merced a la radiacion subyacente,
dan lugar a mutaciones que conducen a fallas funcionales y, en ultima
instancia, a la muerte. La teoria de la reparacion del DNA es un ejemplo
mas especifico de este dano somatico por mutaciones.
Los danos al DNA pueden provenir de la radiacion normal de fondo, la
radiacion ultravioleta (UV), sustancias quimicas cancerigenas y aun de
ciertos procesos metaboli- cos normales. Tanto el entrecruzamiento
como los radicales libres danan al material genetico. Se conocen por lo
menos seis tipos distintos de reparacion del DNA. Se considera que si los
procesos de reparacion del DNA no existieran, el dete- rioro acumulado
en las celulas durante un ano acabaria por convertirlas en
disfuncionales.
No obstante, desde el decenio de 1960 se han observa- do aumentos de
las tasas de mortalidad iniciales en pobla- ciones de roedores sometidos
a tratamientos con radiacion sin mayores efectos en la subsecuente tasa
de envejeci- miento. Es probable que este acortamiento del promedio de
supervivencia se explique por un incremento de la in- cidencia del
cancer y la glomeruloesclerosis, mas que por el envejecimiento
acelerado per se. Se ha propuesto que la capacidad para reparar los
danos inducidos en el DNA por la radiacion UV se correlacionan en forma
directa con la expectativa maxima de vida de la especie. Se ha sugerido
tambien que si bien la capacidad general de reparacion del material
genetico no se altera en mayor grado con la edad, los danos en regiones
especificas del DNA y la ulterior re- paracion parecen importantes en
distintas estirpes celula- res diferenciadas.
Teoria del error catastrofico.
De manera inicial, esta propuesta (que elaboro en 1961 Zhores
Medvedev, que entonces radicaba en la Union Sovietica) sugeria que los
errores podrian ocurrir en los mecanismos de replicacion genetica o
durante la sintesis proteica. Postulaba que dichos errores podrian
deberse a diversas causas, como los radicales libres, los inductores del
entrecruzamiento y otros componentes de reacciones quimicas
complejas, y que los procesos de reparacion no bastaban para corregir
todos los errores.
En 1963, Leslie Orgel, del Instituto Salk, propuso un caso especial de
hipotesis de errores de Medvedev. Soste- nia que quiza los errores de
transcripcion del DNA o de traslacion del RNA se autoamplifican a modo
de feedback. En consecuencia, una baja frecuencia de errores aleatorios en la transcripcion o la traslacion podria inducir de- fectos en las
propias enzimas encargadas de la fidelidad de estos procesos. Por lo

general, los errores de la sintesis proteica se pierden por un proceso de

recambio natural y las moleculas se reemplazan simplemente por otras
sin errores. No obstante, las moleculas alteradas que parti- cipan en la
sintesis proteica introducirian errores en las moleculas que sintetizan, lo
cual podria ocasionar una amplificacion de tal magnitud, que la
subsecuente acu- mulacion rapida de moleculas portadoras de errores
desencadenaria un error catastrofico incompatible con la funcion y la
vida.
Las primeras evidencias parecian apoyar esta idea al demostrarse que
las proteinas sintetizadas por celulas de sujetos anosos en realidad
mostraban danos estructura- les. Sin embargo, mediante observaciones
ulteriores se demostro que estas alteraciones no incluian cambios en la
secuencia de los aminoacidos, lo cual resulta un argu- mento en contra
de esta teoria. Los incrementos de las proteinas alteradas parecen ser
producto de una disminu- cion de su depuracion en celulas senescentes.
Las obser- vaciones respecto de la acumulacion de proteinas altera- das
en el envejecimiento y los datos que describen estas alteraciones como
cambios postraslacionales, derivados de fenomenos como la oxidacion o
la glucosilacion, aun son objeto de atencion cuidadosa como causa
posible del envejecimiento.
Teoria de la modificacion de proteinas.
Algunos au- tores, como Kohn y Bjorksten, postularon desde el decenio
de 1970 que la acumulacion de proteinas alteradas en el nivel
postraslacional podria alterar las funciones celulares y, por ultimo, las
organicas. A pesar de que el entrecruza- miento de la colagena, por
ejemplo, se incrementa con la edad, estas alteraciones bien pueden
llevar a una adapta- cion funcional en algunos sitios y a modificaciones
de la funcionalidad en otros. La union no enzimatica de los carbohidratos con los grupos amino de las proteinas (glucosi- lacion) puede
dar origen a los llamados productos finales de la glucosilacion avanzada.
Estos productos se incrementan con el envejecimiento y se relacionan
con la diabetes, los trastornos oculares y la acumulacion de amiloide.
Con el envejecimiento, formas glucosadas de la colagena humana se
acumulan en los tendones y la piel, pero algunas otras proteinas de vida
media larga cambian poco. Esta propues- ta se sustenta aun mas en
evidencias recientes de que las ratas sometidas a restriccion calorica
muestran menores niveles de glucemia y al parecer acumulan con mas
lenti- tud dichos productos. Pese a ello, respecto de los cambios en las
vias de glucosilacion, aun esta por demostrarse si estos productos de la
glucosilacion avanzada en realidad contribuyen al amplio espectro de
defectos secundarios a la edad o a las diferencias en las tasas de
envejecimiento entre especies.
El entrecruzamiento de muchas proteinas de la matriz extracelular se
incrementa con la edad. El adecuado funcionamiento organico depende
de una matriz extracelu- lar normal para procesos tan diversos como la

difusion de moleculas esenciales y aun la regulacion de la expresion

genetica. Este tipo de procesos bien podria alterarse por el
entrecruzamiento de macromoleculas como la colagena, la elastina, la
osteocalcina o la cristalina de la lente, cau- sante de la catarata del
anciano o el diabetico. Es probable que esta misma interaccion
covalente proteina-proteina se relacione con el incremento de la rigidez
de las paredes vasculares en el envejecimiento.
Teoria de los radicales libres (estres oxidativo/ DNA mitocondrial).
Denham Harman, de la Universidad de Nebraska, es el principal defensor
de esta propues- ta, aunque la idea original la introdujo R. Gerschman en
1954. Se presupone que la mayor parte de los cambios propios del
envejecimiento se debe a danos moleculares causados por radicales
libres (RL), atomos o molecu- las que contienen un electron no apareado
y, por tanto, son especies quimicas muy reactivas producto del metabolismo aerobico, como el radical superoxido (O2), que dismutasas de
superoxido metabolizan para formar peroxido de hidrogeno (H2O2) y
oxigeno. Este ultimo radical continua en la formacion del radical hidroxilo
(OH), con reactividad elevada. Estas llamadas especies reactivas de
oxigeno (ERO) pueden reaccionar con diver- sas macromoleculas de
manera autoperpetuada; se crean nuevos radicales libres de moleculas
atacadas con ante- rioridad, que en consecuencia generan aun mas
radica- les de otras moleculas, lo cual amplifica el efecto danino
producido de forma original.
La produccion de ERO parece vincularse con la re- gulacion de la
expresion genetica diferencial, la replica- cion y la diferenciacion celular,
asi como con la muerte celular por apoptosis (tal vez al actuar como
segundos mensajeros en diversas vias de transduccion de sena- les).
Esta teoria del envejecimiento se apoya en el des- cubrimiento de que
los radicales libres no solo forman los pigmentos de la edad, sino que
tambien producen en- trecruzamientos en algunas moleculas y danan el
DNA. Asimismo, intervienen en la formacion de las placas neu- riticas
caracteristicas de la demencia de tipo Alzheimer. Algunos autores
senalan que la produccion de radicales libres en el corazon, el rinon y el
higado de un grupo de mamiferos es inversamente proporcional a su
expectativa maxima de vida, aunque en sus trabajos no se describe la
relacion de enzimas antioxidantes especificas con la ex- pectativa
maxima de vida. Orr y Sohal publicaron en 1994 un trabajo con moscas
transgenicas en las cuales observa- ron un incremento de la expresion
tanto de dismutasas de superoxido Cu/Zn como de catalasas, que
eliminan de ma- nera sucesiva O2 y H2O2, respectivamente; el estudio
revela un aumento hasta de un tercio de la expectativa promedio de
vida y la expectativa maxima de vida de estas especies. Ademas, se
informo un incremento de la resistencia a los danos por oxidantes y del
potencial metabolico (consumo total de oxigeno durante la vida adulta
por unidad de peso corporal). En virtud del gran numero de moleculas
tan distintas con las cuales pueden reaccionar los RL, inclui- do el DNA,

esta teoria resulto un formidable fundamento inferencial para apoyar la

funcion atribuida a los RL en los procesos de envejecimiento.
La teoria del dano al DNA mitocondrial (mtDNA) postula que las ERO
contribuyen en grado significativo a la acumulacion somatica de
mutaciones del mtDNA, lo cual conduce a la perdida gradual de
capacidad bio- energetica, cuyo resultado final es el envejecimiento y la
muerte celular. El mtDNA se transmite por linea ma- terna, continua su
replicacion durante toda la vida del organismo en celulas proliferativas y
posmitoticas y es sujeto de un mucho mayor indice de mutaciones que
el DNA nuclear. Lo anterior se debe a que el aparato de reparacion es
mucho menos eficaz y a su proximidad con las membranas
mitocondriales, donde se generan las ERO. Con la edad, el mtDNA sufre
danos oxidativos progresivos en la musculatura esqueletica, diafragmatica, cardiaca y el tejido cerebral, lesiones que conducen a defectos en la
respiracion mitocondrial derivados del envejecimiento no solo en tejidos
sanos, sino tambien en el escenario de los trastornos propios de la edad,
como la enfermedad de Parkinson, la de Alzheimer, la corea de
Huntington y otros trastornos del movimiento, lo mismo que en un gran
numero de miopatias cardiacas y esque- leticas; incluso la apoptosis se
relaciona con la fragmen- tacion del mtDNA. En algunos estudios se
sugiere que la proporcion de los danos por mutaciones del mtDNA se
incrementa de manera notable con la edad y que la restriccion calorica
en roedores de laboratorio retarda la acumulacion de dichos danos.
Ciertos agentes que cruzan las barreras de la cadena respiratoria, como
la coenzima Q10, el tocoferol, la nicoti- namida o el acido ascorbico,
podrian atenuar algunos de los efectos de la enfermedad mitocondrial y
el envejecimiento mediante la modulacion entre fuerzas oxidantes y
antioxi- dantes tanto en el ambito celular como en el histico.
Teorias genetico-somaticas
En este conjunto de teorias se considera el proceso de envejecimiento
como parte de un continuo que incluye los procesos de desarrollo y
maduracion, todos modu- lados de manera genetica. Por otra parte, se
apoyan en la observacion de que la expectativa maxima de vida es una
variable especifica de cada especie (tres anos para el raton de campo,
48 anos para el elefante africano, 12 se- manas para la mariposa, 180
anos para la tortuga gigan- te). A pesar de que estas propuestas
resultan atractivas, las muy diversas formas de expresion del
envejecimiento contrastan con el rigido control genetico sobre los procesos de desarrollo.
Los genes y el envejecimiento.
Meter Medawar, ga- nador del Premio Nobel en 1960 por sus estudios
sobre la inmunidad adquirida, propuso en 1952 una ingeniosa variacion
de la hipotesis del error en el envejecimiento. La teoria la desarrollo en
1957 un estadounidense, Geor- ge C. Williams. Estos cientificos

sugirieron que durante la evolucion se desarrollan genes codificadores

de caracte- res favorables para la adaptacion y el desarrollo temprano,
que mas tarde dan lugar a la aparicion de rasgos menos favorables y,
por ultimo, resultan desventajosos e incluso perjudiciales para la
supervivencia.
Williams presuponia que los animales que perduran son aquellos en los
cuales la expresion de dichos genes se suprime o retrasa hasta despues
de la maduracion sexual, cuando sus efectos serian menos perjudiciales
para la es- pecie. Esta doble expresion genetica (pleiotropismo negativo) no interferiria con la reproduccion exitosa, sino que mas tarde
ocasionaria las perdidas fisiologicas reconocidas como envejecimiento.
Es posible sugerir ejemplos plausi- bles. Un gen que determina el
almacenamiento de calcio puede favorecer el desarrollo acelerado de los
huesos ne- cesario para sostener la locomocion independiente y, pese a
ello, predisponer a la calcificacion arterial mas adelante. Un gen que
promueve la division celular rapida durante la embriogenesis puede, de
manera analoga, predisponer al individuo al desarrollo de neoplasias
mas adelante.
Otra conjetura de la posible influencia de la genetica en el proceso de
envejecimiento se basa en el hecho de que determinados genes se
consideran causa de la expresion fenotipica de caracteres que
predisponen a enfermedades y, en consecuencia, a expectativas de vida
mas reducidas. Los lipidos son insolubles en el plasma y circulan unidos
a lipoproteinas que los transportan a diversos tejidos para la produccion
de energia, la sintesis de hormonas esteroi- deas, acidos biliares, etc. El
componente lipidico de es- tas lipoproteinas se denomina
apolipoproteina y funciona como cofactor para enzimas y ligandos para
receptor.
Una de estas apolipoproteinas, la Apo E, muestra tres formas alelicas,
2, 3 y 4. Esta ultima se relaciona con mayores riesgos de
enfermedad coronaria y el posible desarrollo de demencia de Alzheimer;
la probabilidad de que este presente se vincula de manera inversa con la
lon- gevidad. Por el contrario, el alelo 2 de esta Apo E y un alelo de la
enzima conversora de angiotensina (ECA) se encuentran con mayor
frecuencia en sujetos centenarios franceses. De manera interesante, el
alelo Apo E 2 se re- laciona con las formas III y IV de la hiperlipidemia,
en tanto que el alelo de la ECA predispone a enfermedades coronarias.
Estos hallazgos sugieren que los genes pueden ejercer un efecto
pleiotropico en la longevidad, si bien las mismas observaciones llevan a
cuestionar que el efecto genetico predisponga a enfermedades, mas que
regir el envejeci- miento intrinseco.
Sindromes de envejecimiento acelerado (progeria)
A pesar de que ningun trastorno genetico es una feno- copia exacta del
envejecimiento normal, en algunas en- fermedades geneticas humanas
se observan signos de envejecimiento acelerado. El sindrome de Werner

(progeria del adulto) es una enfermedad con herencia autonomica

recesiva. Los enfermos desarrollan de manera prematura
arterioesclerosis, intolerancia a la glucosa, osteoporosis, encanecimiento
y alopecia, atrofia cutanea, menopausia y mayor incidencia de tumores
sarcomatosos y cataratas posteriores; la mayoria fallece antes de los 50
anos. Estos pacientes no suelen sufrir el deterioro intelectual propio de
la demencia de Alzheimer. El gen causante de este sin- drome se localiza
en el cromosoma 8, al parecer codifica- dor de una helicasa, enzima
relacionada con el desdobla- miento, la replicacion y la reparacion del
DNA. Las celulas de pacientes portadores de este mal muestran
inestabili- dad cromosomica, elevados indices de mutacion genetica y
recombinacion no homologa.
Sin embargo, no hay defectos obvios en los mecanis- mos de reparacion
del DNA, lo cual se evidencia por la resistencia a la exposicion de rayos
UV u otros agentes agresores del DNA, caracteristica de las celulas
sanas.
El sindrome de Hutchinson-Gilford (progeria infantil) es una entidad
autonomica recesiva en extremo rara en la que caracteristicas propias
del envejecimiento comienzan a desarrollarse pocos anos despues del
nacimiento, como piel arrugada, postura encorvada y retraso del
crecimien- to, asi como ateroesclerosis acelerada que suele conducir a
infartos miocardicos, causa habitual de defuncion alrede- dor de los 30
anos.
Los pacientes portadores del sindrome de Down presen- tan una trisomia
por translocacion que comprende el cro- mosoma 21. Experimentan
desarrollo temprano de enfer- medades vasculares, intolerancia a la
glucosa, perdida de cabello y enfermedad degenerativa osea y articular,
ademas de mayor incidencia de cancer. En la actualidad se acepta que
la supervivencia de estos individuos oscila entre los 50 y los 70 anos. En
ellos, el desarrollo de cua- dros demenciales con abundante
sedimentacion de ami- loide y ovillos neurofibrilares es muy frecuente,
tal vez en relacion con la presencia del gen del amiloide en el
cromosoma 21.
Teoria neuroendocrina
Uno de los cambios habituales que anuncian la llegada del
envejecimiento es el declive de la capacidad reproductiva controlada por
el sistema neuroendocrino, tambien rela- cionado con diversos tipos de
relojes biologicos, razones de peso para examinar la funcion de dicho
sistema en el envejecimiento y como origen potencial de otros cambios
relacionados con la edad.
El estudio serio de la implicacion de este sistema en el envejecimiento
se inicio en las decadas de 1960 y 1970, cuando se disenaron estudios
para comprender la relacion del hipotalamo, uno de los posibles relojes
biologicos, con el declive de la reproduccion en ratas hembras viejas; se
esclarecio que ni los ovarios ni la hipofisis eran la causa de la perdida del

ciclo de estro en las ratas viejas, y Joseph R. Meites, de la Universidad

Estatal de Michigan, descubrio la causa en el hipotalamo. Gran cantidad
de evidencias su- giere que en la menopausia, los ovarios y el cerebro
son mas importantes que la declinacion ovarica, como antes se creia.
Este fenomeno relacionado con la edad conduce a otras modificaciones
metabolicas, como el deficit en el mantenimiento de la masa osea y
muscular, vinculada esta ultima con la declinacion de la tasa metabolica
basal.
Puesto que el sistema neuroendocrino regula el desa- rrollo inicial, el
crecimiento, la pubertad, el control del sistema reproductor, el
metabolismo y muchos otros as- pectos de la fisiologia normal, los
cambios funcionales en este sistema pueden influir en todo el
organismo. Se han publicado trabajos con animales sometidos a una
dieta con todos los nutrientes esenciales pero baja en calorias, en los
que se informa un incremento hasta del doble de la longevidad. Se
sugiere que la restriccion calorica retar- da el envejecimiento porque de
alguna manera lentifica el reloj hipotalamico. La restriccion calorica es
una de las pocas maneras conocidas de modificar el proceso de envejecimiento. En contraste, la aceleracion del ritmo de un supuesto reloj
biologico puede explicar esos raros casos descritos en la bibliografia
medica de personas que, tras un grave traumatismo en la cabeza o un
choque emocio- nal, adquieren de manera subita diversos estigmas del
en- vejecimiento, como las canas y un declive general de la capacidad
fisiologica.
Otros ejemplos de cambios en el control neuroendocri- no relacionados
con la edad son la disminucion de los ni- veles de secrecion pulsatil de la
hormona de crecimiento y de los niveles de secrecion de
dihidroxiepiandrosterona por la corteza suprarrenal, lo que incide
nuevamente tanto en el mantenimiento de la masa magra y osea como
en la funcion inmunitaria. En realidad, en numerosos ensayos se asigna
a este ultimo esteroide una funcion en la supre- sion de citocinas
catabolicas o inflamatorias (IL-6, IL-1B) y en la induccion de citocinas
inmunoestimuladoras como IL-2. En consecuencia, la disminucion del
nivel de dicho esteroide como parte de la disfuncion neuroendocrina de
la vejez puede contribuir a los cambios propios de esta etapa de la vida.
La hipotesis glucocorticoide del envejecimiento pro- pone danos
progresivos con el paso de los anos y, como efecto del estres repetido,
en el mecanismo hipotalamico de retroalimentacion negativa (feedback)
que controla la secrecion de hormonas esteroideas por la corteza suprarenal, lo que conduce a un incremento no regulado de los niveles de
glucocorticoides y los consiguientes efectos so- bre la funcion
inmunologica, la reparacion de los tejidos y otros aspectos de la
homeostasis. Sin embargo, en trabajos recientes se ha puesto en duda
esta propuesta al demostrar en animales de experimentacion que ya no

se elevan los esteroides durante el ultimo tercio de vida, ni tampoco dichas hormonas en animales longevos.
Pese a la profunda influencia que el sistema neuroendo- crino ejerce en
el organismo, no hay pruebas directas de que sea el origen de todos los
cambios relacionados con la edad, dado que muchas especies que
muestran el fenotipo del envejecimiento caracteristico de los
vertebrados supe- riores carecen de un sistema neuroendocrino
complejo.
Teoria inmunologica
La teoria inmunologica del envejecimiento se basa en la ob- servacion
de que la capacidad inmunologica declina con la edad, segun lo
evidencian la disminucion de la respuesta de las celulas T a mitogenos y
una menor resistencia a en- fermedades infecciosas; tambien se observa
un aumento de los fenomenos autoinmunitarios, como los niveles de autoanticuerpos. Ocurre un incremento de la proporcion de celulas T de
memoria junto con una mayor expresion de la p-glucoproteina resistente
a farmacos. La inmunidad hu- moral mediada por celulas B tambien
declina con el en- vejecimiento, lo que se manifiesta por un descenso de
la produccion de anticuerpos y una desproporcionada perdi- da de la
habilidad para producir inmunoglobulinas IgG e IgA de alta afinidad.
Cuando en 1900 se describio por pri- mera vez, el fenomeno
autoinmunitario causo pavor por- que sugeria la posibilidad de que el
sistema inmunologico de una persona podia pasar de ser un organo de
defensa a ser un organo ofensivo.
El sistema inmunologico podia matar al individuo al elaborar anticuerpos
contra las celulas propias, fenomeno que recibio adecuadamente el
nombre de horror auto- toxico.
Se ha aducido que como resultado de una disfuncion inmunitaria o de la
produccion de autoanticuerpos, au- menta la tendencia a experimentar
enfermedades y tras- tornos propios de la edad avanzada, como el
cancer y los fenomenos autoinmunitarios. Un desencadenante potencial de la atenuacion de la funcion inmunitaria con la edad puede ser el
timo, organo relacionado con la maduracion de las llamadas celulas T,
esenciales para combatir las en- fermedades. El timo comienza a
declinar pasada la adoles- cencia y se ha senalado que este hecho
desencadena la fun- cion final de todo el sistema inmunologico. No
obstante, esta teoria adolece de varios defectos que pueden aplicarse a
otras teorias del envejecimiento con fundamento organico. En primer lugar, no es universal; algunos animales que envejecen
no poseen un sistema inmunologico bien desarrollado. En segundo, el
cambio que senala con mayor probabilidad el declive de la funcion
inmunitaria con la edad es la mayor incidencia de enfermedades, pero la
en- fermedad es patologica, no normal. Aun no se demuestra que estos
cambios inmunitarios determinen el proceso de envejecimiento normal.

El sistema inmunologico experimenta la influencia de determinadas

hormonas y el sistema nervioso, de modo que es posible que haya una
razon esencial para los cam- bios observados en el sistema
inmunologico con el enveje- cimiento. Asimismo, es factible que las
llamadas enferme- dades autoinmunitarias tengan como origen la
quimica cambiante de algunas proteinas conforme se envejece; de ser
asi, la produccion de autoanticuerpos seria una res- puesta normal y
adecuada, en ningun caso disfuncional. Desde luego, el sistema
inmunologico, como otros siste- mas, muestra cierto declive funcional
con la edad, pero no parece algo exclusivo que justifique argumentar
que es el encargado del cronometro principal.
Senescencia celular
En 1965, Hayflick y Moorhead describieron un modelo de senescencia
replicativa mediante fibroblastos humanos di- ploides en cultivo; estos
investigadores observaron un pe- riodo inicial de rapida y vigorosa
replicacion seguido siem- pre de una declinacion de la actividad
proliferativa hasta la cesacion total. Con este modelo se propuso que el
envejeci- miento es un fenomeno celular y organico, y que la perdida de
la capacidad funcional con el tiempo refleja la suma del deterioro celular
individual en funciones criticas.
Debe destacarse que se han descrito poblaciones ce- lulares
senescentes que no mueren en todos los casos; pueden mantenerse en
cultivos por anos en un estado posmitotico o no proliferativo con
cambios regulares en el medio de cultivo. Se ha propuesto que esta
perdida de la capacidad proliferativa in vitro es intrinseca a la celula y no
depende de las conexiones ambientales. Tambien se ha conjeturado que
el numero de divisiones celulares es el primer determinante del
potencial proliferativo de la celu- la, mas que el tiempo total que
transcurre en su mantenimiento in vitro. Los fibroblastos humanos en
cultivo muestran una capacidad de division hasta de 50 veces, tras lo
cual pueden mantenerse de forma indefinida en un estado no
proliferativo. Las limitaciones del crecimiento in vitro se describen no
solo en fibroblastos, sino en una amplia variedad de otros tipos de
celulas tanto de seres humanos como de otros mamiferos.
Este modelo puede aplicarse a ciertos fenomenos y enfermedades
propias de la edad avanzada. Se tienen eviden- cias, por ejemplo, de
que las celulas endoteliales vasculares de ciertas regiones del arbol
arterial, en particular procli- ves a la ateroesclerosis, pasan por mas
divisiones celulares que las celulas endoteliales de otras areas de la
vasculatura mas resistentes al fenomeno del ateroma. Aun es contro
versial si tales diferencias contribuyen a la fisiopatologia de la
ateroesclerosis o son tan solo una consecuencia. Sin embargo, no
existen evidencias de que los tejidos de su- jetos envejecidos contengan
cantidades considerables de celulas que alcanzaron los limites del
potencial replicati- vo. Algunas pruebas en que se utiliza cierta isoforma

de la enzima galactosidasa , sintetizada solo por celulas enve- jecidas,

demuestran en comparacion con sujetos jovenes que esta solo la
produce una pequena proporcion de fibro- blastos de la piel de
individuos viejos.
Telomeros
Las celulas eucariotas poseen cromosomas lineales, estruc- turas vitales
que portan el material genetico codificante necesario para continuar con
el linaje de la especie. No obstante, los cambios que el cromosoma sufre
en cada divi- sion celular pueden danar este material genetico esencial.
En fecha reciente se describio la existencia de estructuras protectoras
de dicho material genetico en el extremo del cromosoma y se las
denomino telomeros, constituidas tambien por material genetico no
codificante.
Las sucesivas divisiones celulares producen un acorta- miento de los
telomeros, lo que en ultima instancia con- duce a perdidas de
cromosomas y muerte celular. Las se- cuencias de DNA telomerico
consisten en series de bases de nucleotidos repetidos varios cientos de
miles de veces, especificos para cada organismo; por consiguiente, los
se- res humanos poseen secuencias de seis nucleotidos: timi- dinatimidina-adenosina-guanosina-guanosina-guanosina (T-T-A-G-G-G). Al
nacer, los telomeros estan formados por cerca de 15 000 pares de
bases, que se pierden en cada division celular a un ritmo de 25 a 200
pares de bases de la porcion terminal del telomero. Cuando este
fenomeno se repite cerca de 100 veces, la celula deja de dividirse y
muere.
Las secuencias examericas que forman el telomero las sintetiza la
telomerasa, una enzima ribonucleoproteica asi denominada porque es
una proteina unida a un RNA. En los seres humanos, las celulas
germinales expresan telo- merasa y mantienen el tamano del telomero
durante toda la vida. Por el contrario, las celulas somaticas no contienen
telomerasa, de modo que pierden de manera progresiva la longitud del
telomero. Se piensa que los telomeros de las celulas de gran recambio
como las epiteliales o las hema- ticas son mas cortos que los de las
celulas germinales. Du- rante la division celular, llegada la perdida del
telomero a un punto critico en uno o varios cromosomas (fase M1), la
cesacion del ciclo celular se produce en forma irreversible. Al estar los
telomeros en el punto critico de encogimiento en varios cromosomas, las
celulas entran en crisis (M2). Son raros los clones que escapan a M2, que
a su vez activa la telomerasa, que estabiliza los cromosomas para
adquirir una capacidad de crecimiento indefinida denominada inmortalidad. En pacientes con progeria se demuestra un significativo
acortamiento de los telomeros; ello condujo a formular la hipotesis de
que el tamano de los telomeros hace las veces de un reloj biologico que
regula el tiem- po de vida de las celulas normales. Por el contrario, las
celulas tumorales expresan telomerasa y mantienen la ca- pacidad de

division de modo indefinido por la activacion de un gen cuya funcion

normal es permitir que las celulas germinales eviten la mortalidad.
Quiza la posicion mas razonable en este momento consista en aceptar
que, dado que la gerontologia es aun una ciencia muy joven, no se
dispone de los conocimien- tos basicos necesarios para explicar de
forma adecuada los mecanismos del envejecimiento.