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Farmacologia dos
Antineoplsicos e Antitumorais
Data: 19/ 11/ 2014
Prof. Dr. Niraldo Paulino
http://www.ache.com.br/Corp/oncologia-canceraz.aspx
AGENTES MUTAGNICOS:
Substncias que aumentam a predisposio
do indivduo a desenvolver cncer.
Sarcoma:
Cncer que surge a partir de tecido mesodrmico (que origina ossos, msculos,
cartilagens e tecidos correlacionados).
Carcinoma:
Cncer formado por clulas ecto- (formam pele, seus apndices e tecido
nervoso) e endodrmicas (formam o sistema intestinal e rgos associados).
Blastoma:
Indica certos tipos de tumor que tm uma aparncia primitiva, assemelhandose a estruturas embrionrias.
Tumor benigno:
No ocorre metstase ; encapsulado, cresce lentamente; no invadem
tecidos ao redor. do corpo.
Mecanismos farmacolgicos de
ao antitumoral
External
stimulus
BAX/
BAK
Aps o estmulo a
clula produz proteinas
pr-apopttica:
BAX/BAK, que atuam
na mitocndria
Caspase 9 proteina
apopttica com funo
protease que ativa a
caspase 3
A mitocondria, fonte
energtica na clula,
libera trs proteinas
principais
Mit
Ciclo de crescimento e
diferenciao celular.
Definido pelos estgio
da evoluo da clula.
Citocromo C redutase
inibe a formao do
complexo Cyt C + APAF1
Cyt C
Redutase
Caspase 3, protease
extremamente potente,
inibe a diferenciao
celular G1-S
Cell cycle
G1 - S
Caspase 3
Caspase 9
Smac
Cyt C
APAF1
fragmentation
AIF
Proteina Smac Diablo,
modula a resposta
apopttica
Citocromo C liga-se
rapidamente a proteina
APAF1 formando um
complexo que ativa a
caspase 9
DNA
Nucleus
A fragmentao do
DNA induzido pela
caspase 3 promove o
desmonte programado
da clula
Retardo na maturao
da celula tumoral
Em resposta a clula
expressa a p53.
Ciclyn B1
Cell cycle
G1 - S
Radiao ionizante,
UV, Quimioterpicos,
Hiperxia
Cdk1, 2, 4 e 6
Inhibit topoisomerase II
Inhibit DNA-Polymerase
Antiapoptotic
p21
Proto-oncogene CAAT
DNA
Proto-oncogene Myc
Inhibit NFB
P21 reprime a
expresso e/ou a
atividade de proteinas
que atuam sobre o
ciclo celular
p38
DAMAGE
Nucleus
Proto-oncogene STAT3
Compostos promovem
a expresso da p21
p53
External
stimulus
Reduo da inflamao e
angiogenese
OERITEMA
Epiderm
Carrageina
OEDEMA
Vaso
AA
PGsPGE2
COX
G1
Apoptose
or Necrose
Macrophage
NO
Linfocyte
Cytokines
PGE2
PMN
O2-
ROS
Inflammation
Quimioterpicos, LPS
Estmulos
TLR
Ativao de
receptores tipo TLR
Myd-88
IRAK
Desencadeia uma
cascata de fosforilao
TRAF6
Ativao da
quinase do
IkappaB
Fosforilao do
inibidor do NFkB
Liberao do Fator
de Transcrio
Nuclear NFkB
Translocao
nuclear para a
ativao da
expresso gnica
NIK
IKK
IKK
IB
p50 p65
Condies ideiais
para o crescimento
do tumor e
metstase
IL-12
IL1
p50
p65
TNF-
iNOS
NO
COX-2
Expresso de
inmeros genes
pr-inflamatrios
Expresso de
genes das citocinas
IL1, 12 e TNF-
Expresso de
genes da
cicloxigenase 2
PG
Inflamao:
aumento da
permeabilidade
vascular,
vasodilatao,
migrao celular,
etc
Aumento da
produo de PGE2,
PGF2 ...
IMUNOMODULAO:
Conceitos Gerais
O sistema hematopoitico
humano extremamente
complexo e suas clulas
interagem entre si para
definir o grau de resposta
celular do nosso organismo
aos estmulos nocivos do
ambiente.
Sob determinadas
condies ou estmulos
ambientais os linfcitos T
assumem os fentipos de
Th1 ou Th2 e modulam a
maioria das respostas
imunolgicas no
organismo.
Mecanismos farmacolgicos da
ao imunomodulatria da prpolis
ou de seus constituintes
External mitogenic
stimulus
Carcinogenic
stimulus
Carcinogenic
stimulus
Activation of proteins:
Ras (GTPase)
Rac2
TLR
Cdc42
Prenylation postranslational
GTP
Rac2
Myd-88
IRAK
Cdc42
GDP
+
P
TRAF6
MKK3
MKK6
p38
NIK
IKK
Activation of
immunological
modulating factor
IKK
IB
p50 p65
Activation of proteins
kinase activated by
mitogen
Increase the
cell immunity
IL-12
IL-1
p50
AIS
p65
TNF-
AINS
iNOS
NO
COX-2
PG
ESTRESSE OXIDATIVO:
Conceitos Gerais
O sistema bioqumico
complexo que produz
espontaneamente formas
radicalares de oxignio
reativo (ROS) a cada
movimento de respirao
celular. Esses radicias livres
so consumidos pelos
nossos sistemas de defesa
antioxidante: SOD, CAT,
GSHpx, etc...
TERAPIAS
ANTINEOPLSICAS
Terapia antineoplsica
1. Alquilantes
Substncias capazes de alquilar grupos nucleoflicos (ex. DNA).
Inibem a duplicao do DNA atravs da alquilao do N-7
da guanina (atuam em todas as fases do ciclo celular).
Terapia antineoplsica
1. Alquilantes
Mostardas nitrogenadas: Mecloretamina, Melfalan, Clorambucil,
Ifosfamida, Ciclofosfamida
Etileniminas e metilmelaminas: Tiotepa, Altretamina
Alquil sulfonatos: Bussulfan
Triazenos imidazol: Dacarbazina
Nitrosurias: Carmustina, Lomustina, Semustina, Streptozocin
Metais pesados: compostos platinados- Cisplatina, Carboplatina,
Oxaliplatina
Terapia antineoplsica
2. Antibiticos antitumorais
2.1. Intercalam-se ao DNA fixando em suas bases e
impedindo sua sntese e/ou suas funes;
2.2.Inibem a ao de enzimas como as Topoisomerases I
e II e DNA polimerase;
2.3. Liberam radicais livres
Terapia antineoplsica
2. Antibiticos antitumorais
2.1. Antraciclinas: Doxorrubicina (Adriblastina,
DOXO, ADM); Daunorrubicina (DAUNO); Farmorrubicina
(Epirrubicina, EPI, FARMO); Idarrubicina (Zavedos, IDA)
Terapia antineoplsica
3. Antimicticos
3.1. Interferem na polimerizao da tubulina e na
montagem e desmontagem dos microtbulos;
3.2. Alcalodes da VINCA e Taxois:
Taxois: Paclitaxel (Taxol);
Docetaxel(Taxotere)
Alcalodes da VINCA
(Catharantus roseus)
Vincristina (VCR)
Vimblastina (VLB)
Vinorelbina (VNB)
Terapia antineoplsica
3. Antimicticos
Terapia antineoplsica
4. Agentes topoisomerase-interativos
4.1. Derivados da epidofilotoxina:
Etoposido VP16 (Vepesid);
Teniposido - VM26 (Vumon)
Inibem Topoisomerase II (As fases S e G2 so as mais sensveis)
4.2. Derivados da camptotecina: Topotecano
(Hycantin); Irinotecano CPT11 (Camptosar)
Inibe Topoisomerase I
Terapia antineoplsica
4. Agentes topoisomerase-interativos
Terapia antineoplsica
5. Antimetablicos
Driblam o sistema enzimtico impedindo a
sntese dos cidos nuclicos ou sintetizando uma
molcula alterada.
Usados tambm no tratamento de psorase,
artrite reumatide, doena do enxerto versus
hospedeiro, doenas infecciosas e parasitrias
associadas com imunodeficincias adquiridas
Terapia antineoplsica
5. Antimetablicos
5.1. Antagonistas do cido flico:
Methotrexate (MTX); Ratiltrexato (Tomudex)
5.2. Antagonistas pirimidinicos Citosina, Timina e
Uracil: Citarabina (Ara- C/Aracytin); Fluorouracil ( 5 FU);
Gemcitabina (Gemzar);Capecitabina (Xeloda)
5.3. Antagonistas purnicos Adenina e Guanina:
Mercaptopurina (6-Mercaptopurina); Tioguanina (Lanvis6TGN); Fludarabina (Fludara);Cladribina (Leustatin)
Terapia antineoplsica
5. Antimetablicos
5.1. Antagonistas do cido flico:
Methotrexate (MTX); Ratiltrexato (Tomudex)
Terapia antineoplsica
5. Antimetablicos
5.2. Antagonistas pirimidinicos Citosina, Timina e
Uracil: Citarabina (Ara- C/Aracytin); Fluorouracil ( 5 FU);
Gemcitabina (Gemzar);Capecitabina (Xeloda)
Terapia antineoplsica
5. Antimetablicos
5.3. Antagonistas purnicos
Adenina e Guanina:
6-Mercaptopurina
Tioguanina (Lanvis- 6TGN)
Fludarabina (Fludara)
Cladribina (Leustatin)
Terapia antineoplsica
5. Antimetablicos
Driblam o sistema enzimtico impedindo a
sntese dos cidos nuclicos ou sintetizando uma
molcula alterada.
Usados tambm no tratamento de psorase,
artrite reumatide, doena do enxerto versus
hospedeiro, doenas infecciosas e parasitrias
associadas com imunodeficincias adquiridas
Terapia antineoplsica
6. Produtos diversos
6.1. .L-Asparaginase (L-ASP) Elspar:
Asparagina um a.a. essencial para a sntese protica das clulas
da LLA, que no a sintetizam e a buscam do meio externo. O
Elspar cataliza a asparaginina em cido
Aspargico e Amnia. Age na Fase S e tem sinergismo MTX.
6.4.Talidomida
Inibidor da angiognese
Terapia antineoplsica
6. Produtos diversos
Terapia antineoplsica
6. Produtos diversos
Anti- Alvos Moleculares
Inibidor de proteossoma:
- Bortezomibe (Velcade) Inibio Proteossoma e
Ativao Factor Nuclear kB (FNkB)
Terapia antineoplsica
6. Produtos diversos
Inibidores de tirosina quinase:
- Imatinib mesilate (Glivec) GIST e LMC.
- Nilotinib (Tasigna) LMC Ph+(energeticamente +
favorvel)
- Dasatinib (Sprycel) LMC resistente Imatinib
Terapia antineoplsica
6. Produtos diversos
Inibidores de tirosina quinase:
- Erlotinib (Tarceva) CPNPC HER1/EGFR +
- Gefitinib (Iressa) HER1/ErbB1 Pulmo e
Mama EGFR.
- Crizotinib(Xalkori)- ALK - Pulmo no pequenas
clulas
Terapia antineoplsica
6. Produtos diversos
Anticorpos Monoclonais
Rituximab (Mabtera) anti CD20: LNH, no responsivos
aos alquilantes
Gemtuzumab ozogamicin (Milotarg) anti CD 33: LMA
Trastuzumab (Herceptin) anti HER-2: Mama, bexiga e
pulmo
Alemtuzumab (Campath Berlex) anti-CD52: LLC
Cetuximab (Erbitux) anti EGFR: Colorretal metasttico
refratrio ao irinotecano (Pode associar)
Bevacizumab (Avastin) anti EGFR: Colorretal metasttico
Terapia antineoplsica
6. Produtos diversos
Anticorpos Monoclonais
Rituximab (Mabtera) anti CD20: LNH, no responsivos
aos alquilantes
Concluses
O passo fundamental para o tratamento adequado do cncer o
diagnstico, incluindo o estadiamento, no qual se basear o
planejamento teraputico.
Para isso essencial que a rede de servios de sade conte com
especialistas nas reas clnica e cirrgica, alm de procedimentos
vrios endoscopia, histopatologia, imagenologia, citologia e
estudos laboratoriais, como o dos marcadores tumorais.
Os diagnsticos precoces, que incluem estratgias de
rastreamento, aumentam a possibilidade de cura para alguns
cnceres e reduzem a morbidade resultante da doena e de seu
tratamento.
A abordagem integrada das modalidades teraputicas aumenta a
possibilidade de cura e a de preservao dos rgos.
Agradecimentos
Muito obrigado!