Tipo IV, trastornos de hipersensibilidad mediada por clulas
Las reacciones de hipersensibilidad tipo iv difieren de las de tipo I a III en el sentido de
que son mediadas por clulas y tardas, ms que mediadas por anticuerpos e inmediatas (figura 15-5). De manera habitual, la respuesta inmunitaria mediada por clulas es el principal mecanismo de defensa contra diversos microorganismos, incluidos patgenos intracelulares como Mycobacterium tuberculosis y virus, as como agentes extracelulares como hongos, protozoarios y parsitos. Sin embargo, puede causar muerte celular y lesin tisular en personas sensibilizadas en respuesta a la administracin tpica de antgenos qumicos (dermatitis por contacto), la exposicin a antgenos sistmicos o como parte del proceso autoinmunitario.
as reacciones de hipersensibilidad tipo iv corresponden a un espectro de trastornos que
vara en su presentacin clnica desde lo leve hasta lo grave. Si bien todas estn mediadas por clulas T, los mecanismos fisiopatolgicos y las poblaciones de clulas T sensibilizadas difieren. Por efecto de la heterogeneidad de las reacciones de hipersensibilidad tardas, en la actualidad los expertos en inmunologa dividen las reacciones tipo iv en 4 subtipos (IVa, IVb, IVc y IVd), de acuerdo con la respuesta inmunitaria, la poblacin de clulas T y las caractersticas patolgicas implicadas102, 103. Adems, con base en la reaccin, es posible que se activen distintos subgrupos de clulas T, con funciones citotxicas y reguladoras diversas, en varias fases del proceso patolgico. En las reacciones de hipersensibilidad tipo iva (p. ej., eccema), las clulas T A CD4+ activan los monocitos y los macrfagos mediante la secrecin de grandes cantidades de inter-1 fern (IFN-). Los monocitos activados estimulan la produccin de
anticuerpos fijadores del complemento; activan respuestas proinflamatorias (p. ej.,
factor de necrosis tumoral [FNT-] e interleucina 12 [IL-12]), y mediadas por CD8+102, 103. Dado que las respuestas tipo iva requieren la sntesis de molculas efectoras, pudieran necesitarse hasta 24 h a 72 h para desarrollarse, razn por la cual se denominan trastornos de hipersensibilidad de tipo tardo. Las reacciones tipo ivb y ivd tambin se consideran reacciones de hipersensibilidad tardas. Las reacciones tipo ivb (p. ej., exantema maculopapular y exantema buloso) derivan de la activacin de clulas T2 A y la infiltracin eosinoflica de los tejidos103. Las clulas T2A secretan las citocinas IL-4 e IL-5, necesarias para la activacin de las clulas cebadas y las respuestas eosinoflicas. Adems, estas citocinas desactivan los macrfagos y promueven la sntesis de IgE e IgG en los linfocitos B. Las reacciones tipo ivd son muy raras e implican el reclutamiento y la activacin de neutrfilos por la accin de linfocitos T, que secretan de manera especfica IL-8103. El nico trastorno de este subtipo es la pustulosis exantematosa aguda generalizada, que se manifiesta por pstulas estriles cutneas repletas de neutrfilos, fiebre y leucocitosis masiva102. Las reacciones de hipersensibilidad tipo ivc son respuestas citotxicas mediadas por linfocitos CD4+ y CD8+ que secretan perforina y granzima B102. Los linfocitos citotxicos (LCT) se unen a fragmentos antignicos que se presentan en las molculas MHC ubicadas en la superficie de las CPA. Los pptidos que derivan de los antgeno citoslicos (p. ej., virales) se presentan mediante las molculas MHC-I y activan las clulas T CD8+, que eliminan cualquier clula que muestre el antgeno extrao. Los pptidos que derivan de las protenas degradadas como consecuencia de la ingestin fagoctica (p. ej., bacterias) se presentan en las molculas MHC-II, que activan las clulas T CD4+. Una vez que se activan de esta forma, las clulas T CD4+ pueden considerarse citotxicas, ya que son capaces de activar otras clulas efectoras; esto incluye a clulas CD8+ citotxicas, macrfagos y linfocitos B. En las infecciones virales, el dao celular es con frecuencia resultado de las respuestas de los LCT, ms que de los efectos citotxicos del microorganismo invasor. Mientras algunos virus denominados citopticos causan lesin directa a las clulas infectadas, otros virus que no son citopticos no lo hacen. Ya que los LCT no pueden distinguir entre los virus citopticos y los que no lo son, destruyen casi todas las clulas infectadas, independientemente de si el virus es peligroso para ellas. En ciertas variantes de hepatitis, por ejemplo, la destruccin de los hepatocitos se debe a la respuesta del hospedero mediada por LCT y no al virus. Dermatitis por contacto alrgica La dermatitis por contacto alrgica es una reaccin de hipersensibilidad tipo iv que se asocia con la activacin de linfocitos T1H y ayudadores (17)104. La respuesta inflamatoria tiene lugar en 2 fases, la de sensibilizacin y la de evocacin. Suele confinarse a sitios de la piel que entran en contacto directo con el hapteno (p. ej., cosmticos, tintes para el cabello, metales, frmacos tpicos, aceites vegetales)104. Durante la fase de sensibilizacin, los haptenos son capturados por clulas dendrticas, que luego migran hacia los ganglios linfticos regionales y estimulan la produccin de clulas T. Adems, los queratinocitos locales detectan a los haptenos, y desencadenan y amplifican la respuesta inmunitaria local. La exposicin repetida al hapteno especfico induce con rapidez el reclutamiento y la activacin de las clulas T de memoria
especficas. La variante ms frecuente de este trastorno es la dermatitis que se
presenta tras un contacto estrecho con los antgenos de la hiedra venenosa; no obstante, muchas otras sustancias pueden desencadenar una reaccin. Las manifestaciones clnicas de la dermatitis por contacto incluyen un exantema eritematoso, papular y vesicular que se relaciona con prurito intenso y exudacin (lesin llorosa). El rea afectada con frecuencia desarrolla edema y aumento de la temperatura, con formacin de exudado y costras. No es raro el desarrollo de infeccin secundaria. La localizacin de las lesiones muchas veces provee una clave en torno al antgeno que induce el trastorno. Sin embargo, en los mismos casos de dermatitis por contacto (p. ej., por hiedra venenosa), el alergeno puede diseminarse sin conocimiento de una parte del organismo a otra. La gravedad de las reacciones vara desde las leves hasta las intensas, lo que depende del individuo y el alergeno. Los sntomas suelen aparecer entre 12 h y 24 h despus de la exposicin. Segn el antgeno y la duracin de la exposicin, la reaccin puede durar das o semanas. El diagnstico de la dermatitis por contacto se establece con base en las caractersticas y la distribucin del exantema, as como a partir de la relacin temporal de la exposicin al alergeno sospechoso. Pueden realizarse pruebas con parche para confirmar el diagnstico. El tratamiento incluye la eliminacin del agente agresor tras la aplicacin de preparaciones tpicas (p. ej., ungentos, cremas con corticoesteroides) para aliviar las lesiones cutneas sintomticas y prevenir las infecciones bacterianas secundarias. Las reacciones graves pudieran hacer necesaria la administracin de tratamiento sistmico con corticoesteroides. Neumonitis por hipersensibilidad La neumonitis por hipersensibilidad, tambin conocida como alveolitis alrgica extrnseca, es una variante de neumopata inflamatoria, que deriva de una respuesta inmunitaria exagerada tras la exposicin a muy diversas partculas orgnicas inhaladas o antgenos relacionados con el medio laboral105. Fue descrita por primera vez por Pepys y cols.106, despus de la exposicin a granos y paja enmohecidos, y se le denomin pulmn del granjero. El agente ofensor se identific como Actinomyces, una bacteria que a menudo se encuentra en el follaje mohoso. El mecanismo fisiopatolgico preciso de la neumonitis por hipersensibilidad sigue sin quedar claro, pero la evidencia respalda la participacin de respuestas inmunitarias de los tipos III y IV105. Las personas muestran concentraciones elevadas de IgG especfica contra el antgeno en el suero, adems de infiltracin celular mixta y formacin de granulomas107. Las clulas T1A parecen desempear un papel esencial en el desarrollo de la enfermedad, debido a la produccin y liberacin de TNF, IFN-, IL-12 e IL-18 en el tejido pulmonar108, 109. Los sntomas, que incluyen esfuerzo respiratorio, tos seca, escalofro y fiebre, cefalea y malestar general, suelen comenzar varias horas despus de la exposicin y desaparecen en cuestin de horas, luego de la eliminacin de los antgenos sensibilizadores. Sin embargo, se refieren secuelas a largo plazo. El diagnstico de la neumonitis por hipersensibilidad se basa en la existencia de un antecedente adecuado (laboral o de otro tipo) de exposicin a antgenos potenciales. La tomografa axial computarizada del trax revela reas de vascularidad lobar y presencia de ndulos centrolobulillares107. La eliminacin del agente lesivo y la administracin oral de corticoesteroides son los nicos tratamientos disponibles.