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BCM I

[DOCENTE: DOCTOR JOS LUIS MEDINA MEDICINA USS]

Reparacin Tisular
Tipos de Clulas
Uno de los criterios segn el cual podemos clasificar a las clulas es de acuerdo a la capacidad que
tienen de proliferar o su relacin con el ciclo celular. De acuerdo al criterio anterior tenemos:

Clulas Lbiles: Son clulas que estn en continua proliferacin. Estas clulas estn
continuamente reemplazando a las clulas que se destruyen en condicin fisiolgica o
patolgica. Se ubican en tejidos que realizan un continuo reemplazo celular tales como el
tejido epitelial, tejido esplnico, linfoide, hematopoytico.

Clulas Estables: Son clulas que se encuentran en un estado latente. Poseen una alta
capacidad proliferativa, pero generalmente no se replican, ya que se encuentran en
estado G0. Pueden comenzar a proliferar cuando son estimuladas por un factor de
crecimiento liberado por algn estimulo fisiolgico o por noxa (estmulo en condicin
patolgica). Tambin se describen como clulas con capacidad de reconstruir el tejido
daado. Algunos ejemplos celulares con estas caractersticas seran clulas
parenquimatosas del hgado, pncreas y rin; clulas mesenquimales, fibroblastos,
clulas musculares lisas y clulas endoteliales. En el caso del hgado, en el hepatocito se
destaca su gran capacidad proliferativa, la cual no se utiliza en condiciones fisiolgicas; de
hecho generalmente slo prolifera un hepatocito en cada 10.000 o 20.000. Tambin lo
vemos en el msculo liso. En el caso del tero, podra estar toda la vida del mismo
tamao, pero en la gestacin el tero necesita proliferar y crecer, as que el tero crece
por hiperplasia e hipertrofia, y el proceso es fisiolgico.

Clulas Permanentes: son clulas que definitivamente no se dividen pues se han salido
del ciclo celular. Pertenecen a este grupo: la neurona, el miocito del msculo cardiaco y el
msculo esqueltico. Aunque en ciertos estudios se ha publicado que la neurona si tiene
capacidad de proliferar, pero en realidad no lo hace: Esta clula puede regenerar parte de
su estructura, puede reparar su axn, pero no puede replicarse ni producir neuronas
nuevas. Otro punto importante es que estos estudios son realizados in vitro, en
condiciones muy diferentes a las del organismo vivo. Otro tipo de clula permanente son
los miocitos, cuando estos mueren no los recuperamos. Muchos pacientes tienen
ateromas en las arterias coronarias y producto de estrs o ejercicio intenso puede ocurrir
la formacin de un coagulo que lleva a una isquemia de tipo aguda y la respuesta celular
que subsigue es la necrosis, y el cuadro clnico nos lleva a infarto agudo del miocardio
(IAM), como sabemos la mortalidad es muy alta y en los pacientes que sobreviven este
evento, por obligacin debe haber ocurrido el proceso de reparacin tisular.

Felipe Ignacio Glvez Muoz | 2 Ao Medicina 2013

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Reparacin Tisular
A grueso modo se puede definir como el reemplazo de clulas muertas, o que en un momento
faltan, por clulas vivas. Ahora, si el reemplazo de dichas clulas muertas es en un 100% por
clulas del mismo tipo celular hablamos de Regeneracin, la cual mantiene la funcin del tejido;
en cambio si las clulas daadas de forma irreversible son reemplazadas por tejido conectivo,
fibroblastos o protenas de la MEC hablamos de Cicatrizacin, lo cual implica a su vez prdida de
la funcin del tejido daado. La presencia de un agente injuriante crnico sobre un tejido provoca
un continuo proceso cicatrizante, lo que lleva progresivamente a una fibrosis tisular, que lleva a
una insuficiencia del tejido. Otro dato a considerar es que la regeneracin exige proliferacin
celular.
La cicatrizacin se inicia muy tempranamente, inmediatamente despus de que ocurre la
inflamacin, y termina milisegundos despus que dicha inflamacin desaparece. El lapsus que
separa la inflamacin con el inicio de la cicatrizacin es de solo unos pocos milisegundos. Si por
alguna razn la inflamacin se prolonga: la cicatrizacin no finaliza.
La cicatrizacin no exige que la clula propia del tejido prolifere, pero igualmente puede ocurrir. La
cicatrizacin continua provoca fibrosis en un tejido, que es una gran acumulacin de tejido
conectivo producto del dao crnico.
En una Hepatectoma Parcial, el tejido heptico remanente prolifera y se recupera el tamao,
peso, nmero de clulas y la funcin original del rgano mediante una hiperplasia compensadora
o compensatoria y con un pequeo grado de hipertrofia debido que las clulas son latentes (estn
en fase G0) y la Hepatectoma acta como estmulo para que dichas clulas ingresen al ciclo
celular. La edad influye en esta regeneracin pero no demasiado, ya que la edad influye
mayormente en la reparacin de tejido seo, teniendo poca participacin en la cicatrizacin y an
menos en regeneracin. Ahora, podemos dividir la cicatrizacin en dos tipos: Por Primera
Intencin o Por Segunda Intencin o cicatrizacin de unin primaria y cicatrizacin de unin
secundaria
La cicatrizacin de unin primaria o de primera intencin es la ms simple de todas (cicatrizacin
es lo mismo que la palabra curacin). Implica una cicatrizacin de una herida quirrgica limpia,
que no est infectada y que ha sido aproximada por sutura, en el caso contrario (que los bordes no
sean aproximados y haya mucho tejido necrtico o infeccin), ocurre una cicatrizacin de segunda
intencin.
A las 24 horas se puede observar en la lesin:
Los bordes de la herida.

Infiltracin leucocitaria (en este caso neutrfilos que son propios de los procesos
inflamatorios agudos).

Formacin de cogulos, que es un proceso que ocurre dentro de la cicatrizacin y dura


unos cinco minutos.

Costra en la superficie (la costra es el coagulo deshidratado).

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Aparecen fibroblastos que comienzan a proliferar.

Comienzan a dividirse las clulas del endotelio en direccin al foco.

Se inicia la angiognesis con la formacin de pequeos brotes o yemas vasculares. Cuando


el vaso sanguneo est formando los brotes o yemas capilares, las clulas endoteliales
empezaran a migrar, y al ir migrando, se van separando. Por lo tanto, este vaso sanguneo
es muy permeable (mecanismo de aumento de permeabilidad). Este desplazamiento
puede ser tal, que las clulas pueden llegar a escaparse del vaso. Por eso el tejido se
vuelve muy rojo o rosado, producto de la formacin de brotes y tambin por la presencia
de glbulos rojos.

En este tejido pronto se puede reconocer el tejido de granulacin con todos sus
constituyentes: los fibroblastos y macrfagos. Aqu la capa de clulas epiteliales empiezan
a proliferar y a dirigirse en sentido contrario. El tejido de granulacin es bastante frgil,
friable, porque es muy edematoso. Aqu ya se puede observar la formacin de una capa
de clulas epiteliales en la base, la cual es bastante delgada.

Con el tiempo se puede observar que los brotes capilares desaparecieron. Viene la etapa
que se llama mantenimiento de la equidad, la que se caracteriza por dos cosas:
o Desaparecen los brotes capilares.
o Acumulacin de colgeno (Se inicia al 3 da y tiene su mximo nivel o peak al 10 da).

El colgeno no es la primera protena que se sintetiza en este proceso, sino que es el proteoglicn
(heparn sulfato, condroitn sulfato, queratn sulfato). A las 24 horas la zona se llena de agua
(exudado), por lo que se deben sintetizar protenas con una alta afinidad por el agua, lo cual es
una caracterstica de los proteoglicanos debido a que presentan grupos sulfato. Se acumula una
gran cantidad de colgeno formndose uniones fibrosas. El epitelio vuelve a su estado anterior, el
normal. Pero si esto fuera piel, sera una cicatrizacin. En cambio, de mirar el epitelio, se podra
decir que sufri un proceso de regeneracin, porque viene de las mismas clulas. Como el tejido
epitelial se reemplaza con el mismo tipo celular se est hablando entonces de regeneracin. Las
diferencias fundamentales que se observan entre la cicatrizacin por unin primaria y secundaria,
en primer lugar est dada por los poros. Las heridas por unin secundaria producen retraccin de
la cicatriz, la llamada cicatriz fea. Aparte de eso, no existe ninguna otra diferencia significativa.
Es el colgeno la protena que retrae la herida.
Entre los 3-7 das despus de la formacin de la herida se observan los siguientes hechos:

Angiognesis Activa: Formacin de yemas o brotes capilares.


Formacin del tejido de granulacin, el cual corresponde a un tejido especfico de la
cicatrizacin, y cuyos componentes son: macrfagos, fibroblastos y capilares (vasos
sanguneos).
A partir del 3 da se inicia la sntesis de colgeno.
Luego del Cuarto da ya no hay neutrfilos sino que hay macrfagos. Esto se debe a que
los neutrfilos han muerto y con ello llegan monocitos que se diferencian en macrfagos
que fagocitarn los restos celulares. El neutrfilo inicialmente muere por autolisis, y
cuando ya no es necesaria su funcin muere por apoptosis.
Felipe Ignacio Glvez Muoz | 2 Ao Medicina 2013

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Se agregan 4 protenas a la Membrana Basal:


o Colgeno IV.
o Heparina.
o Heparn Sulfato.
o Entactina o Nidgeno.
Se debe destacar que el mayor aumento o tasa de proliferacin de fibroblastos ocurre en
el da 10.

Qu eventos celulares permiten reconocer a una herida?


Eliminacin y proliferacin de clulas, angiognesis, quimiotxis, sntesis y degradacin del ADN.
Qu clula es la que migra?
Los leucocitos, polimorfonucleares (PMN), monocitos, las clulas endoteliales, fibroblasto, la clula
epitelial.
Qu clula prolifer?
La clula epitelial, endotelial, fibroblasto (quizs la ms importante)
Qu clula se diferenci?
- El monocito que se transformo en macrfago.
- Las clulas epiteliales de la base crecen en sentido ascendente y luego se queratinizan
diferencindose y formando distinto estratos.
- Angiognesis, por la formacin de nuevos capilares; La quimiotaxis determina la direccin del
crecimiento de las clulas endoteliales.
Qu clula sufre apoptosis?
Las clulas de los capilares. Los neutrfilos cuando se encuentran trabajando se mueren por
autolisis, que es un tipo de necrosis, pero cuando dejan de ser necesarios, se mueren por
apoptosis.
Si hay un foco inflamatorio, se
liberan factores quimiotcticos, los
que hacen que la clula migre en
cierto sentido. La MEC se tiene que
sintetizar, pero tambin se tiene
que degradar, proceso que se
conoce como recambio de la matriz
extracelular. Esto ocurre en todos
los procesos, sean fisiolgicos o
patolgicos, en el cual exista una
regeneracin de un tejido. En la
embriognesis, al igual que en la
regeneracin y cicatrizacin, la
matriz se sintetiza y se degrada.
Tiene que haber degradacin de la
MEC porque las clulas tienen que
migrar y la nica manera de hacerlo
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es degradando esta matriz. Si la clula prolifera, tambin se tiene que degradar, para que estas
puedan ocupar su espacio. Hay otra serie de procesos involucrados como la coagulacin en el que
la clula genera una cascada de reacciones enzimticas involucrando apoptosis y necrosis.
Todos los procesos celulares tienen que ser regulados por las protenas de la MEC u otras que
tambin participan. Por lo tanto, es necesaria una interaccin entre la clula y su matriz
extracelular. Tambin es importante la interaccin clula-clula dentro de un tejido, por ejemplo,
en caso de una lesin. Tambin hay una interaccin entre la MEC y los factores de crecimiento
(GF). Estos GF estarn donde sea necesario que estn, por ejemplo: se encuentran en la MEC
como factores pre-formados, encontrndose latentes para ser activados una vez que son
liberados de la MEC.
Algunos efectos de los factores de crecimiento se deben a que no slo participan en la
proliferacin celular, sino que tambin participan en una gran serie de procesos. En el proceso de
cicatrizacin se necesita de una serie de protenas que forman parte de la MEC, entre las ms
conocidas figuran:
Laminina
Fibronectina
Colgeno
Proteoglicano
Qu factores de crecimiento participan?
Varios, principalmente:
PDGF (FCDP) : Factor de crecimiento derivado de plaquetas
bFGF (bFCF) : Factor de crecimiento de fibroblasto bsico
EGF (FCE) : Factor de crecimiento epidermal
TGF (FCT) : Factor de crecimiento de transformacin
TGF (FCT) : Factor de crecimiento de transformacin
VEGF (FCEV) : Factor de crecimiento del endotelio vascular
Participan adems una serie de interleucinas, mayoritariamente:
IL-1
TNF-
Los factores de crecimiento intervienen en todos los procesos moleculares desarrollados por las
clulas. La siguiente tabla resume a cada uno de estos factores y los roles que desenvuelven en los
procesos celulares, encontrndose la gran mayora latentes en la MEC esperando ser liberados en
respuesta al dao celular:

Factores principales en la Curacin de las Heridas


Quimiotaxis de monocitos
Migracin de fibroblastos
Proliferacin de fibroblastos
Angiognesis
Sntesis de Colgeno
Secrecin de Colagenasa

PDGF, bFGF, TGF-.


PDGF, bFGF, TGF-, EGF, TNF.
PDGF, bFGF, EGF, TNF.
bFGF, VEGF.
PDGF, TGF-, TNF.
PDGF, bFGF, TGF-, EGF, TNF.

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Angiognesis
Corresponde a la neoformacin de capilares sanguneos a partir de vasos preexistentes. Participan
2 factores de crecimiento importantes: el Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VEGF) y
el Factor de Crecimiento Fibroblstico Bsico (bFGF). Estos factores se encuentran en la MEC en
estado de latencia esperando a ser liberados, lo cual ocurre mediante el dao tisular, quedando
libres de las protenas de la MEC con lo cual se activan inmediatamente. Estos factores actan
sobre la clula endotelial provocando:
1. Produccin de Metaloproteinasas de Matriz, por ejemplo colagenasas. Esto permite la
degradacin de la membrana basal, lo cual debe ser lo primero que ocurra en toda
angiognesis).
2. Migracin: a medida que van migrando van proliferando.
3. Proliferacin
4. Diferenciacin o Maduracin de la clula Endotelial.
Estos 4 sucesos exige la angiognesis y son causados por los factores de crecimiento antes
mencionados, los cuales al ser liberados estimulan a la clula endotelial. Al haber dao se forman
los brotes o yemas vasculares a partir de capilares preexistentes. En el resto de los procesos de
cicatrizacin van a participar los dems factores de crecimiento siendo el ms importante (o
comn ya que est presente en todos ellos) el factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGF.

Factores que Modifican el Proceso Reparativo


Principalmente son 8 factores que modifican el proceso reparativo, y se clasifican como factores
locales y factores generales. Estos factores retardan la cicatrizacin, es decir, prolongan el
proceso en el tiempo hasta alrededor de 2 meses. Recordemos que el procesoreparativo en
condiciones normales debera durar entre 3 a 4 semanas.
1. Factores Locales
Infecciones:
Es el factor ms importante debido principalmente a su gran frecuencia en la poblacin. Al no
eliminar al agente injuriante, la infeccin mantiene o perpeta el proceso inflamatorio
retardando la cicatrizacin. Esto lo hace mediante la produccin y liberacin de injuriantes que
pueden ser endgenos o exgenos, los que mantienen el proceso inflamatorio al producir
dao celular.
a. Injuriantes Endgenos:
ERDOs y enzimas lisosomales (producidas por leucocitos). Estas sustancias provocan
dao celular.
b. Injuriantes Exgenos:
Toxinas liberadas por el agente infeccioso (parsito, virus, hongo, bacteria). Si fuera
una bacteria se liberara endotoxinas (LPS) o exotoxinas.

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Presencia de Tejido Necrtico


El tejido necrtico libera enzimas lisosomales al medio extracelular, provocando inflamacin
con lo cual se retarda en el tiempo el proceso de cicatrizacin. Es por ello que dicho tejido
debe ser removido ya sea por accin de los macrfagos o por un profesional del rea de la
salud capacitado para el procedimiento. Adems, el tejido necrtico tiene una alta
probabilidad de ser colonizado por agentes infecciosos, lo cual provocara un doble foco de
retardo para la cicatrizacin

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Cuerpo Extrao
La respuesta frente a un cuerpo extrao tiene dos posibilidad: inducir o no respuesta
inflamatoria. Si el cuerpo extrao induce respuesta inflamatoria en el organismo, retarda la
cicatrizacin; en cambio, si no induce a una respuesta inflamatoria el organismo lo encapsula.
El tipo de respuesta depende de la calidad o naturaleza del cuerpo en cuestin.

Disminucin del flujo sanguneo (Isquemia Local)


No llegan los nutrientes y oxgeno necesario para producir el tejido cicatrizal, el cual los
requiere en altas cantidades por ser un tejido metablicamente muy activo.

Se observa principalmente en pacientes diabticos los cuales forman ateromas en las


extremidades, principalmente en las inferiores. Estos ateromas son causantes de isquemia
crnica lo cual causa una muy mala respuesta inflamatoria y una mala cicatrizacin,
manifestndose en el cuadro del pie diabtico.
Evolucin del pie diabtico: Comienza por un dao tisular provocado, por ejemplo, por una
piedrecilla en el zapato o por cortarse mal las uas o no secarse bien los pies favoreciendo la
proliferacin de hongos. El tejido daado responde al agente injuriante mediante una Respuesta
Inflamatoria de muy mala calidad que no cumple su objetivo, por esto se denomina Inflamacin
Atpica. Esta inflamacin atpica conduce a Necrosis que puede evolucionar a Gangrena trayendo
como consecuencia la Amputacin de la extremidad.

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La inflamacin atpica est determinada por 4 factores que se dan en la diabetes, los
cuales son:
- Isquemia Crnica
Causada por ateromas y es la principal causa de la inflamacin atpica.
- Glicacin de protenas
Causada por un exceso de glucosa (hiperglicemia) crnico o mantenido en el
tiempo.
- Leucocitos Flojos
- Neuropata Perifrica
Existen varios mecanismos por los cuales se provoca neuropata, pero el ms importante
es la formacin de una sustancia txica llamada sorbitol, lo que produce desencadena
finalmente la desmielinizacin de la fibra nerviosa (se pierde la mielina).
Este sorbitol se produce a partir de la glucosa, por lo que el mecanismo fundamental de la
neuropata tiene que ver con el exceso mantenido de glucosa: La Hiperglicemia.
Obviamente la glucosa puede ingresar a la clula de Schwann, que es una clula
productora de mielina en el SNP. Estas clulas forman sorbitol por la accin de una enzima
que poseen y que se denomina aldosa reductasa Por qu ocurre eso? Porque aqu hay
transportadores, GLUT-2 que transportan glucosa independientemente de la presencia de
insulina. Entonces el exceso de glucosa se transmite al interior de la clula de Schwann por
medio de estos transportadores, formndose la molcula de sorbitol la cual tiene la
propiedad de ser soluble pero a la vez ser una sustancia impermeable, provocando dao y
muerte celular, llevando por supuesto a la prdida de la mielina (desmielinizacin).
Adems sta molcula no puede ser eliminada de la clula ya que no existe un
transportador capaz de llevarla hacia el medio extracelular. Es una molcula
osmticamente activa, lo que colabora en la lisis celular.
Glucosa

Sorbitol

Lisis clula
de Schwann

Prdida de
la funcin

Neuropata

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Debemos dejar en claro que la inflamacin atpica es quien produce finalmente la necrosis, y que
la isquemia lo hace de manera indirecta.Esto se debe a que la isquemia es crnica, y sin embargo
pueden pasar 15 aos sin que ocurra necrosis; por lo tanto, la isquemia como tal no provoca la
necrosis, sino que debe ser la inflamacin atpica.
Pero Cmo esta isquemia puede provocar necrosis? Qu produce la Necrosis?
En la inflamacin tpica el flujo sanguneo debe aumentar aproximadamente 10 veces como
mnimo. En un paciente diabtico, su flujo sanguneo se encuentra disminuido entre 0.2 0.3
veces (si lo normal fuera 1), y cada da que pasa el aumento para la inflamacin puede llegar hasta
3, lo que a veces es suficiente para evitar la necrosis por mala inflamacin. Si el diabtico tiene
flujo de 0.2, los ateromas no permiten que ste suba a 2, es decir, los ateromas impiden
aumentar el flujo sanguneo, produciendo un desbalance entre lo que llega al tejido y lo que se
necesita, aumentando el lado de las necesidades y con ello la produccin de necrosis.
2. Factores Generales.
Edad
En general es el menos importante de todos ya que casi ninguna de las funciones celulares se
ven afectadas directamente por la edad. Sin embargo, la cicatrizacin sea se ve gravemente
afectada por la edad. En otros tejidos no influye mayormente.

Glucocorticoides
Inhiben la inflamacin y con ello retardan la cicatrizacin. Es una accin indirecta. El proceso
de la inflamacin es inhibida mediante la inhibicin de la enzima Fosfolipasa A2 evitando as la
liberacin de Acido Araquidnico. Inhiben la activacin del NFKB (Factor Nuclear de
Transcripcin Kappa Beta) el cual estimula la transcripcin de genes que codifican para
citoquinas (IL-6 y TNF-).

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Sin embargo, tambin existe un mecanismo directo de accin de los glucocorticoides:


inhibiendo la proliferacin celular de prcticamente todaslas clulas, en este caso del
fibroblasto, e inhibiendo la produccin de protenas de la MEC. Sin embargo ste proceso le
abre las puertas a los microrganismos que se encuentran encapsulados en el cuerpo.

Nutricin Alterada Dficit de Nutrientes


o Dficit de protenas
Si hay dficit de protenas se disminuye la produccin de todos los factores proteicos
que participan en la cicatrizacin, como por ejemplo la disminucin de la produccin
de la MEC y la inhibicin de la sntesis de factores de crecimiento.
o

Dficit de Metionina
La metionina es importante para sintetizar el grupo sulfato, el cual a su vez es de gran
importancia para la sntesis de proteoglicanos. Por lo tanto, un dficit de este
aminocido disminuye la produccin de proteoglicanos. Adems hay que tener
presente que la metionina es el primer aminocido en la formacin de toda cadena
proteica, por lo que un dficit de sta afectara la produccin de todas las protenas.

Dficit de Vitamina C
La vitamina C es necesaria para la produccin de colgeno, por lo que su dficit
disminuye la produccin de colgeno ya que es un cofactor enzimtico para la
hidroxilacin de la cadena polipeptdica que da origen al colgeno.

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Enfermedades Sistmicas
Si se afectan los leucocitos de manera cuantitativa o cualitativamente, se afecta la
cicatrizacin.

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Regeneracin Heptica
Ya sabemos que existen dos maneras de reparar los tejidos: mediante regeneracin o
cicatrizacin. La capacidad que tienen algunas clulas o tejidos para regenerarse est muy bien
representada por las clulas hepticas y el tejido heptico, que es capaz de regenerarse. Esto
significa que si el hgado es extirpado parcialmente (ya sea por un cncer heptico, algn parsito,
quiste hidatdico, necrosis local, o tambin por un trasplante), el tejido heptico remanente sano
es capaz de crecer hasta recuperar la masa, volumen y el nmero original de clulas.
La regeneracin heptica puede ser estudiada en fisiopatologa desde dos puntos de vista.
Primero, como un proceso en el cual se observa fundamentalmente una respuesta celular
adaptativa como lo es la hiperplasia; y segundo, como un mecanismo de reparacin tisular.
Este proceso tiene algunas etapas: primero se realiza la hepatectoma parcial, luego hay una
proliferacin que provoca una hiperplasia compensatoria. La regeneracin heptica es una
respuesta del Tejido Heptico, y no una respuesta celular ni de un rgano.
La hiperplasia compensatoria que se realiza en esta respuesta tisular es de carcter fisiolgico; en
cambio, la regeneracin heptica en s es un Proceso Patolgico. La hiperplasia compensadora es
considerada fisiolgica porque en ella las clulas proliferan de manera normal y extremadamente
controlada. Estas clulas proliferan hasta que se consigue el tamao original ya que todo est
perfectamente controlado. La relacin que existe entre las nuevas clulas hepticas es
exactamente igual a las del tejido original, tanto en la funcin, nmero, tamao y proporcin. Por
lo tanto, debemos decir que este proceso es armnico.
En cambio, la regeneracin heptica es un proceso patolgico, ya que la nica manera de que
ocurra es extirpar parcialmente el hgado mediante la ciruga lo que corresponde a una noxa. Es
importante mencionar que al momento de la ciruga se debe asegurar de que queden lbulos
hepticos remanentes sanos.
La extraordinaria capacidad que tiene el tejido heptico para regenerarse tiene importancia en
mltiples aspectos:
o
o

Importancia biolgica
Representa un modelo de regeneracin celular normal in vivo.
Biolgica-Clnica
Sirve como modelo de comparacin con otros procesos proliferativos, tanto normales
como anormales. La podemos comparar, por ejemplo, con la proliferacin que ocurre
en la embriognesis (que es normal), y tambin con procesos proliferativos anormales
como los tumores, las neoplasias, y ver las diferencias y semejanzas, como qu
sucesos se producen en un caso y en otro, qu gen se expresa en una u otra situacin,
qu gen est sobreexpresado, activado, inactivado, etc.
Clnica
Tanto el tejido heptico humano como el de otras especies pueden regenerarse luego
de ser extirpado parcialmente, lo que permitira el estudio y utilizar los resultados en
la confeccin de nuevos tratamiento contra, por ejemplo, neoplasias.
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Los trasplantes hepticos pueden clasificarse segn el donante: donante vivo o donante muerto.
Cuando el donante est muerto por lo general se trasplanta el hgado completo (aunque tambin
puede hacerse una extirpacin parcial del hgado), en cambio cuando el donante se encuentra vivo
es obligacin realizar una hepatectomia parcial del hgado. El hgado anatmicamente presenta
dos lbulos, derecho e izquierdo, siendo el derecho ms grande que el izquierdo. Es ms fcil en
ciruga deshacerse del derecho y dejar slo el izquierdo. Despus de la extirpacin parcial del
hgado ningn lbulo heptico es neoformado, sino que los lbulos remanentes crecen
fundamentalmente por hiperplasia con un leve grado de hipertrofia, hasta recuperar el tamao,
masa y funcin original. Sin embargo, el hgado pierde su forma anatmica.
Se debe remarcar que en el caso de que durante la ciruga se dae casualmente parte del lbulo
remanente, se produce sobre peste una cicatrizacin. El lbulo trasplantado se adapta al
organismo al cual se implanta de acuerdo a su peso, estatura e IMC.

Aspectos Generales de la RH Inducida por Hepatectoma Parcial

Por lo menos debe extirparse entre un 10-20% para inducir una regeneracin heptica. Si se
extirpa un porcentaje menor al anteriormente indicado no sera detectada la prdida de
clulas, por lo que no se induce la proliferacin celular. As como existe un mnimo existe
tambin un valor mximo de tejido que se puede extirpar, que corresponde aproximadamente
a un 80% del tejido heptico, el cual est dado por el porcentaje de reserva funcional del
rgano, es decir, el porcentaje de clulas que requiere el rgano para realizar sin problemas
sus funciones. Todo rgano tiene reserva funcional, y en el hgado el 20% de sus clulas
trabaja y el resto, un 80%, queda como reserva. Si se extrajera ms que este porcentaje el
hgado no alcanza a cumplir sus funciones, por lo que se cae en una insuficiencia heptica
fulminante.

Si en el hombre un lbulo representa el 40%, y el otro el 60%, y se extirpa slo el 20%,


claramente lo que se hizo fue daar un lbulo, por lo que ya no habr una regeneracin, sino
una cicatrizacin del hgado.

Regeneracin del hgado y Regeneracin Heptica no son lo mismo. La Regeneracin del


Hgado se refiere a la regeneracin del rgano completo en caso de que se haya extirpado, es
decir, se refiere a una neoformacin heptica a partir de nada, lo cual no se da en nuestra
especie. En cambio, regeneracin heptica corresponde a un aumento o crecimiento de los
lbulos remanentes, fundamentalmente por medio de una hiperplasia compensatoria y
perdiendo la forma anatmica.

Existe una relacin directamente proporcional entre el Tamao de la Hepatectoma Parcial y el


grado de sntesis de ADN, es decir: a mayor extirpacin de tejido heptico mayor sntesis de
ADN. La sntesis de ADN, en el caso de la rata, comienza de 12-14 horas despus de la
hepatectoma, y un poco ms tarde en el hombre y en el ratn. Esta hora est definida, ya que
el proceso es extremadamente controlado.

No se produce inflamacin en el hgado remanente, porque la HP implica quedarse con


lbulos hepticos intactos, por lo que no se observa inflamacin en los lbulos remanentes.
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En la mayora de los casos, la necrosis causante de la decisin de realiza una HP se presenta en


el lbulo derecho.

En ratas se ha observado que el hgado en regeneracin dobla su peso a los 2 o 3 das despus
de la HP.

La sntesis de ADN de los hepatocitos comienza alrededor de 12 a 14 horas despus de de la


HP alcanzando su peak mximo de sntesis entre 20 a 24 horas despus de la reseccin.
(Vlido en ratas).

El crecimiento heptico se detiene inmediatamente cuando el hgado en regeneracin alcanza


su masa original
o Rata 1 semana.
o Ratn 2 semanas.
o Humano alrededor de un mes. Es variable ya que depende del lbulo que ha
quedado remanente y de la nutricin de la persona. El lbulo derecho demora
alrededor de un mes.

Si uno estudia la sntesis de ADN en un grfico Sntesis de ADN v/s Tiempo despus de P.H.,
debiramos encontrar una curva que comienza a aumentar de 12 a 14 horas despus de P.H., con
un peak mximo de sntesis de ADN a las 20-24 horas. Esto es cuando estudiamos poblacin total
de clulas hepticas, pero tambin podemos estudiarlo segn los tipos de clulas que podemos
encontrar en el hgado, que son: Hepatocitos, Clulas de Kpfer, Clulas Endoteliales, Clulas
Epiteliales, Lipocitos Hepticos (clulas de ITO, o clula estrellada) y Mastocitos
Si uno estudia las distintas poblaciones, no todas proliferan al mismo tiempo. El hepatocito, por
ejemplo, sigue la curva normal del grfico. Luego prolifera el resto de las clulas. La primera es el
hepatocito, y la ltima es la clula endotelial. Entonces, la sntesis de ADN comienza a las 12-14
horas despus de P.H., y los hepatocitos alcanzan el peak, al igual que las clulas totales, de 20 a
24 horas despus de P.H. Las Clulas No Parenquimales (NPC, que son todas las clulas excepto los
hepatocitos, que son parenquimales) proliferan todas a distinto tiempo.
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Podemos comparar este proceso y su velocidad, con la velocidad de crecimiento de un tumor. Si


comparamos la velocidad de crecimiento de un tumor maligno y uno benigno, el tumor maligno
crecer mucho ms rpido que el benigno. Sin embargo, la proliferacin celular de la RH es mucho
ms rpida que cualquier proceso proliferativo tumoral.
Los Factores de Crecimiento tienen un rol fundamental en la iniciacin y finalizacin controlada de
la proliferacin celular, por lo cual se postula que en la regeneracin heptica deben participar
factores que estimulen la proliferacin celular, y tambin factores que inhiban la proliferacin
celular. Dentro de los ms importantes tenemos:

HGF (Factor de
Crecimiento
Heptico)
Estimulan
Proliferacin
Celular

TGF- (Factor de
Crecimiento
Transformante )
EGF (Factor de
Crecimiento
Epidermal)

Factores de
Crecimiento
Inhiben
Proliferacin
Celular

TGF- (Factor de
Crecimiento
Transformante )

Indudablemente, estos factores de crecimiento actan en el hgado remanente. Partiendo desde


este punto, nosotros tenemos distintas posibilidades para que existan niveles apropiados del
factor de crecimiento en el tejido heptico. Una de las posibilidades es la expresin gnica, que
es la sntesis de los factores de crecimiento, ya sea en el hgado o en otro rgano, como por
ejemplo el pulmn, el bazo o el rin. Estos rganos reciben seales que indican que el hgado ha
sido extirpado parcialmente (A).
La otra posibilidad es que por alguna razn el factor de crecimiento empiece a aumentar su
concentracin en la sangre despus de la hepatectoma (B). Para que ste mecanismo sea
importante o para que verdaderamente funcione debe ir acompaado por la captacin del factor
de crecimiento por el tejido heptico remanente (C), es decir, tiene que existir un aumento de la
captacin del factor de crecimiento heptico que est en la sangre por el hgado remanente.
Un cuarto mecanismo es que el factor de crecimiento se encuentra preformado (D) pero se
encuentra guardado de forma inactiva en la MEC. Despus de la hepatectoma entonces tenemos
que liberar el factor de crecimiento heptico. Algunos factores se vuelven activos al ser liberados

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de la MEC, en cambio, hay otros que adems de ser liberados deben ser activados mediante un
procesamiento proteoltico.
El mecanismo ms importante, obviamente, es el D. Los factores de crecimiento estn donde
nosotros queremos que estn, estn ya en los rganos, ah, preformados, unidos a la MEC y lo
nico que tenemos que hacer es liberarlos.

Todo lo anterior sirve para explicar lo siguiente. El HGF estimula la sntesis de ADN y la
proliferacin celular de las clulas hepticas tanto in vitro como in vivo, y su concentracin
plasmtica aumenta inmediatamente despus de la HP (en cirrticos su concentracin habitual se
encuentra muy alta). El hgado normal y el hgado en regeneracin pueden captar el HGF desde el
plasma

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Hay entonces una serie de evidencias que indican que el HGF es muy importante en la
regeneracin heptica, por ejemplo: la concentracin plasmtica de HGF aumenta
inmediatamente despus de una hepatectoma parcial. El aumento se empieza a detectar a los
15 minutos despus de la hepatectoma y el peak mximo est entre la 1 y las 2 horas. El nivel
basal del HGF, en una escala relativa, de 5 sube a 250, aumentando 50 veces su concentracin, y el
aumento comienza a los 15 minutos y alcanza el peak mximo 1 o 2 horas post HP. Otra evidencia
que apoya el rol de HGF es que en los cirrticos el nivel de HGF se mantiene alto.
La sntesis de ADN, que comienza ms menos a las 12 horas y su pick mximo est entre 20 24
horas post HP, por lo que el aumento de HGF debe ocurrir antes de dicho rango de tiempo. La
sntesis de ADN es importante para la proliferacin celular, por lo que el aumento de HGF debe
ocurrir antes de la sntesis de ADN o antes de la proliferacin celular, o a ms tardar juntos. Pero
en este caso es mucho antes el aumento del HGF. Hay cosas aqu que llaman la atencin, por
ejemplo el aumento de HGF en la sangre ya comienza a aumentar a los 15 minutos y el pick a la
hora.
El HGF comienza a expresarse en el hgado (mirando el ARNm), a las 3 horas y la expresin mxima
de este mensajero es a las 12 horas. Y el primer rgano donde se sintetiza el HGF despus de la
hepatectoma es el hgado. Entonces si el primer rgano donde se sintetiza el HGF y su sntesis,
medida a travs del ARNm comienza a las 3 horas, el aumento a los 15 minutos de HGF plasmtico
no puede deberse a sntesis de nueva protena. Adems que se necesitan mnimo 30 minutos para
que se empiece a sintetizar cualquier protena. Esto significa que ese HGF tiene que estar ya
preformado y simplemente es liberado a la sangre.
Para que este mecanismo sea importante, el aumento de la concentracin del HGF en la sangre,
tiene ir junto con el aumento de la captacin de las clulas hepticas. Se midi la captacin del
HGF por el hgado normal y por el hgado en regeneracin. Para que fuera importante, la captacin
por el hgado en regeneracin debera aumentar varias veces, 5 o 10 veces, pero se midi y se vio
que la captacin aumenta slo al doble. Por lo tanto este aumento en la sangre no tiene tanta
importancia como mecanismo para inducir la proliferacin celular.
Lo otro que dijimos respecto a la expresin del ARNm para el HGF tanto en el hgado como en
otros rganos, la expresin deHGF en el hgado comienza antes de la sntesis del ADN, porque la
sntesis comenzaba a las 12 horas y la expresin a las 3 horas. La expresin mxima es a las 12
horas, cuando comienza la sntesis de ADN. O sea, esto es un poquito ms importante que lo
anterior pero de todas maneras no explica que el HGF aumente mucho en la sangre.
Otro antecedente, en el mecanismo D, sabemos que una gran cantidad de HGF est unido en
forma inactiva a la MEC heptica y tiene que ser liberado despus de la hepatectoma. Tambin
sabemos que el HGF se sintetiza y se une a la MEC de forma monomrica, la cual es la forma
inactiva. Sin embargo el HGF tiene un puente disulfuro, el cual mediante un procesamiento
proteoltico se corta formando un dmero el cual es activo. Quien corta el HGF es una proteasa.
Entonces, cuando el HGF se libera de la MEC aun no es activo, tiene que venir esa proteasa y
cortarlo para que sea activo.

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Quien haca ese corte?


Uno de los padres de la regeneracin heptico, Michalopoulos, propuso que la activacin del HGF
lo produca la accin de la enzima uPA (Activador de Plasmingeno tipo uriquinasa Uriquitina).
Despus de la HP se formara un
complejo entre la uPA y su
receptor uPAR [uPA uPAR], el
cual es capaz de unirse a la uPA
aumentando
su
actividad
enzimtica. Este receptor slo
se encuentra en: Hepatocitos,
leucocito y mastocitos. La
actividad de sta enzima tiene 2
roles:

Rol Directo.
Activa directamente el
HGF.

Rol Indirecto.
Degrada la MEC. Para ste rol realiza la funcin que siempre ha realizado: Transforma el
plasmingeno en plasmina, luego la plasmina activa las metaloproteinasas de la MEC que
se encuentran como zimgenos inactivos en la MEC, y una vez que se encuentran en
estado activo stas degradan la matrz (1).

Hay una evidencia de que el uPAR aumenta tambin como protena 5 minutos despus de la HP.

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BCM I

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La actividad de la urokinasa (uPA)


aumenta inmediatamente despus
de la hepatectomia, al igual que lo
hace la cantidad de su receptor en
el tejido heptico remanente. (2).
Sin embargo, la cantidad de uPA
(concentracin) medido como
protena se mantiene constante en
el tejido heptico remanente. Pero
cmo la cantidad de receptor
medido como protena aumenta
tan rpido?
Se sabe que para la sntesis de una protena deben transcurrir mnimo 30 minutos, por lo que una
de las posibles explicaciones sera que los receptores se hayan encontrado internalizados dentro
del tejido antes de la HP, y que al ocurrir dicha HP los receptores se externalizaran (Up
Regulation) (recordemos que cuando se internalizan se denomina Down Regulation y la
transicin entre ambas regulaciones recibe el
nombre de Translocacin) (3).
Cuando la concentracin del ligando aumenta el
receptor se internaliza, en cambio cuando el
ligando disminuye se externalizan sus receptores;
es decir, se puede decir que este proceso
corresponde a un mecanismo de compensacin.
Sin embargo sta explicacin no le gusta mucho al
profe, debido a que se utilizan anticuerpos
policlonales? (miles de anticuerpos) los cuales
reconocen zonas especficas del antgeno que se
denominan eptopes; de sta manera los anticuerpos policlonales aslan el linfocito B que produce
slo un tipo de anticuerpo que reconoce cierta parte de la protena, dando como resultado la
identificacin de la protena ya sea externalizada o internalizada, lo cual demostrara que la
explicacin no podra ser vlida. Otra posible explicacin tampoco podra ser la del ensamblaje de
las distintas partes que forman la protena del uPAR.
La verdad es que todava no existe ninguna explicacin vlida sobre el aumento del receptor del
uPAR. Nosotros tenemos un postulado: est demostrado que el uPAR aumenta en el tejido
heptico despus de la HP, y tambin sabemos que se encuentra en otras clulas como el
leucocito (el cual no juega ningn rol en este cuento ya que no hay inflamacin y con ello tampoco
infiltracin leucocitaria en le regeneracin heptica), y el mastocito sobre el cual se ha estudiado
su cantidad en el tejido heptico. Se esperaba observar un aumento en el n de los mastocitos
despus de la HP utilizando como herramienta la tincin azul de Toluidina, sin embargo los
resultados fueron lo contrario: el n de mastocitos disminuy. Este resultado no descarta la
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participacin del mastocito en la RH ya que se sabe que al activarse se desgranulan y liberan su


contenido, con lo cual se disminuye el recuento de los mismo. Por lo anterior se puede decir que
quizs el mastocito, rico en histamina, heparina y TNF-alfa, participa degradndose, liberando as
su contenido citoplasmtico. Ahora, sabemos que el TNF-alfa juega un rol importante al inicio de la
regeneracin heptica y tambin es un componente del citoplasma del mastocito, por lo que se
cree que el mastocito tiene dos roles en la RH:
-

Se cree que aporta el TNF-alfa al inicio de la RH, ya que no se conoce el origen inicial de
ste factor de crecimiento. Dicho aporte sera realizado por los mastocitos propios del
hgado. El macrfago no lo puede sintetizar ya que no hay infiltracin leucocitaria.

Se cree que despus de la RH el


mastocito externo al hgado llega al
Hgado y no se detecta ya que se
degranula. No hay evidencia que diga
que esto no puede ser as. Por lo
tanto, el aumento del uPAR se dara
(segn este postulado) por la
expresin o externalizacin de dicho
receptor en la membrana de los
mastocitos externos al hgado que
llegan a ste. (4)

Si se utilizan anticuerpos Anti- TNF- no hay regeneracin heptica.


Se realiz un experimento con ratones transgnicos mutados para el receptor 1 de TNF-, y en
otros se realiz el uso de anticuerpos anti-TNF-. El resultado observado es que la Regeneracin
heptica se inhibe. Por lo tanto, la Hepatectoma libera TNF-, el cual produce la capacitacin de
los hepatocitos debido a que activa al NFkb (por aumento de TNF- y IL-6). La produccin inicial del
TNF- es lo hermosos y desconocido. Como ya hemos dicho: la fuente inicial de sta citoquina
sera el mastocito. En la capacitacin de los hepatocitos ocurre una transcripcin de genes para
citoquinas y para protooncogenes como C-fos, C-jun y C-myc, los cuales participan y aumentan la
proliferacin celular, produciendo la tan ansiada regeneracin heptica. Recordemos que las
citoquinas se producen en el macrfago, y los protooncogenes se activan en los hepatocitos. (5).

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El TNF- se une a su receptor en el macrfago. El NFkb se encuentra en forma de dmero en el


macrfagos unido a su inhibidor Ikb, por lo que para ser activo debe degradarse dicho inhibidor.
Luego, como dmero activo el NFkb puede translocar al ncleo donde se activa. Este proceso
inicialmente lo produce la accin del TNF-, es decir, la unin del TNF- inicialmente activa a las
kinasas, fosforilando el IKb que sirve como sealizacin para la ubiquinitacin del IKb (produciendo
IKb ubiquinitado), el cual a su vez es reconocido por los proteosomas que finalmente van a
degradar el IKb dejando el NFkb activado como dmero. Este se transloca en el ncleo y aumenta
la transcripcin. (5) El aumento de la transcripcin trae como consecuencia un aumento en la
produccin de TNF- y de IL-6. Ahora las IL-6 van a activar la va del STAT-3 (que es un factor de
transcripcin), llevando a la activacin de c-fos, c-jun y c-myc, y con ello aumenta la proliferacin
celular, en cambio, el aumento del TNF- acta como feed back positivo para ste proceso (5).

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La liberacin del TNF- aumenta la produccin de ERDOs, debido a que en la RH existe un estrs
oxidativo moderado. Ahora, el estrs oxidativo (E.O) se puede clasificar en 3 categoras, cada
una de las cuales tiene un efecto o resultado distinto:

E.O. de Grado Moderado ERDOs.


E.O. de Grado intermedio Apoptosis.
E.O. de Grado Intenso Necrosis (6).

El estrs oxidativo se produce debido a la accin del TNF- y por el aumento en la demanda
metablica, con lo cual se producen ERDOS en la cadena transportadora de electrones. (7) Se
producen grandes cantidades de in superxido (recordar que es el menos txico de todos) y de
Agua oxigenada, la cual es ms daina que el in superxido pero presenta un ventaja: a
diferencia del superxido puede salir de la mitocondria por ser una molcula especial: posee 2
estructuras geomtircas Trans y Cys.
La forma Trans posee un momento dipolar igual a cero por lo que es apolar y ms estable, por lo
que el equilibrio interno est desplazado hacia sta forma geomtrica molecular. En cambio la
forma Cys posee un momento dipolar distinto a cero por lo que es polar. La caracterstica apolar
de la forma trans le permite al agua oxigenada difundir por la membrana de la mitocondria y
activar las kinasas, las cuales fosforilan el IKb como sealizacin para su ubiquitinizacion, lo que a
su vez es una sealizacin para que pueda ser degradado por los proteosomas y finalmente
aumente la proliferacin. (7)

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BCM I

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Durante la RH existe degradacin de la MEC. Se puede hablar de 2 tipos de degradacin:

Una temprana, la cual se activa inmediatamente despus de la hepatectoma (a los 5


minutos despus). La enzima se activa, degrada la matriz y puede liberar HGF. Todos
decimos que el HGF se libera producto de la hepatectoma, pero cul es el mecanismo
celular molecular? No puede ser la hepatectoma como tal porque el hgado ni siquiera fue
daado. No es como la cicatrizacin en la que la propia herida libera el factor de
crecimiento, aqu no hay dao, por lo tanto tenemos que pensar en un mecanismo que
libere al factor de crecimiento y este podra ser perfectamente la degradacin de la MEC
en forma temprana.

Una tarda, es la ms conocida de todas. Tiene que ocurrir durante la RH porque el rgano
se est reorganizando y cuando un rgano se reorganiza tiene que haber degradacin y
sntesis de matriz por obligacin, porque las clulas migran y para poder migrar ciertas
clulas deben degradar la matriz.

El endotelio del hgado no es continuo, es fenestrado por lo que el contacto entre el plasma y el
hepatocito en el intersticio es mximo. En los sinusoides hay fenestraciones sin presencia de
membrana basal, as que no hay nada que impida el transporte entre el hepatocito y el plasma.

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BCM I

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El hepatocito en condiciones fisiolgicas y durante la regeneracin es igual: no hay membrana


basal, produce albmina, factores de coagulacin, protenas de fase aguda y entrega glucosa. As
como la sangre recibe cosas del hepatocito, el hepatocito tambin recibe cosas del plasma: recibe
bilirrubina, frmacos, glucosa. Nosotros tenemos que tener un contacto al 100% en la condicin
normal y en la regeneracin. El espacio de Diesser es el que contiene la MEC, pero no hay
membrana basal.
En cambio, cuando nosotros tenemos fibrosis o cirrosis heptica el endotelio se vuelve continuo,
no hay fenestracin. Se forma una membrana basal y se acumulan protenas de matriz
extracelular. Aparece por primera vez una protena que se llama entactina.
Si nosotros analizamos las protenas que estn en este espacio en el hgado normal, en la
regeneracin heptica y en la fibrosis o en la cirrosis heptica nos encontramos con la tabla
adjunta. En el hgado tenemos colgeno IV, existe perlecn (proteoglicano), no se ha llegado a
consenso de si la laminina se encuentra presente o no; hay autores que dicen que s y autores que
dicen que no. Hay autores que dicen que las responsables de la membrana basal seran la
laminina y la entactina. Nosotros decimos que no es la laminina, sino que es la entactina,
basndonos en un estudio de regeneracin heptica, porque en la regeneracin heptica todo el
mundo sabe que hay laminina pero no hay membrana basal; en cambio en la cirrosis hay
membrana basal y aparece por primera vez la entactina.
La entactina es una protena gigante, tiene sitios para interactuar (unirse) al colgeno IV, al
perlecn y a la laminina. Como tiene esos sitios, se puede originar una supraestructura que se
llama membrana basal.

Protenas de la MEC

Hgado Normal

Hgado fibrtico o
con cirrosis
heptica

Regeneracin
Heptica (inducida
por HP)

Colgeno IV
Perlecan /Proteoglican
Laminina
Entactina (Nidgeno)

Si
Si
??
No

Si
Si
Si
Si

Si
Si
Si
No

M.b. a nivel de
sinusoides o entre las
clulas endoteliales y
hepatocitos.

No

Si

No

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Fisiologa Fisiopatologa General


El tema central que analizaremos por el momento es el problema osmtico. Existe una
distribucin asimtrica de molculas a travs de la membrana plasmtica entre el compartimiento
intracelular y extracelular. Esto significa que claramente hay sustancias que se encuentran ms
concentradas en el interior que en el exterior o viceversa, como por ejemplo los iones sodio,
potasio, fosfato y las protenas. Es importante
(1)
conocer la concentracin de las protenas en 3
lugares especficos los cuales se pueden nombrar
en orden decreciente: Estn mucho ms
concentradas en el medio intracelular, luego en el
plasma y se encuentran en mucha menor
concentracin en el Lquido extracelular (LEC). El
calcio inico tiene una concentracin extracelular
mucho mayor. Es decir, la clula posee sustancias
osmticamente activas tales como el cloro, sodio,
potasio, calcio y proteinatos. (1)
Si uno se dirige hacia el origen de la vida,
probablemente cuando se originaron las clulas el hecho de poseer sustancias osmticamente
activas gener un problema osmtico muy importante que logr ser resuelto. La clula animal
resolvi su problema realizando intercambio de iones, en cambio, la clula vegetal resolvi el
problema osmtico formando vacuolas en donde almacenan agua y los protozoos lo combatieron
mediante una vacuola contrctil.

(2) En el experimento de Mller se utiliz un matraz en donde se agregaron los componentes de la


atmsfera primitiva tales como nitrgeno, azufre, hidrgeno, carbono y agua, sobre las cuales
realiz descargas elctricas por cierto lapsus de tiempo, luego de lo cual se form una especie de
sopa en donde se encontraron varios compuestos como: Aminocidos, tripptidos, algn
monosacrido, bases nitrogenadas y cidos grasos, es decir, Mller encontr todos los
constituyentes (monmeros) de las molculas con importancias biolgica. El experimento
sustenta la teora de los llamados mares precmbicos, el cual poseera las mismas concentracin
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BCM I

[DOCENTE: DOCTOR JOS LUIS MEDINA MEDICINA USS]

inicas que el Lquido Intracelular (LIC) y en donde se supone se habra originado la vida. Adems,
en dichos mares se han encontrado estructuras consistentes en una monocapa de fosfolpidos
denominadas coaservatos, los cuales se parece mucho a la clula, en cuyo interior se encuentran
almacenados solutos osmticamente activos y son capaces de crecer y dividirse en caso de que el
tamao sea excesivo; sin embargo, sta estructura es estructuralmente inestable lo que la hace
incompatible con la vida, pero se parece a sta. Dichas estructuras hoy en da se parecen mucho a
un liposoma, estructura que en su interior posee sustancias qumicas.
(2)

Debido a la incompatibilidad estructural de los coaservatos, se debi agregar protenas


intracelulares, extracelulares y transmembrana, adems de agregar una monocapa lipdica a la ya
existente: No se sabe cmo ni quin permiti este cambio estructural. Con la agregacin de stos
componentes se produjeron las denominadas bombas, entre las cuales destaca la bomba sodio
potasio. Las bombas deben permitir la entrada de un in y la salida de otro, y en el caso de la
bomba Na+/K+: Sale sodio y entra potasio.

Sodio (Na+)

Potasio (K+)

Peso Atmico: 23
11 protones y 10 electrones
Nube electrnica ms pequea
Menor interferencia para atraer agua

Peso Atmico: 39
19 protones y 18 electrones
Nube electrnica ms grande
Mayor interferencia para atraer agua

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De acuerdo a la tabla peridica, el radio atmico del potasio es ms grande que el del sodio: Los
iones positivos atraen la carga negativa de las molculas de agua que se ubica en el tomo de
oxgeno. El potasio atrae menos molculas de agua, lo que se debe a que al poseer ms
electrones hay mayor interferencia y repulsin de cargas entre los electrones y la densidad
negativa del tomo de oxgeno perteneciente a la molcula de agua. Por lo tanto, el sistema de la
bomba Na+/K+ permite una salida neta de agua debido al arrastre osmtico realizados por los
iones en las clulas animales. Todo ion posee una capa de solvatacin, la cual vara en la cantidad
de molculas de agua que rodean a su nube electrnica de electrones.

Entre Na+ y K+ Cul elegira la clula?


La clula eligi expulsar al sodio ya que tiene una capa de solvatacin mayor, y por lo mismo el
sodio arrastra ms agua que el potasio. Por ello, al expulsar sodio fuera de la clula se expulsan
con l molculas de agua. La expulsin de Sodio lo realiza la bomba Na+/K+ ATPasa, cuya actividad
genera un gradiente de Sodio y Potasio a travs de la membrana plasmtica. El gradiente es la
fuerza espontnea que generan los iones para moverse; en este caso: el gradiente del potasio se
dirige hacia el medio extracelular y el del sodio hacia el medio intracelular. El sodio y potasio se
pueden movilizar por medio de transportadores especiales tales como los canales inicos de sodio
y potasio. Dichos canales no siempre estn abiertos, ya que pueden depender del potencial de la
membrana para abrirse, es decir, existen canales dependientes de voltaje y otros dependientes
de ligando. Los canales de sodio y de potasio son dependientes de voltaje, en cambio, los canales
de calcio son dependientes de ligando.
Otra posibilidad es que el in entre por otro tipo de protenas como en el caso siguiente. (3) La
clula aprovecha muy bien el gradiente del sodio (sobre todo aquellas pertenecientes al rin), el
cual puede entrar por un canal de manera espontnea generando energa potencial que la misma
clula utiliza para transportar
(3)
otra sustancia qumica hacia el
interior (G) al exterior (H), lo
cual se denomina Transporte
Activo Secundario y que se
encuentra
mediado
por
antitransportadores
(Contratransporte)
y
simportadores (Cotransporte)
que posee la clula acoplados al
gradiente del sodio. Si el
gradiente del sodio se disipa, no
se pueden realizar los procesos
de transporte, con lo que la
clula muere.

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BCM I

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Ahora, el transporte realizado por la bomba Na+/K+


corresponde a un Transporte Activo Primario
simplemente Transporte Activo (sin apellido). En cambio
el cotransporte y antitransporte son Transportes Activos
Secundarios. El transporte 1 requiere energa en forma de
ATP, en cambio el 2 requiere energa potencial que se
genera durante el transporte primario, y se utiliza para que
la sustancia (G o H) se dirija en contra de su gradiente. Las
protenas que realizan ste tipo de transporte no poseen
poros.
Sin embargo, se nombr una situacin que es digna de
profundizar cmo se puede disipar el gradiente del
Sodio? Afectando el transporte activo primario ya sea
disminuyendo la cantidad de ATP mediante una hipoxia o
injuria celular, inhibicin de la produccin de ATP mediante el uso de Cianuro (el cual inhibe la
cadena transportadora de electrones). Otra posibilidad sera daar o modificar las protenas que
realizan el transporte activo (puede ser mediante oxidacin de la protena), daar la bicapa
lipdica. Al igualarse la concentracin de sodio, tanto inter como extra celular, la clula se llena de
agua.
Las clulas de los tbulos proximales renales son las encargadas de reabsorber glucosa mediante
un cotransporte de sodio y glucosa utilizando un transportador denominado SGLT-2 (Sodio
Glucosa
Luminal
(4)
Transportador).
La
estructura de los capilares
peritubulares
fueron
diseados con la intencin
de realizar reabsorcin y
secrecin de sustancias
qumicas (4). La bomba
sodio potasio junto al
transportador GLUT2 se
ubica a nivel Basolateral,
en
cambio
el
transportador SGLT se
ubica en el lado luminal.
La glucosa luego es
reabsorbida hacia el flujo
sanguneo mediante un
GLUT-2. La sustancia
qumica es filtrada en los
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BCM I

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capilares, luego se reabsorbe, se secretea y se excreta (salida al medio externo) en los tbulos
contorneados y la va urinaria. Por lo tanto, la Excrecin es igual a la cantidad de sustancia qumica
filtrada menos la reabsorbida ms la secretada. La clula tubular del tbulo proximal, los
enterocitos y el hepatocito son capaces de concentrar glucosa en su interior gracias a la
presencia de SGLT.

E=FR+S
En condicin fisiolgica la excrecin de glucosa debe ser igual a cero. La secrecin de glucosa
siempre es cero debido a que no hay transportadores de ningn tipo que permitan secretar dicha
sustancia. Por lo tanto R = F, es decir: toda la glucosa que se filtra se reabsorbe. En el caso de la
diabetes la excrecin es distinto de cero pero la secrecin sigue siendo nula; lo que ocurre es que
en la diabetes descompensada aumenta demasiado la hiperglicemia aumentando con ello la
cantidad que se filtra (aumenta la filtracin) y se satura la SGLT-2 ya que es una protena sin poro.
El GLUT-2 no se satura ya que es como una puerta. En sta condicin la reabsorcin se
encuentra funcionando al mximo, pero an as no se reabsorbe todo la glucosa, lo cual produce
glucosuria: Excresin de glucosa en la orina (E distinto a cero). El aumento de la hiperglicemia
aumenta la osmolaridad de la sangre, que en espaol es el aumento de una sustancia
osmticamente activa que en ste caso corresponde a la glucosa. Se puede decir entonces, que el
diabtico posee los dos mecanismos para provocar sed: Poliuria y aumento de la osmolaridad de
la sangre.
(5)

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Como regla general, cada vez que se reabsorbe sodio a nivel renal, se est reabsorbiendo agua. En
el tbulo proximal el 65% del sodio filtrado es reabsorbido. El transporte activo secundario tiene
un sinnimo de Transporte Pasivo Mediado Activo Secundario: Pasivo, debido a que depende
de otra sustancia que viaja a favor del gradiente sin gasto de ATP; Activo, debido a que la
sustancia en s viaja en contra de su gradiente.

[8 de mayo del 2012]


El objetivo de la bomba sodio potasio es producir
un gradiente para dichos iones al concentrarlos
separadamente a ambos lados de la membrana
celular, pero igualmente su funcin es la
expulsin de agua del interior de la clula. El
funcionamiento de sta bomba es mediante la
expulsin de 3 iones sodio y la entrada de 2
potasios, lo cual contribuye an ms en la
expulsin de agua.
La concentracin distinta de cargas produce un potencial elctrico de membrana. A nivel renal, el
transporte activo secundario permite reabsorber el 100% de la glucosa y fabricar una orina
dbilmente cida. Con respecto al primer hecho, hay que recordar que las clulas que poseen la
capacidad de almacenar glucosa son las clulas del tbulo proximal, clulas intestinales y las
clulas hepticas. En las clulas intestinales y renales esta capacidad se debe a la presencia de los
transportadores SGTL que transportan la glucosa en contra del gradiente, en cambio el hgado la
almacena en forma de Glucgeno. A nivel intestinal ste tipo de transporte secundario tiene la
funcin o est diseado con la intencin de absorber, en cambio a nivel renal ste transporte
tiene la intencin de reabsorber la glucosa. Recordemos que durante el estado de ayuno hay una
alta concentracin de glucosa en el hepatocito. El Hepatocito posee dos tipos de transporte de
glucosa: GLUT2 y SGLT; en donde se sabe que el transporte mediante las protenas GLUT se
realiza siempre a favor del gradiente ya que es una protena con poros, por lo que la glucosa
puede entrar o salir. En una condicin normal o fisiolgica el transporte por medio de protenas
GLUT es siempre a favor del gradiente, pero en el caso del intestino la glucosa siempre sale en
direccin hacia la sangre. Por qu la glucosa se concentra intracelularmente en el hepatocito
durante el ayuno? Porque hay glicgenolisis.
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La membrana plasmtica es una bicapa lipdica ms protenas.


qumicas las podemos agrupar en 4 grupos:

Ahora, todas las molculas

Molculas Hidrofbicas Pequeas o Grandes:


o Tienen la capacidad de difundir a travs de la membrana plasmtica.
o El oxgeno y CO2 son clsicas molculas de ste tipo. Recordemos que poseen las
caractersticas de ser Hidrofbicas, apolares, lipoflicas, liposolubles, que en espaol
quieren decir que son insolubles en agua solubles en lpidos.
o En general, casi todos nuestros frmacos fueron creados como molculas hidrofbicas
con la intencin de que se puedan absorber por las clulas.
o Tambin entran en sta clasificacin el Tetracloruro de Carbono (CCl4) y el Benzeno
(C6H6 anillo benznico).
o Tanto la Nifedipina, captopril o la nifedipina son muy liposolubles, se utilizan como
frmacos sublinguales y actan contra las crisis hipertensivas, ya que bloquean los
canales de ion calcio para disminuir la contraccin cardiaca tanto de la musculatura
cardiaca lisa como la del musculo liso vascular. Son de absorcin rpida debido a que
poseemos gran irrigacin sangunea sublingual, pero adems se debe a la
liposolubilidad del frmaco.
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Molculas Polares Pequeas y Sin Carga.


o Ejemplos clsicos son el agua, glicerol y
etanol (H2O, CH3CH2OH), las cuales
pueden atravesar la membrana por
simple difusin.
o En la bibliografa se ha indicado que el
agua tiene la facultad de entrar o salir a
travs de la membrana lipdica a pesar de
ser una molcula polar, adems de que
igualmente
puede
atravesar
la
membrana utilizando las acuaporinas.
Hoy en da se ha puesto en duda de que
el agua pueda atravesar la membrana
lipdica, y que slo lo podra realizar
mediante las acuaporinas.
o [15 de mayo] Nos conviene que el
glicerol sea pequeo y sin carga ya que
permite que difunda; se produce en la
liplisis (hidrlisis de los TAG) en el tejido
adiposo, en el duodeno (por la enzima
lipasa pancretica, produciendo cidos
grasos + glicerol)
o El cido graso es de naturaleza lipdica, por lo que a pesar de tener una cabeza polar
es liposoluble.
o El mono acilglicrido (MAG) es una molcula como lo es el etanol, el cual no tiene
problemas para difundirse en agua, disolver grasas (de hecho se utiliza para
desengrasar), es decir, son molculas anfipticas. En cambio, el diacilglicrido no se
absorbe.
o Dentro de ste grupo tambin podemos clasificar la urea, amoniaco y acetona. El
amoniaco es capaz de difundir debido a que es apolar ya que su momento dipolar es
igual a cero, pero en caso de que nos hagan decidir estrictamente se debe decir que el
amoniaco es polar y que el amoniaco es ms apolar que el amonio. El amonio es
polar debido a que posee carga, en cambio, puedo demostrar que la molcula de
amoniaco es polar estimando el momento dipolar (6).

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(6)

La Acetona es muy importante en la diabetes Mellitus tipo 1, ya que cuando se


descompensa esta patologa se producen cuerpo cetnicos (3). El metabolismo de las
protenas es la principal fuente de produccin de urea; otro factor que aumentara la
concentracin de urea seria una patologa renal en que la filtracin de la urea
estuviera por bajo lo normal, como tambin puede serlo la hiperplasia prosttica
benigna (mal nombre ya que no es una hiperplasia, sino que una neoplasia) (4).

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Molculas grandes, pequeas y sin carga.


o Como aminocidos, glucosa y nucletidos.
o Sabemos que los aminocidos pueden tener carga dependiendo del pH, pero sus 3
estados se encuentran en equilibrio dentro del organismo; obviamente estos 3
compuestos pueden atravesar la membrana plasmtica mediante el uso de protenas
transportadoras. (8)
(8)

Iones.
Ningn in positivo puede atravesar la bicapa lipdica por s mismo, por lo que utilizan
distintos tipos de transportador, ya sean bombas, canales, intercambiadores o
transportadores tipo sodio glucosa.

Molculas tales como el manitol, sorbitol, sucralosa, fructorosa y glucosa, tienen en comn que
son molculas edulcorantes, es decir, ricas en grupos OH anlogos de la glucosa (de hecho todos
tienen 6 carbonos)y de sabor dulce. La fructosa y la glucosa pueden atravesar la membrana
plasmtica debido a que posee transportadores. El manitol es una molcula artificial, el sorbitol es
endgeno y la sucralosa es artificial, y estas 3 molculas no pueden atravesar la membrana
plasmtica ya que no poseen transportadores de membrana. Poseen un PM cercano a 180 por lo
que se consideran molculas grandes y no son capaces de atravesar la membrana si no hay
presencia de transportadores.

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Protenas de Membrana.

Protenas Transportadoras
Entre ellas tenemos los canales inicos, protenas carrier y las acuaporinas. Si estamos en ayuno, el
GLUT colabora a transportar glucosa hacia el exterior. Si en la imagen quisiramos rotular qu tipo
de molculas transportan las protenas de ste tipo ah representadas, deberamos indicar que el
canal de la izquierda transporta Sodio Calcio (pelotitas azules), y el canla de la derecha podra
transportar potasio (tringulos rojos).
Linkers
Corresponden a protenas acopladas con la intencin de realizar una transduccin de seal.
Dentro de este tipo de receptores, el ms conocido es el Receptor 2 de adrenalina, el cual se
encuentra asociado a protena G con lo que se activa a la Adenilato Ciclasa para formar cAMP y
luego activar protenkinanas A. En el Msculo Liso Bronquieal o el Msculo Liso Uterino, mediante
este mecanismo se produce broncodilatacin y dilatacin uterina. (9) Uno de los frmacos
adrenrgicos 2 ms conocidos es el Salbutamol utilizado para producir Broncodilatacin.
(9)

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Receptores
Otra funcin puede ser que la protena de membrana acte como receptor, echando a andar
distintas seales despus de la unin del neurotransmisor a su receptor especfico. Un ejemplo de
estos receptores es el receptor de la insulina, el cual activa distintas vas de transduccin de
seales. (10) Cuando se une la insulina a su receptor se activan distintas vas de sealizacin
intracelular que cumplen distintas funciones. Una de las primeras cosas que ocurre con este
receptor es que se vuelve doble, y luego, como posee actividad autocataltica se autofosforila en
su tirosina; luego de lo cual se activan distintas kinasas 8tirosinas kinasas, teroninas kinasas, etc.) y
se cumplen los efectos metablicos de la insulina mediante la fosforilacin:
o Estimula la sntesis de ADN
o Estimula la sntesis de protena.
o Aumenta la captacin de glucosa por parte de la clula (es lo ms importante).
o Activa a la ATPasa Na+/K+ mediante la transcripcin gnica.
o Inhibe la lipolisis y estimula la lipognesis.
o Estimula el ciclo ctrico.
o Estimula glicogenognesis y disminuye la glicgenolisis
(10)

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(11) La insulina es una de las hormonas ms anablicas que existe, por lo que se sabe o se puede
inferir que con una dosis excesiva de sta se produce un hipoglicemia, aparte de una hipokalemia
sangunea por la sobre estimulacin de la bomba Na+/K+ lo cual a su vez produce arritmias
cardacas que muchas veces producen la muerte del paciente. Por el contrario, en un DM tipo I
descompensado se produce un aumento en el nivel de potasio sanguneo (hiperkalemia) ms una
cetoacidosis diabtica y una hiperglicemia. EL factor ms importante que puede causar que un
DM tipo I se halla descompensado es que se dej de administrar la insulina provocando un
aumento en la hiperglicemia, un coma diabtico (llevndolo a la muerte), o lo puede llevar a la
cetoacidosis (produce deshidratacin) que le provoca el coma diabtico. La cetoacidosis est
asociada al aumento del metabolismo de los lpidos que a su se aumenta con la correspondiente
produccin de los cuerpos cetnicos, lo cual fisiolgicamente est frenado por la accin de la
insulina. Al disminuir la administracin de insulina, aparte de descompensar al diabtico y llevarlo
a una hipoglicemia sele produce hiperkalemia debido a la disminucin de la entrada de potasio a
las clulas.
Sin embargo, la funcin anablica de la insulina pasa a tener una importancia secundaria, ya que
su principal funcin es ser una molcula hipoglicemiante mediante 2 maneras principalmente:
- Aumento de la captacin de glucosa por parte de las clulas.
- Aumenta la utilizacin de glucosa por parte de las clulas.
Tambin se puede decir que Induce la Translocacin de los GLUT-4 hacia la membrana plasmtica
mediante la fosforilacin del citoesqueleto. En resumen, la insulina tiene dos grandes funciones:
ser hipoglicemiante y ser una hormona anablica.

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Osmosis y Osmolaridad
La osmosis depende de la osmolaridad, la cual es una medida relacionada con la cantidad total de
soluto que existe en un lugar determinado. Es decir Osmolaridad es la suma de las
concentraciones de todas las especies qumicas que actan como soluto y que existen en un
compartimiento o en un lugar determinado, cuya exigencia es que se debe sumar en milimolares,
y la unidad de medida del resultado se debe expresar en miliosmoles/Litro. Para la osmolaridad se
consideran slo 4 cationes y 6 aniones, ya que se consideran slo las sustancias qumicas que
estn en una concentracin a lo menos 1mM..

Cationes

Aniones

Sodio
Potasio
Calcio
Magnesio
-

Cloruro
Sulafato
Fosfatos
cidos Orgnicos
Proteinatos

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-

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Existe una relacin directa vlida solo para iones entre normalidad y molaridad, en la cual
la Normalidad es n veces la Molaridad, en donde n es la carga del in, por lo que si se
quiere conocer la normalidad de un in se debe multiplicar la molaridad por la carga. (33
minutos y antes.. me qued semidormido)

Plasma
LIS
LIC
Na
142
145
10
K
4 (5)
4 (5)
160
Ca
5
5
2
Mg
2
2
26
Cl
101
114
3
SO4
1
1
20
HCO327
31
10
HPO4-2/H2PO42
2
100
AcO6
7
Pr16
1
65
Glucosa
90 mg/dL 5mM
90 mg/dL 5mM
0 20 mg/dL
Urea
30 mg/dL 5mM
Lpidos
0.5 d/dL
pH
7.40
7.40
6.70
*La carga promedio de las protenas se considera -6.
** En el caso de los lpidos, su PM es alrededor de 5 y al realizar el clculo de si mmoles el
resultado es alrededor de 0, por lo que no se considera en la suma al ser insignificante.
*** PM Glucosa 180
****PM Urea 60
*****cidos orgnicos: ac grasos, ac lctico, ac piruvico, ac actico, ac oxalactico que en el
plasma se encuentran en forma de sales (piruvato, lactato, etc)

En condiciones fisiolgicas la osmolaridad se encuentra en valores entre 290 y 300 mosmoles/L


mOsmolar. Existen dos grandes principios o leyes en fisiologa que siempre se cumplen:
- Todos los compartimientos tienen la misma osmolaridad (LIC = LIS = LIV) en cualquier
condicin, fisiolgica o patolgica.
- La carga neta de todos los compartimientos es igual a cero en cualquier condicin, ya
sea fisiolgica o patolgica. Es decir, la sumatoria de todas las cargas positivas es igual a
la sumatoria de las cargas negativas.
La Osmosis es quien permite que todos los compartimientos posean la misma osmolaridad, y
corresponde al transporte de agua a travs de una membrana semipermeable (membrana
plasmtica), ya sea su entrada o salida a la clula. En el endotelio no recibe este nombre.

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Si lo llevamos a un caso clnico, podemos tomar como ejemplo que en la DM tipo I descompensada
se produce un aumento de la hiperglicemia y de la mano aumenta la osmolaridad del plasma por
ejemplo a 330, por lo que el agua sale de todas las clulas en direccin al plasma para disminuir la
concentracin del plasma pero a la vez esto aumenta la osmolaridad de la clula con lo que se
logra un equilibrio de los compartimientos.
Existen dos tipos de deshidrataciones: generalizada y celular. La generalizada es la tpica que
conocemos, el paciente posee dficit de agua debido a que puede tener disminuida la volemia,
disminuido el volumen del LIV, del LIS o del LE; en cambio, la deshidratacin se refier a que a la
clula le falta agua ya que el volumen del LIC se encuentra en el LIS. En el caso de la diabetes
Mellitus descompensada tenemos ambos tipos de deshidratacin. La volemia disminuye por la
excrecin de agua mediante la orina (poliuria) y poliuria.
Hiperaldosteronismo sabemos que la aldosterona retiene el sodio, por lo tanto se produce
aumento de la volemia porque retiene sodio y con ello el agua ya que el sodio es el principal ion
de la osmolaridad de la sangre. Como sube la osmolaridad de la sangre el agua sale de las clulas,
quedando deshidratas a causa de la osmosis. Con ello aumenta considerablemente el volumen de
la volemia y un edema generalizado en el LIS.

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