De Lorenzo Et Al Revista

NUTRICION_Maquetacin 1 20/11/12 12:48 Pgina 61
NUTRICIN
Nutrigenmica y Nutrigentica en la farmacia

David de Lorenzo, Fermn I. Milagro, J. Alfredo Martnez
Nutren-Nutrigenomics.
Departamento de Ciencias de la Alimentacin, Fisiologa y Toxicologa, Universidad de Navarra.
Introduccin
da en los niveles de colesterol (individuos hiper-respondedores,

a la izquierda del diagrama) y, a la derecha, un subconjunto de
La alimentacin es, de todos los factores ambientales a los que
individuos que, o no disminuyen los niveles de colesterol, o in-
estamos expuestos, el ms importante a la hora de sufrir enfer-
cluso los incrementan.
medades. As, las enfermedades cardiovasculares, la obesidad,
Esta variabilidad en la respuesta a cambios en la dieta est en
el cncer y la diabetes son responsables de 35 millones de
parte causada por las diferencias interindividuales del genoma
muertes al ao en todo el mundo. En Europa, estas enfermeda-
humano. No existen dos copias del genoma humano idnticas:
des crnicas no infecciosas representan el 70% de todos los
de media, un 1 de la secuencia nucleotdica es diferente
fallecimientos, y se estima que esta cantidad aumentar hasta
entre dos genomas al azar, lo cual implica entre 3 y 6 millones
el 80% para el ao 2030 (1). De hecho, una elevada proporcin
de diferencias en la secuencia del ADN entre dos personas
de las patologas (alrededor de un 80% de infartos y diabetes
cualquiera (3,4). La inmensa mayora de estas variaciones son
de tipo 2 y de un 40% de cnceres) podran ser evitadas con
polimorfismos de un solo nucletido o SNPs (Single Nucleotide
una dieta adecuada y un aumento del consumo de alimentos
Polymorphism, pronunciado snip), que son variaciones en la se-
beneficiosos para la salud, como las frutas y las verduras.
cuencia de ADN que afectan a un nico nucletido. stas y

otras diferencias, como por ejemplo las estructurales, hormona-
Prevencin de enfermedades a travs de la
les o epigenticas, son las que en parte explican la heterognea
nutricin personalizada
respuesta humana a la dieta, y tambin las que explican que las

recomendaciones nutricionales generales no ayuden a todos
Aunque las recomendaciones nutricionales son generales, es
por igual en la prevencin de enfermedades.
bien conocido que la respuesta a cambios en los hbitos nutri-
Un ejemplo muy ilustrativo de la limitada capacidad preventiva
cionales es muy variable entre personas. Por ejemplo, niveles
de las recomendaciones nutricionales generales es el caso des-
elevados de colesterol en suero estn relacionados con un au-
crito por Mattei y colaboradores en 2009 (5), que relacionaba la
mento del riesgo a desarrollar enfermedad cardiovascular. Fren-
presin arterial, la ingesta de grasa y la variabilidad en el gen
te a una intervencin nutricional para reducir los niveles de co-
APOA5. La hipertensin, definida por valores de presin arterial
lesterol, existen individuos que responden bien (hiper-responde-
superiores a 140 mm Hg (sistlica) y 90 mm Hg (diastlica),
dores) o que no responden al tratamiento (hipo-respondedores)
afecta en Espaa a un 35% de la poblacin adulta (ms de 12
(2). En la Figura 1 se representa una simulacin (basada en
millones de individuos) y a ms de 1.500 millones de personas
datos reales) de los cambios en el colesterol total que experi-
en el mundo. Las pautas dietticas para esas personas aconse-
mentaran 40 personas tras una intervencin nutricional, supo-
jan limitar la ingesta de sal y disminuir el consumo de grasas, ya
niendo una distribucin normal (con una media de -10 mg/dl y
que estas ltimas se relacionan con un aumento del peso y, por
una desviacin tpica de 20 mg/dl) de los valores obtenidos. De
tanto, de la presin arterial. De hecho, se recomienda que las
manera similar a lo que ocurre en los casos reales analizados,
grasas no superen el 30% del aporte calrico de la dieta. Mattei
la simulacin muestra que un nmero elevado de individuos
y colaboradores observaron que una variante del gen APOA5,
presentan una respuesta en torno a la media (individuos normo-
en concreto el polimorfismo rs3135506, influa en el efecto de la
respondedores), mientras que existe un porcentaje no despre-
ingesta de grasa sobre la presin arterial. Este codn puede ser
ciable de individuos que presentan una disminucin muy eleva-
citosina (C) o guanina (G). El estudio observ que, en los indivi-
Noviembre-Diciembre 2012
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NUTRICIN
Figura 1. Simulacin de los valores de cambio en los niveles de colesterol total tras una intervencin nutricional, suponiendo una distribucin normal
con una media de -10 mg/dl y una desviacin tpica de 20 mg/dl. Cada barra en el eje de las X representa un individuo, y su respuesta en el cambio de
colesterol es el correspondiente valor en el eje Y.
duos homocigotos GG, una ingesta de grasa superior al 30%
desde el punto de vista del bien comn podramos considerar
de la energa total estaba asociada a una mayor presin arterial.
como buena la intervencin nutricional (que como media redu-
Sin embargo, en los individuos con al menos una C (variantes
ce en 10 mg/dl los niveles de colesterol en sangre), un anlisis
CG o CC), un aporte de grasas superior al 30% de la energa
ms detallado de los resultados permite apreciar la gran variabi-
ingerida estaba asociada a una menor presin arterial (ver Figu-
lidad existente en la respuesta, observndose una reduccin de
ra 2).
los niveles de colesterol en 30 de los 40 individuos presentados
Por qu, sin embargo, se recomienda una reduccin en la in-
(hiper- y normo-respondedores). Sin embargo, el 25% restante
gesta de grasa a todas las personas con hipertensin si, como
(hipo-respondedores) o no reducen sus niveles de colesterol o
hemos visto, podra llegar a ser contraproducente para las per-
los aumentan.
sonas con genotipo CG o CC en el polimorfismo rs3135506 del
De estos ejemplos se pueden deducir dos conclusiones impor-
gen APOA5? La respuesta es obvia si observamos que la fre-
tantes a la hora de entender la relacin entre gentica y nutri-
cuencia de la variante C es muy baja y que la frecuencia de in-
cin:
dividuos CG+CC es de un 14% de la poblacin. Por lo tanto, la
1- Las recomendaciones nutricionales generales dirigidas a la
recomendacin de reducir la ingesta de grasas si se padece hi-
sociedad (desde el punto de vista de la salud pblica) son
pertensin es probablemente adecuada para una mayora de in-
aquellas que producen un beneficio ptimo a la mayora de
dividuos (el grupo GG, un 86%).
la poblacin. Sin embargo, puede haber un subgrupo de
En la simulacin anterior de los cambios en los niveles de co-
personas que no respondan de la misma manera que la ma-
lesterol tras una intervencin nutricional, se observan tres clases
yora. La causa de este comportamiento anmalo es en mu-
de respuestas: hiper-, hipo- y normo-respuestas. Y aunque
chos casos gentica, ya que la variacin gentica es una de
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Figura 2. Modulacin del efecto de la grasa total ingerida sobre la presin arterial, por parte de las variantes del polimorfismo rs3135506 del gen
APOA5. Un mayor porcentaje de grasa total en la dieta est asociado a una mayor presin arterial (tanto sistlica como diastlica) en individuos con
genotipo GG. En el resto de individuos, la asociacin se da al contrario: a ms grasa en la dieta, menor presin arterial.
Modificado de Mattei et al. Apolipoprotein A5 Polymorphisms Interact with Total Dietary Fat Intake in Association with Markers of Metabolic Syndrome in Puerto Rican Older Adults, The Journal of Nutrition
2009;139:2301-2308.
las principales fuentes de diferencias entre los individuos de

una misma poblacin que comparten un mismo ambiente.
2- Las recomendaciones nutricionales dirigidas al individuo debern tener en cuenta su perfil gentico y ser por tanto personalizadas, para poder as detectar aquellas excepciones a
Figura 3. La Nutrigenmica o Genmica Nutricional se divide en 1Nutrigenmica propiamente dicha, que estudia el efecto de los
nutrientes en la actividad gnica, y 2- la Nutrigentica, que analiza cmo
las variabilidad del genoma afecta a la manera en que utilizamos los
nutrientes, y cmo esta variabilidad esta ligada a la aparicin de
enfermedades.
las recomendaciones generales que, de otra manera, le podran favorecer un estado patolgico.
Nutrigenmica y Nutrigentica
La Nutrigenmica, o Genmica Nutricional en general, puede
definirse como el estudio de las interacciones entre el genoma y
los nutrientes, entendiendo genoma como un concepto amplio
que abarca no slo al ADN, sino tambin al conjunto de ARN y
protenas que se producen a partir de la informacin contenida
en el ADN (tambin denominados transcriptoma y proteoma) y
Fuente: D. de Lorenzo et al. (8).
al conjunto de metabolitos que se incorporan en la dieta y/o se
miento claramente distintos:
producen a travs de la actividad del metabolismo (metabolo-
1- La Nutrigenmica propiamente dicha estudia cmo los nu-
ma). Existen por tanto mltiples posibles combinaciones entre
trientes de la dieta influyen en la homeostasis celular, alteran-
nutrientes, ADN, ARN, protenas y metabolitos, cuya interaccin
do la expresin gnica y la produccin de protenas y/o me-
en las clulas del cuerpo humano y su efecto en la salud es el
tabolitos. El metabolismo de los cidos grasos es un buen
primer objetivo de estudio de la Nutrigenmica.
ejemplo de la interaccin entre nutrientes y genoma. La
Actualmente, la Genmica Nutricional puede subdividirse en
mayor parte de los genes implicados en este proceso estn
dos partes (Figura 3), definidas por unos objetivos de conoci-
regulados por alguno de los tres miembros de la familia de
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NUTRICIN
receptores PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Recep-
clnica: hacia finales del ao 2010, se haban realizado un total
tors), que funcionan as como sensores y reguladores del
de 700 estudios de asociacin de genoma completo (GWAS),
metabolismo de los cidos grasos. En realidad son los dife-
que ligaban unas 3.000 variantes genticas a unas 150 enfer-
rentes cidos grasos de la dieta los que interaccin con los
medades. Sin embargo, a pesar incluso de que este catlogo
tres receptores y activan as su propio metabolismo (6).
crece incesantemente, la mayor parte de las variantes encontra-
2- La Nutrigentica analiza cmo las distintas variantes del ge-
das hasta ahora explican slo una parte muy pequea de las
noma humano influyen en la respuesta del organismo a los
diferencias interindividuales en la predisposicin gentica a la
nutrientes, y cmo aumentan o disminuyen el riesgo a pade-
enfermedad. Es el denominado problema de la heredabilidad
cer enfermedades relacionadas con la nutricin. Un ejemplo
perdida. Un anlisis publicado en junio de 2010 (9) estimaba
clsico es el polimorfismo Rs1801133 en el gen de la enzima
que, sumando todos los estudios realizados para la enfermedad
metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR), que presenta dos
de Crohn (enfermedad crnica autoinmune en la cual el sistema
posibles nucletidos en la posicin 677, una citosina (C) o
inmunitario del individuo ataca su propio intestino produciendo
una timina (T). Esta enzima es crucial para reducir los niveles
inflamacin), existan 142 SNPs asociados con la enfermedad,
circulantes de homocistena, una molcula asociada a mayor
pero que slo podan explicar el 20% de la variacin gentica
riesgo de padecer enfermedad cardiovascular (7). Se ha ob-
existente para dicha enfermedad (denominada heredabilidad).
servado que, en las personas homocigotas TT, la enzima
En otras palabras, en promedio, estas variantes estn presentes
MTHFR es termolbil y se destruye fcilmente con el calor
en un 20% de los enfermos, mientras que en el 80% restante la
corporal, por lo que tiene una menor actividad que en las
aparicin de la enfermedad viene determinada por otras varian-
personas con al menos una C (CC o CT). Sin embargo, esta
tes desconocidas.
falta de actividad enzimtica puede compensarse con un au-
Las causas de esta heredabilidad perdida se han explicado de
mento en la ingesta diettica de cido flico. De hecho,
dos maneras (10):
cuando los niveles sricos de folato son bajos los individuos
1- Existe un gran nmero de variantes comunes, de las cuales
con genotipo TT tienen elevados niveles de homocistena,
slo unas pocas han sido identificadas hasta ahora, cuya
pero cuando su dieta es rica en cido flico presentan unos

niveles de homocistena similares a los individuos con la variante normal.
contribucin a la enfermedad es reducida.

2- Las variantes que ms contribuyen a la enfermedad no son
comunes, sino raras (con una frecuencia menor de un 1%), y
por tanto difciles de detectar con el tipo de estudios utiliza-
Perspectivas de la Nutrigenmica
dos hasta ahora.

Ambas explicaciones no son mutuamente excluyentes y muy
La Nutrigenmica se encuentra con diversos problemas a la
probablemente ambas sean ciertas, en mayor o menor medi-
hora de su desarrollo y posterior aplicacin prctica, y algunos
da segn la enfermedad. Estudios con un mayor tamao
de ellos son de difcil resolucin con la tecnologa actual. El ms
muestral han permitido encontrar nuevas variantes y aumentar
evidente es que nuestra dieta est compuesta de una mezcla
el porcentaje de heredabilidad explicado en rasgos como el n-
heterognea de molculas qumicas, algunas de ellas en con-
dice de masa corporal o IMC (11) o los niveles de lpidos en
centraciones relativamente bajas, cuyo efecto en la salud debe
sangre (12). A pesar de que la contribucin de los marcadores
ser considerado nicamente en el contexto de una exposicin
genticos conocidos es en la mayora de las veces moderada,
crnica a ellas. Un ejemplo muy grfico es el resveratrol, un po-
en algunos casos el efecto teraputico tras la actuacin far-
tente antioxidante presente en el vino tinto que parece ejercer
macolgica sobre algunos de los genes implicados es signifi-
efectos positivos nicamente en las personas que toman de
cativamente mayor. Sirva como ejemplo el caso del gen
manera habitual entre dos y tres copas de vino al da. Por este
HMGCR (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa), una de
motivo, la identificacin de los mecanismos moleculares a tra-
cuyas variantes genticas determina un pequeo cambio en
vs de los cuales actan estos nutrientes presentes a tan bajas
los niveles de LDL de slo 2,8 mg/dl. Sin embargo, este gen
concentraciones, es bastante complicada, y ms an su inter-
es la diana de las conocidas estatinas, un frmaco tomado
accin con las distintas variantes genticas.
por millones de personas y que puede llegar a reducir signifi-
Un segundo problema es comn a la genmica y la gentica
cativamente los niveles de colesterol LDL.
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Tabla 1 Gentica de algunas enfermedades complejas relacionadas con la nutricin

Enfermedad
Nmero
Marcadores
Genes y mecanismo
Referencia
Diabetes de tipo 2
39 SNVs
Situados en genes relacionados con la secrecin de insulina,

que apuntara a ser la causa principal de esta enfermedad,
ms que hacia la resistencia a la insulina
Voight BF et al. (14)
Sndrome de Crohn
71 SNVs
Situados en genes relacionados con la inmunidad, autofagia

y sealizacin celular por interleucinas.
Franke A et al. (15)
Gentica de los
lpidos (LDL, HDL y
triglicridos)
95 SNVs
59 de estas 95 regiones genmicas nunca haban sido

anteriormente asociadas con el metabolismo lipdico.
Algunos de estos nuevos genes encontrados tienen un
efecto directo en los niveles lipdicos en plasma, lo cual ha
permitido identificar nuevas vas metablicas que podran ser
diana de nuevos frmacos
Teslovich TM et al. (16)
Obesidad
7 SNVs
7 variantes asociadas al peso corporal, IMC y circunferencia

de la cintura. La mayora de ellos tienen que ver con la
regulacin del apetito.
Bauer F et al. (17)
Por ltimo, dado que existen millones de SNPs (algunos cono-
que en personas ancianas), o por otros factores como la epige-
cidos y otros por ahora poco estudiados), por el momento es
ntica y las variaciones en la microbiota intestinal.
muy difcil analizar las complejas interacciones que pueden

darse entre todos ellos ya que algunos de ellos pueden prote-
Epigenoma y Metagenoma
ger frente a la enfermedad y otros pueden ser alelos de riesgo.

A ello hay que aadir que muchos SNPs parecen conferir riesgo
El epigenoma
de desarrollar enfermedad en individuos de determinado origen

tnico pero no en otros. Un ejemplo es el polimorfismo
Hasta hace poco se pensaba que la mayor parte de la variacin
rs17782313 del gen MC4R, que en numerosos estudios realiza-
heredable que se observaba en la poblacin era debida a cam-
dos en europeos aparece relacionado con obesidad infantil pero
bios en la secuencia del ADN. Los SNPs produciran un cambio
que no lo hace en africanos (13).
en la estructura o expresin de la protena derivada del gen, lo

que originara un efecto a nivel fenotpico como, por ejemplo,
Gentica de las enfermedades complejas
un cambio en el color de los ojos o la susceptibilidad a una en-
La base gentica de la mayor parte de las enfermedades com-
fermedad. El proyecto genoma humano era en parte un esfuer-
plejas humanas incluye un nmero relativamente elevado de
zo de catalogacin de esta variacin gentica. Una vez conse-
genes. La mayora de los SNPs involucrados tienen un efecto
guido este objetivo, se pensaba que sera relativamente fcil y
bajo sobre la enfermedad que determinan, aunque tomados en
rpido relacionar esta variacin con aquellas enfermedades que
su conjunto pueden llegar a aumentar el riesgo de padecerla en
tienen un componente gentico. Sin embargo no ha sido as, y
un 10%-50% (siendo el efecto similar al de las variables am-
eso es debido a que no slo los cambios en la secuencia de
bientales). Muchos de los genes identificados a travs de los
ADN influyen en el fenotipo. Tambin las modificaciones epige-
estudios de asociacin ya se conocan, pero muchos otros son
nticas pueden afectar al fenotipo, pero no lo hacen a travs de
nuevos y han ayudado a entender las bases metablicas de
cambios en la forma o de funcin del producto del gen, como
estas enfermedades (Tabla 1).
hacen los SNPs. Los cambios epigenticos se definen como
Por ejemplo, con nuestro conocimiento actual, los factores ge-
aquellas alteraciones que afectan al ADN pero que no implican
nticos explican slo un 17% de la heredabilidad del IMC (18).
cambios en su secuencia de bases nucleotdicas. Estas altera-
El restante 83% quizs pueda explicarse en un futuro al realizar
ciones consisten en marcas qumicas que influyen en dnde y
estudios longitudinales que tengan en cuenta la variacin en el
cundo un determinado gen debe activarse as como en la
tiempo de la heredabilidad (no es lo mismo en la adolescencia
magnitud de la activacin. Aunque se conocen varios mecanis-
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NUTRICIN
Figura 4. Mecanismos epigenticos: A- Metilacin del ADN, consistente en la incorporacin de grupos metilo en posiciones concretas del ADN. BModificacin de histonas. Las histonas son protenas alrededor de las cuales se compacta el ADN para darle estabilidad en el cromosoma. Esta
modificacin cambia su capacidad de adhesin y compactacin del ADN.
Fuente: Modificado a partir del U.S. National Institute of Health.
mos epigenticos que regulan la actividad gnica, los ms estu-
la vida, con el fin de personalizar la nutricin y reducir as la
diados son la metilacin del ADN y las modificaciones de las
probabilidad de padecer enfermedades a travs del cambio de
histonas (Figura 4).
las marcas epigenticas.
Durante los ltimos aos se ha estudiado la relacin entre fac-
As, algunos de los alimentos que tienen propiedades bioactivas
tores ambientales, cambios epigenticos y las enfermedades
beneficiosas para la salud actan afectando a las enzimas impli-
complejas ms comunes, como el cncer, las enfermedades
cadas en la creacin y borrado de marcas epigenticas. Ese es
cardiovasculares, la diabetes tipo 2 y la obesidad. Como las
el caso de algunos polifenoles como la genistena de la soja y la
modificaciones epigenticas pueden incluso ser heredadas, son
epigalocatequina del t verde, pero tambin del resveratrol del
de hecho factores hereditarios (aunque no genticos) de predis-
vino tinto y de los isotiocianatos, presentes en alimentos como
posicin a la enfermedad. En este caso, al incorporar el estudio
el brcoli, las coles de Bruselas o la coliflor. Los efectos que, a
del epigenoma individual en la determinacin de la susceptibili-
nivel de la maquinaria de programacin epigentica, tienen
dad a enfermedades y la personalizacin de la nutricin, la pre-
estos componentes bioactivos presentes en frutas y verduras
gunta que surge es qu genes y/o variantes se encuentran acti-
podran explicar la clara asociacin observada entre su consu-
vados o silenciados epigenticamente. Se ha de tener en cuen-
mo y la disminucin del riesgo a padecer varios tipos de cn-
ta que, al contrario de las mutaciones del ADN, los cambios
cer. En concreto, estos compuestos probablemente actan ac-
epigenticos son potencialmente reversibles. Por tanto, aunque
tivando los genes supresores de tumores mediante una reduc-
no podemos modificar nuestra predisposicin gentica a las en-
cin de su hipermetilacin, evitando as la aparicin de mutacio-
fermedades, si es posible, al menos tericamente (a travs de
nes que produciran una transformacin neoplsica de la clula
frmacos o nutrientes epigenticamente activos), modificar las
y la consiguiente aparicin del tumor.
predisposiciones epigenticas. El objetivo en los prximos aos

es por lo tanto identificar los factores ambientales (entre ellos
El metagenoma
los factores nutricionales) que modifican las marcas epigenticas, as como las dosis necesarias en las diferentes etapas de
66
El microbioma humano puede llegar a constituir el 40-50% del
volumen de la materia presente en el tracto digestivo, y tiene
cantidad de alimento. Sin embargo, no est todava claro si
importantes efectos a nivel nutricional, fisiolgico e inmunomo-
esta energa adicional obtenida puede llegar a explicar la dife-
dulador. Sin embargo, todava es muy bsica la informacin
rencia en grasa corporal observada por Gordon y su equipo de
metablica disponible en relacin al tipo de microbioma, y no
colaboradores.
se conocen todas las especies y cepas bacterianas presentes
Aunque las diferencias interindividuales en la microbiota intesti-
en el intestino humano. En este campo tambin se pone en evi-
nal pueden proceder de seguir durante aos diferentes tipos de
dencia que las recomendaciones nutricionales generalistas no
dietas (especialmente en relacin con fibra, polisacridos y gra-
tienen sentido. As, la informacin del tipo de microbioma (lo
sas), la respuesta de la microbiota a los cambios en la dieta
que se conoce como enterotipo) de cada individuo puede con-
tambin vara entre los diferentes individuos. Por ello, diversos
tribuir a la elaboracin de dietas personalizadas que pudieran
estudios abordan la optimizacin del enterotipo individual a tra-
ser ptimamente aprovechadas por el microbioma personal.
vs de la ingesta de pre- y probiticos segn los requerimientos
En un importante estudio en 2006, el grupo liderado por Jeffrey
nutricionales individuales determinados por el genoma y el epi-
Gordon encontr una asociacin significativa entre la composi-
genoma (20).
cin del microbioma y la obesidad en humanos (19). El descubrimiento de que la obesidad podra tener un componente mi-
Nutrigenmica aplicada a las
crobiano tuvo un gran impacto por sus claras implicaciones te-
enfermedades complejas
raputicas. Ya se conoca desde 2004 que al trasplantar el microbioma de ratones normales a ratones mantenidos en un am-
A falta de un modelo terico lo suficientemente complejo que
biente estril, stos ltimos incrementaban su grasa corporal sin
permita registrar las interacciones existentes entre los nutrientes
un aumento de su ingesta calrica. La explicacin es sencilla: el
y el genoma humano, los estudios epidemiolgicos y clnicos
microbioma ayuda a procesar y digerir muchos nutrientes que
realizados hasta ahora se han limitado a analizar el efecto de di-
sin ellos no es posible digerir. Por tanto la nueva presencia de
ferentes componentes nutricionales en la actividad de un nico
un microbioma desarrollado en los ratones trasplantados au-
gen, as como el papel de variantes genticas individuales en la
mentaba la cantidad de energa extrada de los alimentos ingeri-
aparicin de enfermedades relacionadas con la dieta. As, se
dos, y de ah se explica el aumento de la cantidad de grasa
han conseguido identificar relaciones como por ejemplo la de la
corporal. Se saba tambin que las diferencias en el microbioma
ingesta de grasas y la aparicin de enfermedades cardiovascu-
de ratones genticamente obesos frente a los no obesos se
lares, y se han establecido modelos simples de prediccin de la
centraban en los dos grupos principales de bacterias del micro-
enfermedad basados en biomarcadores intermedios (como
bioma: las Firmicutes y las Bacteroidetes. As, los ratones obe-
puede ser la relacin entre LDL y HDL en la predisposicin a ar-
sos tenan hasta un 50% menos de Bacteroidetes y, por tanto,
teriosclerosis). Tambin se han identificado variantes genticas
ms Firmicutes que sus parientes no obesos. En un estudio si-
que pueden explicar la variabilidad interindividual observada en
milar, Gordon y su equipo de colaboradores encontraron que en
la respuesta a la dieta: por ejemplo en el gen de la Apolipopro-
los seres humanos se repeta el mismo patrn: las personas
tena E, determinadas variantes predisponen a una peor relacin
obesas tenan ms Firmicutes y menos Bacteroidetes que las
LDL/HDL, y por tanto a la formacin de placas arteriosclerti-
no obesas. En un estudio paralelo, el equipo de Gordon encon-
cas.
tr la explicacin: al comparar una muestra del ADN extrado de
Los estudios clnicos y epidemiolgicos realizados durante la l-
bacterias de ratones obesos y no obesos, vieron que el meta-
tima dcada han permitido un mayor conocimiento no slo de
genoma de los ratones obesos contena una mayor cantidad de
los efectos que la dieta tiene en el metabolismo humano sino
genes relacionados con el metabolismo y degradacin de car-
tambin de las variantes genticas de riesgo para determinadas
bohidratos complejos, como por ejemplo el almidn. As consi-
enfermedades asociadas con la nutricin. Esta informacin, dis-
guen catalizar los carbohidratos complejos de una manera
ponible en bases de datos pblicas (vase Tabla 2), ha permiti-
mucho ms eficiente que los ratones no obesos, proporcionan-
do la aparicin de servicios de asesoramiento nutricional basa-
do as a sus hospedadores una mayor cantidad de molculas
dos en la informacin gentica individual. En muchos casos,
pequeas de azcares fcilmente absorbibles por el intestino, y
estos servicios realizan su asesoramiento nutricional sobre la
por tanto una mayor cantidad de caloras a partir de la misma
base de alimentos ya existentes en el mercado. Sin embargo
67
NUTRICIN
Tabla 2 Bases de datos pblicas con informacin relevante para la nutrigenmica prctica
Enfermedad
Contenido
Direccin web
EMBL
Informacin sobre genes, en forma de secuencias de ADN y ARN.
www.ebi.ac.uk/embl
dbSNP
Informacin sobre la variacin gentica humana en forma de SNP.
www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP
HapMap
Catlogo de variantes genticas en diferentes poblaciones humanas.
hapmap.ncbi.nlm.nih.gov
1000 genomes
Variacin contenida en las secuencias completas de 1.000 individuos humanos

adultos (en construccin).
www.1000genomes.org
SNPedia
Pgina wiki con informacin sobre los efectos conocidos sobre el ser humano de
la variante gentica de un solo nucletido (SNP).
www.snpedia.com
Uni-Prot
Informacin sobre protenas en forma de secuencias de aminocidos e

informacin funcional.
www.ebi.ac.uk/uniprot
PIR
Herramientas para el anlisis de secuencias proteicas.
pir.georgetown.edu
Brenda
Informacin sobre enzimas.
www.brenda-enzymes.org
TRANSFAC
Informacin sobre factores de transcripcin y regulacin gnica.
www.gene-regulation.com
TRANSPATH
Informacin sobre vas de transduccin de seal y las reacciones en las que

estn implicadas.
www.gene-regulation.com
GeneNet
Descripcin y visualizacin de redes gnicas.
www.mgs.bionet.nsc.ru/mgs/gnw/g
KEGG
Compendio de reacciones bioqumicas que relacionan genes y protenas, as

como las vas metablicas que las contienen.
enenet
PubMed
Biblioteca electrnica de publicaciones cientficas.
www.genome.jp/kegg
algunas de ellas han creado y patentado su propia lnea de ali-
tudio de Framingham sobre los marcadores de riesgo cardio-
mentos (denominados nutracuticos o nutrifrmacos) destina-
vascular (hipertensin, niveles elevados de lpidos sanguneos,
dos, segn sus fabricantes, a optimizar la disminucin del ries-
hbitos de tabaquismo, entre otros). Aunque existe suficiente
go gentico heredado.
informacin sobre los posibles tratamientos nutricionales a utili-
La combinacin de la informacin de riesgo gentico y la epide-
zar con el fin de reducir estos marcadores de riesgo, no existe
miologa de los nutrientes proporciona una informacin que per-
un consenso sobre las recomendaciones en las que se debera
mite comenzar a establecer recomendaciones nutricionales indi-
basar una dieta ptima, principalmente debido a que los efec-
viduales (Figura 5). Pero segn se vaya avanzando en el conoci-
tos observados en diferentes poblaciones tienden a ser contra-
miento de la gentica de las enfermedades complejas y su
dictorios, evidenciando la necesidad de determinar las variables
interaccin con los nutrientes, ser necesario desarrollar siste-
individuales que predisponen a la diversidad observada en la
mas expertos que sean capaces de considerar toda la informa-
respuesta. De entre todas las variables que influyen en la res-
cin conjuntamente.
puesta al tratamiento nutricional (como edad, sexo, uso de frmacos, niveles iniciales de colesterol en sangre o a la misma
Enfermedades cardiovasculares
fase de la enfermedad), la variacin gentica parece ser el factor esttico que mejor podra explicar las diferencias observadas
Las enfermedades cardiovasculares, como la mayora de enfer-
en los tratamientos.
medades complejas, tienen un componente multifactorial mar-
Se han realizado alrededor de 74 estudios sobre el efecto de
cado que tiende a limitar la eficacia de los tratamientos emplea-
diferentes intervenciones nutricionales en los niveles de lpidos
dos actualmente. Desde un punto de vista clnico, el tratamien-
plasmticos y en la respuesta de las lipoprotenas a la dieta, en
to actual de la enfermedad est limitado a la identificacin y ac-
grupos con diferentes variantes genticas. Como conclusin de
tuacin sobre los sntomas clnicos clsicos descritos en el es-
estos estudios, las variaciones genticas en APOA1, APOA4,
68
Figura 5. La Nutrigenmica aplicada combina informacin epidemiolgica con informacin de riesgo gentico, para producir recomendaciones
nutricionales personalizadas.
Fuente: D. de Lorenzo et al. (8).
Figura 6A. Los individuos mutados para el SNP rs1042714 del gen
ADRB2 presentan mayor MC solamente cuando la ingesta calrica
procedente de los hidratos de carbono supera el 49% del total.
Figura 6B. Slo el grupo que no tena la variante C en el SNP-174G/C

del gen IL6 y que adems no tena Alanina en el SNP rs1801282 de
PPARG (en rojo) recuper el peso perdido tras la intervencin nutricional de
prdida de peso.
APOB y APOE parecen contribuir a la heterogeneidad en la res-
las variantes entre s. Por ejemplo, en un estudio de Martinez et
puesta lipdica a las intervenciones dietticas. Todos estos
al. (2003) se observ que la variante rs1042714 del gen ADRB2
genes son regulados directa o indirectamente por PPAR y
(receptor adrenrgico b2) puede ser C o G. Los individuos mu-
otros receptores nucleares.
tados (GG) tienden a tener mayor IMC que los no mutados

aunque, como se observa en la figura 6A, eso ocurre solo si el
Obesidad
porcentaje de energa de la dieta procedente de los hidratos de

carbono es superior al 49% (21).
Se conocen muchos SNPs que parecen aumentar la probabili-
En otro estudio de 2006 (figura 6B), se observ que todos los
dad de desarrollar obesidad en determinados grupos de pobla-
participantes de un estudio para combatir la obesidad disminu-
cin. Sin embargo, se conoce menos acerca de las interaccio-
yeron su peso corporal una media de 9 kg tras 70 das de dieta
nes de algunas de esas variantes genticas con la dieta y de
hipocalrica (22). Se estudiaron dos SNPS en esta poblacin:
69
NUTRICIN
uno en el promotor del gen de la interleucina 6 (IL-6), que
Como podemos observar en este ejemplo, la Nutrigenmica
puede ser G o C (-174 G/C), y otro en el gen PPARG
permite, a travs del conocimiento del genoma individual, reali-
(rs1801282), que puede provocar una sustitucin de una prolina
zar recomendaciones nutricionales no slo cuantitativas (en el
por una alanina. Un ao despus, la mayora de los participan-
ejemplo anterior, la ingesta de energa proveniente de grasas
tes mantena el peso perdido excepto un grupo de ellos que se
debe representar menos del 30% de la energa total ingerida),
caracterizaba por ser GG para el SNP de IL-6 y tener prolina en
sino tambin cualitativas (recomendacin de aumentar la canti-
PPARG. Este resultado indica que la recuperacin del peso per-
dad de cidos grasos poliinsaturados en la dieta, frente a otros
dido no estaba ligada a una nica variante gentica sino que
tipos de grasas). Sin embargo, y aunque es notable el avance
estaba asociada a la interaccin entre dos SNPs. Estos senci-
en la investigacin del diagnstico gentico y en la prevencin
llos ejemplos nos hablan de que existen mltiples interacciones
de las enfermedades cardiovasculares a travs de la Nutrigen-
entre la secuencia gentica y la dieta, y tambin entre las diver-
mica, en casos de informacin contradictoria no existe un
sas variantes genticas de nuestro ADN, que influyen en el fe-
acuerdo sobre el tratamiento individualizado que debe recibir el
notipo y el desarrollo de enfermedad. La complejidad de tales
paciente. Por ejemplo, un individuo puede presentar una varian-
interacciones requiere modernas herramientas bioinformticas
te en APOE que responda mejor a la suplementacin con ci-
que solo ahora estn empezando a ser utilizadas.
dos grasos omega-3, pero tambin una variante en el gen 5-LO

que con dosis elevadas de cidos grasos omega-3 le induzca
Un caso prctico
un mayor grado de inflamacin. Desde el punto de vista clnico

resultara difcil realizar una recomendacin acertada, y en estos
Supongamos el caso de un paciente que tiene dificultades para
casos se tiende a dar prioridad a aquellas variantes sobre las
controlar sus niveles de LDL, a pesar de hacer ejercicio y haber
que existe una mayor evidencia epidemiolgica.
probado varios frmacos sin xito. Tras una evaluacin nutricio-
Sin embargo, la aplicacin de la Nutrigenmica basada en unos
nal, se observa que su ingesta de grasas es correcta, segn las
pocos y relevantes polimorfismos es ciertamente limitada. La fa-
recomendaciones generales. Las grasas representan el 30% del
cilidad de acceso a estudios de genoma completo (GWAS) obli-
total de energa que ingiere, y se reparten entre un 5% de ci-
gar a la integracin de la informacin proveniente de mltiples
dos grasos poliinsaturados (PUFA), un 17% de cidos grasos
variantes. Aunque actualmente no disponemos de esta capaci-
monoinsaturados y un 7% de cidos grasos saturados. Aparen-
dad integrativa, es desde luego la aproximacin ms lgica, ya
temente, no hay razones para una intervencin nutricional. Sin
que nos permitira desarrollar tratamientos nutricionales real-
embargo, un anlisis del genoma de dicho paciente muestra
mente individualizados.
que presenta una variante del gen 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA

reductasa que le hace muy poco sensible a las estatinas, lo
Futuro de la Nutrigenmica
cual explica el reducido xito de la intervencin farmacolgica.

Por tanto, su opcin principal para mejorar los niveles de cidos
Durante los ltimos aos se ha extendido el concepto de dietas
grasos es a travs de cambios en la dieta y el estilo de vida.
personalizadas como la solucin a los trastornos de la salud
Si se contina el anlisis de otras variantes genticas asociadas
derivados de una mala alimentacin. Pero hasta qu punto
con el metabolismo lipdico, observamos que presenta un poli-
est preparada la ciencia de la Genmica Nutricional y los pro-
morfismo en el gen APOA1, asociado a una correlacin positiva
fesionales que con ella trabajan, para dar respuesta a esta ne-
entre los niveles de HDL y la ingesta de PUFA. De aqu pode-
cesidad? El futuro de la nutricin y la salud humana pasa por la
mos concluir una primera recomendacin: aumentando los ni-
comprensin de las interacciones entre tres conjuntos de geno-
veles de PUFA en su dieta, aumentar los niveles de HDL pro-
mas:
tectores.
1. El Genoma Humano, con maysculas, en su versin ms
Una tercera variante en su genoma, localizada en el gen de la

lipasa heptica, ha sido asociada a un aumento de HDL si la in-
amplia, que incluye genoma, epigenoma, transcriptoma, proteoma y metaboloma.
gesta de grasas supone menos del 30% del total de energa.
2. El genoma de nuestros alimentos, ya que hemos de pensar
Esta informacin proporciona una segunda recomendacin
que son seres vivos y, como tales, poseen un genoma que
sobre la cantidad de grasa total a ingerir.
sintetiza molculas bioactivas algunas de las cules, por si-
70
militud estructural, pueden llegar a interferir con nuestro me-
probabilstico tpico en el estudio de enfermedades complejas:
tabolismo. Un ejemplo claro seran los fitoestrgenos presen-
el estar sano o enfermo se determina con una probabilidad (por
tes en la soja (como la isoflavona genistena), molculas sin-
ejemplo tener un 40% de probabilidad de padecer obesidad),
tetizadas por la planta y que, por su similitud con el estrge-
predisposicin gentica calculada a partir de las variantes gen-
no humano, son capaces de unirse a los mismos receptores
ticas presentes en el genoma individual. De hecho, el futuro de
y competir con el estrgeno natural.
la nutrigentica pasa por generar scores o sistemas de pun-
3. Finalmente un tercer genoma, el genoma de nuestro micro-
tuacin en los que se atribuya un valor diferente a cada SNP,
biota. De hecho, el 90% de las clulas de nuestro cuerpo
segn sea ste protector o inductor de enfermedad, y se
son bacterias, y slo un 10% son clulas humanas. Durante
sumen todos ellos (23).
su paso por el tracto gastrointestinal, los nutrientes son me-
Por ltimo, la forma de aplicar la nutrigentica a las enfermeda-
tabolizados por esta enorme cantidad y diversidad de bacte-
des ms comunes debe contemplar siempre la explicacin pre-
rias, y nosotros absorbemos los resultados de su metabolis-
via por parte de un profesional de la salud que, adems, debe
mo y los subproductos asociados.
recopilar el mximo de informacin (no solo el test gentico sino
Ante esta complejidad de nutrientes, ADN, ARN, protenas y
tambin el estado de salud y el nutricional) mediante el uso de
metabolitos, qu puede hacer la Nutrigenmica? Es quizs
tcnicas de antropometra y bioqumica, informe psicosocial e
una utopa pensar que algn da podremos no slo conocer
historia diettica. Este profesional (o equipo de profesionales)
todas las posibles interacciones entre nutrientes y biomolculas
debe estar formado en gentica, metabolismo y nutricin, y se
como el ADN, sino tambin las consecuencias en nuestra salud
encargara de dar a conocer los resultados, emitiendo un infor-
de dichas interacciones? A corto plazo es poco probable, aun-
me riguroso y comprensible para el cliente, con unas recomen-
que su contribucin a la comprensin de las causas de las en-
daciones claras y en ningn caso contradictorias que no deben
fermedades comunes relacionadas con la alimentacin es hoy
ser solo por escrito. Por ltimo, y no menos importante, se res-
da considerable. Pero su mayor contribucin a la salud humana
ponsabilizara tambin del seguimiento, durante las primeras se-
ser a medio y largo plazo gracias al avance en el conocimiento
manas o meses, de los consejos acordados con el fin de acla-
de los siguientes puntos clave:
rar las dudas que se presenten y de aportar la flexibilidad re-
La identificacin de los factores (factores de transcripcin,
querida por el tratamiento a fin de hacerlo lo ms personalizado
molculas transportadoras, etc.) que actan como sensores
posible.
de nutrientes, as como los nutrientes a los que son sensi-
En las sociedades desarrolladas, debido a los problemas de
bles y los genes sobre los que actan.
salud derivados de un estilo de vida y una alimentacin inade-
La identificacin de las vas metablicas y los genes influen-
cuados, se observa un gran inters por las dietas personaliza-
ciados por los nutrientes, as como del efecto que stos pro-
das y la Nutrigenmica. Debido a esta demanda, ya existen
ducen en la actividad gnica.
empresas que se dedican a proporcionar asesoramiento nutri-
La comprensin de los procesos de desregulacin metabli-
cional basado en la informacin gentica obtenida del pacien-
ca producida por nutrientes y la identificacin de genotipos,
te/cliente. Sin embargo, muchas de estas empresas proporcio-
epigenotipos y metagenotipos de riesgo que los favorecen.
nan informacin que puede llevar a engao si no es interpreta-
El desarrollo de modelos y biomarcadores que permitan de-
da por un profesional, y que con frecuencia se utiliza para pro-
tectar seales de desregulacin metablica o estrs celular
mocionar suplementos nutricionales a precios abusivos. Este
producido por la dieta y que pueda desembocar en trastor-
tipo de accin es posible gracias a que las consecuencias en la
nos de la salud.
salud de un asesoramiento nutricional incorrecto no se suelen
La elaboracin de sistemas expertos que permitan, compu-
apreciar hasta el medio-largo plazo e incluso, en muchas oca-
tacionalmente, integrar toda esta informacin para poder de-
siones, son difciles de demostrar. Pero precisamente porque
terminar la nutricin ptima en base al genoma individual.
existen consecuencias para la salud, este tipo de actitudes no
Otra de las aportaciones significativas de los estudios de aso-
son ticas bajo ningn concepto. Por tanto, la actividad de toda
ciacin es que, gracias a ellos, el estudio de la gentica huma-
empresa que se dedique a la genmica nutricional debera ser
na ha pasado del determinismo clsico (en el cual poseer una
regulada por ley, o al menos por una asociacin profesional
mutacin equivala a desarrollar una enfermedad) a un modelo
(una Asociacin Espaola de Nutrigenmica y Nutrigentica)
71
NUTRICIN
que por el momento no existe pero que debera ser implemen-
sible. En el almacenamiento, tanto del material biolgico como
tada.
de la informacin gentica de los clientes, se deben seguir las
El hecho de que la Nutrigenmica trabaje sobre el acervo ge-
normas que proporcionan instituciones internacionales como
ntico humano implica la necesidad de prestar atencin al tra-
la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), la Organizacin
tamiento que se le da a dicha informacin, la manera en que
del Genoma Humano (HUGO - Human Genome Organisation)
se obtiene y la estricta confidencialidad del servicio. Es impor-
y la Organizacin de Genmica Nutricional (NUGO - Nutrige-
tante que la informacin que se proporciona al cliente sea
nomics Organisation). En la pgina web de esta ltima
clara y refleje los objetivos del estudio, y que la manera en
(http://www.nugo.org) hay disponible una gua biotica para
que se comunican los resultados sea perfectamente compren-
los estudios de Nutrigenmica.
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NUTRICION_Maquetacin 1 20/11/12 12:48 Pgina 61

Nutrigenmica y Nutrigentica en la farmacia

da en los niveles de colesterol (individuos hiper-respondedores,

La alimentacin es, de todos los factores ambientales a los que

individuos que, o no disminuyen los niveles de colesterol, o in-

estamos expuestos, el ms importante a la hora de sufrir enfer-

cluso los incrementan.

medades. As, las enfermedades cardiovasculares, la obesidad,

Esta variabilidad en la respuesta a cambios en la dieta est en

el cncer y la diabetes son responsables de 35 millones de

parte causada por las diferencias interindividuales del genoma

muertes al ao en todo el mundo. En Europa, estas enfermeda-

humano. No existen dos copias del genoma humano idnticas:

des crnicas no infecciosas representan el 70% de todos los

de media, un 1 de la secuencia nucleotdica es diferente

fallecimientos, y se estima que esta cantidad aumentar hasta

entre dos genomas al azar, lo cual implica entre 3 y 6 millones

el 80% para el ao 2030 (1). De hecho, una elevada proporcin

de diferencias en la secuencia del ADN entre dos personas

de las patologas (alrededor de un 80% de infartos y diabetes

cualquiera (3,4). La inmensa mayora de estas variaciones son

de tipo 2 y de un 40% de cnceres) podran ser evitadas con

polimorfismos de un solo nucletido o SNPs (Single Nucleotide

una dieta adecuada y un aumento del consumo de alimentos

Polymorphism, pronunciado snip), que son variaciones en la se-

beneficiosos para la salud, como las frutas y las verduras.

cuencia de ADN que afectan a un nico nucletido. stas y

Prevencin de enfermedades a travs de la

les o epigenticas, son las que en parte explican la heterognea

respuesta humana a la dieta, y tambin las que explican que las

Aunque las recomendaciones nutricionales son generales, es

por igual en la prevencin de enfermedades.

bien conocido que la respuesta a cambios en los hbitos nutri-

Un ejemplo muy ilustrativo de la limitada capacidad preventiva

cionales es muy variable entre personas. Por ejemplo, niveles

de las recomendaciones nutricionales generales es el caso des-

elevados de colesterol en suero estn relacionados con un au-

crito por Mattei y colaboradores en 2009 (5), que relacionaba la

mento del riesgo a desarrollar enfermedad cardiovascular. Fren-

presin arterial, la ingesta de grasa y la variabilidad en el gen

te a una intervencin nutricional para reducir los niveles de co-

APOA5. La hipertensin, definida por valores de presin arterial

lesterol, existen individuos que responden bien (hiper-responde-

superiores a 140 mm Hg (sistlica) y 90 mm Hg (diastlica),

dores) o que no responden al tratamiento (hipo-respondedores)

afecta en Espaa a un 35% de la poblacin adulta (ms de 12

(2). En la Figura 1 se representa una simulacin (basada en

millones de individuos) y a ms de 1.500 millones de personas

datos reales) de los cambios en el colesterol total que experi-

en el mundo. Las pautas dietticas para esas personas aconse-

mentaran 40 personas tras una intervencin nutricional, supo-

jan limitar la ingesta de sal y disminuir el consumo de grasas, ya

niendo una distribucin normal (con una media de -10 mg/dl y

que estas ltimas se relacionan con un aumento del peso y, por

una desviacin tpica de 20 mg/dl) de los valores obtenidos. De

tanto, de la presin arterial. De hecho, se recomienda que las

manera similar a lo que ocurre en los casos reales analizados,

grasas no superen el 30% del aporte calrico de la dieta. Mattei

la simulacin muestra que un nmero elevado de individuos

y colaboradores observaron que una variante del gen APOA5,

presentan una respuesta en torno a la media (individuos normo-

en concreto el polimorfismo rs3135506, influa en el efecto de la

respondedores), mientras que existe un porcentaje no despre-

ingesta de grasa sobre la presin arterial. Este codn puede ser