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sicofar acologa
~
Principios de
psicofarmacologia
Farmacocintica
Eficacia de los frmacos
Efectos de la administracin repetida
Efectos placebo
Resumen intermedio
!!! Lugares de acdn
de los frmacos
Efectos sobre la sntesis de
neurotransmisores
Efectos sobre el almacenamiento y la
liberacin de los neurotransmisores
Efectos sobre los receptores
Efectos sobre la recaptacin o la
degradacin de los
neurotransmisores
Resumen intermedio
~ Neurotransmisores y
neuromoduladores
Acetilcolina
Monoaminas
Aminocidos
Lpidos
Nuclesidos
Gases solubles
Resumen intermedio
1 Actualmente, las acepciones de frmaco y droga estn bien delimitadas en castellano, sin embargo en ingls se usa el trmino genrico <<drug>>. (N. del T.)
Principios de psicofarmacologa
Uos puntos en los cuales las molculas del frmaco interactan con las molculas situadas en las clulas del organismo, influyendo sobre algunos procesos bioqumicos
que ocurren en estas clulas. Por ejemplo, los lugares de
accin de los opioides son receptores especializados situados en la membrana de ciertas clulas. Cuando las molculas de los opioides se unen a estos receptores y los
estimulan, estos frmacos modifican la actividad de dichas
neuronas, produciendo as sus efectos. En este captulo se
examinarn tanto los efectos de las drogas como sus lugares de accin.
La Psicofarmacologa es un campo importante de la
Neurociencia. Ha sido la responsable del desarrollo de psicofrmacos teraputicos necesarios para el tratamiento
de los trastornos psicolgicos y del comportamiento. Tambin ha proporcionado herramientas que han permitido
a los investigadores estudiar las funciones de las clulas del
sistema nervioso y las conductas que controlan determinados circuitos neuronales.
Todo lo que se dice sobre psicofarmacologa en este
libro no se limita a este captulo. A lo largo de la obra, el
lector aprender cmo se usan los frmacos para investigar la naturaleza de los circuitos neuronales que participan en el control de la percepcin, la memoria y el
comportamiento. Adems, en el captulo
y 17 se discutir el uso de los frmacos para el estudio y tratamiento
de enfermedades mentales tales como la esquizofrenia, la
depresin y los trastornos de ansiedad. En el captulo 18
se examinar la naturaleza del refuerzo y fisiologa del
abuso de drogas.
" 1~
de
PllllClplOS
@
Este captulo comienza con la descripcin de los principios bsicos de la psicofarmacologa: las vas de administracin de las drogas y su destino en el organismo. La
seccin segunda abordar los lugares de accin de los frmacos. En la ltima seccin se describirn determinados
neurotransmisores y neuromoduladores as como los efectos fisiolgicos y comportamentales de frmacos especficos que interaccionan con ellos.
Farmacodntica
Para que un frmaco tenga efecto tiene que poder
alcanzar sus lugares de accin. Para ello, las molculas del
frmaco han de penetrar en el organismo y alcanzar el
torrente circulatorio para ser _transportadas hasta el rgano
(u rganos) en los que actuarn. Una vez all, deben abandonar la circulacin sangunea y contactar con las mo-
lculas con las que interaccionan. Para casi todos los frmacos que nos conciernen, esto equivale a decir que dichas
molculas han de penetrar en el sistema nervioso central.
Algunos frmacos que modifican el comportamiento ejercen sus acciones a travs del sistema nervioso perifrico,
pero estos frmacos son menos importantes para nosotros
que aquellos que afectan a las clulas del sistema nervioso
central.
Las molculas de estos frmacos deben cruzar varias
barreras para penetrar en el organismo y encontrar su
camino hasta sus lugares de accin. Algunas de estas molculas cruzan estas barreras con facilidad y rapidez. Otras
hacen muy lentamente. Una vez que estas molculas han
penetrado en el organismo, comienzan a ser metabolizadas
-descompuestas por la accin de enzimas- y excretadas
en la orina (o se dan ambos procesos). Con el paso del
tiempo, las molculas desaparecen o son transformadas en
el cual las drogas se
fragmentos inactivos. El proceso
absorben, se distribuyen por el organismo, se metabolizan
y se excretan se denomina genricamente farmacodntica
(literalmente, desplazamiento de tm frmaco).
110
Captulo 4: Psicofarmacologa
Principios de psicofarmacologa
:.01
5
600
~ 500
~
0.. 400
e
ClJ
Cll
e 300
'
()
o
~ 200
Oral (2 mg/kg)
lntranasal (2 mg/kg)
'0
"
~
EClJ
()
100
60
120
180
240
300
360
420
480
Tiempo (min)
111
112
Capitulo 4: Psicofarmacologa
Im:Ktivacin y
Estmago
Frmaco liposoluble
Frmaco unido
a la albmina
l-ll'ff"Tf'@lf"'lltlil'll
Los frmacos no permanecen en el organismo indefinidamente. Muchos son inactivados por enzimas y, finalmente, todos son excretados, fundamentalmente por los
riones. El hgado juega un papel fundamental en la inactivacin enzimtica de los frmacos, aunque algunas enzimas que realizan este proceso se encuentran en la sangre.
encfalo tambin contiene enzimas que destruyen ciertos frmacos. En algunos casos, las enzimas transforman
molculas de un frmaco en otras que tambin tienen
actividad biolgica. A veces, la molcula as creada es
ms activa que la que se administr.
tales casos, el
efecto del frmaco puede tener una duracin muy larga.
Efkada
'
Los frlmacos
varan mucho en su grado de eficacia.
Una dosis pequea de un frmaco relativamente eficaz
puede ser equivalente o incluso superar en eficacia la de
dosis grandes de otro frmaco relativamente ineficiente.
La mejor manera de medir la eficacia de un frmaco es
mediante la representacin de la curva de dosis-respuesta, Para ello, los sujetos experimentales reciben varias
dosis crecientes de un frmaco, por lo general medidas en
miligramos, de la sustancia por kilogramo de peso corporal
del sujeto. La dosis se representa en el eje de abscisas y se
representa el efecto del frmaco para cada una de ellas.
Debido a la distribucin de las molculas del frmaco por
la sangre y desde ah a todo el organismo, un sujeto ms
fornido (sea un ser humano o un animal de laboratorio)
requerir cantidades ms grandes de un frmaco para
conseguir la misma concentracin que en un sujeto ms
pequeo. Como muestra la figura 4.3, dosis crecientes de
un frmaco producen efectos progresivamente mayores
hasta que se alcanza el efecto mximo. En este punto,
incrementar la dosis del frmaco no produce ningn efecto
adicional (vase la figura 4.3).
(e)
Principios de psicofarmacologa
alto
alto
A partir de este
punto, el aumento
de la dosis no
produce un mayor
efecto
113
Curva de dosis y
respuesta del
efecto an<liQElSICO/
de la
('(j
(ji
-o
o
t
UJ
bajo
alto
bajo
bajo
alto
114
de accin. Como se ver en la prxima seccin de este captulo, la mayor parte de las drogas de inters para los psicofarrnaclogos ejercen sus acciones mediante la unin a
otras molculas localizadas en el sistema nervioso central
-sean receptores presinpticos o postsinpticos, transportadores de molculas o enzimas que participan en la produccin o en la inactivacin de neurotransmisores-. Los
frmacos varan ampliamente en su afinidad por las molculas a las que se unen, en la rapidez con la que las dos
molculas se acoplan. Un frmaco con una afinidad alta
producir sus efectos a concentraciones relativas bajas,
mientras que otro con baja afinidad deber ser administrado
a dosis relativas altas. Por ello, incluso dos frmacos con el
mismo lugar de. unin pueden tener distinta eficacia si tienen afinidad diferente por dicho lugar de unin. Adems,
debido a que los frmacos ejercen mltiples efectos, un frmaco puede tener afinidad elevada por unos lugares de
accin y afinidad baja por otros. El frmaco ms deseable
sera aqul que tuviese una mayor afinidad
los lugares
de accin que producen efectos teraputicos, y baja afinidad por los que producen efectos txicos. Una de las metas
de las grandes empresas farmaceticas es buscar productos
qumicos que se ajusten a este patrn
actuacin.
Efectos
da
A menudo, cuando un frmaco se administra de
manera repetida, sus efectos no permanecen constantes. En
la mayora de los casos sus efectos disminuirn, fenmeno
conocido por tolerancia. En otros casos, el frmaco se
har cada vez m~ efectivo, un proceso conocido por sensibilizaci:n.
j
Fijmonos primero en tolerancia. Este fenmeno se
observa en muchas drogas. Por ejemplo, un consumidor de
herona tiene que administrase ms y ms droga cada vez
para obtener un efecto determinado. Y una vez que la persona ha tomado el opiceo con suficiente regularidad como
para producir tolerancia, entonces sufrir un sndrome de
absti.:ne:ncia si cesa en su utilizacin de manera brusca. Los
sntomas de los sndromes de abstinencia son primariamente los efectos opuestos a los que induce el frmaco por
s mismo. Por ejemplo, la herona produce euforia; su sndrome de abstinencia produce disforia, un sentimiento de
miseria y ansiedad. (Euphoria significa fcil de sobrellevar;
dysphoria, difcil de soportar.) La herona produce estreimiento; el sndrome de abstinencia produce nuseas y diarrea. La herona produce relajacin; la abstinencia de
herona cursa con agitacin.
Los sndromes de abstinencia se originan por los mismos mecanismos que producen la tolerancia. La tolerancia
es el resultado de un intento del organismo por compensar los efectos del frmaco. En general, la mayor parte de
los sistemas orgnicos, incluyendo aquellos controlados
por el encfalo, se regulan de modo que su funcionamiento gira en torno a una situacin ptima. Cuando los
efectos de un frmaco alteran estos sistemas durante un
periodo de tiempo prolongado, se ponen en marcha mecanismos compensatorios que producen una reaccin
opuesta al frmaco, en un intento de restablecer, aLmenos
parcialmente, el desfase producido con respecto a los valores fisiolgicos ptimos. Estos mecanismos son los responsables de que cada vez se necesite ms y ms frmaco
para conseguir un nivel determinado de efecto. Cuando
la persona deja de tomar el frmaco bruscamente, los
mecanismos compensatorios se hacen evidentes, al no
tener la oposicin del frmaco.
Los estudios realizados sugieren que hay varios tipos
de mecanismos compensatorios. Como se ver, muchos
frmacos que afectan al encfalo lo hacen unindose a
receptores y activndolos. El primer mecanismo compensatorio consiste en una disminucin en la eficacia de
dicha unin. Este mecanismo puede producirse por una
disminucin de la sensibilidad de los receptores al frmaco
(es decir, la afinidad de los receptores por el frmaco disminuye), o por disminucin del nmero de receptores. El
segundo mecanismo compensatorio afecta al proceso por
el cual los receptores se acoplan a los canales inicos de
membrana o a produccin de segundos mensajeros.
Tras estimulacin prolongada de los receptores, uno o
ms de los pasos de este acoplamiento se hacen menos
eficaces. (Por supuesto, ambos procesos pueden ocurrir
simultneamente.) Los detalles de estos mecanismos compensatorios se describen en el captulo 18, donde se discuten las causas y los efectos del abuso de drogas.
Como se ha visto, muchos frmacos tienen diferente
lugares de accin y producen varios efectos diferentes. Por
ello, puede desarrollarse tolerancia a alguno de los efecbarbitricos causan
tos pero no a otros. Por ejemplo,
sedacin y deprimen la actividad de
neuronas que
controlan respiracin. Se puede desarrollar tolerancia
a efectos sedantes, pero no a la depresin respiratoria. Por
ello, si se toman cantidades crecientes de barbitricos
para conseguir el mismo efecto sedante, la persona puede
correr el riesgo de administrarse una dosis peligrosa de
estos frmacos.
Principios de psicofarmacologa
La sensibihzacin, por supuesto, es el fenmeno exactamente opuesto a la tolerancia. Dosis repetidas de un frmaco producen efectos cada vez ms grand~s. ~ado que
la mayora de los fenmenos compensatonos tienden a
corregir las desviaciones que los frmacos producen e? los
rocesos fisiolgicos de sus valores ptimos, los fenome~os de sensibilizacin son menos frecuentes que los de tolerancia. Se puede desarrollar sensibilizacin a alguno de los
efectos del frmaco y tolerancia a otros. Por ejemplo, las
nyecciones repetidas de cocana hacen cada vez ms pro1
l .
bable la aparicin de alteraciones motoras y convu s10nes;
mientras que los efectos euforizantes de esta droga no se
sensibilizan e incluso se desarrolla tolerancia a ellos.
Efectos placebo
Un placebo es una sustancia inocua que no tiene efectos fisiolgicos especficos. La palabra deriva del latn, placere, dar gusto. Un mdico puede administrar en ocasiones
un placebo para aplacar a un paciente ansioso. (La palabra
aplacar tiene races semnticas similares). Aunque los placebos no tienen un efecto fisiolgico especifico, no es correcto
decir que carecen de efecto. Si una persona piensa que ~
placebo puede producirle un efecto fisiolgico, su administracin puede producirle realmente dicho efecto.
Cuando los investigadores se plantean realizar un
estudio sobre los efectos de un frmaco sobre el comportamiento deben usar grupos control (o de referencia) cuyos
miembros reciben placebo, o no podrn estar seguros de
que los efectos comportamentales observados sean debidos a acciones especficas del frmaco. Los estudios realizados con animales de laboratorio deben usar placebos
tambin, incluso aunque no haya que preocuparse por las
ideas que,tengan los animales con respecto a los efectos de los ffmacos que se les est administrando. Tngase
en cuenta lo que se hace cuando se le administra a una
rata una inyeccin intraperitoneal de un frmaco. Se coge
la jaula, se escoge a un animal, se le sostiene de manera
que su abdomen est expuesto mientras que su cabeza est
en una posicin que le impida morder, se le inserta una
aguja hipodrmica a travs de la pared abdominal, se presiona el mbolo de la jeringa y se devuelve al animal a su
jaula, con la rapidez suficiente para que no pueda revolverse y morder. Incluso si la sustancia que se le inyecta es
inocua, la experiencia de recibir la inyeccin activar el
sistema nervioso neurovegetativo (o autnomo) del animal,
producir la secrecin de hormonas de estrs y ocasionar
otros efectos fisiolgicos. Si se quiere saber cul es el efecto
comportamental de un frmaco, se ha de comparar la
conducta del animal que ha sido tratado con la de otros
animales que hayan recibido placebo, administrado exactamente de la misma manera que el frmaco. (Por cierto,
un investigador con experiencia puede manipular una
rata con una delicadeza tal que sta muestra apenas una
pequea reaccin a la inyeccin hipodrmica).
115
intermedio
Principios de psicofarmacologia
La psicofarmacologa es el estudio de los efectos de los frmacos sobre el sistema nervioso y sobre el comportamiento.
Los frmacos son sustancias qumicas exgenas que no son
necesarias para el funcionamiento celular normal, pero que
alteran significativamente las funciones de ciertas clulas del
organismo cuando se toman a dosis relativamente bajas. Los
frmacos tienen efectos fisiolgicos y comportamentales, y
tienen lugares de accin -molculas con las que interaccionan para producir dichos efectos.
La farmacocintica se ocupa del destino de los frmacos: su absorcin y su circulacin por el organismo y la
llegada a sus lugares de accin. Los frmacos pueden administrarse mediante inyeccin intravenosa, peritoneal, intramuscular o subcutnea; pueden tambin administrarse por va
oral, sublingual o rectal, por inhalacin o tpicamente (sobre
la piel o las mucosas); tambin mediante inyeccin cerebral,
o endocerebroventricular. Los frmacos liposolubles atraviesan fcilmente la barrera hematoenceflica, mientras que los
que no lo son lo hacen lentamente o no la atraviesan.
EL curso temporal de las diferentes vas de administraes
Una vez que
alcanzan la sangre pueden unirse a la albmina, o depositarse en el tejido
adiposo, el msculo o el hueso. Finalmente, Los frmacos desaparecen del organismo. Algunos son inactivados por enzimas,
especialmente en el hgado; mientras que otros sencillamente son excretados.
Las curvas de dosis y respuesta representan la eficacia
de un frmaco. Dichas curvas relacionan la cantidad administrada (generalmente en miligramos por kilogramo de peso
corporal) con el efecto resultante. La mayora de los frmacos tienen ms de un lugar de
y por tanto ms de un
efecto. La seguridad de un frmaco se mide mediante la diferencia entre la dosis de un frmaco que produce el efecto deseado y la que produce efectos txicos secundarios. Los frmacos
varan en su eficacia debido a la naturaleza de los lugares de
actuacin y la afinidad existente entre las molculas del frmaco y dichos lugares de accin.
La administracin repetida de un frmaco puede causar
tolerancia, que induce con frecuencia sntomas de abstinencia,
o sensibilizacin. La tolerancia puede originarse por una disminucin de la afinidad de un frmaco por sus receptores, por
una disminucin en el nmero de stos, o por un desacoplamiento de los receptores y las vas bioqumicas que ellos controlan. Se puede desarrollar o no tolerancia a algunos de los
efectos de un frmaco, o bien inducirse sensibilizacin.
placebo Sustancia inerte que se administra a un organismo en vez de
un frmaco fisiolgicamente activo; se utiliza experimentalmente para
controlar los efectos del procedimiento de administracin del frmaco.
116
Capitulo 4: Psicofarmacologa
Lugares de accin
de los frmacos
A lo largo de historia de nuestra especie, las personas han descubierto que las plantas -y algunos animales~ producen sustancias qumicas que actan en las
sinapsis. (Por supuesto, los que descubrieron dichas sustancias no saban nada acerca de las neuronas y las sinapsis). Algunos de esos agentes qumicos han sido utilizados
por sus efectos placenteros; otros para tratar enfermedades, atenuar el dolor, o envenenar a otros animales (o
enemigos). Ms recientemente, los cientficos han aprendido a sintetizar frmacos completamente artificiales, algunos de los cuales poseen una potencia que supera en
mucho a la de los productos naturales. Aun siendo utilizados en sus indicaciones tradicionales, estos compuestos
pueden utilizarse en laboratorios de investigacin para
investigar los mecanismos de funcionamiento del sistema
nervioso. La mayora de los frmacos que afectan al sistema nervioso lo hacen modificando la transmisin sinptica. Los frmacos que afectan a la transmisin sinptica
se clasifican en dos categoras generales. Aquellos que
bloquean o inhiben los efectos postsinpticos se denominan antagonistas. Los que los facilitan se denominan
agonistas. (La. palabra griega ago significa lucha, competicin). Un agonista es aqul que participa en dicha
competicin).
En esta seccin se describen los efectos bsicos de los
frmacos sobre la actividad sinptica. Recurdese que en
el captulo 2 se expuso que la actividad sinptica sigue la
siguiente secue~cia de sucesos: los neurotransmisores se sintetizan y se altnacenan en las vesculas sinpticas. Estas
vesculas se desplazan hasta la membrana presinptica, a la
que se adhieren. Cuando un axn se activa con un potencial de accin, se abren los canales de calcio controlados
por voltaje de la membrana presinptica, permitiendo la
entrada del in calcio. Los iones de calcio interactan con
las protenas de anclaje a la membrana utilizadas por las vesculas para adherirse, y se inicia la liberacin de neurotransmisores en el espacio sinptico. Las molculas de los
neurotransmisores se unen a los receptores postsinpticos,
originando la apertura de canales inicos concretos que
conducen a la generacin de potenciales postsinpticos
excitatorios o inhibitorios. Los efectos de los neurotransmisores se reducen a una pequea ventana temporal gracias a la recaptacin por molculas transportadoras de la
membrana presinptica y la actividad de las enzimas de
degradacin. Adems, la estimulacin de los autorreceptores presinpticos modula la sntesis y liberacin de los neurotransmisores. En esta seccin, la discusin de los efectos
de los frmacos se atiene a la misma secuencia bsica. Todos
los efectos que se describirn se resumen en la figura 4.5,
Li
de los neurotransmisores
Los neurotransmisores se almacenan en vesculas
sinpticas que se transportan a la membrana presinptica,
desde donde se liberan. El almacenamiento de neurotransmisores en vesculas se consigue gracias a la misma
clase de molculas transportadoras que son las responsables de la recaptacin de los neurotransmisores en los
terminales sinpticos. Las molculas transportadoras se
localizan en las membranas de las vesculas sinpticas y
su accin consiste en el bombeo activo de las molculas
transmisoras a travs de las membranas, rellenado as las
vesculas. Algunas de las molculas transportadoras que
cargan las vesculas sinpticas pueden ser bloqueadas por
frmacos especficos. Molculas de estos frmacos se unen
a un lugar determinado del transportador y lo inactivan.
Al no permitir que las vesculas sinpticas se llenen de neurotransmisores y stas permanecen vacas, no se libera nada
cuando dichas vesculas finalmente se adhieren y se fusionan con la membrana presinptica. Por tanto, esta clase de
frmacos acta como un antagonista (vase el paso 3 en la
figura 4.5).
117
ANT . ...
90@
Molculas
de los frmacos
Resumen de las distintas vas a travs de las cuales los frmacos pueden afectar la
transmisin sinptica (AGO"' agonista; ANT =antagonista; NT"' neurotransmisor).
los frmacos que actan como agonistas se resaltan en azul; los frmacos que actan
como antagonistas se destacan en rojo.
Algunos frmacos actan como antagonistas al prevenir la liberacin de neurotransmisores desde el terminal sinptico. Estos frmacos actan desactivando las
protenas que originan que las vesculas ancladas a la
membrana presinptica se fusionen con ella y viertan
su contenido al espacio sinptico. Otros frmacos tienen el efecto contrario: actan como agonistas al unirse
a estas protenas y activar el proceso de liberacin
del neurotransmisor. (Vanse los pasos 4 y 5 en lafigura4.5).
Los frmacos que se unen a los receptores postsinpticos pueden tambin actuar como antagonistas. Las
molculas de dichos frmacos se unen a los receptores,
ocupar el lugar de
pero no abren el canal inico.
unin al receptor del neurotransmisor evitan que ste
abra el canal inico. Estos frmacos se denominan
118
Capitulo 4: Psicofarmacologa
NeuroNeuroLugar de
transmisor Frmaco transmisor Frmaco/ fijacin del
/
neurotransmisor
1
Unin
competitiva
Agonista
directo
Antagonista
directo
(a)
Unin no
competitiva
Agonista
indirecto
Antagonista
indirecto
(b)
gura 4.5).
Tambin se vio en el captulo 2 que algunos terminales forman sinapsis axoaxnicas (sinapsis entre dos botones
terminales axnicos). La activacin del primer terminal origina la inhibicin o activacin presinptica del segundo. El
segundo terminal contiene hetemr:receptores p:resinp-
119
n terminal
sinptico
G
@
Inhibicin
presinptica: se
inhibe la
de los
de calcio
Vescula
sinptica
Efectos sobre la
o la degradacin
El paso siguiente a la
los receptores
es la finalizacin del potencial postsinptico. Para ello
actan dos procesos: las molculas del neurotransmisor
se incorporan de nuevo a los botones terminales gradas
al proceso de recaptacin, o son destruidas por una
enzima. Hay frmacos que pueden interferir en cada
uno de estos procesos. En el primer caso, las molculas
del frmaco se pueden unir a las molculas transportadoras responsables de la recaptacin e inactivarlas, bloqueando por tanto este proceso. En el segundo caso, las
molculas del frmaco se unen con la enzima que
degrada habitualmente al neurotransmisor, evitando la
accin de las enzimas. El principal ejempl de estas enzimas es la acetilcolinesterasa, la enzima que degrada la
acetilcolina. Dado que ambos tipos de frmacos prolongan la presencia del neurotransmisor en el espado sinptico (y por tanto en un lugar desde donde pueden estimular
a los receptores postsinpticos), su actuacin ser similar a la de los agonistas (vanse los pasos 10 y 11 de
figura 4,5).
..___......_____
120
~--
Captulo 4: Psicofarmacologa
intermedio
Lugares de accin de los frmacos
Los procesos de transmisin sinptica incluyen la sntesis del
neurotransmisor, su almacenamiento en vesculas sinpticas, su liberacin en el espacio sinptico, su interaccin con
receptores postsinpticos y la subsiguiente apertura de canales inicos en la membrana postsinptica. Las acciones del
neurotransmisor finalizarn gracias a los procesos de recaptacin por el botn terminal o, en el caso de la acetilcolina,
por inactivacin enzimtica.
Cada uno de estos pasos, necesarios para la transmisin
sinptica, puede ser interferido mediante el uso de frmacos
que acten como antagonistas, y algunos de ellos mediante
frmacos que actan como agonistas. As, habr frmacos que
aumenten la cantidad de precursores disponibles, que bloqueen una enzima biosinttica, que impidan el almacenamiento de un neurotransmisor en una vescula sinptica, que
estimulen o bloqueen la liberacin de neurotransmisores,
que estimulen o bloqueen a los receptores presinpticos o
postsinpticos, que retarden los procesos de recaptacin o
que inactiven a Las enzimas que degradan al neurotransmisor. Un frmaco que active un receptor postsinptico acta
como un agonista, mientras que otro que active autorreceptores dendrticos o presinpticos acta como una antagonista.
Un frmaco que bloquea los receptores postsinpticos funciona como un antagonista, mientras otro que bloquee los
autorreceptores acta como un agonista. Un frmaco que
active o bloquee los heterorreceptores presinpticos actuar
como un agonista o un antagonista en dependencia del papel
de estos heterorreceptores en los procesos de inhibicin o
facilitacin pfesinptica.
Neurotransmisores y
mayora de la actividad de los circuitos locales de neuronas implica el equilibrio entre los efectos excitatorios
e inhibitorios de estos productos qumicos, los cuales son
los responsables de la mayor parte de la informacin
transmitida de un lugar a otro en el encfalo. De hecho,
probablemente no hay neuronas en el encfalp que no
reciban estmulos excitatorios de los botones terminales
secretores de glutamato, o estmulos inhibitorios de las
neuronas que segregan tanto GABA como glicina. Y con
la excepcin de las neuronas que detectan estmulos dolorosos, todos los rganos sensoriales transmiten informacin al encfalo a travs de los axones cuyos terminales
liberan glutamato. (Las neuronas que detectan el dolor
segregan un pptido.)
Qu es lo que hacen los otros neurotransmisores? En
general, tienen ms bien efectos moduladores que efectos
de transmisin de informacin. Es decir, la liberacin de
otros neurotransmisores distintos al glutamato o el GABA
tiende a activar o inhibir circuitos enteros de neuronas
involucrados en funciones cerebrales determinadas. Por
ejemplo, la secrecin de acetilcolina activa la corteza cerebral y facilita el aprendizaje, pero la informacin que es
aprendida y recordada se transmite por neuronas que
segregan glutamato y GABA. La secrecin de noradrenalina aumenta el nivel de vigilancia y refuerza la prontitud para actuar cuando se detecta una seal. La secrecin
de serotonina suprime ciertos tipos de conductas tpicas
de especie y reduce la probabilidad de que el animal acte
impulsivamente. La secrecin de dopamina en algunas
regiones del encfalo generalmente activa los movimientos voluntarios, pero no especifica qu movimientos ocurrirn. En otras regiones, la secrecin de dopamina
refuerza la conducta que se est desarrollando y aumenta
la probabilidad de que vuelva a repetirse. Ya que determinados compuestos pueden afectar selectivamente a neuronas que segregan determinados neurotransmisores,
dichos compuestos pueden tener efectos especficos sobre
el comportamiento.
En este apartado se presentan los neurotransmisores
ms importantes, se discuten algunas de sus funciones
comportamentales y se describen los compuestos que interactan con ellos. Como se vio en la seccin previa de este
captulo, los compuestos tienen varios lugares de accin
diferentes. Mortunadamente para su capacidad de procesamiento de informacin (y quizs, para su salud), no
todos los tipos de neuronas estn afectadas por todos los
tipos de compuestos. Como se ver, esto todava deja un
buen nmero de compuestos por mencio'nar con su nombre. Obviamente, algunos son ms importantes que otros.
Aquellos cuyos efectos se describen con ms detalle son
ms importantes que aquellos que se mencionan de paso.
Si se quiere saber ms sobre estos compuestos (y muchos
otros), se debera consultar un texto de p~icofarmacologa
actualizado.
--------------------
Neurotransmisores
Acetilcolina
La acetilcolina es el principal neurotransmisor secretado por los axones eferentes del sistema nervioso central.
Todos los movimientos musculares se logran por la liberacin de acetilcolina, y la ACh se encuentra tambin en
os ganglios del sistema nervioso neurovegetativo y en los
rganos de actuacin (diana) de la rama parasimptica
del SNA. Ya que la acetilcolina se encuentra fuera del sistema nervioso central en localizaciones que son fciles de
estudiar, este neurotransmisor fue el primero en descubrirse, y ha recibido mucha atencin de los neurocientficos. V aroos algo de terminologa: se dice que estas
sinapsis son colinrgicas. Ergon es la palabra griega para referirse a trabajo. Por lo tanto, las sinapsis dopaminrgicas
liberan dopamina, las sinapsis serotoninrgicas liberan seratonina, y as sucesivamente.
Los axones y botones terminales de las neuronas colinrgicas estn ampliamente distribuidos por el encfalo.
Tres sistemas han recibido la mayor atencin por parte de
los neurocientficos: aquellos que se originan en la regin
dorsolateral de la protuberancia, los del prosencfalo basal
los del septum medial. Los efectos de la liberacin de ACh
en el encfalo son generalmente facilitadores. Las neuronas colinrgicas localizadas en la protuberancia dorsolateral son responsables de producir muchas de las
Ncleos laterodorsal
y pednculopontino
del tegmentum
(puente dorsolateral)
neuromoduladores
Dorsal
Ncleo caudado,
putamen y ncleo
accumbens
(contienen interneuronas)
Esquema de una seccin sagital media del encfalo de rata, mostrando las localizaciones de los
principales grupos de neuronas colinrgicas y la distribucin de sus axones y botones terminales.
(Modificado de Wolf, 1991.)
121
12 2
Capitulo 4: Psicofarmacologa
Acetil coenzima A
(acetil
CoenzimaA
La CAT transfiere
el in de la
acetil CoA
a la colina
Biosntesis de acetilcolina.
Neurotransmisores y neuromoduladores
debilidad muscular y tena algunas dificultades para respirar. Se le envi inmediatamente a la unidad de cuidados
intensivos, donde se le coloc un respirador. Aunque se
qued completamente paralizado, el sistema de soporte
vital hizo lo que su nombre indica, y finalmente sus botones terminales colinrgicos se repararon y recuper el control de sus msculos. (Dicho sea de paso, el primer sntoma
de esta intoxicacin fue la visin doble debido a que el delicado equilibrio entre los msculos que mueven los ojos es
alterado por cualquier interferencia en la transmisin colinrgica).
Lo que ms me fascin fue el procedimiento in vivo para
detectar la presencia de la toxina botulnica en la sangre
del paciente. Se centrifug la sangre, y se inyect el plasma
en varios ratones, la mitad de los cuales haban sido pretratados con la antitoxina botulnica. Los ratones pretratados sobrevivieron; los otros murieron todos. Pensemos: el
Sr F. toc unas pocas gotas del lquido contaminado con la
lengua y luego se la enjug inmediatamente, pero entr suficiente toxina en su torrente circulatorio como para matar
un ratn con una pequea cantidad de su sangre.
El lector sabe que el tratamiento con botox se ha puesto
de moda. Una solucin diluida (obviamente!) de la toxina
botulnica se inyecta en los msculos faciales de las personas para detener las contracciones musculares que causan
arrugas. No estamos pensando en seguir un tratamiento con
botox, pero si lo hicieramos, nos gustara estar seguros de
que la solucin estuviera suficientemente diluida.
12 3
Molculas de
"
colina reciclada ~p.
~~
"'~
Transportador de
colina (puede ser
inactivado por
hemicolinio)
Molcula de
acetilcolina ~ :1.
In de acetato
,.})
La AChE acta
descompensando la
molcula de acetilcolina
124
Captulo 4: Psicofarmacologa
Clasificacin de sustancias
transmisoras de monoamina
CATIECOlAMINAS
Dopamina
Noradrenalina
Adrenalina
que lo usaban para recubrir las puntas de flechas y dardos. A los pocos minutos de ser alcanzado por una de estas
puntas, el animal se colapsa, deja de respirar y muere. Hoy
en da, el curare (y otros compuestos con el mismo lugar
de accin) se utilizan para paralizar a pacientes que han
de ser operados, de modo que sus msculos se relajen completamente y no se contraigan cuando sean seccionados
con el escalpelo (bistur). Hay que utilizar tambin un
anestsico, ya que una persona que recibe tan slo curare
permanecer totalmente consciente y ser sensible al
dolor, aunque est paralizada. Y, por supuesto, ha de utilizarse un respirador para suministrar aire a los pulmones.
Monoaminas
Adrenalina, noradrenalina, dopamina y serotonina
son 4 compuestos qumicos que pertenecen a la familia de
compuestos llamados monoaminas. Ya que las estructuras moleculares de estas sustancias son similares, algunos
compuestos afectan a la actividad de todas ellas en algn
grado. Las primeras tres ~adrenalina, noradrenalina y
dopamina~ pertenecen a una subclase de monoaminas
estudiar los trllamadas catecolaminas. Merece la
minos en la tabla 4.1, ya que se utilizarn muchas veces a
lo largo de este libro (vase la tabla 4.1).
Neurotransmisores y neuromoduladores
!Jopa mina
La primera catecolamina de tabla 4.1, la dopamina (DA), produce potenciales postsinpticos tanto
excitatorios como inhibitorios, dependiendo del receptor postsinptico. La dopamina es uno de los
neurotransmisores ms interesantes
que ha sido involucrado en varias funciones importantes, incluyendo el
COOH
o--HO
Tirosirm
Tirosina
hidroxi/asa
DOPA
descarboxilasa
12 5
Dopamina
t ( ~-hidroxilasa
Dopamina
..\..
~~
HO
Y
OH
C-C-NH
1
12 6
Neocorteza
negra
rea
Sistemas mesolmbico
y mesocortical
tegmental
ventral
Sistema negroestriado
Seccin sagital media esquemtica del encfalo de rata, mostrando las localizaciones de
los grupos de neuronas dopaminrgicas ms importantes y la distribucin de sus axones
y botones terminales.
(Modificado de Fuxe y cols., 1985.)
Neurotransmisores y neuromoduladores
127
Cuando la dosis
es alta, la
apomorfina se une
con los receptores
postsinpticos;
acta como
agonista
vesculas (paso 3 de la figura 4.5). Ya que las vesculas sinpticas permanecen vacas, no se libera ningn neurotransmisor
cuando un potencial de accin alcanza el botn terminal. La
reserpina es, por tanto, un antagonista de monoaminas. El
compuesto, que proviene de la raz de un arbusto, fue descubierto hace unos 300 aos en la India, donde se encontr que era til para tratar la mordedura de serpiente y
pareca tener un efecto calmante. Los trozos de la raz se venden todava en mercados de reas rurales de la India. En la
medicina del/Oeste la reserpina fue previamente utilizada
para tratar la presin sangunea alta, pero ha sido sustituda
por compuestos con menos efectos colaterales.
Se han identificado varios tipos diferentes de receptores dopaminrgicos, todos ellos metabotrpicos. De
ellos, dos son los ms comunes: los receptores D 1y los receptores D2. Parece que los receptores D 1 son exclusivamente
postsinpticos, mientras que los receptores D 2 se encuentran tanto presinpticamente como postsinpticamente
en el encfalo. La estimulacin de los receptores D 1
aumenta la produccin del segundo mensajero AMP
cclico, mientras que la estimulacin de los receptores D 2
lo disminuye, como lo hacen la estimulacin de los receptores D 3 y D 4. Varios compuestos estimulan o bloquean
tipos especficos de receptores dopaminrgicos.
Los autorreceptores se encuentran en las dendritas,
el soma, y los botones terminales de las neuronas dopaminrgicas. La activacin de los autorreceptores en la
membrana dendrtica y somtica disminuye la frecuencia de descarga de la neurona produciendo hiperpolarizaciones. Los receptores presinpticos localizados en los
12 8
Capitulo 4: Psicofarmacologa
La MAO convierte
a la dopamina en
una sustancia
inactiva
El deprenil, un
inhibidor de la MAO,
bloquea la
destruccin
de la dopamina
Dopamina
La dopamina se
almacena
en vesculas
sinpticas
Papel de la monoamino oxidasa en los botones terminales dopaminrgicos y accin del deprenil.
cocana y el metilfenidato simplemente bloquean la recaptadn de doparnina. Ya que la cocana tambin bloquea los
canales de sodio controlados por voltaje, se usa muchas veces
como un anestsico tpico. Especialmente en forma de gotas
metilfenidato (Ritalin) se
para los ojos en ciruga ocular.
utiliza para tratar a nios con trastorno de dficit de atencin.
La produccin de catecolaminas est regulada por una
enzima llamada monoamino oxidasa (MAO ). Esta enzima
se encuentra en los botones terminales monoaminrgicos,
donde destruye las cantidades excesivas de neurotransmisores. Un frmaco llamado deprenil destruye la forma particular de monoamino oxidasa (MAO-B) que se encuentra
en los botones terminales doparninrgicos. Como el deprepreviene la destruccin de la dopamina, se libera ms
dopamina cuando un potencial de accin alcanza el botn
terminal. ~or tanto, deprenil funciona como un agonista
dopaminfgico (vase la figura 4.15).
La MAO tambin se encuentra en la sangre, donde
desactiva las aminas presentes en alimentos como el chocolate y el queso; sin tal desactivacin estas aminas podran
causar peligrosos aumentos en la presin sangunea.
La dopamina ha sido implicada como un neurotransmisor que podra estar involucrado en la esquizofrenia, una enfermedad mental grave cuyos sntomas incluyen
alucinaciones, delirios y distorsin de los procesos de pensamientos lgicos, normales. Frmacos como la dorpromacina, que bloquea los receptores D2, alivian estos
sntomas (paso 7 de la figura 4.5). De ah que los investigadores hayan especulado que la esquizofrenia se produce por un exceso de actividad de las neuronas
dopaminrgicas. Frmacos descubiertos ms recientemente, como la dozapina, pueden ejercer sus efectos
teraputicos bloqueando los receptores D4. La fisiologa
de la esquizofrenia se discute en el captulo 16.
Como se vio en el caso relatado al comienzo de este
captulo, el MPTP puede daar el encfalo y causar los
sntomas de la enfermedad de Parkinson. Este descubr-
Neurotransmisores y neuromoduladores
12 9
Noradrenalina
Ya que la noradrenalina (NA), al igual que la ACh,
se encuentra en neuronas del sistema nervioso neurovegetativo, este neurotransmisor ha recibido mucha atencin
experimental. Hay que sealar que los trmip.os adrenalina y epinefrina son sinnimos, como lo son noradrenalina
y norepinefrina. Veamos porqu. La adrenalina es una
hormona producida por la mdula suprarrenal, la parte
central (ncleo) de las glndulas suprarrenales, localizadas justo por encima de los riones. La adrenalina tambin acta como un neurotransmisor en el encfalo, pero
es de menor importancia comparado con la noradrenalina.
En latn, ad renal significa hacia el rin. En griego, se
podra decir epi nephron (sobre el rin); de ah el trmino epinefrina. Este ltimo trmino ha sido adoptado por
los farmaclogos (anglosajones2), probablemente debido
a que una empresa farmacutica se reserv los derechos
comerciales de la palabra adrenalina. (En este libro nos referiremos al neurotransmisor como noradrenalina). La forma
aceptada del adjetivo es noradrenrgico; suponemos que
norepinefrinrgico (del ingls, norepinephrinergic) nunca se
har popular, ya que es demasiado largo.
Ya hemos visto la va de biosntesis para la noradrenalina en la figura 4.12. El compuesto AMPT, que previene
la conversin de tiroxina aL-DOPA, bloquea la produccin de noradrenalina as como de dopamina (paso 2 de
la figura 4.5).
Muchos neurotransmisores son sintetizados en el
citoplasma del botn terminal y entonces almacenados
en vesculas sinpticas nuevamente formadas. Sin
embargo, para la noradrenalina el paso final de sntesis
ocurre dentro de las propias vesculas. Las vesculas estn
al inicio llenas de dopamina. Entonces, la dopamina es
convertida en noradrenalina a travs de la accin de la
enzima dopamina-beta-hidroxilasa, localizada en las vesculas. El compuesto cido fusrico inhibe la actividad
de la enzima dopamina-beta-hidroxilasa y bloquea as la
produccin de noradrenalina sin afectar la produccin de
dopamina.
El exceso de noradrenalina en el botn terminal
es destruido por la monoamino oxidasa tipo A. el frmaco moclobemida bloquea especficamente la MAOA, y de ah que funcione como un agonista noradrenrgico.
Casi todas las regiones del encfalo reciben aferencias
de neuronas noradrenrgicas. Los cuerpos celulares de la
mayora de estas neuronas estn localizados en 7 regiones
de la protuberancia y el bulbo raqudeo y uha regin del
tlamo. Los cuerpos celulares de los sistemas noradrenrgicos ms importantes comienzan en ellocus coeruleus. Un
ncleo localizado en la protuberancia dorsal. Los axones de
2 Sin embargo, los farmaclogos espaoles suele'"n utilizar el trmino adrenalina, as como el de noradrenalina, para referirse a estas
sustancias endgenas. (N. de la R.)
130
Captulo 4: Psicofarmacologa
Fascculo ventral
lafigura 4.16).
La mayora de las neuronas que liberan noradrenalina no lo realizan a travs de los botones terminales al final
de las ramas axnicas. En lugar de ello, usualmente la liberan a travs de las varicosidades axnicas, dilataciones
redondeadas de las ramificaciones axnicas. Estas varicosidades dan a las ramificaciones axnicas de las neuronas catecolaminrgicas la apariencia de cadenas de cuentas
(collar o rosario).
Existen varios tipos de receptores noradrenrgicos,
identificados por su diferente sensibilidad a varios compuestos. De ~echo, estos receptores suelen denominarse
receptores adrenrgicos, ms que receptores noradrenrgicos, ya que son sensibles a la adrenalina as como a noradrenalina. Las neuronas del sistema nervioso central
contienen receptores adrenrgicos ~ 1 y ~ 2 y receptores adrenrgicos. a 1 y a 2 . Los cuatro tipos de receptores se hallan
tambin en varios rganos del cuerpo aparte del encfalo y son responsables de los efectos de las catecolami-
COOH
.
WCH2-CH-NH2
N
Triptfano
~ hidroxilasa
COOH
1
@ - W C H 2 --CH-NH2
N
5-hidmxitriptfano
(5-HTP)
1
"'
5-HTP
descarboxi/asa
H O - o c - J - CH2-
@E?-
NH2
5-hidroxitriptamina
(5-HT, o semtonina)
Neurotransmisores y neuromoduladores
131
tambin mucha atencin experimental. Sus efeccomportaql.entales son complejos. La serotonina inter";L'"l.>~ierle en la regulacin del estado de nimo, en el control
".c-.~v-." ingesta de alimentos, del sueo y del nivel de actiy en la regulacin del dolor. Las neuronas sero:tomnler~!,1C<ls estn implicadas, de alguna manera, en el
de los sueos.
precursor de la serotonina es el aminocido trzpLa enzima triptfano hdroxilasa aade un grupo
'+'.'-'""u'u. produciendo 5-HTP (5-hidroxitriptfano). La
5-HTP descarboxilasa elimina un grupo carboxilo
y el resultado es 5-HT (serotonina) (vase la
4.17). El compuesto PCPA (p-clorofenilalanina)
la actividad de triptfano hidroxilasa y por tanto
como un antagonista serotoninrgco.
cuerpos celulares de las neuronas serotoninrgiencuentran en nueve conglomerados, la mayora de
localizados en los ncleos del rafe del mesencfalo,
erancia y bulbo raqudeo. Los dos grupos ms
se encuentran en los ncleos del rafe medial
Yceiremos nuestra exposicin a stos. La palasignifica costura o pliegue y se refiere al hecho
----~vo de los ncleos del rafe se encuentran en la
H''"u.Luu
13 2
Captulo 4: Psicofarmacologa
Aminocidos
Hasta ahora, todos los neurotransmisores que se han
descrito son sintetizados en las neuronas: acetilcolina a
partir de colina, las catecolaminas mediante transformacin
del aminocido tirosina, y la serotonina a partir del aminocido triptfano. Algunas neuronas segregan aminocidos simples como neurotransmisores. Ya que los aminocidos son utilizados para la sntesis de protenas por todas
las clulas del encfalo, es difcil demostrar que un aminocido particular es un neurotransmisor. Sin embargo, los
investigadores sospechan que al menos ocho aminocidos
pueden servir como neurotransmisores en el sistema nervioso central de los mamferos. Como se vio en la introduccin de esta seccin, tres de ellos son especialmente
importantes ya que son los neurotransmisores ms comunes en el SNC: glutamato, cido gamma-aminobutrico
(GABA) y glicina.
Neurotransmisores y neuromoduladores
13 3
Glutamato
Ya que el glutamato (tambin denominado cido glutmico) y el GABA se encuentran en organismos muy
''""'""
simples, muchos investigadores creen que estos neurotransmisores son los primeros en haberse desarrollado. Adems de producir los potenciales postsinpticos activando los
receptores postsinpticos, tambin ejercen efectos excitatorios directos (cido glutmico) y efectos inhibitorios (GABA)
en los axones; estos transmisores elevan o disminuyen los
umbrales de excitacin, afectando as el grado en el que se
producen los potenciales de accin. Estos efectos directos
sugieren que estas sustancias tenan un papel general modulador, incluso antes del desarrollo evolutivo de las molculas con capacidad receptora especfica.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del encfalo y la mdula espinal. Es producido en
abundancia por los procesos metablicos de las clulas.
No existe una manera efectiva de prevenir su sntesis sin
interrumpir otras actividades de la clula.
Los investigadores han descubierto cuatro tipos de
receptores para glutamato. Tres de estos receptores son
ionotrpicos y son denominados as en referencia a los
ligandos artificiales que los estimulan: el :receptor
NMDA9 el receptor AMPA 9 y el receptor cainato. El
otro receptor para glutamato -el :receptor metabotrpico glutamatrgico- es (iobviamente!) metabotrpico.
De hecho, parece haber al menos siete receptores para
glutamato distintos, pero poco se sabe acerca de sus funciones, excepto que algunos de ellos sirven como autorreceptoreses presinpticos. El receptor AMPA es el receptor
para glutmico ms comn. Controla un canal de sodio,
de manera que cuando el glutamato se liga al lugar de
unin, produ~e potenciales excitatorios postinpticos. El
receptor par~ cainato posee efectos similares.
El receptor NMDA tiene algunas caractersticas espey muy importantes. Contiene al menos seis lugares
de unin: cuatro localizados en el exterior del
rec:entory dos localizados dentro del canal inico. Cuando
el canal inico controlado por el receptor NMDA
permrte la entrada iones de sodio y calcio en la clula. El
de estos dos iones causa una despolarizacin, claro
pero la entrada de calcio (Ca2+) es especialmente
El calcio sirve como segundo mensajero,
-y activando- a varias enzimas en la clula.
enzimas tienen profundos efectos en las propieda, '-'t:~> bioqumicas y estructurales de la clula. Como se ver,
resultado importante es la alteracin en las caractersde la sinapsis que constituye una de las piedras angude la memoria recin formada. Estos efectos de los
NMDA sern discutidos con mayor detalle en
captulo 13. El compuesto AP5 (2-amino-5-fosfonobloquea el lugar de unin del glutamato en
receptor NMDA y altera la plasticidad sinptica as
ciertas formas de aprendizaje.
Canal
de calcio
Glutamato
Poliamina
sus
del encfalo.
receptor NMDA Es un receptor ionotrpico especializado para
glutamato que controla un canal inico que en condiciones normales
est bloqueado por un in t'lg 2+; tiene, adems, otros lugares de unin.
receptor AMPA Receptor ionotrpico para glutamato que controla un
canal de sodio; se estimula por AMPA.
receptor para cainato Receptor ionotrpico de glutamato que controla
un canal de sodio; se estimula por cido canico.
receptor metabotrpico de glutamato Categora de receptores
13 4
Captulo 4: Psicofarmacologa
Sntomas comportamentales
producidos po:rr fenddidina (PCP)
GABA
El GABA (cido garnma-aminobutrico) se produce
del cido glutmico por la accin de una enzima (cido
glutmico descarboxilasa, o GAD) que elimina un grupo
carboxilo. El compuesto aliglid:na inactiva al GAD e
impide as la sntesis de GABA (paso 2 de la figura 4.5).
El GABA es un neurotransmisor inhibitorio, que parece
estar ampliamente distribuido en todo el encfalo y
mdula espinal. Se han identificado dos receptores GABA:
GABAA y GABAB. El receptor GABAA es ionotrpico y
controla un canal de cloro; el receptor GABAB es metabotrpico y controla un canal de potasio.
Como ya se sabe, las neuronas estn interconectadas
en el encfalo profusamente. Sin la actividad de las sinapsis inhibitorias, estas interconexiones dejaran al encfalo
inestable, es decir, a travs de las sinapsis excitatorias de
las neuronas, excitaran a sus vecinas, las cuales excitaran
entonces a sus vecinas, las cuales excitaran las neuronas originalmente activas, y as, hasta que todas las neuronas del
encfalo descargaran incontroladamente. De hecho, esto
ocurre a veces, y se denomina una convulsin epilptica (la
epilepsia es un trastorno neurolgico caracterizado por
convulsiones). Normalmente, las neuronas que segregan
GABA, presentes en gran cantidad en el encfalo, aportan una influencia inhibitoria. Algunos investigadores
creen que una de las causas de la epilepsia es una anomala
bioqumica de las neuronas secretoras de GABA o de los
receptores GABA.
igual que los receptores NMDA, los receptores
GABAA son complejos; contienen al menos cinco lugares de unin diferentes. El primer lugar de unin es, por
supuesto, para GABA. El compuesto muscimol (derivado del agonista de ACh, muscarina) funciona como un
Neurotransmisores y neuromoduladores
Lugar para
Lugar para la el GASA
picrotdxina
Canal
de cloro
13 5
Aunque los veterinarios utilizan algunas veces barbitricos para producir anestesia para la ciruga, el ndice teraputico -el ratio entre una dosis que produce anestesia
y una que causa depresin fatal de los centros respiratorios del encfalo- es pequeo. Como consecuencia, estos
compuestos se utilizan raramente para producir anestesia
en seres humanos.
La picrotoxina tiene efectos opuestos a los de las benzodiacepinas y los barbitricos: inhibe la actividad del
receptor GABAA, funcionando as como un antagonista
indirecto. En dosis suficientemente altas, este compuesto
causa convulsiones.
Varias hormonas esteroideas son normalmente producidas en el cuerpo, y algunas hormonas relacionadas con
la progesterona (la principal hormona de embarazo) actan
en el lugar de unin de los esteroides del receptor GABAA,
produciendo un efecto sedante. Sin embargo, el encfalo
no produce Valium, barbitricos o picrotoxina. Cules
son los ligandos naturales para estos lugares de unin?
Hasta ahora, la mayor parte de la investigacin se ha concentrado en el lugar de unin de las benzodiacepinas.
Estos lugares de unin son ms complejos que los otros.
Pueden ser activados por compuestos como las benzodiacepinas, que promueven la actividad del receptor y por
tanto funcionan como agonistas indirectos.
pueden ser activados por otros compuestos que tiene el efecto
contrario-que inhiben la actividad del receptor, por tanto
funcionando como antagonistas indirectos. Presumiblemente, el encfalo produce ligandos naturales que actan
como agonistas indirectos o antagonistas en el lugar de
unin de las benzodiacepinas, pero hasta ahora, tales compuestos qumicos no han sido identificados.
Qu hay en cuanto al receptor GABAB? Este receptor metabotrpico, acoplado a una protena G, funciona
tanto como receptor postsinptico como autorreceptor presinptico. Un agonista GABAB, badofen, funciona como
una relajante muscular. Otro compuesto, el CGP 335348,
funciona como un antagonista. La activacin de los receptores GABAB abren los canales de potasio, produciendo
potenciales postsinpticos inhibitorios hiperpolarizantes.
Glicina
El aminocido glicina parece ser el neurotransmisor
inhibitorio en la mdula espinal y las zonas ms inferiores
13 6
Capitulo 4: Psicofarmacologa
Pptidos
Estudios recientes han descubierto que las neuronas
del sistema nervioso central liberan una gran variedad de
pptidos. Los pptidos consisten en dos o ms aminocidos unidos po~ enlaces de pptidos. Todos los pptidos que
se han estudiado hasta ahora son producidos por molculas
precursoras. Estos precursores son largos polipptidos que
son fragmentados en segmentos por enzimas especiales.
Una neurona manufactura tanto los polipptidos como las
enzimas que necesita para romperlas en el lugar adecuado.
Las secciones apropiadas son retenidas, y las otras son destruidas. Ya que la sntesis de los pptidos tiene lugar en el
soma, las vesculas que contienen estos compuestos qumicos tienen que ser repartidas a los botones terminales
por transporte axoplsmico.
Los pptidos son liberados desde todas las partes del
botn terminal, no desde la zona activa; as, slo una parte
de las molculas es liberada en el espacio sinptico. El resto
presumiblemente acta en receptores pertenecientes a
otras clulas en la vecindad. Una vez liberados, los pptidos son destruidos por las enzimas. No existe un mecanismo de recaptacin y reciclaje de pptidos.
Varios pptidos diferentes son liberados por las neuronas. Aunque la mayor parte de los pptidos parecen funcionar como neuromoduladores, algunos actan como
neurotransmisores. Una de las familias de pptidos mejor
conocidas son los opioides endgenos. (Endgeno significa producido dentro; opioide significa como el opio).
Hace varios aos se hizo evidente que los opiceos (compuestos como el opio, la morfina o la herona) reducen el
dolor porque tienen distintos efectos en el encfalo. (Tngase en cuenta que el trmino opioide se refiere a compuestos qumicos endgenos, mientras que opiceo se refiere
a frmacos). Pert, Snowman y Zinder (1974) descubrieron
que las neuronas de una regin delimitada del encfalo
contienen receptores especializados que responden a
los opiceos. Entonces, poco despus del descubrimiento
del receptor opiceo, otros neurocientficos descubrieron los ligandos naturales de estos receptores (Terenius y
Wahlstrom, 1975; Hughes y cols., 1975), a los cuales llamaron encefalinas (de la palabra griega enkephalos, en
la cabeza). Ahora se sabe que las encefalinas son slo dos
miembros de familia de los opiodes endgenos, los cuales
son sintetizados de uno tres largos pptidos que funcionan como precursores. Adems, se sabe que hay al menos
tres tipos distintos de receptores para opioides: !l (mu),
8 (delta) y K (kappa).
Varios sistemas neurales distintos son activados cuando
los receptores opiodes son estimulados. Un tipo produce
analgesia, otro inhibe las respuestas defensivas tpicas de
cada especie como
o esconderse, y otro estimula un
sistema de neuronas involucradas en el reforzamiento
(refuerzo). El ltimo efecto explica por qu habitualmente
se abusa de los opiceos. Las situaciones que originan la
liberacin de opioides endgenos por las neuronas son
discutidas en el captulo 7, y los mecanismos cerebrales de
la adiccin a opiceos se discuten en el captulo 18.
Hasta ahora, los farmacuticos han desarrollado
dos tipos de frmacos que afectan a la comunicacin neuronal como los opioides: agonistas y antagonistas directos.
Muchos opiceos sintticos, incluyendo la herona (dihidromorfina) y percodan
han sido desarrollados y son usados clnicamente como analgsicos (paso 6 de
figura 4.5). Tambin han sido desarrollados varios bloqueantes de los receptores opiodes (paso 7 de la figura 4.5). Uno
de ellos, la naloxona~ se utiliza en clnica para revertir la
intoxicacin de opiceos. Este compuesto ha salvado la
vida de muchos adictos a las drogas que hubieran muerto
por sobredosis de herona. Y como se vio antes en este captulo, la naloxona se utiliz para demostrar que la administracin de un placebo puede causar analgesia estimulando
la liberacin de opioides endgenos.
Neurotransmisores y neuromoduladores
Como se vio en el captulo 2, muchos botones terminales contienen dos tipos distintos de vesculas sinpticas, cada una llena con una sustancia diferente. Estos
botones terminales liberan pptidos junto con un neurotransmisor clsico (uno de los cuales se acaba de describir). La razn principal de la coliberacin de pptidos
es su habilidad para regular la sensibilidad de los receptores presinpticos o postsinpticos al neurotransmisor.
Por ejemplo, los botones terminales del nervio salivar del
gato (que controla la secrecin de la saliva) libera tanto
acetilcolina como un pptido llamado VIP. Cuando los
axones disparan a un ritmo bajo slo se libera acetilcolina y slo se libera un poco de saliva. A un ritmo mayor,
se segregan tanto acetilcolina como VIP, y el VIP aumenta
dramticamente la sensibilidad de los receptores muscarnicos en la glndula salivar a ACh; as, se libera ms
saliva.
Tambin se encuentran en el encfalo varias hormonas peptidicas, donde funcionan como neuromoduladores. En algunos casos, los pptidos perifricos y centrales
llevan a cabo funciones relacionadas. Por ejemplo, fuera
del sistema nervioso central la hormona angiotensina acta
directamente en los riones y en
venas para producir
efectos que ayuden al organismo a arreglrselas con la prde lquido, y
sistema nervioso central, circuitos de neuronas que utilizan angiotensina como un
neurotransmisor llevan a cabo funciones similares, incluyendo la activacin de circuitos neurales que producen sed.
Muchos pptidos producidos en el encfalo tienen
efectos comportamentales interesantes, que se discutirn
en captulos posteriores.
13 7
13 8
Capitulo 4: Psicofarmacologa
Nudesi
Un nuclesido es un compuesto que consiste en una
molcula de azcar unida con una base de purina o pirimidina. Uno de estos compuestos, la adenosina (una
combinacin de ribosa y adenina), funciona como un neuromodulador en el encfalo.
Se sabe que la adenosina es liberada aparentemente
por las neurogliocitos as como por las neuronas, cuando
las clulas estn escasas de combustible u oxgeno. La
liberacin de adenosina activa los receptores cercanos a
los vasos sanguneos y provoca su dilatacin, aumentando
el flujo de sangre y ayudando a traer ms cantidad de las
sustancias necesitadas a la regin. la adenosina tambin
acta como un neuromodulador, a travs de su accin
sobre al menos 3 tipos distintos de receptores para adenosina. Los rec;eptores para adenosina estn acoplados a
protenas G, y /sus efectos es abrir los canales de potasio,
produciendo potenciales postsinpticos inhibitorios. Ya
que la adenosina est presente en todas las clulas, los
investigadores todava no han tenido xito en la distincin
de neuronas que liberan este compuesto qumico como un
neuromodulador. Por tanto, los circuitos de las neuronas
adenosinrgicas an no han sido identificados.
Ya que los receptores para adenosina suprimen la
actividad neural, la adenosina y otros agonistas de los
receptores para adenosina tienen generalmente efectos
inhibitorios en el comportamiento. De hecho, como se
ver en el captulo 9, algunos investigadores creen que los
receptores para adenosina pueden estar implicados en el
control del sueo. Una sustancia muy comn, la cafena,
bloquea los receptores para adenosina (paso 7 de la figura 4.5) y por tanto produce efectos excitantes.
La cafena es un alcaloide de sabor amargo que se
encuentra en el caf, el t, los granos de cacao y otras plantas. En la mayor parte del mundo la mayora de la poblacin adulta toma cafena cada da -afortunadamente-,
sin aparente dao (vase la tabla 4.3).
El uso prolongado de la cafena conduce a una cantidad moderada de tolerancia, y la gente que repentinamente
deja de tomar cafena se ve aquejada de sntomas de abstinencia, que incluyen dolores de cabeza, somnolencia y dificultad de concentracin. si la persona contina su
abstinencia, los sntomas desaparecen en unos pocos das.
La cafena no produce el comportamiento compulsivo de
bsqueda de la droga que habitualmente se observa en personas que abusan de las anfetaminas, cocana o los opiceos.
Adems, los animales de laboratorio no se autoadministran
cafena, como lo hacen con las drogas de las que comnmente abusan los seres humanos.
Gases
Recientemente, los investigadores han descubierto que
las neuronas utilizan al menos dos gases solubles, simples
-monxido de nitrgeno (tambin conocido como xido
ntrico) y monxido de carbono- para comunicarse entre
ellas. Uno de estos, el monxido de nitrgeno, (N0) 9 ha
recibido la mayor atencin. El monxido de nitrgeno (no
se confunda con el YJdo nitroso, o el gas de la risa) es un
gas soluble que es producido por la actividad de una enzima
que se encuentra en ciertas neuronas. Los investigadores han
encontrado que el NO se utiliza como mensajero en muchas
Neurotransmisores y neuromoduladores
partes del cuerpo; por ejemplo, est i~plica~o en. el control de los msculos en las paredes delmtestino, dtlata los
vasos sanguneos en regiones cerebrales que se convierten
metablicamente activas, y estimula los cambios en los
vasos sanguneos que producen las erecciones del pene
(Cultota y Koshland, 1992). Como se ver en. el ~aptulo 13,
tambin puede jugar un papel en el establecmnento ~e l~s
cambios neurales que son producidos por el aprendtzaJe .
y corno se ver en el captulo 8, el monxido de nitrgeno
sido tambin implicado en la degeneracin cerebral que
acompaa a la corea de Huntington, un trastorno hereditario.
Todos estos neurotransmisores y neuromoduladores
discutidos hasta ahora (con la excepcin de la anandamida
y quizs la adenosina) son almacenados ~n las vescul~s
sinpticas y liberadas por los botones termmales. El monoxido de nitrgeno es producido en varias regiones de
dendritas- y es
una clula nerviosa -incluyendo
liberado tan pronto como es producido. Ms concretamente, se difunde fuera de la clula tan pronto como es
producido. No activa los receptores de membrana (membrane-bound receptors) pero entra en las clulas vecinas,
donde activa una enzima responsable de la produccin
de un segundo mensajero, el GMP cclico. En unos pocos
segundos de
sido
el
~itr
geno es convertido en compuestos biolgicamente mactivos.
El monxido de nitrgeno se produce de la arginina,
un aminocido, por la activacin de una enzima conocida
como
de nit:rgeno-smtasa. Esta enzima puede
ser inactivada (paso 2 de la figura 4.5) por un compuesto llamado L-NAME (nitro-L-arginina metil ester).
13 9
intermedio
Neurotransmisores y neu:rmmoduladores
EL sistema nervioso contiene una variedad de neurotransmisores, cada uno de los cuales interacta con un receptor
especializado. Aquellos que han recibido el mayor estudio son
La acetilcolina y las monoaminas: dopamina, noradrenalina,
y 5-hidroxitriptamina (serotonina). La sntesis de estos neurotransmisores est controlada por una serie de enzimas.
Varios aminocidos tambin funcionan como neurotransmisores, el ms importante de los cuales son el glutamato
(cido glutmico ), GABA y glicina. El glutamato funciona
como neurotransmisor excitatorio; Los otros funcionan como
neurotransmisores inhibitorios.
Los pptidos neurotransmisores consisten en cadenas de
aminocidos. Como Las protenas, los pptidos son sintetizados
en los ribosomas de acuerdo a Las secuencias codificadas por
los cromosomas. La clase de pptidos ms conocida en el sistema nervioso incluye los opiodes endgenos, cuyos efectos son
imitados por drogas como el opio y la herona. Un lpido parece
funcionar como un mensajero qumico: la anandamida, el ligando
endgeno para el receptor del THC (marihuana). La adenoslna,
un nudesido que posee efectos inhibitorios en la transmisin
sinptica, es liberado por
neuronas y las neurogliocitos en
el encfalo. Adems, dos gases solubles -el monxido de
nitrgeno y el monxido de carbono~ pueden difundirse fuera
de la clula donde son producidos y estimular la produccin de
un segundo mensajero en las clulas adyacentes.
En este captulo se han mencionado varios compuestos y
sus efectos. Todos ellos estn resumidos para conveniencia
lector en la
140
Captulo 4: Psicofarmacologa
Acetilcolina (ACh)
Toxina botulnica
Veneno de La araa viuda negra
Nicotina
Curare
Muscarina
Atropina
Neostigmina
Hemicolinio
Reserpina
Inhibe el almacenamiento de NA
en vesculas sinpticas
Estimula los receptores a 2
Inhibe la recaptacin de NA
Inhibe la MAO-A
Clonidina
Desipramina
Moclobemida
Antagonista
Agonista
Agonista
Antagonista
Agonista
Antagonista
Agonista
Antagonista
Antagonista
Agonista
Agonista
Agonista
141
Lecturas recomendadas
Cooper,J. R., Bloom, F. E. y Roth, R. H.: The Biochemical Basis
of Neuropharmacology (7aed.). Nueva York : Oxford University
Press, 1996.
Feldman, R. S., Meyer,J. S. y Quenzer, L. F.: Principies ofNeuropsychopharmacology. Sunderland, MA: Sinnauer Associates, 1997.
http:/ jwww.psychwatch.com/psychopharm_page.htm
www.mentalhealth.com
Este sitio es una fuente de recursos que proporciona enlaces con pginas que se ocupan de trastornos mentales frecuentes y de los formacos que se utilizan para tratar dichos trastornos.
Psychopha:rmacology Resources
(Recursos en psicofa:rmacologa)
Class:room Psychopha:rmacology
(Psicofarmacologa en dase)
http:/jwww.unl.edujtcwebjpharmjcpp.start.html
Esta pgina se centra en el tema de los frmacos que se utilizan para
tratar a nios que presentan problemas escolares. El sitio aporta una
panormica general de la funcin sinptica, las patologas que se tratan con frmacos, y los frmacos que se usan ms frecuentemente con
nios.