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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 11-903-A-10

11-903-A-10

Btabloqueurs
S Witchitz

Rsum. Les btabloqueurs sont une classe thrapeutique majeure dont les indications stendent de plus
en plus, en particulier en cardiologie. Utiles dans lhypertension artrielle, langor stable et instable,
linfarctus du myocarde la phase aigu gnralement en association dautres classes thrapeutiques, ils
sont indispensables dans le postinfarctus, dans la majorit des insuffisances cardiaques et chez tous les
coronariens haut risque. Leurs effets secondaires, peu frquents, sont minimiss par le choix des molcules
en fonction de leurs caractristiques pharmacologiques.
2001 Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : btabloqueurs, hypertension artrielle, insuffisance coronarienne, insuffisance cardiaque.

Introduction
Les btabloqueurs sont une des classes thrapeutiques majeures en
cardiologie, la base du traitement de linsuffisance coronarienne,
de lhypertension artrielle, de certains troubles du rythme
cardiaque et rcemment de linsuffisance cardiaque. Ils sont
galement utiliss dans une srie dindications non
cardiovasculaires.
La multiplicit des molcules disponibles (tableau I), combinant de
faon variable plusieurs effets pharmacologiques (btabloquant,
cardioslectivit, effet sympathomimtique intrinsque,
vasodilatateur) et leurs diffrences importantes de pharmacocintique permettent dans une certaine mesure de guider le choix
rationnel du produit le mieux adapt leffet clinique recherch et
la rduction maximale des effets secondaires.

Proprits pharmacologiques
gnrales
Les btabloqueurs sont des inhibiteurs comptitifs des effets des
catcholamines sur les sites rcepteurs bta-adrnergiques.
Ils rduisent leffet sur le rcepteur dune concentration donne de
lagoniste (adrnaline, isoprnaline), cette rponse redevenant
possible par augmentation de concentration de lagoniste (inhibition
spcifique, comptitive et rversible).
Tous rpondent la formule chimique gnrale R1-CHOH-CH2NH-R2 dans laquelle R1 est un radical aryle ou aryloxymthyle,
substitu ou non, et R2 un groupement isopropyle ou tertiobutyle [9].
Ils possdent au moins un carbone asymtrique (fonction alcool
secondaire) et existent sous forme lvogyre, dextrogyre et
racmique. Le pouvoir btabloquant est concentr dans la forme
lvogyre, mais ce sont les formes racmiques qui sont
commercialises (sauf le L-penbutolol).
Leffet des catcholamines endognes (adrnaline, noradrnaline) ou
exognes (isoprnaline) sexerce par interaction avec la membrane
cellulaire de lorgane cible.

Serge Witchitz : Professeur des Universits, facult de mdecine du Kremlin-Bictre, 78, rue du GnralLeclerc, 94 270 Le Kremlin-Bictre, France.

Tableau I. Btabloqueurs commercialiss en France.


Dnomination commune
internationale
Acbutolol
Atnolol
Btaxolol
Bisoprolol
Cartolol
Carvdilol
Cliprolol
Esmolol
Labtalol
Mtoprolol
Nadolol
Oxprnolol
Lvo-penbutolol
Pindolol
Propranolol
Sotalol
Tertatolol
Timolol

Nom de spcialit
Sectralt, Acbutololt
Tnorminet, Atnolol, Betatopt
Kerlonet
Detensielt, Soprolt, Cardensielt
Mikelant, Cartolt
Kredext
Clectolt
Brevibloct
Trandatet
Selokent, Lopressort
Corgardt
Trasicort
Betapressinet
Viskent
Avlocardylt, Hmipralont
Sotalext
Artext
Timacort, Timoptolt

Ahlquist [2] a propos, en 1948, une classification fonctionnelle des


agonistes adrnergiques selon la rponse physiologique quils
induisent. Dans la rponse alpha-adrnergique, cest ladrnaline qui
est la plus active ; dans la rponse de type bta cest lisoprnaline.
Lands [ 1 7 ] a montr en 1967 que la rponse bta passe par
lintermdiaire de deux types de rcepteurs : bta-1 (stimulation
cardiaque), bta-2 (bronchodilatation, vasodilatation). Les rcepteurs
bta-1 ont une affinit identique pour la noradrnaline et
ladrnaline, les rcepteurs bta-2 une affinit pour ladrnaline plus
de 100 fois suprieure celle de la noradrnaline. Des rcepteurs
bta-3 impliqus dans le mtabolisme lipidique ont t galement
individualiss.
Les btabloqueurs agissent au niveau de rcepteurs membranaires.
Ces rcepteurs bta sont des protines sept domaines
transmembranaires. Lextrmit NH2 terminale est situe la face
externe de la cellule, le COOH terminal est intracellulaire. Ces
protines ont deux sites de glycolysations externes et au moins trois
sites de phosphorylations internes.

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Witchitz S. Btabloqueurs. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Cardiologie, 11-903-A-10, 2001, 8 p.

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Btabloqueurs

Les rcepteurs bta sont coupls ladnylate cyclase par


lintermdiaire dune protine stimulatrice dite Gs (et par une
protine inhibitrice Gi dautres rcepteurs).
Ladnylate cyclase mtabolise ladnosine triphosphate (ATP) en
adnosine monophosphate cyclique (AMPc). Celle-ci active diverses
protines dont une protine kinase (PKA) et une bta-adrenergic
receptor-kinase ou bta-ARK. LAMPc exerce son activit par une
phosphorylation du canal calcique lent, avec augmentation de
lentre calcique lors du potentiel daction cardiaque, par une
phosphorylation du phospholamban qui active la pompe calcium
du rticulum sarcoplasmique (qui active galement la contractilit),
et, par une phosphorylation du btarcepteur, qui conduit une
dsensibilisation laction de lagoniste et un dcouplage du
rcepteur.
Les btabloqueurs ont un effet spcifique : seule la stimulation
sympathique ou catcholaminique est bloque. En revanche, la
rponse des agents comme le calcium ou le glucagon est respecte,
ce qui a un grand intrt dans les accidents de dpression de
linotropisme. Les consquences cliniques du blocage bta sont
dautre part dautant plus importantes que le tonus btaadrnergique de base sera lev (exercice musculaire, stress,
hypertonies sympathiques de lhyperthyrodie ou de linsuffisance
cardiaque).
La stimulation accrue des btarcepteurs conduit linternalisation
de ceux-ci dans la cellule et une diminution de la rponse
physiologique aux agonistes adrnergiques (down-regulation).
Celle-ci sobserve dans les tats dhyperadrnergie. linverse,
ladministration prolonge de btabloqueurs conduit un
accroissement du nombre de btarcepteurs la surface de la
membrane cellulaire (up-regulation). Linterruption brutale des
btabloqueurs conduit alors un phnomne de rebond de lactivit
adrnergique, lorigine du syndrome de sevrage. Le mcanisme
dup-regulation apparat aprs un dlai suffisamment long de
blocage, suprieur 2 mois. Le phnomne de rebond sattnue puis
disparat en quelques semaines.
Les rcepteurs de type bta-1 sont le support des effets cardiaques
des catcholamines (chronotrope positif, inotrope positif,
dromotrope positif, bathmotrope positif) et de la scrtion de rnine.
Les effets bta-2 adrnergiques sont : la relaxation des fibres lisses
des vaisseaux, des bronches, de lutrus, la scrtion de lhumeur
aqueuse au niveau de lil, la stimulation de la glycognolyse
musculaire et de la noglucogense hpatique, la stimulation de la
scrtion dinsuline et de glucagon, leffet sur le tremblement
musculaire. La prsence de bta-1 rcepteurs bronchiques (quoique
peu fonctionnels) justifie la contre-indication de tous les
btabloqueurs dans lasthme.
De mme, il existe des rcepteurs bta-2 au niveau du cur. Dans
linsuffisance cardiaque, la down-regulation portant sur les rcepteurs
bta-1 a pour consquence laugmentation relative du nombre de
ces bta-2 rcepteurs, dont la proportion passe denviron 20 %
40 % environ du total des btarcepteurs fonctionnels.
Des rcepteurs bta-3 sont impliqus dans le mtabolisme lipidique
(diminution de la lipolyse, diminution du taux dacides gras libres,
augmentation du taux des triglycrides).

Classification des btabloqueurs

(tableau II)

Deux proprits annexes permettent de subdiviser les


btabloqueurs :
la capacit de supprimer tous les effets bta-adrnergiques
(btabloqueurs dits non slectifs , type propranolol) ou seulement
les effets de type bta-1, essentiellement cardiaques (btabloqueurs
slectifs, improprement appels cardioslectifs , type atnolol).
loppos, propranolol et nadolol sont fortement bta-2 bloquants ;
la capacit dexercer un certain degr dactivit agoniste partielle,
btastimulante, dite activit sympathomimtique intrinsque (ASI),
type pindolol. Cet effet sexplique par la parent structurale entre
2

Cardiologie

Tableau II. Classification des btabloqueurs.


Absence de slectivit
Absence dASI
Propranolol : 1
Sotalol : 3, 4, 5
Timolol
Nadolol : 3, 4, 6
Labtalol : 2
Tertatolol : 6
Carvdilol : 2

Slectivit
Atnolol : 3, 4
Mtoprolol
Acbutolol
Btaxolol : 4
Bisoprolol : 4
Esmolol
Cliprolol : 2, 3, 4

Effet intrinsque
(ASI)
Pindolol (++)
Oxprnolol : 1
Cartolol
Acbutolol ()
Penbutolol ()
Cliprolol (b2 +)

ASI : activit sympathomimtique intrinsque ; 1 : effet stabilisant de membrane ; 2 : effet alphabloquant


vasodilatateur ; 3 : hydrophilie ; 4 : demi-vie longue ; 5 : effet antiarythmique de classe III ; 6 : augmentation du flux
sanguin rnal.

catcholamines et btabloqueurs. Il est strictement proportionnel au


nombre de molcules occupant les rcepteurs et est donc limit. Le
pindolol a une forte ASI, lacbutolol et le penbutolol une ASI
modeste.
Les autres proprits annexes ont moins dimportance clinique :
leffet stabilisant de membrane (ou anesthsique local, dit
quinidine-like) ne sexerce pas significativement aux doses utilises
en clinique [9] ;
certains btabloqueurs possdent galement un effet
vasodilatateur : le labtalol, le carvdilol, le cliprolol (et le
bucindolol, commercialis aux tats-Unis). Labtalol et carvdilol
sont galement alphabloquants. Le cliprolol est alphabloquant,
slectif et possde un effet bta-2 stimulant qui en fait un
vasodilatateur et un bronchodilatateur partiel ;
le sotalol a des proprits antiarythmiques de classe III, type
amiodarone, qui le rendent intressant en rythmologie ;
tertatolol et nadolol augmentent le flux sanguin rnal ;
le caractre lipophile ou hydrophile a une grande importance
pharmacocintique. Les produits lipophiles pntrent la substance
crbrale et exposent davantage aux effets secondaires
neuropsychiques ;
une longue demi-vie dlimination a un grand intrt dans
lutilisation clinique (atnolol, sotalol et surtout btaxolol, bisoprolol,
nadolol, cliprolol).
Les btabloqueurs prsentent donc de grandes diffrences entre eux.
Ils nont dautre part pas tous la mme affinit pour les rcepteurs
concentration molaire gale, cest--dire pas la mme puissance de
blocage. Cependant, le titrage en principe actif des formes
commercialises est choisi de manire les rendre quivalentes sur
la base dune unit de prise.

Pharmacocintique
LIPOPHILIE OU HYDROPHILIE

Une grande partie des proprits pharmacocintiques des


btabloqueurs est lie leur caractre lipophile ou hydrophile. Cest
le cas notamment de leur voie dlimination. Les composs
lipophiles sont essentiellement limins par le foie : propranolol,
tertatolol, bisoprolol, btaxolol. Les composs hydrophiles sont
limins essentiellement par le rein : atnolol, cliprolol, nadolol,
sotalol. Timolol, acbutolol, mtoprolol et pindolol ont une
limination relativement quilibre.
La biodisponibilit des btabloqueurs est trs variable. Pour les
produits hydrosolubles, elle dpend uniquement de la fraction
absorbe : 30 % pour le nadolol, 50 % pour latnolol, 90 % pour le
sotalol. Pour les substances liposolubles, elle dpend surtout du
phnomne de premier passage hpatique. Les concentrations
sriques des btabloqueurs pour lesquels ce phnomne est trs
marqu (propranolol, un moindre degr mtoprolol) montrent de
grandes variations interindividuelles de concentration srique pour

Btabloqueurs

Cardiologie

une mme posologie (de 1 20 pour le propranolol). Le mtabolisme


hpatique est stimul par les inducteurs enzymatiques
(barbituriques, phnytone, etc) et diminu par la cimtidine qui
augmente particulirement la biodisponibilit du propranolol. Ce
processus dextraction hpatique est saturable aux fortes doses pour
lesquelles la biodisponibilit augmente.
ACTIVIT DES MTABOLITES

Certains des mtabolites des btabloqueurs liposolubles sont actifs,


en particulier ceux du propranolol et de lacbutolol. Celui-ci, le
diactolol, nest pas slectif et sa demi-vie est longue.
FIXATION PROTIQUE

La fixation protique des btabloqueurs est variable : nulle pour


latnolol, de 80 90 % pour le propranolol et loxprnolol,
intermdiaire pour les autres.
Ce sont les composs les plus lipophiles qui pntrent le mieux les
membranes biologiques, notamment la barrire hmatoencphalique. Les effets secondaires neuropsychiques sont lis en grande
partie cette proprit.
Tous les btabloqueurs peuvent passer dans le lait maternel.
DEMI-VIE

La demi-vie des btabloqueurs est trs variable : 2 5 heures pour


la plupart des composs lipophiles, 6 9 heures pour latnolol, 15
18 heures pour le sotalol et le btaxolol, 24 heures pour le nadolol et
le cliprolol. Cependant laugmentation des posologies, et bien
entendu les formes retard (propranolol, mtoprolol) permettent une
administration quotidienne unique. Lesmolol a une demi-vie
dutilisation de 15 minutes. Il est utilis par voie intraveineuse dans
le traitement de troubles du rythme paroxystiques et de pousses
tensionnelles.
FACTEURS MODIFIANT LA PHARMACOCINTIQUE

Ils sont nombreux. Lge favorise laccumulation des composs


liposolubles. Lhyperthyrodie favorise lacclration de leur
catabolisme au niveau du foie, lhypothyrodie a leffet inverse.
Linsuffisance hpatique ralentit la dgradation des btabloqueurs
liposolubles, linsuffisance rnale, llimination de ceux qui sont
hydrosolubles, linsuffisance cardiaque celle de tous les produits. Les
inducteurs enzymatiques acclrent la dgradation des
btabloqueurs mtaboliss par le foie, les inhibiteurs enzymatiques
de type cimtidine augmentent leurs taux sriques.
En fait, le risque de surdosage est trs faible, car lventail
thrapeutique de ces substances est trs large.

Btabloqueurs et hypertension
artrielle
Lhypertension artrielle est lindication la plus frquente des
btabloqueurs.
MCANISMES DACTION

Leffet antihypertenseur a t dcouvert empiriquement au dbut de


lutilisation des btabloqueurs. Leur mode daction est encore
actuellement inconnu. Plusieurs mcanismes paraissent impliqus
et pourraient intervenir paralllement. Cest le blocage bta-1 qui
est en cause, tous les produits ayant un effet antihypertenseur
quivalent. Cependant, une activit lgrement suprieure est
observe avec les substances les plus slectives, qui prservent au
mieux la vasodilatation bta-2 [21].
La rduction du dbit cardiaque nest pas parallle leffet
tensionnel, mais pourrait tre prpondrante dans les hypertensions

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artrielles hyperkintiques dbit lev du sujet jeune. Linhibition


de la scrtion de rnine explique leffet antihypertenseur
particulirement net observ dans les hypertensions artrielles
rnine leve, mais cet effet existe galement lorsque la scrtion de
rnine est basse. Une action sexerant au niveau du systme
nerveux central est possible, mais les btabloqueurs hydrosolubles,
pntrant peu le cerveau, sont aussi efficaces que les substances
lipophiles. Le blocage des rcepteurs btaprsynaptiques, inhibant
la scrtion de noradrnaline par le nerf sympathique, a t voqu,
mais ces rcepteurs sont de type bta-2.
Le fait fondamental demeure la baisse des rsistances priphriques
au cours des traitements prolongs. Celle-ci pourrait tre due une
adaptation secondaire des rsistances la baisse du dbit cardiaque
observe en dbut de traitement, mcanisme inverse de celui
observ aux premiers stades de la maladie.
UTILISATION CLINIQUE

Tous les btabloqueurs sont defficacit antihypertensive


comparable. Cependant, certains composs slectifs seraient
lgrement plus puissants [21], les autres proprits annexes ne jouant
apparemment aucun rle.
Les btabloqueurs nentranent pas dhypotension orthostatique. Ils
diminuent particulirement la monte tensionnelle leffort qui est
support sympathique, et sont particulirement indiqus dans
lhypertension artrielle hypercintique du sujet jeune. Mme pour
les composs demi-vie relativement courte, leffet antihypertenseur
est tal dans le temps, le profil nycthmral de la pression artrielle
est respect et la pousse tensionnelle lie au rveil est rduite. Il y a
cependant un avantage marginal utiliser, soit des produits demivie longue, soit des formes libration prolonge.
Le traitement doit tre commenc doses progressives. En effet,
beaucoup de patients sont contrls des posologies faibles ou
modres quil est inutile de dpasser. Dautre part, on minimise
ainsi les effets de la chute initiale du dbit cardiaque, qui dure
quelques semaines et saccompagne parfois de fatigue.
Leffet antihypertenseur des btabloqueurs est comparable celui
des autres classes thrapeutiques majeures : diurtiques, inhibiteurs
calciques, inhibiteurs de lenzyme de conversion, proposs en
premire intention [20, 24]. La baisse moyenne de pression artrielle
est denviron 25 mmHg pour la systolique, 15 mmHg pour la
diastolique. Deux tiers des patients sont rpondeurs, un tiers est
normalis en monothrapie et atteignent lobjectif thrapeutique de
140/85 mmHg.
Bien quil ny ait pas de possibilit de prdire la rponse tensionnelle
chez un patient donn, lefficacit antihypertensive des diffrentes
classes thrapeutiques dpend en partie de lge et de la race,
correspondant au mcanisme prpondrant de lhypertension
artrielle : plus souvent rnine-dpendante chez les sujets jeunes
(indication prfrentielle des btabloqueurs et des inhibiteurs de
lenzyme de conversion), volume-dpendante chez les sujets gs
et de race noire (plus sensibles aux diurtiques et aux inhibiteurs
calciques) [20].
Lorsque lobjectif tensionnel nest pas atteint par les btabloqueurs
seuls, une association simpose aprs quelques semaines, dabord
avec un produit synergique : diurtique, ou dihydropyridine
(lassociation avec un inhibiteur calcique effet cardiaque direct
tant contre-indique) : bithrapie, ventuellement tri- ou
quadrithrapie.
CAS PARTICULIERS

Insuffisance rnale
Linsuffisance rnale nest pas aggrave par les btabloqueurs dont
la posologie doit cependant tre rduite pour les produits
hydrosolubles. Nadolol et tertatolol augmentent modrment le flux
sanguin rnal et la filtration glomrulaire, et peuvent tre proposs
dans linsuffisance rnale.
3

Btabloqueurs

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Hypertension gravidique
Lhypertension artrielle gravidique dfinie par des chiffres
suprieurs ou gaux 140 et/ou 90 mmHg est une indication
formelle de traitement. La mthyldopa est le traitement de rfrence.
Les btabloqueurs sont galement utilisables, et il est tabli que la
prescription datnolol, de labtalol et doxprnolol est efficace sur
le plan tensionnel, sans danger pour la mre et le ftus, et rduit la
frquence des dtresses respiratoires nonatales.

Interruption du traitement
Elle entrane un certain rebond tensionnel, sans risque significatif si
le sujet nest pas coronarien.

Prvention primaire chez lhypertendu


Lhypertension artrielle est le facteur causal principal daccident
vasculaire crbral, et lun des facteurs de risque majeurs de
linsuffisance coronarienne. Le contrle de la pression artrielle
rduit ces deux risques, en particulier crbral, comme la montr la
mta-analyse des essais randomiss publis avant 1990 [6]. Ces essais
ont concern pour lessentiel btabloqueurs et diurtiques. Ces deux
classes thrapeutiques prises globalement ont t compares aux
inhibiteurs de lenzyme de conversion et aux inhibiteurs calciques
dans ltude prospective STOP-II [12], avec une efficacit identique en
prvention primaire.
Lefficacit respective des btabloqueurs et des diurtiques a fait
lobjet dessais comparatifs entre ces classes et parfois avec le
placebo : MRC, IPPPSH, HAPPHY, MAPHY, MRC-II. Bien que
certains rsultats soient lobjet de controverses, cette efficacit est
globalement identique sauf chez les sujets gs o les diurtiques
sont suprieurs (MRC-II). Il ny aurait pas deffet prventif de
linfarctus du myocarde chez les fumeurs sous propranolol et
oxprnolol, alors que cette prvention existerait pour atnolol et
mtoprolol. Il est possible que cet avantage soit li au caractre
slectif de ces substances [31].
Un traitement antihypertenseur efficace saccompagne par ailleurs
dune rgression de lhypertrophie ventriculaire gauche, marqueur
indpendant du risque vasculaire. Toutes les classes
dantihypertenseurs sont efficaces sur cette rgression, y compris les
btabloqueurs lexclusion, semble-t-il, de ceux qui ont une activit
intrinsque notable.
En fait, la prvention primaire apparat surtout lie la qualit du
contrle tensionnel, comme la montr ltude HOT et, dans la
pratique, cet objectif ncessite le plus souvent une association
thrapeutique qui a les avantages respectifs de chaque classe utilise.

Angor et insuffisance coronarienne


Les btabloqueurs sont le traitement de base de langor stable
deffort. En thorie, ils devraient tre utiliss dans toutes les
manifestations cliniques de linsuffisance coronarienne.

Cardiologie

ce seuil ischmique par pargne doxygne comme le montrent les


preuves deffort. Cet effet est particulirement net chez les sujets
spontanment tachycardes et chez les hypertendus.
UTILISATION CLINIQUE DANS LANGOR STABLE

Les btabloqueurs en sont le traitement de rfrence [3, 33]. Tous les


produits sont efficaces. Les douleurs angineuses disparaissent chez
environ le tiers des malades, diminuent notablement chez un autre
tiers. Lpreuve deffort montre une diminution de moiti du sousdcalage du segment ST au pic de leffort et un doublement du
travail provoquant la douleur.
Leffet antiangineux est corrl la rduction de la frquence
cardiaque maximale (100 110 par minute si la posologie est
correcte) et est grossirement comparable pour diffrents produits
tests [29]. Cependant, une bradycardie plus marque au repos,
obtenue par les composs sans ASI, semble associe un meilleur
rsultat clinique.
Il est indispensable dobtenir un taux sanguin efficace pendant les
24 heures, ce qui ncessite lutilisation de produits demi-vie
longue, de formes retard, ou la prescription du traitement en deux
prises.
La majorit des angors deffort comporte une composante
vasomotrice associe (angors mixtes). Il y a donc intrt associer
aux btabloqueurs soit des vasodilatateurs veineux de type nitr,
soit des inhibiteurs calciques (dihydropyridines) qui agissent sur
dautres facteurs de la consommation doxygne et surtout
permettent une dilatation coronarienne associe.
ANGOR INSTABLE

Mis part langor de Prinzmetal, angor spastique o les


btabloqueurs sont inefficaces (sans tre dangereux), langor instable,
qui associe stnoses coronariennes fixes, phnomnes vasomoteurs
et surtout phnomnes de thrombose incomplte par rupture de
plaque, ncessite une polythrapie incluant les btabloqueurs.
Ceux-ci sont defficacit gale ou suprieure celle des inhibiteurs
calciques, comme la montr ltude Hint [13]. Le traitement doit
associer aspirine, hparine, btabloqueurs pour leur effet
cardioprotecteur, drivs nitrs et anti-GPIIb/IIIa en complment de
langioplastie souvent ncessaire.
ISCHMIE SILENCIEUSE

La physiopathologie, le pronostic et le traitement de lischmie


silencieuse sont identiques ceux de langor stable. Les
btabloqueurs y sont donc logiquement indiqus. Ils rduisent
effectivement lischmie dclenche par preuve deffort, comme le
nombre dpisodes dischmie silencieuse enregistrs au Holter.
Dans cette indication, le bisoprolol sest montr significativement
suprieur la nifdipine [32].
Cet effet prventif sexerce vis--vis des pisodes prcds par une
augmentation de frquence cardiaque, qui sont support
sympathique, mais galement en dehors de toute acclration
rythmique, surtout pour les produits sans ASI. Les vasodilatateurs
coronariens (nitrs, inhibiteurs calciques) ont un effet synergique et
peuvent logiquement tre associs.

MCANISME DACTION

Les btabloqueurs diminuent les besoins en oxygne du myocarde


en rduisant la frquence cardiaque, la contractilit et un moindre
degr la pression artrielle. De plus, ils favorisent la redistribution
du flux sanguin coronarien des couches sous-picardiques vers les
couches sous-endocardiques moins bien vascularises. Leur effet sur
la vasomotricit coronarienne nest pas significatif.
Leffet des btabloqueurs est particulirement net leffort, qui
entrane une augmentation du tonus sympathique et une abolition
du tonus vagal. Dans langor deffort stable, la prsence de stnoses
coronariennes significatives limite lapport sanguin avec pour
consquence ischmie et douleur deffort, survenant pour un niveau
donn de consommation doxygne. Les btabloqueurs augmentent
4

PHNOMNE DE REBOND

Il a t dcrit dans langor et sobserve larrt brutal dun


traitement btabloquant dans les quelques jours (jusqu 20 jours)
suivant larrt. Il a t dmontr [23] que lintensit du phnomne
est lie troitement la svrit de langor.
Il sexplique par une augmentation du nombre et de la sensibilit
des rcepteurs, dit phnomne dup-regulation, aprs un traitement
prolong (plus de 2 mois). Le phnomne de rebond peut conduire
larrt cardiaque, aux arythmies svres, linfarctus du myocarde.
Il ne sobserverait pas avec les btabloqueurs ayant une activit
intrinsque. Il est trs rduit par un arrt progressif et prudent du
traitement lorsque celui-ci parat ncessaire.

Btabloqueurs

Cardiologie

Infarctus du myocarde
Cest une des principales indications des btabloqueurs.
MCANISME DACTION

la phase aigu de linfarctus, les btabloqueurs ont un double effet


protecteur : un effet antiarythmique, les catcholamines favorisant
les troubles du rythme prcoces, en particulier la fibrillation
ventriculaire primaire ; et un effet anti-ischmique, labaissement de
la consommation doxygne dans la zone bordante de la ncrose
rduisant la taille de celle-ci. Par ailleurs, la rduction de la tension
paritale peut diminuer le risque de rupture cardiaque.
Aprs linfarctus, effets antiarythmique et anti-ischmique sexercent
toujours. Lincidence de survenue de la mort subite ou dun nouvel
infarctus est maximale entre 6 heures du matin et 12 heures et suit
la courbe circadienne de scrtion des catcholamines : le surcrot
dvnements coronariens est supprim chez les patients
btabloqus. Dautre part, la rduction de la tension paritale et des
-coups tensionnels pourrait jouer un rle prventif contre les
ruptures de plaque dathrome, phnomne initiateur majeur de
langor instable et de linfarctus.
PHASE AIGU DE LINFARCTUS

Ltude ISIS-I [14], mene dans 16 027 infarctus rcents (moins de


12 heures) randomiss entre un groupe contrle et un groupe trait
par atnolol intraveineux puis per os pendant 1 semaine, a montr
une rduction significative de 15 % de la mortalit 7 jours dans le
groupe trait, dont 37 % la 24e heure. Cette rduction de mortalit
tait due principalement la rduction du nombre de ruptures
cardiaques. Ces rsultats ont t confirms par la mta-analyse de
plus de 27 000 patients, montrant une rduction de mortalit de 25 %
2 jours et 13 % 7 jours. Leffet protecteur porte sur la mortalit,
larrt cardiaque non mortel et la rcidive dinfarctus.
Le traitement actuel de linfarctus aigu doit associer, en labsence de
contre-indication, revascularisation myocardique par thrombolyse
et/ou angioplastie, aspirine et btabloqueurs.
POSTINFARCTUS

Les btabloqueurs sont la classe thrapeutique la plus efficace en


prvention secondaire de la mortalit et des rcidives dinfarctus.
Plus de 23 000 patients ont t randomiss contre placebo, le
traitement tant commenc ds la phase aigu, dans la plupart des
essais, dans les jours ou les semaines ayant suivi la ncrose. Ces
tudes ont montr long terme une rduction trs significative de
la mortalit (22 %) et des rcidives (25 %) dans la mta-analyse de
Yusuf [34]. Leffet porte plus sur la mort subite (31 %) que sur la
mortalit non subite (12 %, rduction non significative). Ces donnes
ont permis de dfinir leffet cardioprotecteur.
Linfluence du type pharmacologique du btabloqueur sur leffet
cardioprotecteur est discute. La slectivit ne parat pas intervenir.
En revanche, les produits sans ASI seraient les plus efficaces
(rduction significative de mortalit de 30 % contre 10 % pour les
produits avec ASI) [34]. Cependant, cette notion est discute, comme
lillustrent les rsultats trs favorables de lessai APSI utilisant
lacbutolol, qui a une ASI modre.
Leffet cardioprotecteur aprs infarctus est le plus marqu dans les
sous-groupes de patients haut risque (infarctus antrieurs, tendus,
rcidivs, ou compliqus la phase aigu) [4].
La dure optimale du traitement est mal prcise. Le risque de
postinfarctus diminue aprs la premire anne et lindication des
btabloqueurs pourrait tre rediscute chez les malades faible
risque, ayant une preuve deffort ngative et une fonction
ventriculaire conserve. Cependant, le bnfice se maintient au
moins 3 ans et il semble lgitime de poursuivre le traitement
indfiniment. Or, moins de la moiti des patients sont traits
correctement, en particulier par crainte injustifie des effets

11-903-A-10

secondaires : ainsi Gottlieb a dmontr lintrt particulier des


btabloqueurs dans les groupes risque major, notamment les
patients gs de plus de 70 ans et ceux ayant la fraction djection la
plus basse [10].

Arythmies
Les btabloqueurs constituent la classe II des antiarythmiques de
Vaughan Williams. Le sotalol appartient galement la classe III.
Ils sont efficaces dans un certain nombre darythmies,
supraventriculaires et ventriculaires, lorsque les catcholamines sont
impliques dans leur mcanisme de dclenchement (arythmies
adrnergiques). Ces effets antiarythmiques portent essentiellement
sur le nud sinusal et le nud de Tawara. Au niveau ventriculaire,
on observe une homognisation des priodes rfractaires
myocardiques, qui a pour consquence un effet antifibrillant. Le
sotalol entrane galement un allongement de la dure du potentiel
daction et des priodes rfractaires tous les niveaux du tissu
nodal.
Les autres proprits pharmacologiques annexes, y compris leffet
stabilisant de membrane, ne modifient pas leffet antiarythmique.
Le mcanisme adrnergique dune arythmie est reconnu par
lenregistrement Holter (survenue prdominante de larythmie
pendant la journe) ou par sa reproduction au cours dune preuve
deffort.
Les meilleures indications antiarythmiques des btabloqueurs sont
la tachycardie sinusale essentielle ; les tachycardies de
lhyperthyrodie ; les crises de tachycardie jonctionnelle ; les
arythmies du prolapsus valvulaire mitral, de la cardiomyopathie
hypertrophique, la prvention des torsades de pointe du syndrome
du QT long congnital (o ils rduisent de faon importante le
risque de mort subite) ; les extrasystoles et tachycardies
ventriculaires de mcanisme adrnergique. Ils sont utiles en
complment de la digitale pour ralentir une fibrillation ou un flutter
auriculaire aprs chec de la rduction.
Les btabloqueurs sont la classe thrapeutique la plus efficace dans
la prvention de la mort subite aprs infarctus du myocarde.
Associs aux antiarythmiques de classe I aprs infarctus, ils
empchent leffet proarythmique de ces substances comme la
montr ltude CAST [15]. La mme interaction favorable est observe
lorsquils sont associs lamiodarone aprs infarctus [5].
Le sotalol, du fait de ses proprits associes dantiarythmique de
classe III, a une efficacit particulire dans la prvention des
arythmies ventriculaires graves de toutes tiologies et chez les
patients ressuscits dune mort subite, indications dans lesquelles il
sest montr suprieur aux antiarythmiques de classe I [19]. Le
dfibrillateur implantable est cependant lindication thorique de
choix chez ces patients.

Cardiomyopathies hypertrophiques
Les btabloqueurs restent le traitement de rfrence des
cardiomyopathies hypertrophiques. Quil sagisse de formes
obstructives (par hypertrophie septale asymtrique) ou de formes
diffuses habituellement non obstructives, les mcanismes
physiopathologiques associent des degrs variables lobstruction
de la chambre de chasse du ventricule gauche, la dysfonction
diastolique, lment majeur, lischmie et les troubles du rythme tels
quhyperexcitabilit ventriculaire et risque de mort subite. Tous ces
facteurs sont aggravs par la stimulation sympathique et rduits par
les btabloqueurs.
Les symptmes : douleurs angineuses, dyspne deffort, syncopes,
sont amliors par le traitement dans 60 90 % des cas. Les troubles
du rythme enregistrs par Holter diminuent sous btabloqueurs.
Cependant, lincidence de la mort subite (2 3 % chez ladulte, 6 %
chez lenfant) ne semble pas rduite, et leur utilit nest pas tablie
dans les formes asymptomatiques.
5

Btabloqueurs

11-903-A-10

Les effets bnfiques sont dose-dpendants et ncessitent des


posologies leves (160 480 mg/j de propranolol) [7]. Celui-ci est le
plus utilis, bien que tous les produits paraissent defficacit
comparable. Dautres moyens thrapeutiques sont efficaces : le
vrapamil, lamiodarone ( associer aux btabloqueurs), la chirurgie
et lalcoolisation du septum dans les formes obstructives mal
tolres, la stimulation auriculoventriculaire aprs recherche du
meilleur dlai auriculoventriculaire, le dfibrillateur automatique
implantable dans certains cas.
On rapproche de cette indication lemploi des btabloqueurs dans
les accs cyanotiques de la ttralogie de Fallot, pour inhiber la
contractilit du ventricule droit.

Insuffisance cardiaque
De contre-indication la plus classique des btabloqueurs,
linsuffisance cardiaque est devenue lune de leurs indications
cardiologiques majeures.
MCANISME DACTION

Linsuffisance cardiaque saccompagne dune stimulation


adrnergique importante et dune hyperscrtion de catcholamines,
responsable darythmies graves, dischmie, de lsions cellulaires et
qui est corrle la mortalit. Le blocage des btarcepteurs
soppose ces effets, amliore le remplissage ventriculaire gauche,
la fraction djection et restaure la capacit des btarcepteurs tre
stimuls [8].
UTILISATION CLINIQUE

Lindication des btabloqueurs rsulte de plusieurs tudes de


mortalit trs favorables concernant des composs ayant des
proprits pharmacologiques diffrentes. Aprs les premiers essais
cliniques MDC et CIBIS, les tudes carvdilol [25], CIBIS-II avec le
bisoprolol [30] et MERIT-HF avec le mtoprolol [22] montrent une
rduction de mortalit suprieure 30 %, portant surtout sur la mort
subite, une rduction des hospitalisations, une amlioration
fonctionnelle (mais pas de la dure deffort), de la fraction djection,
une rduction des indications de transplantation.
La tolrance du traitement est bonne condition dutiliser une
posologie initiale trs faible et une augmentation des doses trs
progressive, pendant 6 12 semaines. Les meilleurs rsultats long
terme sobservent avec une dose btabloquante complte quil nest
pas toujours possible datteindre. Les rsultats sont cumulatifs avec
ceux des inhibiteurs de lenzyme de conversion.
Tous les stades et toutes les tiologies de linsuffisance cardiaque
sont concerns. La meilleure indication porte sur les stades II et III
de la New York Heart Association (NYHA). Le traitement est
indiqu au stade IV mais pas toujours tolr. Au stade I de
dysfonction ventriculaire asymptomatique, les btabloqueurs
auraient un effet prventif sur lvolution de la maladie.

Thyrotoxicose
Lhyperthyrodie comporte une composante sympathique avec
augmentation du chronotropisme et de la contractilit myocardique,
sans doute accrue par un effet direct des hormones thyrodiennes
sur le myocarde, et une diminution des rsistances priphriques.
Les btabloqueurs contrlent cette composante sympathique. Ils sont
utiles dans le traitement de la maladie de Basedow. Dans les formes
svres, ils doivent tre associs au traitement classique en attendant
leffet de liode radioactif et de la chirurgie. Dans la crise
thyrodienne aigu, le propranolol est utilisable en injection
intraveineuse.
Chez les hypothyrodiens qui prsentent des signes dintolrance
coronarienne au traitement substitutif, les btabloqueurs sont
indispensables, surtout en cours dascension posologique.
6

Cardiologie

Traitement de lhypertension portale


Les btabloqueurs sont le traitement mdical le plus efficace de
lhypertension portale. Laugmentation de la rsistance au flux
sanguin portal peut tre intrahpatique, prhpatique,
posthpatique. Les btabloqueurs rduisent la pression portale
denviron 30 %, quil y ait ou non cirrhose, quel que soit le degr de
celle-ci, et sans modifier les dbits sanguins rnal et crbral. Cet
effet sobserve davantage avec les produits non slectifs (le
propranolol a t le plus utilis) quavec les slectifs, par baisse du
dbit cardiaque, du dbit sanguin dans le territoire porte et dune
vasoconstriction splanchnique pour les produits non slectifs.
Les btabloqueurs sont significativement efficaces par rapport au
placebo dans la prvention dune premire hmorragie digestive
dans les cirrhoses avec varices sophagiennes [18] comme dans la
prvention des rcidives hmorragiques. Ces rsultats ont t
confirms par la mta-analyse de quatre essais (22 % dhmorragies
contre 37 %). Les rsultats observs sont comparables ceux obtenus
par la sclrothrapie, sans diffrence significative sur la survie, mais
avec une bonne tolrance y compris en cas dinsuffisance
hpatocellulaire ou lorsque survient une hmorragie digestive.

Prvention de la migraine
La dcouverte de leffet antimigraineux des btabloqueurs fut
empirique, largement confirme ensuite par des tudes contrles.
Globalement, 60 70 % des patients observent une rduction de un
tiers la moiti du nombre de crises, ce qui classe les btabloqueurs
parmi les antimigraineux les plus efficaces.
Leur mode daction est inconnu. On invoque surtout linhibition
dune hyperactivit adrnergique crbrale, qui semble tre
support bta-1 [1] . Ils constituent un traitement de fond de la
migraine mais peuvent tre essays en traitement dattaque au tout
dbut de la crise. Leur utilisation doit tre trs prolonge, lefficacit
semblant augmenter aprs plusieurs mois. La posologie doit tre
recherche trs progressivement car la dose efficace est trs variable.
Le propranolol a t de beaucoup le plus utilis. Lefficacit a t
galement dmontre pour le timolol, latnolol, le mtoprolol et le
nadolol. Les produits ayant une ASI (pindolol, acbutolol,
oxprnolol) paraissent inefficaces. Les autres proprits
pharmacologiques paraissent sans importance.

Indications neuropsychiques
Le tremblement essentiel, le tremblement familial, le tremblement
snile, sont dexcellentes indications du propranolol qui en diminue
lamplitude, des posologies de 60 240 mg/j. Le mcanisme
daction est le blocage des rcepteurs bta-adrnergiques
musculaires et fusoriaux. Les produits slectifs semblent moins
efficaces, le blocage des rcepteurs bta-2 parat ncessaire.
Le propranolol est galement efficace dans le traitement des algies
vasculaires de la face et dans le sevrage alcoolique brutal pour la
prvention du delirium tremens.
Tous les btabloqueurs sont actifs dans le traitement des
manifestations somatiques des tats anxieux (palpitations,
tachycardie). Ils sont trs utiles en prescription occasionnelle dans
les situations ncessitant une concentration intellectuelle.

Glaucome angle ouvert


Le timolol et le cartolol en collyre sont le traitement de choix.
Lexistence dun passage systmique doit les faire utiliser avec la
plus grande prudence chez les sujets ayant une contre-indication
dordre gnral aux btabloqueurs.

Btabloqueurs

Cardiologie

Btabloqueurs et populations
particulires

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INSUFFISANCE RNALE

Linsuffisance rnale doit en principe faire prfrer les composs


lipophiles limination hpatique.

BTABLOQUEURS ET INTERVENTIONS CHIRURGICALES

Contre-indications

Les btabloqueurs sont trs utiles dans la priode priopratoire


chez tous les patients risque dischmie myocardique. Ils
diminuent en effet la frquence de survenue dpisodes de
tachycardie, dhypertension artrielle et dischmie myocardique
frquemment observs. Les tudes contrles de Mangano et
Poldermans [26] menes chez des patients oprs risque coronarien
accru montrent une rduction significative du risque de
morbimortalit en priode opratoire et postopratoire. Par ailleurs,
il faut videmment sabstenir de tout arrt dun traitement
btabloquant en cours chez un malade opr du fait du risque de
rebond. En peropratoire, chez un patient non btabloqu, lesmolol
intraveineux peut tre utilis pour les pousses tachycardiques et
tensionnelles.

Linsuffisance cardiaque, contre-indication classique, devient une


indication majeure des btabloqueurs condition de respecter
strictement les rgles dinstitution du traitement : ne pas traiter une
insuffisance cardiaque dcompense avant une quilibration
satisfaisante sous inhibiteurs de lenzyme de conversion,
diurtiques, ventuellement digitaliques et drivs nitrs.
Commencer les btabloqueurs doses trs faibles et lentement
progressives, sous strict contrle mdical. Le traitement doit tre
dfinitivement arrt lorsquil est mal tolr dans ces conditions.
Le bloc auriculoventriculaire de haut degr (2e et 3e degrs) non
appareill est une contre-indication absolue. Lexistence dun PR
long ncessite une institution trs prudente du traitement.
Lasthme est une contre-indication absolue aux btabloqueurs, mme
cardioslectifs. Seul le cliprolol, bta-2 stimulant, peut tre utilis
avec prudence dans quelques cas. La bronchopathie obstructive peut
tre traite par le cliprolol ou les produits slectifs. Les composs
fortement bta-2 bloquants (propranolol, nadolol) sont viter.
Contre-indications vasculaires : le syndrome de Raynaud est une
contre-indication formelle (sauf pour le cliprolol). Il en est de mme
des pousses aigus dartrite des membres infrieurs, o les
btabloqueurs compromettent la circulation collatrale.
Phochromocytome : les btabloqueurs doivent tre vits jusqu
ce quun traitement alphabloquant efficace soit mis en uvre. Le
labtalol peut tre utilis.

SUJETS GS

Les sujets gs ont un risque thorique accru dutilisation des


mdicaments cardiovasculaires du fait dune prvalence plus leve
dinsuffisance cardiaque, de troubles de conduction, datteintes des
fonctions respiratoire et rnale. Comme toute thrapeutique, les
btabloqueurs doivent tre commencs chez eux une posologie
initiale prudente. linverse, la majoration du risque
cardiovasculaire lie lge accrot lintrt de lutilisation des
btabloqueurs lorsquils sont indiqus. Ainsi Soumerai [27] a montr
que la rduction du risque de morbimortalit aprs infarctus du
myocarde est plus marque chez les patients gs que chez ceux de
moins de 65 ans. Ces donnes sont confirmes par les registres
amricains de suivi dinfarctus du myocarde [10].

Effets secondaires des btabloqueurs


DIABTIQUES

Ils sont rares lorsque les contre-indications sont respectes. Leur


incidence relle, trs discute, peut tre tablie objectivement partir
des grandes tudes contrles contre placebo dans le postinfarctus
(tableau III) [33]. La fatigue est le principal effet secondaire. Non lie
la bradycardie, elle sobserve dans 5 10 % des cas et peut tre
minimise par une posologie progressive. Limpuissance sexuelle a
t largement surestime. Moins frquente que sous diurtique
(tude MRC), elle complique moins de 5 % des traitements et a fait
arrter celui-ci dans 0,2 % des cas dans ltude BHAT (alors que 46 %
et 45 % des patients sous propranolol et placebo mentionnaient des
troubles sexuels). Lapparition danticorps antinuclaires (5 % des
cas sous acbutolol) parat sans incidence clinique.
Les btabloqueurs ont des effets globalement dfavorables sur le
mtabolisme lipidique : augmentation franche des triglycrides,

Les diabtiques ont un risque de complications vasculaires, en


particulier coronariennes, double de celui de la population non
diabtique.
En utilisation prolonge dans lhypertension artrielle, les
btabloqueurs favorisent lincidence de survenue dun diabte par
rapport aux autres antihypertenseurs [11]. Mais, dans le diabte
constitu, lutilisation des btabloqueurs est bnfique : ils rduisent
de moiti la mortalit postinfarctus [16] . Dans ltude UKPDS,
latnolol est aussi bnfique que le captopril chez les diabtiques
hypertendus. Lutilisation de produits slectifs est prfrable. Dans
le diabte insulinodpendant, lincidence dhypoglycmie nest pas
majore mais les signes dalarme sont rduits : disparition de la
tachycardie, mais persistance des sueurs.

Tableau III. Pourcentages deffets secondaires (btabloqueurs versus placebo) dans les tudes postinfarctus.
Effets
secondaires

Timolol
n
Bta-

Dyspne
BAV-BSA
Syncopes
Claudication
Syndrome de Raynaud
Extrmits froides
Bronchite
Asthnie
Dpression
Impuissance

Propranolol

= 1884

n
Placebo

Bta-

Sotalol

= 3837

= 1456

Placebo

Bta-

Placebo

2,5

3,8

5,5
4,4

3,3
4,5

2,4
1,3

0,5
1,1

9,4

7,5

4,0

3,5

1,3
1,1
3,3
0,6
7,7(1)
1,9(1)
4,8(1)
3
2,8

1,3
1,4
2,9
0
0,5
0,7
1,1
3,7
1,8

0,8
0,1

0,4
0,1

10(1)
0,9(1)
1,5(1)
0,4
0,2(2)

7,7
0,7
1,0
0,4
0

(1) : p < 0,05 ; (2) : arrt du traitement.


BAV : bloc auriculoventriculaire ; BSA : bloc sinoauriculaire.

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Btabloqueurs

baisse lgre du high density lipoprotein (HDL)-cholestrol, taux de


cholestrol total et low density lipoprotein (LDL) inchangs. Ces
modifications sont plus modres avec les produits cardioslectifs,
absentes pour ceux ayant une ASI, inverses pour le cliprolol. Leur
incidence sur le risque vasculaire est incertaine : ainsi les produits
non sympathomimtiques paraissent les plus efficaces aprs
infarctus [34], et la rduction du risque de lhypertension artrielle a
t note avec toutes les molcules testes.
Lintoxication aigu, volontaire ou accidentelle, est habituellement
bien tolre.

Cardiologie

Btabloqueurs et qualit de la vie


Le respect de la qualit de la vie est une caractristique importante
de tout traitement, en particulier dans lhypertension artrielle. Des
tudes comparatives dindex de qualit de la vie montrent des
rsultats comparables entre btabloqueurs et inhibiteurs de lenzyme
de conversion [28]. Dans ltude Treatment of Mild Hypertension
Study (TOMHS), les antihypertenseurs amliorent globalement les
indices de qualit de la vie par rapport au placebo, lacbutolol se
montrant un des meilleurs mdicaments tests [24].

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