El ciclo de Krebs es un ciclo metablico cuyo alimentador es acetil-CoA que es uno de los

productos finales de la degradacin de glcidos, aminocidos y lpidos. Este sustrato inicial se

degrada paso a paso en el ciclo quedando transformado en 2 CO 2 con liberacin de energa
que queda contenida en los cofactores reducidos (un FADH 2 y 3 NADH) y tambin en un GTP.
Adems, es una va que se relaciona con muchos otros procesos anablicos del metabolismo
de glcidos, protenas, cidos nucleicos, porfirinas y lpidos. Por eso se considera al igual que
la gluclisis (degradacin de la glucosa), una va central del metabolismo.
Podemos plantear como reaccin global esquematizada del ciclo de Krebs:

En esta reaccin general podemos ver cul es el sustrato inicial, cules son sus productos
finales y los cofactores que participan.
Tipo de proceso del ciclo de Krebs
Es un proceso catablico pues su alimentador, acetil-CoA (grupo acetilo -compuesto de 2
carbonos- unido a la CoA) se degradar y se formar 2 CO 2, compuestos ms pequeos, y
sus hidrgenos quedarn formando parte de los cofactores reducidos. Adems se forma el
GTP, que contiene la misma cantidad de energa que el ATP. Todo lo anterior podemos verlo
en la reaccin global anterior.
Localizacin del ciclo de Krebs
Este proceso se lleva a cabo en la matriz mitocondrial. All es donde se encuentran la
mayora de las enzimas que participan en l. Adems en la propia mitocondria es donde se
encuentran localizados los otros 2 procesos de la respiracin celular que forman la cadena
respiratoria. En la cadena respiratoria se van a utilizar los cofactores reducidos formados por
el ciclo de Krebs. La localizacin mitocondrial de ambos procesos facilita con una mxima
eficiencia la funcin de ambos procesos, que es otro de los principios de la Bioqumica: el
principio de la mxima eficiencia.
En cuanto a su localizacin hstica, se produce en todos los tejidos cuyas clulas tengan
mitocondrias. Por ello, el ciclo no se produce en los hemates, que carecen de mitocondrias.
Visin general de las reacciones del ciclo de Krebs
Se compone de 8 reacciones y cada una de ellas est catalizada por enzimas. Escojamos
como primera reaccin la entrada del acetil CoA (a) que se condensa con el cido oxalactico
(b). Las reacciones de xido-reduccin son la 3; 4; 6 y 8 (Fig. 7.11). Otra reaccin de
importancia es la 5 donde se forma GTP por una fosforilacin a nivel de sustrato. Es una va
cclica porque el cido oxalactico (b) que es el producto final de la ltima reaccin, la 8,
vuelve a ser sustrato de la primera reaccin. Este ciclo es globalmente irreversible, aunque
algunas de sus reacciones son reversibles (reacciones 2, 5, 6, 7 y 8). El grupo acetilo,
bicarbonatado, se oxida por pasos graduales en el ciclo de Krebs y como en cada vuelta del
ciclo se forman 2 CO2, se pudiera decir que el acetilo que est unido a la CoA se degrada en
cada vuelta del ciclo. Los otros productos de la va son los cofactores reducidos (3NADH.H + y
1FADH2) y un GTP.

Fig.7.11.Las reacciones del ciclo de los cidos tricarboxlicos o ciclo de Krebs, a) acetil-coA,
b) cido oxalactico,(c) cido ctrico, d) cis acontico, e) cido isoctrico, f) cido ceto
glutmico, g) succinil coA, h) cido succnico, i) cido fumrico, j) cido L-mlico.
Origen del acetil-CoA
El acetil-CoA proviene del catabolismo de lpidos, aminocidos y glcidos; estos ltimos
constituyen su fuente principal en el cerebro, pero en otros tejidos como el hgado y
msculo, son los cidos grasos su fuente principal.

Reacciones del ciclo de Krebs

Primera reaccin: enzima cido ctrico sintasa.
Esta enzima cataliza la condensacin entre el grupo acetilo del acetil-CoA y el cido
oxaloactico. Este cido debe unirse a la enzima antes que el acetilCoA, debido a esto tienen
que encontrarse a concentraciones adecuadas para que se lleve a cabo la primera reaccin;
De esta forma se mantienen los niveles adecuados de los metabolitos del ciclo y se garantiza
la actividad del mismo. Adems es una de las enzimas reguladoras del ciclo y su regulacin
se trata ms adelante en este captulo.

Segunda reaccin: enzima aconitasa

La aconitasa cataliza una isomerizacin del cido ctrico en cido isoctrico, pues como vemos
en la figura 7.11 el grupo hidroxilo cambia de posicin.

Tercera reaccin: enzima isoctrico deshidrogenasa

En esta reaccin, el cido isoctrico se oxida y descarboxila. La enzima es dependiente del
NAD+ que debe estar unido a la enzima para que ella pueda realizar su accin. Los productos
son el CO2 y el cido alfa-ceto-glutrico. En esta reaccin ocurre la formacin del 1er cofactor
reducido, el NADH, como se observa a continuacin. Esta es otra de las enzimas reguladoras
importante del ciclo de Krebs.

Cuarta reaccin: enzima alfa-ceto-glutrico deshidrogenasa

La reaccin est catalizada por un complejo multienzimtico. Adems de las 3 enzimas que lo
forman, requiere de 5 cofactores; el pirofosfato de tiamina (PPT), el cido lipoico, la
coenzima A, el FAD y el NAD+. El cido alfa-ceto-glutrico se descarboxila y se oxida
transformndose en succinil-CoA. En esta reaccin ocurre la formacin del 2do cofactor
reducido, el NADH. La reaccin es irreversible.

Quinta reaccin: enzima succinil-tioquinasa o succinil CoA sintetasa

Esta reaccin es totalmente reversible y transfiere la energa contenida en el enlace toester
de la succinil-CoA al ltimo enlace anhdrido fosfrico del GTP. El tercer fosfato del GTP puede
ser transferido al ADP y formar ATP. Esta es la nica reaccin del ciclo donde se forma un
compuesto con energa semejante al ATP, es una fosforilacin a nivel de sustrato. El otro
producto de la reaccin es el cido succnico.

Sexta reaccin: enzima succnico deshidrogenasa

La succnico deshidrogenasa no es una protena simple, es una protena compleja (la
protena se encuentra unida a un grupo prosttico), es una flavo protena, cuyo grupo
prosttico es el FAD. Es una protena integral de la membrana interna de la mitocondria.
Participa en 2 procesos, en el ciclo de Krebs y lo relaciona con la cadena respiratoria. Cataliza
la oxidacin del cido succnico en cido fumrico, mientras que se forma el 3er cofactor
reducido, el FADH2. La reaccin es reversible.

Sptima reaccin: enzima fumarasa

Una molcula de agua se introduce en el doble enlace y se forma el cido mlico. Esta
reaccin es libremente reversible.

Octava reaccin: enzima mlico deshidrogenasa

Con esta reaccin se completa el ciclo y su producto es el cido oxalactico, iniciador del
ciclo. Tambin es la ltima reaccin de oxido-reduccin que se produce; se forma el 3er
NADH. Constituye una reaccin reversible, pero el equilibrio est desplazado hacia la
formacin de del cido mlico. Sin embargo, la propia marcha del ciclo, o lo que es lo mismo,
el consumo del cido oxalactico hace que esta reaccin se desplace en el sentido de la
formacin del cido oxalactico.

Regulacin del ciclo de Krebs

Varios tipos de mecanismos reguladores intervienen en el control de la velocidad del ciclo de
los cidos tricarboxlicos. Estos son la disponibilidad de sustrato, la inhibicin por producto o
inhibicin feedback por intermediarios del propio ciclo. Tambin, de gran importancia, est
presente la regulacin por efectores alostricos. Aun cuando todas las reacciones poseen
alguna regulacin, las que fundamentalmente determinan la velocidad de ciclo de Krebs son
las reacciones catalizadas por las enzimas ctrico sintasa e isoctrico deshidrogenasa.
Regulacin de la ctrico sintasa
Esta regulacin ocurre por el mecanismo de disponibilidad se sustrato. Un metabolito
importante que regula la actividad de la ctrico sintasa es uno de sus sustratos, el cido
oxalactico. Esta enzima normalmente trabaja a concentraciones no saturantes de sus
sustratos, por lo que su actividad vara en dependencia de los cambios de concentracin de
estos. Es indispensable la unin del cido oxalactico en el centro activo de la enzima para

que pueda unirse el acetil CoA y llevarse a cabo la reaccin. Si las concentraciones del cido
oxalactico son pobres esta primera reaccin del ciclo ocurre deficientemente.
Regulacin de la isoctrico deshidrogenasa
Est regulada por la disponibilidad de NAD+ e inhibida por su producto final, el NADH.
Tambin tiene regulacin alostrica por el ADP (su efector alostrico positivo) y el ATP (su
efector alostrico negativo). Las concentraciones de ATP y de ADP son reguladoras
importantes de varios procesos celulares. La relacin entre las concentraciones de ATP/ADP
nos dan un ndice del estado energtico de la clula, el llamado potencial energtico celular
(PEC). Si la concentracin de ATP se eleva, el PEC es alto e indica que en la clula no se
requieren en esos momentos mucho ATP y es el propio ATP el que inhibe los procesos que lo
forman. Esto sucede, por ejemplo, en el reposo. Si las concentraciones de ATP disminuyen y
se elevan las de ADP, esto es indicador de un bajo PEC, indica que se requiere del ATP, y el
ADP es el activador alostrico de los procesos formadores de ATP. Esto sucede, por ejemplo,
en el ejercicio. As sucede con la enzima isoctrico deshidrogenasa, enzima reguladora del
ciclo de Krebs. Al aumentar la concentracin de ADP, la enzima se activa y lo mismo ocurre
con el ciclo. Si aumentan las concentraciones de ATP, la enzima se inhibe y tambin el ciclo.
Se considera a esta enzima como la marcapaso del ciclo.
El resumen de la regulacin del ciclo lo podemos observar en la figura 7.12.

Fig.7.12. Esquema de la regulacin del ciclo de Krebs. La activacin fundamental de la

enzima ctrico sintasa se debe a los aportes de cido oxalactico y del acetil-CoA a partir de
la pirvico deshidrogenasa. La isoctrico deshidrogenasa es activada alostricamente por el
ADP e inhibida por el ATP.
Relacin del ciclo de Krebs con otros procesos metablicos
Algunos metabolitos del ciclo de Krebs participan en procesos de biosntesis. Se observa en
la figura 7.13, que a partir de los intermediarios se forman aminocidos, grupos hemo y
otros compuestos.

Fig.7.13. Participacin de los intermediarios del ciclo de Krebs en los procesos biosintticos.
El cido oxalactico y el cido alfa-ceto-glutrico se pueden transformar en sus aminocidos
correspondientes que son el cido asprtico y el cido glutmico respectivamente. Estas
reacciones, de transaminacin, se estudiarn en el captulo del metabolismo de los
compuestos nitrogenados de bajo peso molecular (captulo 10). Los aminocidos pueden

utilizarse en la sntesis de protenas, pero adems ellos intervienen en la sntesis de las

bases nitrogenadas tan necesarias en la sntesis de los cidos nucleicos, y en la de algunos
cofactores.
El succinil~CoA es un precursor de la sntesis del grupo hemo, importante grupo prosttico
que forma parte de la mioglobina, hemoglobina y otras hemo-protenas como los citocromos.
Estos ltimos compuestos los veremos cuando se trate la cadena transportadora de
electrones.
El cido mlico, en determinadas condiciones fisiolgicas, se incorpora al proceso de
gluconeognesis.
El cido ctrico, al acumularse en momentos de alto potencial energtico celular, sale de la
mitocondria y en el citoplasma constituye la fuente de acetil-CoA citoplasmtico, precursor
para los procesos de la sntesis de los cidos grasos y colesterol.
Por supuesto, los cofactores reducidos relacionan al ciclo con el resto de los procesos de la
respiracin celular, pues son los sustratos de la cadena transportadora de electrones donde
se reoxidan y as podrn ser utilizados de nuevo por el ciclo de Krebs. En la figura 7.13
podemos ver las relaciones que tiene el ciclo de Krebs con otros procesos metablicos a
travs de sus intermediarios.
Funciones del ciclo de Krebs
De todo lo planteado anteriormente el ciclo de Krebs tiene 2 funciones importantes. Una de
ellas es la formacin de los cofactores reducidos que sern sustratos de la cadena
respiratoria y se emplean en la formacin de ATP. La segunda funcin importante es que a
partir de sus metabolitos intermediarios se sintetizan compuestos como son los aminocidos,
grupos hemo y cidos grasos, Esto hace que este ciclo tenga relaciones con el metabolismo
de protenas, con el de las hemoprotenas, los cidos nucleicos, los glcidos y los lpidos.
Adems es sumamente importante la relacin que tiene con otros procesos de la cadena
respiratoria.
Anaplerosis
En las reacciones del ciclo de Krebs, al producirse el catabolismo de la acetil-CoA se
regeneran todos los intermediarios, pero como estos adems se escapan del ciclo al participa
en otros procesos de sntesis, entonces al ciclo de Krebs le faltaran las cantidades necesarias
de sus metabolitos intermediarios para realizar sus funciones. Las cantidades de cido
oxalactico disminuidas no se corresponden con las requeridas para su condensacin con las
de acetil-CoA lo que implicara un deficiente funcionamiento de este proceso.
Esto no sucede realmente porque existen ciertas reacciones que reponen los metabolitos del
ciclo; son las reacciones de anaplerosis, palabra que proviene del griego y que quiere decir
rellenar. Las propias transformaciones de los metabolitos del ciclo en aminocidos son
reversibles y pueden aportar intermediarios a este ciclo. Pero la reaccin de relleno
fundamental es la catalizada por la enzima cido pirvico carboxilasa, enzima localizada en la
mitocondria.

En esta reaccin el cido pirvico se carboxila y se transforma en cido oxalactico y el ATP

aporta la energa necesaria para que ocurra la reaccin. Esta enzima tiene un activador
alostrico, el propio acetil-CoA. Se comprende la importancia de esta regulacin que activa la
formacin del cido oxalactico, sustrato imprescindible para que ocurra la primera reaccin
del ciclo.
El aporte del cido oxalactico es suficiente para rellenar de metabolitos el ciclo, pues este
cido se transforma en los otros metabolitos en las subsiguientes reacciones (Fig. 7.14).

Fig.7.14. Se representa un ciclo metablico de 3 componentes (B, C y D). El rojo ms fuerte

representa una concentracin ms alta del componente que el del color ms plido. En a) A
se ha transformado en B y as se aument su concentracin, B y C se encuentran a
concentraciones muy bajas. Al funcionar el ciclo (b), B se transform en C y este
componente tambin aument su concentracin a partir de B. Finalmente en c) vemos como
ya los 3 componentes del ciclo se encuentran a concentraciones aumentadas. Y todo esto
ocurri slo por la formacin de B a partir de A.