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Miopatas metablicas
scar Papazian, Rafael Rivas-Chacn
Objetivo. Revisar las miopatas metablicas manifestadas solamente por crisis de mialgias, calambres y rigidez musculares
con dificultad para contraer los msculos afectados y el examen neurolgico normal entre las crisis en nios y adolescentes.
Desarrollo. Estas miopatas metablicas se deben a dficits enzimticos heredados en forma autosmica recesiva del
metabolismo de los carbohidratos y lpidos. El resultado final es una reduccin del trifosfato de adenosina principalmente
a travs de la fosforilacin oxidativa mitocondrial con disminucin de la energa disponible para la contraccin muscular.
Las secundarias a trastornos del metabolismo de los carbohidratos se producen por ejercicios de alta intensidad y breves
(< 10 min) y las secundarias a trastornos de los lpidos, por ejercicios de baja intensidad y prolongados (> 10 min). Los dficits enzimticos en el primer grupo son de miofosforilasa (glucogenosis V), fosfofructocinasa muscular (glucogenosis VII),
fosfoglicerato mutasa 1 (glucogenosis X) y beta enolasa (glucogenosis XIII), y en el segundo, de carnitina palmitol transferasa tipo II y de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga.
Conclusiones. Las caractersticas diferenciales de los pacientes en cada grupo y dentro de cada grupo permitirn el diagnstico clnico presuntivo inicial en la mayora y solicitar solamente los exmenes necesarios para corroborar el diagnstico. El tratamiento de las crisis consiste en hidratacin, glucosa y alcalinizacin de la orina. Las medidas preventivas son
evitar el tipo de ejercicio que induce las crisis y el ayuno. No existe cura o tratamiento especfico. El pronstico es bueno
con la excepcin de casos raros de insuficiencia renal aguda debido a la elevacin sangunea de la mioglobina producto
de una rabdomilisis grave.
Palabras clave. Dficit de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga. Dficit de carnitina palmitol transferasa tipo II.
Dficit de fosfofructocinasa muscular. Dficit de miofosforilasa. Miopatas metablicas.
Departamento de Neurologa
(O. Papazian); Divisin de
Reumatologa (R. Rivas-Chacn);
Miami Childrens Hospital. Miami,
Florida, Estados Unidos.
Correspondencia:
Dr. scar Papazian. 4800 Granada
Boulevard. 33146 Coral Gables,
Florida, Estados Unidos.
E-mail:
oscarpapazian@gmail.com
Declaracin de intereses:
Los autores manifiestan la
inexistencia de conflictos de inters
en relacin con este artculo.
Aceptado tras revisin externa:
05.06.13.
Cmo citar este artculo:
Papazian O, Rivas-Chacn R.
Miopatas metablicas. Rev Neurol
2013; 57 (Supl 1): S65-73.
2013 Revista de Neurologa
Introduccin
Las miopatas metablicas constituyen un grupo
heterogneo de enfermedades genticas heredadas
en la mayora de los casos en forma autosmica recesiva secundarias a una disminucin o ausencia de
la actividad de una enzima involucrada en la produccin de energa mitocondrial necesaria para la
contraccin muscular. Las enzimas deficientes o
ausentes esenciales para la produccin adecuada de
energa forman parte del metabolismo de los carbohidratos (glucogenosis, glucogenlisis y gluclisis), de los cidos grasos y, en menor grado, de los
aminocidos. La disminucin o ausencia de la actividad enzimtica produce acumulacin del sustrato
catalizado por esta enzima y reduccin del producto de la catalizacin. El resultado final es una reduccin del trifosfato de adenosina (ATP). Las enzimas
involucradas en la formacin del ATP actan principalmente a travs de la fosforilacin oxidativa mitocondrial y la cadena respiratoria [1,2].
Las miopatas metablicas se presentan en forma
de [2-4]:
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Fisiopatologa
Condiciones normales
La contraccin muscular depende de la energa
qumica del ATP mitocondrial. Las fuentes princi-
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pales de produccin de ATP son la glucosa, los cidos grasos y, en menor grado, los aminocidos
(leucina, isoleucina, valina, asparagina, aspartato y
glutamato). La fuente de produccin de ATP durante el reposo es aerbica, ya que el flujo sanguneo es adecuado y los sustratos provenientes de la
sangre (cidos grasos y en menor grado glucosa,
leucina e isoleucina) y el oxgeno logran cubrir la
demanda energtica muscular. Por su parte, la
fuente de produccin de ATP durante los primeros
10 minutos del comienzo de un ejercicio intenso es
anaerbica, ya que el flujo sanguneo es inadecuado y los sustratos provenientes de la sangre (cidos
grasos y en menor grado glucosa, leucina e isoleucina) y el oxgeno no logran cubrir la demanda
energtica muscular. En estas circunstancias, la
energa proviene de la gluclisis de la glucosa producto de la glucogenlisis del glucgeno almacenado en los msculos.
Aproximadamente a los 10 minutos o antes de
iniciar el ejercicio, la fuente de energa es aerbica,
ya que el flujo sanguneo es adecuado y los sustratos
provenientes de la sangre (cidos grasos y en menor
grado glucosa, leucina e isoleucina) y el oxgeno logran cubrir la demanda energtica. En estas circunstancias, la energa proviene principalmente de los
combustibles sanguneos (en esencia cidos grasos
y en menor escala glucosa, leucina e isoleucina).
La glucosa citoplasmtica se almacena en forma
de glucgeno y, cuando las demandas lo exigen, en
condiciones anaerbicas se desdobla en glucosa y
luego en piruvato, que entra con libertad dentro de
la mitocondria. Los cidos grasos de cadena media
y corta ingresan sin restricciones en las mitocondrias mientras que los cidos grasos de cadena larga se unen a la carnitina para poder entrar gracias
a la intervencin de la acilcarnitina translocasa
(ACT) y la carnitina palmitoil transferasa (CPT).
Los cidos grasos se metabolizan en la mitocondria va la oxidacin fosforilada a acetil-CoA. Los
cidos grasos son la fuente mayor de energa en el
ser humano, en especial durante los perodos de
ayuno prolongados. La mayora de los tejidos son
capaces de oxidar los cidos grasos hasta desdoblarlos en dixido de carbono y agua. El hgado tiene la capacidad adicional de sintetizar cuerpos cetnicos (acetil acetato y 3-hidroxibutirato) a partir
de la acetil-CoA, que sirve como una fuente importante de combustible para los tejidos extrahepticos, en especial el cerebro.
La actividad de la carnitina palmitol transferasa I
(CPTI) reduce la captacin de cidos grasos de cadena larga y la oxidacin de los mismos en el corazn y el hgado. Los niveles de malonil-CoA en los
Miopatas
Condiciones patolgicas
Los defectos en la glucogenlisis, la gluclisis, la
oxidacin de los cidos grasos y del ciclo de Krebs y
la cadena respiratoria mitocondrial afectan, principalmente, al msculo estriado y cardaco debido a
los mayores requerimientos de energa, en particular, durante el ejercicio. La mayora de los defectos
enzimticos son parciales, razn por la que muchos
de estos trastornos se diagnostican en el adulto
[1,2]. No obstante, existen algunas caractersticas
clnicas que nos permiten sospechar el diagnstico
y corroborarlos mediante pruebas metablicas y
genticomoleculares apropiadas en nios y adolescentes.
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cial fue caucsica en seis y negra en tres. La distribucin tnica fue hispanoamericanos en tres, anglosajones en tres y afroamericanos en tres. Las crisis
fueron agudas en tres y crnicas en seis. La crisis
consisti en mialgia aguda, calambres y rigidez musculares con incapacidad para contraer el msculo
afectado durante el ejercicio y mejora despus de
reposo durante 5-10 min (media: 8 min) una vez que
ces el ejercicio (segundo aliento). El tipo de ejercicio intenso y breve fue levantamiento de pesas
(n = 4), carreras rpidas y cortas (n = 7) y echar un
pulso (n = 2). Ninguno de los pacientes tuvo crisis
debido a ejercicios dinmicos aerbicos (subir escaleras, caminar, bailar). Solamente uno se percat del
cambio en la coloracin de la orina. No hubo factores desencadenantes (ayuno, hipotermia, infecciones y anestesia general). No hubo antecedentes de
intolerancia al ejercicio antes de la primera crisis. Los
antecedentes patolgicos personales no contribuyeron al desarrollo de las crisis. La historia familiar fue
negativa para enfermedades neuromusculares.
El examen neurolgico durante la crisis inducida
al apretar el paciente un ergonmetro al mximo de
su fuerza durante 10 min o hasta que apareciera el
dolor de los flexores de los dedos mostr dificultad
para contraer el msculo una vez terminado el ejercicio entre 5-10 min (media: 8 min). La administracin de glucosa antes de este ejercicio prolong la
duracin del mismo antes de inducir la mialgia y
disminuy la intensidad y duracin de la crisis. El
examen neurolgico entre las crisis fue normal.
El hemograma, el perfil heptico y lipdico, la
glucosa, el nitrgeno ureico en sangre (BUN), la
creatina, el amonio, el cido rico y los cidos lctico y pirvico fueron normales. La prueba de generacin de cido lctico con el ejercicio isqumico
fue positiva, o sea, no hubo elevacin del cido lctico despus de terminado el ejercicio. La CPK estuvo elevada y oscil entre 900-6.000 UI/L (media:
2.000 UI/L). La mioglobina en orina y sangre estuvo
elevada en tres pacientes (33%) durante la crisis. El
anlisis molecular de las principales mutaciones del
gen PYGM mostr cinco casos con pR50X, tres con
pG205S y uno con Pk5431. El EMG con electrodos
de aguja bipolares despus de la crisis mostr reclutamiento temprano y rpido de unidades motoras de duracin y amplitud normales.
El resultado de las pruebas anteriores confirm
el diagnstico clnico de enfermedad de McArdle.
Antes de evaluarse en la clnica, cinco fueron evaluados en la sala de urgencias y tres hospitalizados
debido a elevacin de la CPK (> 5.000 UI/L) y la
mioglobina en orina y sangre por el riesgo de insuficiencia renal aguda.
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Los pacientes se trataron con hidratacin, glucosa y alcalinizacin de la orina durante la hospitalizacin. Los tres pacientes con mioglobinuria no
desarrollaron insuficiencia renal aguda y fueron
evaluados por el nefrlogo. Los pacientes no desarrollaron insuficiencia respiratoria aguda. Se us acetaminofeno pero nunca ibuprofeno para el dolor, ya
que este ltimo puede inducir crisis.
En el momento del alta, los pacientes estaban
asintomticos y el examen neurolgico era normal.
Se les orden que no practicaran las actividades fsicas que produjeron la crisis por el riesgo de insuficiencia renal aguda a pesar del fenmeno del segundo aliento. Se les instruy para que ingirieran
sacarosa o azcar antes de los ejercicios o inmediatamente despus (antes de que ocurriera otra crisis)
y evitaran el ayuno. Los pacientes acudieron a la
consulta de genetistas una vez que los resultados
moleculares estuvieron disponibles. No se les someti a biopsia muscular alguna.
El seguimiento entre uno y nueve aos mostr
que solamente dos pacientes (22%) con enfermedad
de McArdle, previamente hospitalizados por la presencia de CPK > 5.000 UI/L y mioglobinuria, tuvieron recurrencias, aunque leves por lo que no requirieron de hospitalizacin. El examen neurolgico y
la CPK permanecieron normales entre las crisis.
Todos tenan una vida normal con la nica limitacin de evitar ejercicios breves de alta intensidad.
La intolerancia a este tipo de ejercicio no mejor
con el condicionamiento aerbico. El fenotipo de
estos pacientes coincide con los descritos previamente [17-20].
Enfermedad de Tarui (OMIM 232800)
La enfermedad de Tarui o glucogenosis VII es una
enfermedad heredada en forma autosmica recesiva debida a un dficit de la fosfofructocinasa muscular. Se han descrito ms de 20 mutaciones del gen
PFKM localizado en el cromosoma 12q13.11, que
codifica esta enzima. El tema se ha revisado recientemente [21].
La paciente, con ausencia del fenmeno del segundo aliento y empeoramiento de las crisis despus de ingerir azcar, fue una mujer negra afroamericana de 18 aos. La crisis fue aguda con dolor,
calambre y rigidez musculares agudos, con incapacidad para contraer el msculo afectado durante el
ejercicio y que mejoraba 30 min despus de abandonar el ejercicio. El tipo de ejercicio intenso y breve fueron carreras cortas de 100 m. No inform de
cambio en la coloracin de la orina durante o despus de las crisis. El fenmeno del segundo aliento
estuvo ausente. No hubo factores desencadenantes
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Miopatas
dentes personales incluyeron cansancio permanente. Las crisis ocurrieron al montar en bicicleta a
baja velocidad entre 20 y 30 minutos. Las crisis cesaron 24 horas despus de parar el ejercicio. No
hubo otros factores desencadenantes tales como
ayuno, hipotermia, infecciones o anestesia general.
Los antecedentes familiares fueron negativos.
El examen neurolgico durante la crisis mostr
dolor, calambres y rigidez musculares y dolor a la
palpacin con incapacidad para contraer los msculos afectados voluntariamente debido al dolor. El
examen neurolgico fue normal entre las crisis.
El fenmeno del segundo respiro estuvo ausente.
La prueba de generacin de cido lctico con
ejercicio isqumico fue normal. La actividad de la
CPK fue alta (5.200 UI/L) durante la crisis. La mioglobina en orina y sangre permaneci elevada durante la crisis, pero no tuvo complicaciones como
insuficiencia renal o respiratoria agudas. El hemograma, la carnitina, la glucosa, la urea, el cido rico, la creatinina, el amonio y los cidos lctico y
pirvico fueron normales. Las acilcarnitinas C14:1,
C14:2, C14 y C12:1 permanecieron elevadas. La
actividad de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena
muy larga estaba un 25% por debajo del control
normal. El anlisis en secuencia del ADN leucocitario mostr la presencia de la mutacin p.Val243Ala, que es la ms comn del gen ACADVL deshidrogenasa de cadena muy larga. El EMG con electrodos de aguja bipolares despus de la crisis result normal.
El diagnstico basado en los datos antes mencionados fue un trastorno de la oxidacin fosforilada
con dficit de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga.
La paciente estuvo hospitalizada durante tres
das. Se trat con hidratacin, glucosa y alcalinizacin de la orina y acetaminofeno para el dolor pero
no con ibuprofeno. En el momento de darla de alta,
estaba asintomtica y el examen neurolgico era
normal. Se le explic que no practicara las actividades fsicas que produjeron la crisis por riesgo de insuficiencia renal aguda. Se le explic que evitara el
ayuno, la hipotermia, la anestesia general y el uso
de ibuprofeno, diacepam y cido valproico. Se le recomend una dieta rica en carbohidratos (70%) y
disminuida en cidos grasos de cadena larga pero al
menos un 18% de las caloras deban ser de cidos
grasos de cadena media. Se le indic carnitina tres
veces al da. Se le indic CPK y acilcarnitina y carnitina en tres semanas y seguimiento en la clnica
en un mes o antes si las crisis recurran. No se le
practic una biopsia muscular, ya que el diagnstico se haba confirmado por otros medios.
Conclusiones
Las miopatas metablicas constituyen un grupo
heterogneo de enfermedades genticas heredadas
en la mayora de los casos en forma autosmica recesiva secundarias a una disminucin o ausencia de
la actividad de una enzima involucrada en la produccin de energa mitocondrial necesaria para la
contraccin muscular. Las enzimas deficientes o
ausentes esenciales para la produccin adecuada de
energa forman parte del metabolismo de los carbohidratos (glucogenosis, glucogenlisis y gluclisis), de los cidos grasos y, en menor grado, de los
aminocidos. La disminucin o ausencia de la actividad enzimtica produce acumulacin del sustrato
catalizado por esta enzima y reduccin del producto de la catalizacin en la fibra muscular. El resultado final es una reduccin del ATP. Las enzimas involucradas en la formacin del ATP actan principalmente a travs de la fosforilacin oxidativa mitocondrial y la cadena respiratoria [1].
Los resultados de la revisin retrospectiva de los
nios y adolescentes con miopatas metablicas
con crisis reversibles de mialgia con o sin calambre
y rigidez muscular y examen neurolgico normal
entre las crisis demuestran una vez ms que son entidades raras (uno o dos pacientes por ao). La edad
de comienzo fue entre 12-18 aos (media: 13 aos),
distribuidos igualmente entre ambos sexos (ocho
hombres y siete mujeres), razas (diez caucsicos y
cinco negros) y grupo tnico (cinco hispanoamericanos, cinco anglosajones y cinco afroamericanos)
de acuerdo con el censo de la clnica.
Hubo 10 pacientes (67%) en los que la crisis muscular se produjo por ejercicios de alta intensidad
durante menos de 10 min de duracin y 5 (33%) con
ejercicios de baja intensidad y ms de 10 min de duracin. Los pacientes del primer grupo padecan
trastornos del metabolismo de los carbohidratos y
los del segundo grupo, trastornos del metabolismo
de los lpidos. Esto permiti seleccionar las pruebas
diagnsticas apropiadas para el diagnstico final
para evitar solicitar pruebas diagnsticas innecesarias, costosas y con riesgo.
El primer grupo podemos dividirlo en dos subgrupos en base a la presencia o ausencia del segundo
aliento o respiro. Los pacientes con este fenmeno
presentan enfermedad de McArdle o glucogenosis V
debido al dficit de la miofosforilasa y mejoran las
crisis con la administracin previa de glucosa. Aquellos sin este fenmeno y con empeoramiento de las
crisis despus de ingerir glucosa son pacientes con
enfermedad de Tarui o glucogenosis VII. El resto de
las glucogenosis XII, XIII y XIV son an ms raras.
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Las pruebas diagnsticas del primer grupo mostraron en ambos subgrupos que la prueba de generacin de cido lctico con ejercicio isqumico fue
positiva y la determinacin del hemograma, perfil
heptico y lipdico, glucosa, BUN, creatina, amonio,
cido rico, cido lctico y pirvico fueron normales con la excepcin del paciente con enfermedad
de Tarui, que tena reticulocitosis, aumento de la
lactato deshidrogenasa y la bilirrubina indirecta, lo
que indica una anemia hemoltica leve. La CPK estuvo elevada en todos. La mioglobina en sangre y
orina estaba elevada en cuatro pacientes (40%). El
estudio molecular gentico de las mutaciones ms
comunes del gen PYGM en leucocitos mostr que
estaba presente en cinco (pR50X), tres (pG205S) y
uno (Pk5431) de los pacientes con la enfermedad
de McArdle. Se encontr una mutacin del gen codificante de la fosfofructocinasa muscular (PFKM)
en leucocitos. La actividad de la PFK en eritrocitos
estaba disminuida en un 25%.
Las pruebas diagnsticas del segundo grupo mostraron en ambos subgrupos que la prueba de generacin de cido lctico con ejercicio isqumico fue
normal y la determinacin del hemograma, perfil
heptico y lipdico, glucosa, BUN, creatina, amonio,
cido rico, cidos lctico y pirvico fueron normales. La CPK estuvo elevada en todos. La mioglobina
en sangre y orina estuvo elevada en cuatro (80%).
Las acilcarnitinas estuvieron elevadas en todos desde C12-C18, en especial C16 y C18:1 en los pacientes con dficit de creatinapalmitoltransferasa hasta
C14:1, C14:2, C14 y C12:1 en el paciente con acilCoA deshidrogenasa de cadena muy larga.
El anlisis molecular de las principales mutaciones fue positivo para el gen CPT II, en el que se encontraron tres con Ser113Leu y una con 413delAG,
y para el gen ACADVL se encontr la mutacin p.
Val243Ala, que es la ms frecuente. La actividad de
la enzima CPT II en leucocitos fue, en los cuatro,
menos del 25% del control normal. La actividad de
la acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga
estuvo un 25% por debajo del control normal. El
EMG con electrodos de aguja bipolares despus de
la crisis mostr reclutamiento temprano y rpido de
unidades motoras de duracin y amplitud normales
en los pacientes con dficit de CPT y fue normal en
el paciente con ACADVL.
En resumen, las miopatas metablicas que se
manifiestan por crisis reversibles de mialgia, con o
sin calambres y rigidez musculares, y examen neurolgico normal entre las crisis son raras. En nuestra experiencia, dan comienzo en la adolescencia.
Los pacientes con CPK 5.000 UI/L y aquellos con
rabdomilisis y mioglobinuria con riesgo de insufi-
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ciencia renal aguda se deben internar para hidratacin, administrarles glucosa endovenosa y alcalinizarles la orina. El diagnstico es clnico y las pruebas
para corroborarlo no son invasivas y estn comercialmente disponibles. Las pruebas invasivas como
una biopsia muscular bajo anestesia general para el
anlisis histoqumico y metablico de la actividad
de la enzima deficitaria no fueron necesarias.
El tratamiento es muy sencillo y consiste en evitar los ejercicios que le producen las crisis. El pronstico es bueno y sin limitacin de la vida a corto y
a largo plazo, con la excepcin de no practicar los
ejercicios desencadenantes de las crisis, sobre todo
en aquellos que tuvieron una CPK y mioglobinuria
elevadas. Ninguno de los pacientes seguidos ha mostrado anormalidades en el examen neurolgico.
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Miopatas
Metabolic myopathies
Aim. To review the metabolic myopathies manifested only by crisis of myalgias, cramps and rigidity of the muscles with
decreased voluntary contractions and normal inter crisis neurologic examination in children and adolescents.
Development. These metabolic myopathies are autosomic recessive inherited enzymatic deficiencies of the carbohydrates
and lipids metabolisms. The end result is a reduction of intra muscle adenosine triphosphate, mainly through mitochondrial
oxidative phosphorylation, with decrease of available energy for muscle contraction. The one secondary to carbohydrates
intra muscle metabolism disorders are triggered by high intensity brief (< 10 min) exercises. Those secondary to fatty acids
metabolism disorders are triggered by low intensity prolonged (> 10 min) exercises. The conditions in the first group in
order of decreasing frequency are the deficiencies of myophosforilase (GSD V), muscle phosphofructokinase (GSD VII),
phosphoglycerate mutase 1 (GSD X) and beta enolase (GSD XIII). The conditions in the second group in order of decreasing
frequency are the deficiencies of carnitine palmitoyl transferase II and very long chain acyl CoA dehydrogenase.
Conclusions. The differential characteristics of patients in each group and within each group will allow to make the initial
presumptive clinical diagnosis in the majority and then to order only the necessary tests to achieve the final diagnosis.
Treatment during the crisis includes hydration, glucose and alkalinization of urine if myoglobin in blood and urine are
elevated. Prevention includes avoiding exercise which may induce the crisis and fasting. The prognosis is good with the
exception of rare cases of acute renal failure due to hipermyoglobinemia because of severe rabdomyolisis.
Key words. Carnitine palmitoyl transferase type II deficiency. Metabolic myopathies. Muscle phosphofructokinase deficiency.
Myophosforilase deficiency. Very long chain acyl CoA dehydrogenase deficiency.
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