Los criterios del ATP III fueron revisados recientemente.

3
La nueva definicin exige que al menos se den tres de los cinco factores que
se citan a continuacin: permetro de cintura excesivo (102 cm o ms en
varones, 88 cm o ms en mujeres) alto nivel de triglicridos (150 mg/dl o
tratamiento farmacolgico) bajo nivel de colesterol HDL (por debajo de los
40 mg/dl en varones; inferior a los 50 mg/dl en mujeres o tratamiento
farmacolgico) hipertensin (presin sistlica igual o por encima de 130
mmHg; presin diastlica igual o por encima de 85 mmHg o tratamiento
farmacolgico) glucosa en ayunas de 100 mg/dl o ms o tratamiento
farmacolgico
El sndrome metablico se presenta como un conjunto de desrdenes
metablicos y mdicos. Cuatro de stos (la obesidad, especialmente la
obesidad central, la alteracin del control de la glucosa en sangre, el alto
nivel de lpidos en sangre y la hipertensin) se desarrollan a un mismo
tiempo con mayor frecuencia de la que puede explicar la casualidad.

Qu tanto y en cunto tiempo? <ul><li>40 50 U/da </li></ul><ul><li>Concentracin

basal en ayuno = 10 U/ml </li></ul><ul><li>Posprandial = 100 U/ml (mx)
</li></ul><ul><li>Tiempo en liberarse: 8 10min. </li></ul><ul><li>Tiempo en alcanzar
niveles mximos: 30 45 min. </li></ul><ul><li>Tiempo en regresar a niveles normales: 90
120 min. </li></ul>

Revista Cubana de Angiologa y Ciruga Vascular. 2013; 14(sup)

SIMPOSIO

Diagnstico clnico de la trombosis venosa profunda

Clinic diagnostic of the deep venous thrombosis

Dra. Damaris Prez Leonard

Instituto Nacional de Angiologa y Ciruga Vascular. La Habana, Cuba.

RESUMEN
Se exponen los elementos clnicos a tener en cuenta para identificar la trombosis
venosa profunda. Se explican los principales sntomas y signos. Se propone un
algoritmo de diagnstico para esta enfermedad. Se puede plantear que la trombosis
venosa profunda se presenta con un cortejo sintomtico que puede generar dudas
en el facultativo. La anamnesis detallada y el examen fsico correcto aportan datos
de indudable valor para el diagnstico. El Test de Wells y el algoritmo propuesto por
el servicio de Flebolinfologa del Instituto Nacional de Angiologa y Ciruga Vascular,
pueden contribuir a esclarecer la incertidumbre diagnstica y estrechar el espectro
de entidades a descartar.
Palabras clave: trombosis venosa profunda, diagnstico.

ABSTRACT
The clinical elements that must be kept in mind to identify the deep veined
thrombosis were set forth. The main symptoms and signs were explained and a
diagnostic algorithm for this disease was submitted. It is stated that Deep Venous
Thrombosis has a set of symptoms that may be confusing for the physician. The
detailed anamnesis and the correct physical exam provide important data to arrive
at a diagnosis. Well's test and the algorithm suggested by the phlebolymphology

service of the National Institute of Angiology and Vascular Surgery can contribute to
clarify the diagnostic uncertainties and to narrow the range of illnesses down to
reach a diagnosis.
Key words: deep venous thrombosis, diagnosis.

INTRODUCCIN
La trombosis venosa profunda (TVP), es una enfermedad frecuente y
potencialmente grave. Es un problema mdico extremadamente comn que ocurre
aislado o asociado a otras enfermedades o procedimientos.
La TVP consiste en la formacin de un cogulo sanguneo o trombo en una vena
profunda. Es una forma de trombosis venosa que usualmente afecta las venas en la
parte inferior de la pierna y el muslo, como la vena femoral o la vena popltea, o las
venas profundas de la pelvis. A diferencia de las venas superficiales, cercanas a la
piel, las venas profundas se encuentran entretejidas en los grupos de msculos. De
vez en cuando las venas del brazo se ven afectadas, que si es de aparicin
espontnea, se conoce como enfermedad de Paget-Schrtter.1-3
Por muchos aos la trada de Virchow ha explicado la patognesis de la TVP (estasis
venosa, dao endotelial y aumento de la coagulabilidad). El trombo venoso se
forma principalmente a nivel de las vlvulas venosas, donde la sangre tiende a
estancarse.1,2
La TVP puede presentarse a cualquier edad, aunque es frecuente en personas
mayores de 50 aos, puede ocurrir sin sntomas en el 25 % de las personas, pero
en muchos casos la extremidad afectada se volver dolorosa, hinchada, roja,
caliente y las venas superficiales puede distenderse repletas de sangre que circula
mal.1-3
La mayor complicacin de una TVP es que podra desalojar el cogulo y viajar a los
pulmones, causando una embolia pulmonar. Por lo tanto, la TVP es una emergencia
mdica, que si est presente en la extremidad inferior hay el 3 % de probabilidad
de que sea letal para el individuo. Una complicacin tarda de la TVP es el sndrome
posflebtico, que puede manifestarse como edema, dolor o malestar y trastornos en
la piel.3,4
El diagnstico clnico de la TVP se apoya en tres pilares fundamentales: 1. Cuadro
clnico, 2. Factores de riesgo y 3. Principales sntomas y signos.5

CUADRO CLNICO
El cuadro clnico incluye: a. La anamnesis remota donde el paciente, o sus
familiares, brindan el mayor nmero de datos posibles (factores de riesgo), b. La
anamnesia reciente, que depende de la habilidad y de los conocimientos del mdico

para la recogida de la informacin, y c. La historia de la enfermedad actual (forma

de aparicin), y d. El examen fsico, el cual permite corroborar el pensamiento
mdico y los datos recogidos anteriormente.

FACTORES DE RIESGO
Los factores de riesgo ms frecuentes son: los estados posquirrgicos (pelvis,
abdomen y miembros inferiores), el embarazo, el posparto, el posaborto, los
traumatismos graves, las inmovilizaciones prolongadas, las infecciones, las
neoplasias malignas, las cardiopatas, los antecedentes personales y familiares de
trombosis venosa, la fractura de pelvis, cadera o piernas; el catter venoso femoral,
la enfermedad intestinal inflamatoria, el sndrome nefrtico, la discrasias
sanguneas, la anemia marcada, la deshidratacin, las enfermedades del colgeno,
la obesidad, los anticonceptivos orales y corticoides en general.6-11
La inmovilizacin promueve la estasis venosa, por lo que las enfermedades mdicas
y quirrgicas, que obligan al reposo absoluto ameritan la aplicacin de medidas
profilcticas para la trombosis venosa. Se ha observado que en la ciruga general,
sin profilaxis, se desarrolla un tromboembolismo venoso (TEV) en el 19 % de los
pacientes y si existe una historia previa de proceso tromboemblico la incidencia se
incrementa a ms del 50 %; en el reemplazo total de caderas, la incidencia es de
aproximadamente el 50 % y es an mayor en el reemplazo total de rodilla. La
predisposicin para el TEV puede durar hasta un mes despus de la ciruga y hasta
el 30 % de los embolismos pulmonares posquirrgicos suceden despus del
egreso.12,13
El trauma plvico y de miembros inferiores aumenta significativamente el riesgo de
TEV. Estudios de autopsia revelan embolismo pulmonar en el 60 % de los pacientes
con fractura de miembros inferiores y en los pacientes que mueren con fractura de
cadera la mortalidad atribuible al embolismo pulmonar oscila entre 38 y 50 %. La
frecuencia de TVP en miembros superiores es mucho menor (constituyen el 2,75 %
de las TVP) y se relacionan con la presencia de catteres, a esfuerzos o por causa
idioptica.11-13
El cncer constituye un factor de riesgo importante para el TEV ya que las clulas
neoplsicas pueden generar diversos procoagulantes que elevan el estado de
hipercoagulabilidad.10

SNTOMAS Y SIGNOS5
Es conocido que los principales sntomas y signos de la TVP son asintomticos y
entre ellos se encuentran los siguientes hallazgos clnicos:

Sntomas
Aumento brusco del volumen de la extremidad,
edema con fvea al principio del proceso y duro despus,
borramiento de los relieves y protuberancias seas y de los pliegues cutneos,

 calor local,
cambios en el color de la piel (cianosis discreta, eritema),
circulacin colateral, y
cordn venoso palpable ocasionalmente,

Signos
Signo de Mahler: dolor que causa impotencia funcional, puede afectar todo el
miembro, es de gran valor la taquicardia sin fiebre,
signo de Homans: presencia de dolor en la parte alta de la pantorrilla al realizar la
dorsiflexin forzada del pie con la rodilla flexionada en un ngulo de 30,
signo de Neuhoff: empastamiento, infiltracin o sensibilidad a nivel de los
gemelos a la palpacin,
signo de Olow: dolor a la compresin de la masa muscular contra el plano seo, y
signo de Rosenthal: dolor a la extensin pasiva del pie a 45 o menos.
Si bien ninguno de los sntomas o signos de la TVP es diagnosticado de manera
aislada, en 1997 Wells5 estableci un modelo predictivo de diagnstico que tiene en
cuenta los sntomas, los signos y los factores de riesgo. Este modelo permite
categorizar a los pacientes con una probabilidad, alta o baja, de TVP y es utilizado
ampliamente por los facultativos (tabla).
En pacientes con probabilidad baja y ecografa negativa se puede excluir con
seguridad el diagnstico de TVP y evitar la realizacin de ecografas seriadas.
Incluso se ha sugerido que la incorporacin de una prueba biolgica, el dmero D, al
algoritmo de diagnstico propuesto por el servicio de Flebolinfologa del Instituto
Nacional de Angiologa y Ciruga Vascular (INACV) permitira identificar a los
pacientes que no requieren prueba de imagen. Este algoritmo de diagnstico de
TVP consiste en los pasos que se presentan en la (Fig.).
En los pacientes con sntomas sugestivos de TVP se debe determinar inicialmente la
probabilidad clnica segn el modelo de Wells.5 Para ello es importante la confeccin
de una historia clnica precisa y detallada. Tras la prediccin clnica se deber realizar
determinacin del dmero-D. Una puntuacin clnica de uno y dmero-D negativo
seran suficientes para excluir la TVP, sin necesidad de realizar ecografa; sin
embargo, no se debe emplear nicamente el dmero-D para excluir la TVP en un
paciente con alta sospecha clnica.8
El modelo de probabilidad clnica y el dmero-D, tienen adems la ventaja de definir
la estrategia teraputica en situaciones en que la prueba de imagen no est
disponible; as, los pacientes con sospecha clnica moderada o alta y dmero-D
positivo pueden recibir una inyeccin de heparina de bajo peso molecular (HBPM)
por va subcutnea a dosis teraputicas y diferir la realizacin de la prueba de
imagen de 12 a 24 h, puesto que se ha demostrado que es una opcin segura y
eficaz, que proporciona proteccin adecuada.8

En aquellos pacientes cuyo riesgo de TVP es bajo, de acuerdo con el modelo de

probabilidad clnica y dmero-D negativo, se puede posponer la prueba de imagen
de 12 a 24 h sin la necesidad de una cobertura antitrombtica.
La utilidad diagnstica del dmero-D es escasa durante el embarazo y en pacientes
hospitalizados a causa de infeccin, posoperatorio y otros, ya que suelen tener
valores elevados de dmero-D. No obstante, la estrategia ideal para el diagnstico
de TVP en un paciente sintomtico es la combinacin de: probabilidad clnica,
dmero-D y ecografa de extremidades. La ultrasonografa sera, asimismo, la
prueba de eleccin durante el embarazo por ser segura para la madre y el feto.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL8,14
Ruptura muscular.
Hematoma espontneo.
Rotura de un quiste de Baker (sinovial).
Celulitis y linfangitis.
Tromboflebitis superficial.
Insuficiencia venosa crnica y sndrome posflebtico.
Isquemia arterial aguda.
Compresin extrnseca (hematoma, tumores).
Edemas de origen sistmico (bilateral): insuficiencia cardaca, sndrome nefrtico,
hepatopata e hipoproteinemia.

EFECTO INCRETINA Y SU DETERIORO EN DIABETES

Se reconocen como mecanismos fisiopatolgicos de la diabetes 2 la
insulinorresistencia (IR), la insulinopenia (IP), y la inadecuada regulacin de la
secrecin de glucagn. En los ltimos aos otro mecanismo se ha involucrado
en la fisiopatologa de la diabetes tipo 2: el dficit de produccin y/o accin de
las incretinas.
En individuos normales la ingesta de glucosa oral produce una secrecin de
insulina ms importante y ms sostenida que la administracin de glucosa
intravenosa. Ese efecto que produce la glucosa oral se denomina efecto
incretina, y en la actualidad se reconocen como responsables del mismo a
GLP1 y a GIP. En la primer parte de esta revisin hemos explicado la
importancia de ambas incretinas. Nauck y col. demostraron que en sujetos
normales el efecto incretina es responsable de 2/3 de la secrecin de insulina,
mientras que en diabticos 2 es menor del 20% (77, 78).
La reduccin del efecto incretina en la diabetes se atribuye a distintas causas.

Se sostiene que se debera a una disminucin en la secrecin del GLP1 y a

una severa disminucin de la accin del GIP. Se cree que el deterioro de
secrecin de GIP en diabticos es leve o prcticamente no existente. Si bien la
sensibilidad al GLP1 est disminuida, la misma se puede normalizar al
administrar cantidades suprafisiolgicas de GLP 1 (79-82) . La disminucin de
sensibilidad al GLP1 y a GIP que se observa en diabetes 2 se postula que se
debera a un down regulation de los receptores ante la prolongada
hiperglucemia(83). Otro de los mecanismos propuestos para la reduccin del
efecto incretina en diabticos sera el incremento de la actividad de DPP IV (84).
UTILIDAD TERAPUTICA ACTUAL Y POTENCIALES USOS EN EL FUTURO
DE LOS AGONISTAS DE GLP 1 Y DE LOS INHIBIDORES DE DPP-4 EN
DIABETES 2
Los hipoglucemiantes orales y la insulina hasta ahora disponibles para el
tratamiento de la diabetes 2 no logran detener la progresin de la declinacin
en la funcin de la clula beta que se produce en la diabetes 2. La bsqueda
de nuevas alternativas de tratamiento que retrasen este deterioro cobra inters.
Las incretinas son enterohormonas que estimulan la secrecin de insulina en
respuesta a la ingesta de nutrientes. Glucagon like peptide-1 (GLP1) y
Polipptido insulinotrpico glucosa dependiente (GIP) son las principales
incretinas descubiertas hasta hoy. Ambas presentan tambin efecto trfico
sobre las clulas beta de los islotes pancreticos. GLP-1 presenta otras
acciones como son la inhibicin de la secrecin de glucagn, enlentecimiento
del vaciamiento gstrico e inhibicin del apetito. Ambas incretinas son
rpidamente clivadas por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) (72).
La administracin de GLP1 nativo como estrategia de tratamiento es muy
limitada por su corta vida mediain vivo de 1-2 minutos debido a la rpida
inactivacin de DPP-4 y por lo poco prctico de la infusin continua (85). Para
superar estas limitaciones, se lograron dos tipos de molculas
incretinomimticas, por un lado molculas ms resistentes a DPP-4 que GLP1
nativo que resultan modificaciones del GLP1 nativo (agonistas del Receptor
GLP1) y por otro lado molculas que al inhibir a la DPP-4 aumentan la vida
media de GLP1 (inibidores de DPP-4). Tabla I y II.

TABLA I. Agonistas del receptor de GLP-1 (en el mercado* o en desarrollo clnico)

TABLA II. Inhibidores de DPP-4 (en el mercado* o en desarrollo clnico)

AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP1

Exenatida, es el 1er agente aprobado dentro de este grupo de drogas. En la
siguiente tabla describimos los distintos agonistas de receptores de GLP1
desarrollados y en desarrollo al da de hoy.
EXENATIDA
Caractersticas moleculares, farmacodinamia y farmacocintica
Es un pptido de 39 aminocidos con 50% de homologa con el GLP1 humano.
Es una rplica sinttica del Exendin-4. El Exendin-4 fue aislado de la saliva del

reptil Monstruo de Gila (Heloderma suspectum). Presenta mayor vida media

que GLP1 nativo gracias a la resistencia a DPP-4. Se une a GLP1 receptor y
presenta las mismas funciones que el GLP1 nativo. Se elimina a nivel renal por
filtrado glomerular. Luego de una inyeccin subcutnea de 10 ug de Exenatida
se alcanza niveles en rango insulnotrpico por 5-6 h. Es administrado en dos
dosis diarias y ha sido desarrollado por Laboratorio Lilly para el tratamiento de
diabetes 2 bajo el nombre de Byetta(86-87).
Eficacia de Exenatida, comparacin con otros hipoglucemiantes orales
sulfonilurea y/o metformina (ESTUDIOS AMIGO)
Los estudios AMIGO son tres ensayos de fase III, randomizados, doble ciego
que evaluaron la eficacia de exenatida 5 ug y 10 ug da asociado a
hipoglucemiantes orales versus hipoglucemiantes orales solos, a saber:
exenatida asociado a sulfonilurea en comparacin a sulfonilurea sola (AMIGO
1), exenatida asociado a metformina en comparacin a metformina sola
(AMIGO 2), exenatida asociado a metformina y sulfonilureas en comparacin a
met-formina y sulfonilurea solos (AMIGO 3). Si bien, la fase controlada inicial
de estos estudios fue 30 semanas, hay evidencias de la fases de extensin no
controlada(88-91, 44, 46-48).
El porcentaje de pacientes que present A1C < 7% al terminar el estudio fue de
30 a 46% en los que recibieron hipoglucemiantes orales y exenatida 10ug
versus 7 a 11% en los que recibieron hipoglucemiantes orales sin exenatida. En
el anlisis no controlado posterior a la fase inicial se observ un progresivo
descenso de peso de 2.1kg a 4.4 kg despus de 30 y 82 semanas de
tratamiento. En los pacientes que completaron dos aos de seguimiento en la
fase no controlada (n: 283) se encontraron reducciones sostendias de A1C
(1.1%), de glucemia plasmtica en ayunas (25.2 mg/dl), y de peso (4.7 kg),
siendo de 50% el porcentaje de pacientes que alcanz A1C < 7%. Despus de
82 semanas de tratamiento mejor el perfil lipdico y en la presin arterial (88-93).
En cuanto a la evaluacin de los efectos sobre la funcin de clula beta
(HOMA-B) y la secrecin de insulina (HOMA-S), el anlisis posterior en fase no
controlada encontr un significativo mejoramiento en HOMA-B y modesto
mejoramiento estadsticamente significativo de HOMA-S entre pacientes que
recibieron exenatida(91).
Eficacia de Exenatida, comparacin con insulina
Se realizaron tres trabajos multicntricos randomizados en pacientes diabticos
tipo 2 de ms de 6 aos de evolucin que presentaban control subptimo que
estaban en tratamiento con metformina y/o sulfonilureas. A dichos pacientes se
los incluy en estos trabajos donde reciban exenatida 5-10ug da o insulina.
Dos de los trabajos fueron con insulina glargina, uno involucr a 551 pacientes
durante 26 semanas de tratamiento y el otro estudio 138 pacientes durante 16

semanas de tratamiento. El tercer trabajo fue con insulina asprtica bifsica,

involucr a 501 pacientes durante 52 semanas de tratamiento (94-96).
En los dos estudios(94, 95) que compararon exenatida versus insulina glargina se
obtuvieron los siguientes resultados:
- el descenso de A1c basal en ambos estudios fue significativo y no diferente al
comparar insulina glargina y exenatida (descenso de 1.1% y de 1.4%)
- el porcentaje de pacientes que logr A1C < 7% fue similar al comparar
insulina glargina y exenatide: 38% y 46% en un trabajo, y 40% y 38% en el
otro.
- el descenso de glucemia en ayunas fue significativamente mayor en los
pacientes que recibieron insulina, mientras que el descenso de glucemia
posprandial fue mayor en los pacientes que recibieron exenatida.
- El peso fue disminuyendo en el grupo exenatida mientras que fue
aumentando en el grupo que recibi insulina glargina(descenso de 2.3 kg y de
1.6 kg en los grupos con exenatida vs. aumento de 1.8 kg y 2.2 kg en los
grupos con insulina glargina)
En el estudio que compar insulina asprtica bifsica versus exenatida se
obtuvo: un descenso de A1C no diferente entre ambos grupos (-0.9% y -1% en
grupo insulina y exenatida respectivamente), mayor descenso de la glucemia
preprandial en el grupo que recibi insulina asprtica bifsica y mayor
descenso de glucemia posprandial en el grupo que recibi exenatida; un mayor
porcentaje de pacientes del grupo exenatida logr A1C 6.5% comparado con
el grupo insulina (18.3% vs 8.6%, p: 0.002); se logr un descenso de peso en el
grupo exenatida de 2.5 kg versus una ganancia de 2.9 kg en el grupo insulina
asprtica bifsica(96).
En conclusin los resultados de los trabajos que compararon exenatida con
insulina asprtica 70/30 y glargina muestran que exenatida no es inferior a
insulina para disminuir A1C, pudiendo ser mejor para el control glucmico
posprandial y para el descenso de peso corporal.
Recientemente se public un cuarto estudio controlado y randomizado que
compar los efectos sobre la funcin de la clula beta en pacientes tratados por
un ao con insulina glargina versus pacientes tratados con exenatida. Involucr
69 pacientes y la funcin de clula beta fue medida durante un clamp
hiperglucmico estimulado por arginina En dicho estudio exenatida demostr
mejorar la funcin de clula beta en forma significativa (97).
Eficacia de Exenatida en combinacin con glitazonas
En pacientes que presentaban inadecuado control con glitazona sola o
asociada a metformina se evalu comparativamente exentatide y placebo a las
16 semanas de tratamiento. Exenatide redujo significativamente A1C (0.98%),
glucemia en ayunas (30.5 mg/dl ) y peso (1.51 kg) (diferencias medias
comparadas con placebo)(98).
En cuanto a la evaluacin de los efectos sobre la funcin de clula beta y la

secrecin de insulina, hubo un incremento del 19% de HOMA-B en pacientes

que recibieron exenatide, y una disminucin del 6% entre pacientes que
recibieron placebo. HOMA-S increment 23% comparado con 10% de aumento
en el grupo placebo(98).
Efectos adversos y Seguridad
Los efectos adversos asociados al uso de Exenatide fueron los siguientes:
1) Nuseas y vmitos
2) Hipoglucemia
3) Presencia de anticuerpos
Las nuseas y vmitos fueron reportados entre 5-51% segn los estudios,
observndose mayor frecuencia al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis.
El porcentaje de pacientes que deja el tratamiento por estos efectos adversos
es bajo, fue de 5-6% entre la semana 30 y los dos aos de tratamiento (88, 91, 92).
El riesgo de hipoglucemia estaba aumentado en el grupo de Exenatida y
sulfonilureas, y no cuando se lo asoci a metformina. En los estudios Amigo
ocurri hipoglucemia mnima en 3% de los sujetos tratados con sulfonilurea
sola, en 36% de los tratados con sulfonilureas y Exenatida, 5.3% de los
tratados con exenatida y metformina y en 27.8% de los tratados con exenatida,
metformina y sulfonilureas. Entre mnima y moderada hipoglucemia ocurri
hasta en 12% de los pacientes en la fase extendida del estudio y 4 casos de
hipoglucemia severa en los casos tratados tambin con sulfonilurea (88-91).
Altos ttulos de anticuerpos se presentaron en 6% de los pacientes en la
evaluacin a las 30 semanas en el grupo exenatida-metformina o exenatidasulfonilurea, y 9% en pacientes que recibieron exenatide-tiazolidendiona. De
estos pacientes con altos ttulos de anticuepos presentron repercusin clnica
(con significativa reduccin de la respuesta hipoglucmica a exenatida) la mitad
de los que combinaron metformina o sulfonilurea y mayor proporcin en los del
grupo tiazolidendiona. El 38% de los pacientes de los estudios AMIGO present
bajos ttulos de anticuerpos antiexenatida sin repercusin clnica. La presencia
de anticuerpos fue slo reportada en fases iniciales del tratamiento, no
despus(99).
Si bien, la FDA revis reportes de casos de pancreatitis aguda en pacientes
que recibieron exenatida, no queda claro si la incidencia de pancreatitis aguda
en pacientes diabticos 2 que reciben exenatida es mayor que la de pacientes
diabticos 2 que no reciben exenatida. Hasta que no tenga mayor evidencia se
debe discontinuar el tratamiento con exenatida en un paciente con sospecha de
pancreatitis aguda, y confirmado el diagnstico y no habiendo una causa clara
para pancreatitis en el paciente no se recomienda el uso de exenatida (100-101).
Exenatida no ha sido estudiada en pacientes con enfermedad gastrointestinal
severa incluyendo gastroparesia. Su uso est comnmente asociado con
efectos adversos gastrointestinales como nusea, vmitos y diarrea. Por lo
tanto, el uso de exenatida no se recomienda en pacientes con enfermedad

gastrointestinal severa(99).
No se recomienda exenatida en pacientes con insuficiencia renal severa o en
pacientes con enfermedad renal Terminal(99).
Exenatida no se ha estudiado en menores de 18 aos. No se sabe si se elimina
en leche materna y es una droga de categora C en el embarazo (99).
En conclusin exenatida es recomendado para el uso en pacientes con
diabetes mellitus tipo 2 que ya reciben metformina, una sulfonilurea, una
tiazolidinediona o una combinacin de met-formina y sulfonilurea o una
combinacin de metformina y tiazolidinediona y tienen un control glucmico
subptimo. Cuando se aade exenatida a la terapia con metformina o
tiazolidinediona, la dosis previa de metformina o de tizalidinediona puede ser
continuada de la misma forma a menos que requiera ajuste de la dosis debido
a hipoglucemia cuando se usa con exenatida. Cuando se aade exenatida a la
terapia con sulfonilurea, puede considerarse una reduccin en la dosis de
sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia. El uso concomitante de
exenatida con insulina, derivados de la fenilalanina D, meglitinidas, o
inhibidores de la alfa glucosidasa no ha sido estudiado (99).
EXENATIDE DE LARGA ACCIN (EXENATIDE LAR)
Se trata de una formulacin de exenatida de larga duracin que se administra
una vez por semana. Actualmente se encuentra en desarrollo en estudios
clnicos de fase III. En un estudio de Fase II se administr Exenatida LAR 0.8 y
2mg subcutneo por 15 semanas a pacientes con diabetes quienes tenan
controles subptimos con Metformina y/o dieta y ejercicio (n: 45) (102). Exenatida
LAR reduce la media de glucemia por 39.6 mg/dl y 45 mg/dl en el grupo de
2mg comparado con un incremento de 16.2 mg/dl en el grupo placebo. Redujo
la media de A1C por 1.4-1.7% en el grupo de 0.8 y 2 mg respectivamente
(p<0.0001 vs. placebo), logrando una A1C < 7% el 86% de los pacientes que
recibieron 2 mg, versus 36% de los que recibieron 0.8 mg y 0% de los sujetos
que recibieron placebo. Slo el grupo que recibi placebo obtuvo una reduccin
de peso significativa de 3.8 kg (p < 0.05)(102). Las nuseas se presentaron en
19%, 27% y 15% de los pacientes en el grupo Exenatida LAR 0.8mg , 2 mg y
placebo repectivamente. Fueron reportadas hipoglucemias en 25% de los
pacientes que recibieron 0.8mg y ninguna en los que recibieron 2 mg. La
presencia de anticuerpos antiexenatida estuvo presente en 67% de los
pacientes al cabo de las 15 semanas de estudio, no siendo clara la asociacin
de los mismos con eficacia y seguridad(102).
En un estudio de fase II se compar el tratamiento con exenatida 10 ug
administrado dos veces/da versus exenatida LAR 2mg una vez por semana
durante 30 semanas a 295 pacientes diabticos 2 tratados solo con dieta y
ejercicio, o con un hipoglucemiante oral o con dos hipoglucemiantes orales.
Exenatida LAR comparado con exenatide administrado dos veces da result
estar asociado con una reduccin significativamente superior de A1C (-1.9% vs.

-1.5%), de glucemia en ayuno -42 mg/dl vs. -25 mg/dl) y de porcentaje de

pacientes que lograron A1C 7% (77% vs 61%). El estudio fue extendido por
22 semanas, observndose un efecto sostenido de exenatida LAR despus de
la semana 52 con un descenso de A1C de 2% y un descenso de 4 kg de peso
comparando con los valores basales. El efecto ms comn fueron las nuseas
que fue moderado y transitorio, la incidencia de nusea en la semana 22 fue de
7%(103, 104).
Exenatida LAR impresiona una terapia potencial en el tratamiento de la
diabetes 2, restan ver los resultados de los estudios de fase III que se
encuentran actualmente en desarrollo.
LIRAGLUTIDE
Liraglutide presenta 97% de homologa con GLP1 humano, pero a diferencia
del mismo presenta una lenta absorcin y degradacin. Dicho perfil
farmacocintico se produce por tener una cadena lateral de cido graso
(palmitato) y la sustitucin de un aminocido. Gracias a su interaccin con la
albmina y a la capacidad de formar agregados en el tejido subcutneo logra
un tiempo de mxima concentracin de 9-14 h y una vida media de hasta 13 h
despus de la administracin subcutnea(69, 105).
A continuacin, decribiremos a los estudios LEAD (liraglutide Effect and Action
in Diabetes). Son los estudios en fase 3 realizados con liraglutide que ya estn
concluidos.
LEAD 1: El objetivo de este estudio fue determinar la eficacia y seguridad de
liraglutide solo o combinado con glimepirida en comparacin a rosiglitazona (4
mg/da), a glimepirida (2-4 mg/da), o a placebo solo. El tiempo de tratamiento
fue 26 semanas e involucr a 1041 sujetos. Liraglutide 1.2 mg o 1.8 mg produjo
mayores reducciones de A1C que placebo (1.1% versus +0.2%, p < 0.0001),
que rosiglitazona (0.4%, p < 0.0001) cuando es agregado a glimepirida. La
glucemia plasmtica en ayunas disminuy 1.6 mmol/l con liraglutide 1.2 mg y
1.8 mg comparado con 0.9 mmol/l de incremento con placebo (p < 0.0001), con
1.0 mmol/l de descenso con rosiglitazona (p < 0.006). El descenso de glucemia
plasmtica posprandial fue de -2.5 y 2.7 mmol/l con liraglutide 1.2 o 1.8 mg en
comparacin con placebo que present una ascenso de 0.4 mmol/l (p <
0.0001), con rosiglitazona que present un descenso de 1.8 mmol/l (p < 0.05).
Los cambios en el peso corporal fueron de -0.2 kg (con 1.8 mg de liraglutide),
de +0.3 kg (con 1.2 mg de liraglutide), siendo con rosiglitazona de +2.1 kg (p <
0.0001). En cuanto a los efectos adversos se present hipoglucemia (<10%),
nuseas (<11%), vmitos (< 5%) y diarrea (<8%). La reduccin del ndice
proinsulina/insulina fue mayor tanto para liraglutide 1.2 y 1.8 g comparados con
rosiglitazona o placebo (p < 0.02). HOMA-B increment con liraglutide (1.8mg o
1.2 mg) comparado con rosilgitazona (p < 0.05), mientras este incremento fue
slo diferente a placebo con liraglutide 1.2 mg (p 0.01) y no con liraglutide 1.8
mg (p 0.051). No hubo diferencias para HOMA-IR para los distintos

tratamientos(106).
LEAD 2: El objetivo de este estudio fue determinar la eficacia y seguridad de
liraglutide (0.6 mg, 1.2 mg, 1.8 mg) en comparacin a placebo y a glimepirida
4mg/da en pacientes con diabetes 2 que estaban en tratamiento con
metformina 2g/da. El tiempo de tratamiento fue 26 semanas e involucr a 1091
sujetos. A1C disminuy significativamente en los pacientes que recibieron
liraglutide en comparacin con los que recibieron placebo (p < 0.0001) con una
media de descensos de 1.0% para 1.8 mg de liraglutide, 1.2 mg de liraglutide y
glimepirida y 0.7% para 0.6 mg de liraglutide y un incremento de 0.1% para
placebo. El peso disminuy en todos los grupos de liraglutide (1.8-2.8 kg) con
un incremento de 1 kg en el grupo de glimepirida (p < 0.0001). La incidencia de
hipoglucemia fue igual en liraglutide que en placebo (3%) y menor que con
glimepirida (17%, p < 0.0001). Las nuseas y vmitos fueron 11-19% en los
grupos de liraglutide versus 3-4% en los grupos placebo y glimepirida (107).
LEAD 3: El objetivo de este estudio fue determinar la eficacia y seguridad de
liraglutide como monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 en comparacin
con glimepirida 8 mg. El tiempo de tratamiento fue de 52 semanas e involucr
746 pacientes. Al concluir el estudio A1C disminuy 0.51% con glimepirida
comparado 0.84% con liraglutide 1.2 mg (diferencia -0.33%, p:0.0014) y 1.14%
con liraglutide 1.8 mg (diferencia -0.62, p < 0.0001). Cinco pacientes del grupo
de liraglutide 1.2 mg y ninguno del grupo de liraglutide 1.8 mg discontinu
tratamiento por vmitos y ningn paciente del grupo de glimepirida discontinu
el tratamiento(108).
LEAD 4: El objetivo de este estudio fue determinar la eficacia y seguridad de
liraglutide cuando se agrega a metformina y rosiglitazona en pacientes
diabticos tipo 2. El tiempo de tratamiento fue de 26 semanas, e involucr a
533 sujetos. Se observ un descenso de A1C de -1.5% 0.1 DS% tanto en el
grupo liraglutide 1.2 mg como en el grupo de 1.8 mg y de 0.5/- 0.1 DS% para
placebo. La glucemia plasmtica en ayunas disminuy por 40, 44 y 8 mg/dl en
el grupo de 1.2, 1.8 mg de liraglutide y placebo respectivamente, mientras que
la glucemia posprandial a los 90 minutos disminuy 47, 49 y 8mg/dl
respectivamente (p < 0.001 para todos los grupos de liraglutide vs. placebo). La
prdida de peso dosis dependiente ocurri con liraglutide 1.2 y 1.8 mg (1.0 +/0.3, y 2.0 +/-0.3 kg, respectivamente) (p < 0.0001) comparado con la ganancia
de peso con placebo (0.6+/-0.3 kg). La presin arterial sistlica disminuy por
6.7, 5.6 y 1.1 mmHg con liraglutide 1.2, 1.8 mg, y placebo, respectivamente.
Significativos incrementos en pptido C y en HOMA-B y significativa
disminucin en la tasa proinsulina/insulina ocurri con liraglutide versus
placebo. La mayor parte de los efectos adversos gastrointestinales ocurrieron
tempranamente y fueron transitorios. Los eventos de hipoglucemias fueron no
severos(109).
LEAD 5: El objetivo de este estudio fue determinar la eficacia y seguridad de
liraglutide en combinacin con glimepirida y metfomrina versus tratamiento
combinado de glimepirida y metformina versus insulina glargina asociada a

terapia combinada de glimepirida y metformina en pacientes con diabetes 2. El

tiempo de tratamiento fue de 26 semanas, e involucr a 581 sujetos. La adicin
de liraglutide al tratamiento combinado de glimepirida y metformina logr un
50% ms de pacientes con A1C < 7% y un 35% ms de pacientes con A1C <
6.5%. La reduccin de A1C con liraglutide fue > 0.2% que la reduccin lograda
con insulina glargina, resultando en una diferencia estadsticamente
significativa. En cuanto al peso, los pacientes en el grupo liraglutide perdieron
ms peso que los pacientes con tratamiento glimepirida y metformina slo
(p:0.0001), mientras el grupo de glargina present una ganancia de peso
estadsticamente significativa. Las nuseas fueron el efecto adverso ms
comn en el grupo liraglutide, y 5 pacientes tuvieron hipoglucemias severas (110,
111)
.
LEAD 6: El objetivo de este estudio fue comparar la eficacia y seguridad de
liraglutide con exenatida, asociados a metformina, sulfonilureas o ambos en
pacientes con diabetes 2. El tiempo de tratamiento fue de 26 semanas e
involucr a 233 pacientes en el grupo liraglutide 1.8 mg una vez al da y 231
pacientes en el grupo exenatide 10 ug dos veces al da. Liraglutide fue
significativamente ms efectivo que exenatide en la reduccin de A1c (-1.12%
versus 0.79%, p< 0.0001), en el porcentaje de pacientes que lograron A1C <
7% (54% versus 43%, p< 0.0015), en la reduccin de glucemia en ayunas (1.61 mmol/l versus -0.60mmol/l, p< 0.0001) pero fue menos efectivo en la
reduccin de glucemias posprandiales. Ambas drogas fueron similares para el
descenso de peso (liraglutide -3.24 kg vs exenatide -2.87 kg). Ambas drogas
fueron bien toleradas pero las nuseas fueron menos persistentes (estimated
treatment rate ratio 0.448, p<0.0001) y las hipoglucemias leves menos
frecuentes con liraglutide que con exenatide. Dos pacientes que reciban
exenatida y sulfonilurea tuvieron un episodio de hipoglucemia severo (112).
En cuanto al efecto de liraglutide sobre la funcin de clula beta, as como
exenatida, varios son los estudios en humanos que han demostrado mejorar su
funcin(113-116).
Por otra parte, se demostr que liraglutide produce un descenso de presin
arterial sistlica de hasta 3.6 mmHg, parte de este efecto no es atribuido al
descenso de peso, ya que el descenso de tensin arterial ocurre despus de
dos semanas de iniciar el tratamiento(117).
La incidencia de pancreatitis aguda en los pacientes que recibieron liraglutide
impresiona que puede ser acorde a la esperada en la poblacin de
diabetes (118), y hay pocos casos como para determinar si hay una asociacin
causal entre el tratamiento con liraglutide y pancreatitis aguda (106-108).
Hasta aqu podemos decir que liraglutide, impresiona ser una droga promisoria
para el tratamiento de la diabetes 2, y actualmente se encuentra bajo
consideracin de la FDA para su aprobacin.
OTROS AGONISTAS GLP1 EN DESARROLLO

El albiglutide que resulta de un conjugado de albmina con GLP1

recombinante tiene una vida media de eliminacin terminal de 6-8 das y tiempo
mximo de concentracin plasmtica de droga de 3-4 das. Su fase de
desarrollo se encuentra en fase 2b. El efecto adverso ms reportado con este
agonista es la cefalea(35).
El taspoglutide es una anlogo que resulta de un conjugado de albmina y
exendin 4 recombinante. Los datos en fase 2 presentados en las sesiones
cientficas de la ADA de 2008 demostraron que taspoglutide reduce
significativamente los niveles de glucemia y el peso en diabticos tipo 2. Los
estudios en fase 3 de esta molcula se espera que concluyan para el ao
2011(119, 120).
Otras molculas en desarrollo son AVE 0010, LY2405319, NN9535, CJC 1134.
Este ltimo es un anlogo sinttico de GLP1 unido covalentemente a la
Albmina con una vida media de aproximadamente 10 das. CJC 1131 ha
demostrado un efecto sobre la glucemia en ayunas posprandial similar a
liraglutide(72, 121 ).
INHIBIDORES DE DPP 4
Son molculas que aumentan los niveles de incretinas GIP y GLP1, mejorando
la secrecin de insulina y reduciendo los niveles de glucagn en pacientes con
diabetes 2.
Hasta la actualidad son dos las molculas aprobadas para tratamiento de
diabetes 2: Sitagliptina y Vildagliptina. Ambas drogas son de pequeo peso
molecular y presentan buena disponibilidad oral. Una dosis diaria de sitagliptina
y dos dosis diarias de vildagliptina producen 70-90% de inhibicin de la
actividad plasmtica de DPP-4 en un perodo de 24 h. Esto determina un
aumento de 2 a 3 veces los niveles de incretinas(85, 122 ).
SITAGLIPTINA
Es el primer inhibidor de DPP 4 aprobado. La dosis recomendada es de 100
mg/da. Los comprimidos de la forma comercial se presentan en 25mg, 50 mg,
y 100 mg. Se administra una dosis diaria. Es principalmente eliminado por va
renal (87%) y su dosis debe ser ajustada en pacientes con moderada a severa
insuficiencia renal(123). A continuacin, describiremos los diferentes estudios en
los que se ha demostrado su eficacia.
Eficacia de Sitagliptina
Sitagliptina como monoterapia fue estudiada en dosis de 100-200 mg/da
demostrando moderada efectividad antidiabtica produciendo reducciones
significativas desde 0.48 hasta 0.94% de A1C, de 16.2 a 21.3 mg/dl de
glucemia plasmtica en ayunas tal como demostraron los estudios de Raz y
Aschner(124, 125). En dichos estudios el porcentaje de pacientes que logran A1C

menor de 7% fue entre 28.6% a 41.0%. A diferencia de liraglutide y exenatide

no se producen cambios importantes en el descenso de peso (-0.1 - 0.2 kg) (124).
Sitagliptina en terapia combinada con metformina como tratamiento inicial
produce mayor descenso de A1c que cuando se agrega sitagliptina a pacientes
diabticos 2 no controlados que ya reciban tratamiento con dosis de
metformina mayores de 1500 mg/da. Es as que en aquellos pacientes en los
que se inicia tratamiento conjunto con sitagliptina administrado 50 mg dos
veces al da asociado a metformina 500-1000 mg, se logra reducciones de
media de A1c sustraible a placebo de 1.57% y 2.07% respectivamente, de
glucemia plasmtica en ayunas de 52.9 a 69.7 mg/dl respectivamente. El
porcentaje de pacientes que logra A1C < 7% llega hasta 66% (126). En
contrapartida, los pacientes a los que se les agrega sitagliptina 100mg/da por
no tener buen control con metformina a dosis mayores de 1500 mg /da se
logran descensos de A1C y de glucemia plasmticas significativos con respecto
a placebo pero similares a los que se logra con sitagliptina en monoterapia,
siendo el porcentaje de pacientes que logran A1C < 7% 47.0% para pacientes
con sitagliptina vs. 18.3% en pacientes con placebo (127). Se demostr el
mejoramiento de los ndices de funcin de clula beta en pacientes con
diabetes 2 que reciben como terapia inicial la combinacin de sitagliptina y
metformina(128).
Sitagliptina (100 mg/d) en terapia combinada con pioglitazona 30-45
mg/da logr que 45.4% de los pacientes alcancen A1C < 7% vs. 23% que
logr pioglitazona 30-45mg/da sola en el trabajo de Rosenstock y col., si bien
asociado a aumento de peso(129).
Sitagliptina (100 mg/d) en terapia combinada con glimepirida 4mg /da ha
demostrado segn los estudios de Hermansen y col.(129) una reduccin de A1C
de 0.57% en el grupo sin metformina asociada y de 0.89% en el grupo con
metformina (> 1500 mg/da), un descenso de glucemia plasmtica en ayunas
de 19.3 y 20.7 mg/dl respectivamente, asociado a aumento de peso (130).
Sitagliptina (100mg/d) en comparacin con glipizida 20 mg/da no result
inferior que esta ltima, logrando una reduccin de 0.67% de A1C a las 52
semanas de tratamiento asociado a metformina < 1500mg/da, con una prdida
de peso con sitagliptina de -1.5 kg vs. una ganancia de +1.1 kg con glipizida (131).
De todas las combinaciones de sitagliptina con otras drogas, la combinacin
con metformina impresiona ser la ms prometedora, debido a que recientes
investigaciones han indicado que tambin la metformina puede incrementar la
sntesis y secrecin de GLP-1, logrndose as concentraciones ms altas de
GLP-1 que las obtenidas con cada droga por separado (132).
VILDAGLIPTINA
Es el segundo inhibidor de DPP 4 aprobado. La dosis recomendada es de 50100 mg/da. Los comprimidos de la forma comercial se presentan de 50 mg. Se
administra una dosis diaria de 50 mg o dos dosis de 50 mg. No est

recomendado para pacientes con deterioro de funcin renal moderada o

severa(133). A continuacin describiremos los diferentes estudios en los que se
ha demostrado su eficacia.
Vildagliptina como monoterapia fue estudiada en dosis de 50-200 mg/da y
demostr que puede reducir A1C 0.5 a 1%, la glucemia plasmtica en ayunas 9
a 21.6 mg/dl, logrndose un porcentaje de pacientes con A1C < 7% 30.4 a
45.8%(134-136).
Vildagliptina en comparacin con metformina en dosis de 100 mg y 1000
mg respectivamente y durante un ao produjo un descenso de A1c de 1% para
vildagliptina y de 1.4% para metformina con casi ningn efecto para peso
corporal (+0.3%) para vildagliptina y de -1.9 kg para metformina. El descenso
de glucemia plasmtica en ayunas fue de 16.2 mg/dl y 34.2 mg/dl para
vildaliptina y metformina respectivamente(136). En un estudio de 52 semanas de
tratamiento la sensibilidad a la insulina se increment entre pacientes que
reciban Vildagliptina y metfomirna pero no en aquellos que reciban metformina
solamente. Por otra parte, la relacin insulina secrecin/insulina sensibilidad
(ndice de adaptacin) incrementan con vildagliptina y metformina pero
disminuyen entre pacientes que reciben metformina sola (137).
Vildagliptina en comparacin con pioglitazona en dosis de 30 mg y 100 mg
respectivamente durante 24 semanas produjo un descenso de A1C de 1.4% y
de 1.1%, de glucemia plasmtica en ayunas de 34.2 mg/dl y 23.4 mg/dl, con un
efecto en el peso de +1.5 y + 0.2 kg para pioglitazona y vildagliptina
respectivamente(138). En el mismo trabajo Vildagliptina 100 mg asociada con
pioglitazona 30 mg/da produjo un descenso de A1C de 1.9%, de glucemia
plasmtica en ayunas de 50.4 mg/dl con un efecto en el peso de +2.1 kg (138).
Vildagliptina 50 mg dos veces da en combinacin con insulina por 24
semanas en diabticos 2 demostr un descenso de A1C de 0.5%, un descenso
de glucemia en ayunas de 14.4 mg/dl con un aumento de peso de 1.3 kg (139).
EFECTOS ADVERSOS DE INHIBIDORES DE DPP 4
La hipoglucemia y los efectos gastrointestinales son infrecuentes en quienes
reciben inhibidores de DPP 4. El porcentaje de pacientes con hipoglucemia fue
de 0 a 4.9% en los tratamientos que utilizaron sitagliptina sola o asociada a
insulinosensibilizadores(124-127, 129, 131). El porcentaje fue ms alto en asociacin
con glimepirida, siendo de 7.5% y de 16.4% cuando no se asoci o se asoci a
metformina < 1500 mg/da respectivamente(130). No se observ sustancial
incremento de efectos adversos GI cuando se asoci sitagliptina y metformina,
siendo menores del 5.8%(124-127, 129, 130, 131). Se reportaron asociados los
siguientes efectos: nasofaringitis, infecciones del tracto urinario, hipertensin,
artralgia, mialgias, mareos y cefalea(126, 124).
A diferencia de los agonistas GLP1, los inhibidores de DPP4 no causan
reduccin de peso, teniendo sobre el mismo un efecto neutral (72).

OTROS INHIBIDORES DE DPP4 EN DESARROLLO

SAXAGLIPTINA, en dosis de 2.5 y 10 mg en un estudio de fase 3 en
diabticos 2 en combinacin con metfomirna produce un descenso de A1C de
hasta 0.83% y un descenso de glucemia plasmtica en ayunas de hasta 224
mg/dl, sin producir cambios en el peso o en el riesgo de hipoglucemia (140).
Tambin en monoterapia en tratamiento por 24 semanas demostr un
descenso de A1C de 0.73%(141).
Otras molculas se encuentran actualmente en desarrollo, en fase II: B1-1356,
melogliptina (GRC 3200), dutogliptina (PHX1149), TA-6666, MP-513, AMG
222/ALS 2-0426, PF 00734200, SYR-472, ABT-279 (72).

Qu son los frmacos con accin incretina?

Los frmacos con accin incretina son un tipo de medicamento para la
diabetes de tipo 2. Este tipo de medicamento se basa en la accin de
las hormonas llamadas incretinas, que ayudan a controlar la funcin
del pncreas. Un tipo de incretina llamado GLP-1 hace que el
pncreas produzca ms insulina despus de las comidas y ayuda a
mantener el nivel de glucosa en la sangre dentro del rango normal.
Qu son los agonistas del receptor de GLP-1?
Los agonistas del receptor de GLP-1, tambin llamados mimticos de
incretina, son un tipo de medicamento con accin incretina. Estos
medicamentos (exanatida y liraglutida) copian o imitan la accin del
GLP-1 producido por el cuerpo. Los efectos del GLP-1 duran solo
unos minutos, pero los agonistas del receptor de GLP-1 duran
aproximadamente 10 horas.
Los agonistas del receptor de GLP-1 vienen en forma lquida, que se
inyecta bajo la piel del estmago, muslo o brazo. Segn el
medicamento que usa, se inyecta una o dos veces al da, o una vez a
la semana. Los agonistas del receptor de GLP-1 se usan solos o con
otros medicamentos para la diabetes.
SABA USTED?

Puede aprender qu debe comer o beber para que su nivel de glucosa

se mantenga dentro del rango aceptable. Si est teniendo dificultad
con un nivel demasiado alto o bajo de glucosa, hable con su mdico o
educador de diabetes.

Cules son los beneficios de los agonistas del receptor de GLP-1?

Ayudan a evitar que la glucosa suba demasiado al

Aumentar la insulina producida por el pncreas

Disminuir el glucagn, una hormona que libera la

glucosa del hgado

Ayudar a que se sienta lleno despus de una comida, lo

que hace que coma menos

Hacer que vace ms lentamente el contenido del

estmago a los intestinos, lo que disminuye el nivel de
glucosa en la sangre despus de una comida
Cules son los efectos secundarios y desventajas de los agonistas
del receptor de GLP-1?
Los agonistas del receptor de GLP-1 no causan un bajo nivel de
glucosa, un trastorno denominado hipoglucemia. Pero corre el riesgo
de que le baje la glucosa si tambin toma pastillas o insulina para la
diabetes que pueden causar hipoglucemia. Un nivel bajo de glucosa
puede provocarle hambre o hacer que se sienta mareado, nervioso,
tembloroso o confundido. Puede aprender qu debe comer o beber
para hacer que su nivel de glucosa vuelva a lo normal.
La exenatida y liraglutida pueden causar nuseas, vmitos, diarrea,
dolor de cabeza, debilidad o mareos. Algunos efectos secundarios son
indicios de trastornos graves. Por ejemplo, las nuseas y los vmitos
con dolor abdominal pueden indicar pancreatitis (inflamacin del
pncreas). Pregntele a su mdico cules son los indicios a los que
debe estar atento y qu hacer si se presentan.

MECANISMOS DE ENFERMEDAD: OBSTRUCCION

VENOSA AGUDA: TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA.
La Obstruccin aguda del sistema venoso profundo ocurre frecuentemente en
la prctica clnica. La formacin de trombos ocurre inicialmente en los recesos
valvulares y luego en el lumen.
Desde hace ms de un siglo se conoce la llamada "triada de Virchow". Esta
consiste en la presencia de una o ms de las siguientes situaciones, como
predisponente de trombosis dentro de la venas del sistema profundo:

a. Estasis. Provocado por reposo con ausencia de

utilizacin de la bomba muscular. Al circular lentamente
la sangre, finalmente coagula.
b. Dao a la pared del vaso. Ocurre en relacin a trauma
del endotelio, exponiendo las capas profundas de la
pared del vaso y gatillando la cascada de la coagulacin.
c. Hipercoagulabilidad. Ya sea congnita o adquirida.
Destacando en la primera la disminucin o disfuncin de
protenas reguladoras y anticoagulantes naturales como
la antitrombina III, protena C y protena S. Dentro de las
adquiridas destaca el cncer.
Al formarse trombos en las venas profundas de las extremidades inferiores, se
produce obstruccin de estas y secundariamente dificultad en el drenaje
venoso distal a la obstruccin: Aumenta la presin hidrosttica y se produce
edema. Por otro lado, al aumentar la cantidad de sangre venosa pobre en
oxgeno en la periferia, aparece cianosis distal. La sangre venosa al no poder
circular por el sistema profundo, repleta el sistema superficial hacindose
evidente en reposo. Adems aparece dolor secundario a la inflamacin local
producida por el trombo y a la congestin muscular.
DOBESILATO DE CALCIO

el dobesilato de calcio acta a nivel de las paredes capilares, regula las funciones fisiolgicas
perturbadas como: la permeabilidad y la resistencia disminuida. Mecanismo de accin: acta
sobre la pared capilar: inhibe las sustancias vasoactivas responsables de la contractura o
acortamiento de las clulas endoteliales: bradiquinina, histamina y serotonina, normalizando la
permeabilidad capilar. Inhibe las enzimas que degradan los mucopolisacridos, componentes
de la membrana basal, normalizando la resistencia capilar. Facilita la reticulacin de sustancias
colagenoides de la membrana basal por enlaces covalentes "dobesilato de calciocolgeno",
normalizando la resistencia capilar.
Tambin acta sobre la sangre: efecto antirelease, evita la destruccin de las membranas
plaquetarias y su efecto trombognico. Efecto antiaglutinante eritrocitario, mejora la viscosidad
sangunea. Incrementa la elasticidad y deformabilidad eritrocitaria, permite mejor irrigacin de
los tejidos. Reduce el nivel de protenas plasmticas de alta densidad y disminuye la necesidad
plasmtica.
Por ltimo, acta sobre el flujo linftico: incrementa el flujo linftico de retorno con el cual se
obtiene efecto antiedematoso.

Imagen

Forma farmacutica

Denominacin comn
internacional
Composicin

Tableta

calcio dobesilato.

cada tableta contiene 250 mg de dobesilato de calcio.

Categora
farmacolgica
Farmacocintica

Capilarotrfico. (Categoras farmacolgicas)

absorcin: se observa la mxima tasa sangunea aproximadamente a las 6 h, la

concentracin es alrededor de 8 g/mL. Entre la tercera y la dcima hora se observa

estabilidad prolongada. Despus de la administracin (24 h) se aprecian tasas sangunea

3 g/mL. Vida media plasmtica: promedio de 5 h. Unin a protenas plasmticas: 20-25

No atraviesa las barreras hematoenceflica ni placentaria. Eliminacin: aproximadament

% de la dosis administrada por va oral se elimina por la orina en las primeras 24 h. Esta

misma tasa de eliminacin se observa para la eliminacin por las heces fecales. Excreci

92 % del dobesilato de calcio se excreta en forma inalterada y el resto como metabolitos

Indicaciones

retinopata diabtica. Prevencin y tratamiento de las hemorragias oftalmolgicas.

Contraindicaciones

hipersensibilidad a los componentes.

Uso en poblaciones
especiales

Precauciones

Ver informacin adicional en precauciones

E: Categora de riesgo C (Trminos farmacolgicos)

(Trminos farmacolgicos)

lcera pptica, hemorragias, trombocitopenia.

DOBESILATO DE CALCIO

el dobesilato de calcio acta a nivel de las paredes capilares, regula las funciones fisiolgicas
perturbadas como: la permeabilidad y la resistencia disminuida. Mecanismo de accin: acta
sobre la pared capilar: inhibe las sustancias vasoactivas responsables de la contractura o
acortamiento de las clulas endoteliales: bradiquinina, histamina y serotonina, normalizando la
permeabilidad capilar. Inhibe las enzimas que degradan los mucopolisacridos, componentes

de la membrana basal, normalizando la resistencia capilar. Facilita la reticulacin de sustancias

colagenoides de la membrana basal por enlaces covalentes "dobesilato de calciocolgeno",
normalizando la resistencia capilar.
Tambin acta sobre la sangre: efecto antirelease, evita la destruccin de las membranas
plaquetarias y su efecto trombognico. Efecto antiaglutinante eritrocitario, mejora la viscosidad
sangunea. Incrementa la elasticidad y deformabilidad eritrocitaria, permite mejor irrigacin de
los tejidos. Reduce el nivel de protenas plasmticas de alta densidad y disminuye la necesidad
plasmtica.
Por ltimo, acta sobre el flujo linftico: incrementa el flujo linftico de retorno con el cual se
obtiene efecto antiedematoso.
Imagen

Forma farmacutica

Denominacin comn
internacional
Composicin

Tableta

calcio dobesilato.

cada tableta contiene 250 mg de dobesilato de calcio.

Categora
farmacolgica
Farmacocintica

Capilarotrfico. (Categoras farmacolgicas)

absorcin: se observa la mxima tasa sangunea aproximadamente a las 6 h, la

concentracin es alrededor de 8 g/mL. Entre la tercera y la dcima hora se observa

estabilidad prolongada. Despus de la administracin (24 h) se aprecian tasas sangunea

3 g/mL. Vida media plasmtica: promedio de 5 h. Unin a protenas plasmticas: 20-25

No atraviesa las barreras hematoenceflica ni placentaria. Eliminacin: aproximadament

% de la dosis administrada por va oral se elimina por la orina en las primeras 24 h. Esta

misma tasa de eliminacin se observa para la eliminacin por las heces fecales. Excreci

92 % del dobesilato de calcio se excreta en forma inalterada y el resto como metabolitos

Indicaciones

retinopata diabtica. Prevencin y tratamiento de las hemorragias oftalmolgicas.

Contraindicaciones

hipersensibilidad a los componentes.

Uso en poblaciones
especiales

Ver informacin adicional en precauciones

(Trminos farmacolgicos)


Precauciones

E: Categora de riesgo C (Trminos farmacolgicos)

lcera pptica, hemorragias, trombocitopenia.

ANGIOTROPO ACTIVO EN LA MICROCIRCULACION

Sntomas:
Van a ser diferentes dependiendo de la zona:
-En la pantorrilla: existe un dolor severo que aumenta con la palpacin o la compresin de
sta. Tiene un signo exploratorio muy caracterstico que es el signo de Homans: aumenta y se
agudiza el dolor al movimiento de dorsiflexin del pie.

signo de homans( dorsiflexin del pie)

TRATAIENTO DE HIPERKALEMIA

Tratamiento En algunos casos, la hiperkalemia constituye una emergencia

teraputica como lo son aquellas superiores a 6,5 mM/l y en ascenso,
principalmente en la insuficiencia renal aguda. En estos casos ocurren
tempranamente manifestaciones electrocardiogrficas, como lo expusimos
con anterioridad. En otros casos, la hiperkalemia, muchas veces leve y ms
o menos estable, una vez descartadas las de origen medicamentoso,
constituye un desafo diagnstico para caracterizar los diversos tipos de ATR
tipo IV, las hiperkalemias tubulorrenales.
En el tratamiento de emergencia se debe suprimir, en primer lugar, todo
suministro de potasio y de medicamentos productores de hiperkalemia y se
debe suministrar gluconato de calcio al 10%, 0,5 ml/kg endovenoso lento en
5 minutos, monitoreando la frecuencia cardaca. Esto tiene un efecto
antagonizador y transitorio del dao de la hiperkalemia sobre el corazn.
Simultneamente o de inmediato se suministra bicarbonato de sodio 2
mM/kg en 5 a 10 minutos nica dosis y glucosa 0,5 g/kg con insulina 0,3 U
por cada 3 g de glucosa en 2 horas. Estas dos ltimas medidas bajan la
kalemia por ingreso de potasio al intracelular, efecto tambin transitorio
pero que da tiempo para iniciar la dilisis peritoneal o la hemodilisis o, en
ausencia de hiponatremia dilucional o de insuficiencia renal aguda grave,
suministro de resinas de intercambio inico en fase sdica (kayexalate) o en
fase clcica (resin calcio) en dosis de 1 g/kg va oral o 2 g/kg en enema a
retener. Tambin como medida de accin rpida y transitoria ha demostrado
ser efectivo, siendo hoy el tratamiento de eleccin en la emergencia, el
suministro de beta adrenrgicos: oxiprenalina endovenosa, 0,4 g/kg en
infusin en 20 minutos, aproximadamente 0,8 ml y 2,4 ml en primera y
segunda infancia, respectivamente o preferiblemente por facilidad de
suministro: salbutamol por nebulizacin en 30 minutos, aproximadamente
12 y 24 gotas en primera y segunda infancia, respectivamente. Estas dosis
de beta adrenrgicos son hasta 2 y 4 veces superiores a las usadas como
broncodilatadores y pueden repetirse a las 2 horas. La cifra de kalemia cae
0,8 mM/l despus de la nebulizacin y 0,6 mM/l despus de la infusin
endovenosa y despus de una segunda dosis a los 60 minutos, la kalemia
cae 0,28 por nebulizacin y 0,53 por infusin endovenosa.39 El uso de beta
adrenrgicos lleva a descensos de la kalemia por ingreso de potasio a la
clula a travs del AMP cclico que activa la bomba de Na/ K dependiente de
la ATPasa, efecto sinergstico con la infusin de glucosa e insulina que
tambin activa la bomba, pero actuando sobre otros receptores. En el SLT,
en primer lugar, debe hacerse en todo paciente de riesgo tratamiento
emprico: hiperhidratacin sin potasio, alcalinizacin de la orina y suministro
de furosemida y allopurinol. Son pacientes de riesgo para desarrollar SLT los
que presentan enfermedades oncohematolgicas, principalmente
leucemias, linfomas, meduloblastomas, linfosarcomas y carcinoma de clulas pequeas y que recibieron tratamientoquimioterpico 1 a 5 das antes.
La presencia de compromiso en el funcionamiento renal aumenta el riesgo
de SLT. Si no se consigue evitar que se genere el SLT, se tratar la
hiperkalemia junto a las otras alteraciones que puedan estar presentes:
hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia y acidosis metablica, segn

normas.40 En hiperkalemias crnicas, como en el shunt de cloro (sndromes

de Gordon y de Spitzer Weinstein), basta con restriccin de potasio y
suministro de altas dosis de diurticos perdedores de potasio (furosemida o
tiazidas) con lo que se logra la normalizacin clnica y humoral.20,21,22,25
En el hipoaldosteronismo hiporreninmico basta con evitar antiinflamatorios
no esteroides o agentes que retienen potasio, pero si la hiperkalemia o la
acidosis es severa se puede usar furosemida sola o con fluorohidrocortisona.

La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular. Se caracteriza por un peso molecular medio de 4.500
daltons (3.500-5.500). La distribucin del peso molecular es la siguiente: fracciones <2.000: <20%, fracciones
de 2.000 a 8.000: >68% y fracciones >8.000: <15%. Posee una actividad anti-Xa elevada (alrededor de 100
UI/mg) y una dbil actividad anti-lla o antitrombnica (aproximadamente 28 UI/mg). La relacin entre estas dos
actividades es de 3,6, aproximadamente.
Propiedades farmacodinmicas: A las posologas utilizadas para la profilaxis del tromboembolismo, la
enoxaparina no influye negativamente de forma significativa sobre los tests globales de coagulacin. No
modifica la agregacin plaquetaria ni la fijacin del fibringeno sobre las plaquetas.
En un estudio multicntrico, 3.171 pacientes en fase aguda de angina inestable o infarto de miocardio sin onda
Q fueron randomizados para recibir, asociada con aspirina (100 a 350 mg una vez al da), 1 mg/kg de peso de
enoxaparina sdica administrada por va subcutnea cada 12 horas o heparina no fraccionada ajustada en base
al tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA). Los pacientes tuvieron que ser tratados en el hospital
durante un mnimo de dos das y un mximo de ocho, hasta la estabilizacin clnica, ciruga de revascularizacin
o alta hospitalaria. Se hizo un seguimiento de los pacientes de hasta 30 das.
Los resultados fueron los siguientes: el tratamiento con enoxaparina sdica, en comparacin con heparina,
redujo significativamente la incidencia de angina recurrente, infarto de miocardio y muerte, con una reduccin
del riesgo relativo del 16,2% el da 14 y que se mantuvo durante todo el periodo de 30 das. Adems, pocos
pacientes del grupo de enoxaparina sdica necesitaron revascularizacin con angioplastia coronaria transluminal
percutnea (ACTP) o bypass aortocoronario (reduccin del riesgo relativo de un 15,8% el da 30).
Farmacocintica: Los parmetros farmacocinticos de la enoxaparina han sido estudiados a partir de la
evolucin de las actividades anti-Xa plasmticas (dosis profilcticas). La determinacin se efecta por mtodo
amidoltico, con el patrn internacional LMWH1 (NIBSC).

Biodisponibilidad: tras la inyeccin por va subcutnea, la absorcin del producto es rpida y

completa, directamente proporcional a la dosis administrada en el intervalo 20-80 mg (2.000-8.000
UI), lo que indica que la absorcin de la enoxaparina es lineal. La biodisponibilidad, basada en la
actividad anti-Xa, est prxima al 100%.

Absorcin: la actividad anti-Xa plasmtica mxima se observa 3 a 4 horas despus de la inyeccin

subcutnea y alcanza 0,18, 0,43 y 1,01 UI anti-Xa/ml, tras la administracin subcutnea de dosis de
20 mg (2.000 UI), 40 mg (4.000 UI) y 1 mg/kg (100 UI/kg), respectivamente. El mximo de la
actividad anti-lla se observa aproximadamente 4 horas despus de la administracin de 40 mg (4.000
UI), mientras que no se detecta con un nivel de dosis de 20 mg (2.000 UI), utilizando el mtodo
amidoltico convencional. Tras la administracin de 1 mg/kg (100 UI/kg), el mximo de actividad antilla en plasma es de 0,11 anti-lla/ml.

Eliminacin: la semivida de eliminacin de la actividad anti-Xa es aproximadamente de 4 horas. La

actividad anti-Xa est presente en el plasma durante 16-24 horas despus de la administracin
subcutnea de 40 mg (4.000 UI) de enoxaparina. Con dosis de 1 mg/kg (100 UI/kg) 2 veces al da, el
estado estacionario de Cmx de actividad anti-Xa se alcanza entre el 2 y el 6 da del tratamiento.

Biotransformacin: el hgado es probablemente el lugar principal de biotransformacin. La

enoxaparina se metaboliza por desulfatacin y/o despolimerizacin hasta tipos con peso molecular
ms bajo, consecuentemente con potencia biolgica muy reducida. Excrecin: en voluntarios varones
sanos, con dosis nica de enoxaparina de 20 mg (2.000 UI) o 40 mg (4.000 UI), por va subcutnea,
la excrecin urinaria basada en actividad anti-Xa es del 7,4% y 9,3%, respectivamente, de la dosis
administrada. La eliminacin de la enoxaparina y sus metabolitos sucede por las vas renal y biliar.

Ancianos: la vida media de eliminacin de actividad anti-Xa se prolonga ligeramente, hasta

las 6 7 horas. Ello no requiere un ajuste de dosis o de frecuencia de inyeccin.

Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina

inferior a 15 ml/min.), la vida media de eliminacin aparente de la actividad anti-Xa se
prolonga en una hora, tras la administracin nica subcutnea de una dosis profilctica de
40 mg (4.000 UI). Ello no requiere un ajuste de dosis o de frecuencia de inyeccin.

Hemodilisis: la velocidad de eliminacin permanece inalterada en pacientes con

insuficiencia renal sometidos a dilisis. En los estudios clnicos realizados, los niveles de
actividad anti-Xa oscilaron entre 0,25 y 1 UI/ml, en los pacientes en los que las pautas de
tratamiento recomendadas fueron eficaces y seguras.

Toxicidad: Tras inyeccin nica IV, en ratn y rata, la DL50 de la enoxaparina es de 2.000 mg/kg,
aproximadamente. En el ratn, tras inyeccin nica por va SC la DL50 es de 7.000 mg/kg, aproximadamente.
En estas especies el producto genera una mortalidad tarda e irregular debida a hemorragias gastrointestinales.
En el perro, la enoxaparina es no txica y bien tolerada hasta 1.000 mg/kg IV. En administracin repetida, la
enoxaparina por va SC en rata (13 semanas), perro (13 semanas) y primate (4 semanas), resulta no txica
hasta dosis de 15 mg/kg.
Tras administracin IV en rata y en mono Cynomolgus, durante 6 meses, la dosis mxima tolerada es de 10
mg/kg/da en rata y de 5 mg/kg/da en el mono. Tras la administracin SC en rata y en mono Cynomolgus,
durante 6 meses, la dosis mxima tolerada es de 3 mg/kg/da en rata y 10 mg/kg/da en el mono.
La enoxaparina carece de efectos embriotxicos o teratgenos en ratas y conejas hasta dosis de 30 mg/kg/da
SC o 160 mg/kg/da IV. La tolerancia peri y postnatal fue excelente en ratas hasta dosis de 10 mg/kg/da SC.
Hasta dosis de 3 a 20 mg/kg/da SC, en ratas, la enoxaparina no tuvo efectos sobre la gametognesis,
gestacin, parto y lactancia de recin nacidos.
La enoxaparina fue inactiva en una batera de 4 tests realizados in vitro e in vivo, diseados para detectar una
actividad mutagnica de tipo gnico o cromosmico.
INDICACIONES y POSOLOGIA
Profilaxis de la trombosis venosa en pacientes quirrgicos sometidos a ciruga ortopdica o ciruga general y en
pacientes no quirrgicos inmovilizados, cuya situacin pueda definirse como de riesgo moderado o elevado.
enoxaparina 20 mg (2.000 UI jeringas y ampollas) y enoxaparina 40 mg (4.000 UI jeringas y ampollas).
Prevencin de la coagulacin en el circuito de circulacin extracorprea en la hemodilisis. enoxaparina 60 mg
(6.000 UI), enoxaparina 80 mg (8.000 UI) y enoxaparina 100 mg (10.000 UI), enoxaparina 20 mg (2.000 UI)
ampollas y enoxaparina 40 mg (4.000 UI) ampollas. Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida
(con o sin embolia pulmonar). enoxaparina 60 mg (6.000 UI), enoxaparina 80 mg (8.000 UI) enoxaparina 100
mg (10.000 UI), enoxaparina 20 mg (2.000 UI) ampollas y enoxaparina 40 mg (4.000 UI) ampollas.
Tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, administrada conjuntamente con aspirina.
enoxaparina 60 mg (6.000 UI), enoxaparina 80 mg (8.000 UI), enoxaparina 100 mg (10.000 UI), enoxaparina
20 mg (2.000 UI) ampollas y enoxaparina 40 mg (4.000 UI) ampollas.
Advertencia: Las diferentes heparinas de bajo peso molecular no son necesariamente equivalentes. En
consecuencia, se debe respetar la dosificacin y el modo de empleo especfico de cada una de estas
especialidades farmacuticas. Un miligramo de enoxaparina tiene una actividad anti-Xa de 100 UI,
aproximadamente.

Profilaxis de la enfermedad tromboemblica venosa:

1. En pacientes quirrgicos: en los pacientes con riesgo moderado de tromboembolismo, en ciruga general, la
posologa recomendada de enoxaparina es de 20 mg (2.000 UI) una vez al da, en inyeccin subcutnea. La
primera inyeccin se efectuar alrededor de 2 horas antes de la intervencin. En los pacientes de alto riesgo
tromboemblico, en ciruga ortopdica, la posologa de enoxaparina ser de 40 mg (4.000 UI) una vez al da,
en inyeccin subcutnea. En ciruga ortopdica la primera inyeccin ser practicada 12 horas antes de la
intervencin. La duracin del tratamiento coincidir con la duracin del riesgo tromboemblico venoso, segn la
estimacin del mdico. Como norma general, se considera necesario mantener el tratamiento al menos 7 a 10
das despus de la intervencin.
2. En pacientes no quirrgicos: en pacientes de riesgo moderado, la posologa ser de 20 mg (2.000 UI) una
vez al da, en inyeccin subcutnea, y en pacientes de riesgo elevado de 40 mg (4.000 UI) una vez al da en
inyeccin subcutnea. La duracin del tratamiento coincidir con la duracin del riesgo tromboemblico venoso,

segn la estimacin del mdico. Como norma general, se considera necesario mantener el tratamiento de 7 a
10 das, en base a los datos de los estudios clnicos realizados, que incluyeron nicamente pacientes
inmovilizados por enfermedad aguda. En condiciones normales, una dosis profilctica de 20 mg (2.000 UI) o 40
mg (4.000 UI) no modifica las pruebas de coagulacin, por lo que se hace innecesaria la monitorizacin
rutinaria de dichas pruebas. El paciente deber estar en decbito supino y la administracin de enoxaparina
debe ser realizada mediante inyeccin subcutnea profunda, normalmente en la pared abdominal anterolateral,
o posterolateral, alternativamente del lado derecho y del lado izquierdo. La aguja deber introducirse
verticalmente en toda su longitud, en el espesor de un pliegue cutneo tomado entre el pulgar y el ndice del
operador. Este pliegue cutneo se debe mantener mientras