Cap 9 Terapias Hormonais

Captulo 9: Terapias Hormonais
Prtica Clnica na Menopausa Um Guia Mdico (4 edio)
Captulo 9: Terapias hormonais

Os medicamentos hormonais sob prescrio, incluindo contraceptivos, terapia hormonal (TH) da menopausa,
andrognios, agonistas/antagonistas de estrognio e hormnios de venda livre esto entre os tratamentos propostos para
as mulheres durante a perimenopausa e depois disso. A maioria deles aprovada pelo governo para a indicao (ou
indicaes) para a qual so mais comumente prescritos (ver Quadro), enquanto que alguns so prescritos para indicaes
no aprovadas (ou seja, usados para outra indicao diferente da indicao aprovada pelo governo). Os tratamentos
hormonais de venda livre so classificados, nos Estados Unidos, como "suplementos alimentares" ("produtos naturais de
sade" no Canad) e so aprovados de forma diferente dos medicamentos sob prescrio. Os medicamentos hormonais
que so manipulados a partir de uma receita mdica no so aprovados pelo rgo dos Estados Unidos responsvel pela
aprovao de alimentos e medicamentos (FDA), embora alguns princpios ativos atendam as especificaes da
Farmacopeia dos Estados Unidos. (Consulte o Captulo 7 e o Captulo 8 para obter mais informaes sobre tratamentos
que no exigem prescrio.)
Contraceptivos
Apesar de uma queda na fertilidade durante a perimenopausa, a gravidez ainda possvel at a menopausa. As mulheres
na perimenopausa que desejam evitar a gravidez devem ser aconselhadas sobre os diferentes mtodos de controle de
natalidade. Os contraceptivos hormonais, com e sem estrognio, oferecem opes viveis para as mulheres na
perimenopausa1. Recomendamos a leitura de textos padro contendo listas dos contraceptivos hormonais disponveis e
suas respectivas especificaes aprovadas pelo governo (informaes de prescrio).
importante que as mulheres na perimenopausa estejam cientes de que o uso de contraceptivos orais (COs) ou qualquer
outro mtodo contraceptivo hormonal ou intrauterino no reduz o risco de doenas sexualmente transmissveis (DSTs).
Assim, as mulheres em situao de risco devem se proteger atravs do uso de prticas de "sexo seguro" (consulte o
Captulo 4 para mais informaes sobre como evitar infeces sexualmente transmissveis).
Contraceptivos combinados (estrognio-progestognio). Muitas opes orais e no orais esto disponveis ao se

prescrever um contraceptivo combinado (ou seja, um contraceptivo contendo estrognio e progestognio).
As especificaes para todos os anticoncepcionais que contm estrgenio nos Estados Unidos e no Canad contm uma
advertncia em quadro preto avisando que o tabagismo aumenta o risco de efeitos colaterais cardiovasculares graves se
for concomitante a contraceptivos hormonais; que esse risco aumenta com a idade e com o tabagismo pesado 1
cigarros/dia); e que bastante elevado em mulheres com mais de 3 anos de idade. Os contraceptivos que contm
estrognio so contraindicados em mulheres com mais de 3 anos que fumam.
O que a aprovao do governo significa?

No processo de aprovao dos medicamentos sob prescrio nos Estados Unidos, um fabricante envia os resultados das
pesquisas sobre um produto em particular, juntamente com uma indicao de sade, para o FDA. O FDA considera
ento a eficcia, a dosagem, os efeitos colaterais e os possveis riscos a longo prazo do produto. Se a aprovao do FDA
concedida, o produto pode ser oferecido no mercado dos EUA para a(s) indicao(es) de sade especfica(s),
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acompanhado de especificaes aprovadas pelo FDA (ou seja, informaes de prescrio ou bula). Qualquer
publicidade e informao do fabricante devem estar de acordo com as informaes de prescrio.
Um processo similar de regulamentao existe no Canad. Antes que os medicamentos sejam autorizados para a venda,
o fabricante deve apresentar evidncias cientficas fundamentadas, que so revisadas pelo Health Canada para avaliar a
segurana, a eficcia e a qualidade, conforme exigido pela Lei e pelos Regulamentos de Alimentos e Medicamentos.
Uma vez que o medicamento est no mercado, os mdicos podem prescrev-lo legalmente para indicaes diferentes
daquelas aprovadas pelo governo (por exemplo, a prescrio de um contraceptivo oral para o tratamento de fogachos).
Essa uma prtica mdica comum que se baseia em pesquisas adicionais publicadas e na experincia clnica que
documenta segurana, eficcia e dosagem dos medicamentos. Alm disso, com a permisso do paciente, em alguns
estados dos EUA e no Canad, o farmacutico pode substituir o medicamento que foi prescrito por um medicamento
genrico equivalente, se disponvel. Alguns planos de sade oferecem uma melhor cobertura para os genricos.
Tambm considerado legal que os mdicos forneam uma prescrio individual para a formulao de um
medicamento manipulado por um farmacutico. Embora os princpios ativos sejam aprovados pelo governo, a
formulao no , e em geral no foi testada em termos de biodisponibilidade, dose eficaz ou segurana.
Os produtos de venda livre (suplementos alimentares) so regulamentados de forma diferente dos medicamentos, sem
a necessidade comprovao da sua eficcia, segurana ou dose mnima necessria. Esses produtos so chamados de
produtos naturais de sade no Canad. (Consulte o Captulo 8 para obter mais informaes sobre como suplementos
alimentares so regulamentados.)
A obesidade outra contraindicao para mulheres na perimenopausa. Os contraceptivos que contm estrognio
aumentam o risco de tromboembolismo venoso (TEV). Embora a incidncia de TEV seja muito baixa em mulheres em
idade reprodutiva, o risco de TEV aumenta com a idade e com o ndice de massa corporal. (Ver Tabela 1)1,2.
Os contraceptivos combinados de estrognio-progestognio so uma opo de controle de natalidade segura e eficaz para
as mulheres de meia-idade que so saudveis, magras e no fumam. Demonstrou-se que os COs combinados
proporcionam importantes benefcios no contraceptivos para tais mulheres, incluindo regulao de sangramento uterino
irregular, reduo dos sintomas vasomotores, diminuio do risco de cncer do endomtrio e de ovrio e manuteno da
densidade ssea (com um potencial para a diminuio do risco de fraturas osteoporticas na ps-menopausa). A
utilizao de COs de baixa dose no foi associada ao aumento do risco de infarto do miocrdio (IM) ou AVC nessas
mulheres, assim como o uso a longo prazo parece no afetar o risco de cncer da mama. Esses benefcios tambm podem
se aplicar aos contraceptivos combinados no orais. (Consulte as especificaes de cada medicamento para mais detalhes,
incluindo efeitos colaterais.)1
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Tabela 1.
Contraindicaes para os contraceptivos que contm estrognio em mulheres na perimenopausa
Tabagismo
Obesidade
Tromboflebite ou distrbios tromboemblicos
Doena vascular cerebral ou arterial coronariana (histrico atual ou passado)
Doena valvar cardaca com complicaes trombognicas
Arritmias trombognicas
Trombofilias hereditrias ou adquiridas
Cirurgia de grande porte com imobilizao prolongada
Diabetes melito
Enxaquecas
Hipertenso
Carcinoma de mama suspeito ou diagnosticado ou histrico pessoal de cncer de mama
Carcinoma de endomtrio ou outra neoplasia estrognio-dependente suspeita ou diagnosticada
Sangramento genital anormal no diagnosticado
Ictercia colesttica de gravidez ou ictercia com o uso prvio de contraceptivos hormonais
Adenomas ou carcinomas hepticos, ou doena heptica ativa
Gravidez suspeita ou confirmada
Contraceptivos orais combinados. Os COs so o tipo de contraceptivo combinado de estrognio-progestognio mais

comumente utilizado, e dezenas deles esto disponveis na Amrica do Norte. Muitas usurias se referem a um CO como
"a plula".
Ao prescrever COs combinados para mulheres na perimenopausa, alguns mdicos acreditam que a prescrio de COs com
doses ultrabaixas de estrognio seja prudente. No entanto, o uso de formulaes tradicionais de CO (21 comprimidos
ativos, seguidos por 7 dias sem hormnio) com 20 g de estrognio est associado a maiores taxas de sangramento e
manchas de sangue no programados. As formulaes mais novas, com 2 g de estrognio e um regime trifsico de
progestognios, desogestrel (Cyclessa ou genrico) ou norgestimato (Ortho Tricylen Lo), ambos disponveis nos Estados
Unidos, mas no no Canad, parecem oferecer baixas taxas de sangramento e manchas de sangue no programados
caractersticos de COs com mais estrognio3. Dessa forma, essas formulaes com 2 g de estrognio podem ser uma
escolha prudente para mulheres na perimenopausa. Algumas mulheres na perimenopausa podem notar a ocorrncia de
sintomas vasomotores incmodos ou outros sintomas durante o intervalo de 7 dias de plula sem hormnio. O uso
contnuo de CO ou formulaes com intervalos menores ou sem intervalos hormonais geralmente reduz tais sintomas.
Dois COs combinados de 20 g de estrognio formulados com acetato de noretindrona (Lo Estrin-24 Fe) ou drospirenona
(Yaz) baseiam-se num regime de 24/4 (24 plulas ativas seguidas por 4 dias de placebo), em vez do tradicional ciclo de
21/74, . Essas formulaes mais recentes (ambas disponveis nos Estados Unidos; o Yaz tambm est disponvel no
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Canad) podem ter um melhor perfil de sangramento do que outras formulaes que contm 20 g de estrognio, embora
haja poucos estudos com mulheres na perimenopausa.
A drospirenona diferente de outros progestognios sintticos, uma vez que derivada a partir de 17betaespironolactona. O CO contendo estrognio mais drospirenona (Yaz) tem eficcia e perfis de segurana semelhantes a
outros COs de baixa dose. O Yaz, o qual proporciona doses dirias de 3 mg de drospirenona mais 20 g de etinilestradiol,
tambm aprovado pelo governo para o tratamento de sintomas de transtorno disfrico pr-menstrual6,7. A
drospirenona possui atividade antimineralocorticoide, incluindo a possibilidade de hipercalemia em pacientes de alto
risco8.
O uso de formulaes de CO de ciclo estendido resulta em sangramento de privao menos frequente do que uma vez ao
ms. Dois regimes prolongados (Seasonale ou genrico, disponvel nos Estados Unidos e no Canad, e Seasonique,
disponvel nos Estados Unidos) incluem 84 comprimidos que combinam 30 g de estrognio e levonorgestrel9. O
LoSeasonique (disponvel nos Estados Unidos) uma formulao de CO de ciclo estendido composta de 84 comprimidos
que combinam 20 g de estrognio e levonorgestrel. O sangramento de privao programado ocorre a cada 3 meses. A
programao do sangramento comum com o uso de CO de ciclo estendido. Em mulheres que utilizam formulaes com
84 comprimidos contendo estrognio e progestognio, a adio de sete comprimidos com 10 g de estrognio
(Seasonique, LoSeasonique) parece reduzir a ocorrncia de sangramento no programado, bem como de sangramento
programado10. Outra estratgia para reduzir um sangramento no programado que persiste por mais de 7 dias em
mulheres que usam CO de ciclo estendido interromper o uso dos comprimidos durante 3 dias. Em mulheres que
precisam de contracepo, essa estratgia s deve ser empregada aps pelo menos 21 dias de uso contnuo de plulas de
CO11.
Um novo CO combinado (Lybrel, disponvel nos Estados Unidos) foi desenvolvido para ser tomado 36 dias por ano sem
uma fase placebo ou um intervalo sem plula. Constituda por 90 g de levonorgestrel e 20 g de etinilestradiol, essa
formulao contnua de CO proporciona uma dose constante de hormnios de baixa dose. Nenhum sangramento de
privao programado ocorrer com esse CO. O sangramento persistente no programado comum com o uso dessa
formulao contnua de CO12. Os efeitos colaterais comuns de COs combinados incluem nusea e sensibilidade nas mamas,
que tendem a desaparecer medida que o uso do CO continua. O uso de COs combinados no causa ganho de peso ou
dores de cabea.
Contraceptivos combinados no orais. Os contraceptivos combinados no orais aprovados pelo governo incluem um anel
vaginal (NuvaRing, disponvel nos Estados Unidos e no Canad) e um adesivo semanal (Ortho Evra nos Estados Unidos e
no Canad), ambos usados por 3 de 4 semanas. O anel libera etinilestradiol e etonogestrel, e o adesivo libera
etinilestradiol e norelgestromina13-1 . Etonogestrel e norelgestromina so os metablitos biologicamente ativos de
desogestrel e norgestimato, respectivamente, ambos so progestognios usados em COs combinados comumente
prescritos.
Tal como acontece com os COs combinados, o uso do anel ou do adesivo resulta em sangramento de privao cclico
mensal. Como esses mtodos so de ao mais longa, a adeso da paciente (e, por conseguinte, a eficcia contraceptiva)
pode ser mais elevada do que com produtos de combinao por via oral. Embora os efeitos colaterais e as
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contraindicaes sejam, em geral, semelhantes queles dos COs combinados, a sensibilidade das mamas mais comum
com o uso inicial do adesivo do que com os COs16.
As especificaes indicam que a usuria do adesivo est exposta ao estrognio cerca de 60% mais do que no caso de um
CO tpico contendo 3 g de estrognio17. Como resultado, as especificaes do adesivo transdrmico contm um aviso de
que o seu risco de TEV pode ser mais elevado do que com os contraceptivos combinados. Um estudo epidemiolgico
constatou que o risco de TEV foi semelhante ao dos COs combinados, e outro estudo mostrou que o risco foi duas vezes
maior com o adesivo18. Como a idade por si s um fator de risco independente para TEV, alguns especialistas acreditam
que o anel e os COs so opes mais adequadas de contraceptivos para as mulheres na perimenopausa do que o adesivo.
(Recomenda-se consultar as especificaes desses produtos para obter mais detalhes.)
Contraceptivos contendo apenas progestognio. Em contraste com os contraceptivos combinados, os contraceptivos

contendo apenas progestognio podem ser usados por algumas mulheres na perimenopausa para as quais doses
contraceptivas de estrognio so contraindicadas. Por exemplo, eles fornecem uma alternativa eficaz para fumantes
acima de 3 anos, mulheres com hipertenso (controlada e no controlada) e aquelas com histrico de TEV19. As
contraindicaes incluem histrico de cncer hormnio-dependente e sangramento uterino anormal inexplicvel.
Os contraceptivos contendo apenas progestognio esto disponveis em vrias vias de administrao: comprimido oral,
injeo, implante subdrmico e dispositivo intrauterino (DIU). Eles tambm oferecem vantagens no contraceptivas,
como sangramento diminudo (ver especificaes).
Contraceptivos orais contendo apenas progestognio. O CO contendo apenas progestognio formulado com 0,3 mg de
noretindrona oferece uma contracepo eficaz para mulheres na perimenopausa. As mulheres que usam essa formulao
contnua podem apresentar sangramento no programado, mancha de sangue ou, menos comumente, amenorreia. O
sangramento no programado mais comum com essas terapias do que com os contraceptivos combinados. Tal
sangramento pode ser reduzido quando os comprimidos so tomados respeitando-se uma programao rgida (isto , no
mesmo horrio todos os dias). Muitas usurias se referem a esse tipo de CO como a "miniplula" ou "POP" (sigla em ingls
de plula contendo apenas progestognio).
Contraceptivos injetveis contendo apenas progestognio. Os contraceptivos injetveis contendo apenas progestognio
tambm esto disponveis. O acetato de medroxiprogesterona (MPA) oferece contracepo altamente eficaz a longo prazo
quando o hormnio administrado em suspenso numa soluo ("de depsito"). O MPA de depsito (DMPA)
intramuscular est disponvel nos Estados Unidos e no Canad (Depo-Provera e genrico). A dose, 1 0 mg intramuscular
injetado na ndega ou na parte superior do brao a cada 3 meses, no necessita ser ajustada para o peso corporal. Embora
a contracepo do DMPA seja reversvel, o retorno da fertilidade aps a interrupo do tratamento pode levar de 12 a 18
meses. Algumas usurias de DMPA relatam ganho de peso. Os efeitos secundrios menos comuns incluem alteraes na
libido, depresso e nervosismo. Algumas usurias chamam o DMPA de "o tiro de controle de natalidade"20. As crises
epilpticas e as enxaquecas menstruais podem ser reduzidas quando a amenorreia for obtida com o DMPA.
O Depo-subQ Provera 104 uma verso mais recente, contendo 31% menos progestognio (104 mg) do que o DepoProvera IM. A dose injetada por via subcutnea na coxa anterior ou no abdmen a cada 3 meses, utilizando uma agulha
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menor do que aquela da administrao intramuscular, o que pode causar menos dor. O Depo-subQ Provera 104 est
disponvel nos Estados Unidos, mas no no Canad nem no Brasil. Tambm aprovado pelo governo para o tratamento de
dor relacionada endometriose.
Inicialmente, sangramento irregular ou manchas de sangue so comuns com o uso de contraceptivos injetveis contendo
apenas progestognio. Depois de quatro ou mais injees, pelo menos metade das usurias ter amenorreia. A utilizao
de progestognios injetveis suprime a produo de estradiol ovariano, o que pode reduzir de forma reversvel a
densidade mineral ssea (DMO)21. As especificaes contm uma advertncia em quadro preto sobre a perda de DMO.
Embora alguns mdicos que prescrevem esses contraceptivos injetveis para mulheres na perimenopausa possam
desejar complementar ("adicionar novamente") o estrognio por via oral ou transdrmica utilizando doses semelhantes
s utilizadas na TH da menopausa convencional, os riscos e os benefcios dessa prtica no foram estudados20.
Contraceptivos implantados contendo apenas progestognio. Um implante contraceptivo subdrmico de etonogestrel

(Implanon, disponvel nos Estados Unidos e Brasil, e com aprovao pendente no Canad), que consiste em uma cpsula
de polmero do tamanho de um palito de dentes implantado sob a pele da parte interna do brao por um profissional de
sade, oferece contracepo altamente eficaz por at 3 anos para mulheres na perimenopausa. Sangramento irregular ou
manchas de sangue ou amenorreia comumente ocorrem durante o uso do implante. O implante subdrmico de
levonorgestrel (Norplant), composto de seis hastes de silicone que oferecem contracepo por at anos, no est mais
disponvel na Amrica do Norte22.
Contraceptivos de dispositivos intrauterinos. Os DIUs oferecem contracepo segura, altamente eficaz, conveniente e
de longo prazo s mulheres na perimenopausa. O DIU o mtodo contraceptivo reversvel mais utilizado no mundo, com
8 a 100 milhes de usurias. Nos Estados Unidos e no Canad, no entanto, o DIU usado por menos de 3% das usurias
de contraceptivos. O DIU pode ser uma alternativa contraceptiva particularmente desejvel para mulheres de meia-idade,
incluindo aquelas que esto considerando a esterilizao cirrgica.
Um DIU disponvel nos Estados Unidos, Brasil e no Canad o sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (SIU;
Mirena), aprovado pelo governo dos Estados Unidos e do Canad para anos de contracepo (mas que parece manter
alta eficcia por at 7 anos). Sangramento uterino irregular e manchas de sangue so os efeitos colaterais mais
comumente relatados. Esses efeitos colaterais tornam-se consideravelmente menos proeminentes medida que as
mulheres desenvolvem ciclos menstruais com menos fluxo; sangramento uterino de pouco fluxo no previsveis ou
manchas de sangue; ou amenorreia.
O uso do SIU liberador de levonorgestrel reduz a perda de sangue menstrual23,2. Para mulheres na perimenopausa que
estejam considerando a cirurgia para tratar sangramento menstrual intenso, os altos nveis de progestognio endometrial
associados a esse dispositivo reduzem a perda de sangue menstrual de forma to eficaz quanto a ablao endometrial,
permitindo assim que muitas mulheres adiem ou evitem a cirurgia2 . Em 2009, o SIU de progestognio foi aprovado nos
EUA e no Canad para tratar o sangramento menstrual intenso em mulheres que desejam usar um mtodo contraceptivo
intrauterino. A utilizao desse SIU tambm parece to eficaz quanto os agonistas hormonais liberadores de
gonadotropina no tratamento da dor associada endometriose26. Um terceiro uso no contraceptivo do SIU de
progestognio serve para evitar o sangramento e a hiperplasia endometrial em mulheres na menopausa em uso de
397
terapia estrognica (TE). (Isso representa um uso diferente da indicao aprovada nos Estados Unidos e no Canad.)27
O segundo DIU disponvel nos Estados Unidos no hormonal o DIU de cobre (ParaGard T 380A) - e est aprovado
para 10 anos de contracepo (mas parece manter alta eficcia indefinidamente). O Canad tem dois DIUs de cobre
(Nova-T e Flexi-T 300), cada um com at anos de contracepo. Os principais efeitos colaterais associados ao uso do DIU
de cobre so aumento do fluxo menstrual e clicas. Assim, o DIU de cobre pode no ser uma opo ideal para as mulheres
que tm problemas com dismenorreia ou sangramento menstrual intenso antes de implantar o dispositivo.
O SIU de progesterona, Progestasert, no est mais no mercado norte-americano.
O implante de um DIU um procedimento ambulatorial, com um procedimento diferente para cada tipo de dispositivo.
Embora a perfurao uterina ocorra raramente durante o implante dos DIUs modernos, as taxas de expulso podem
chegar a % nos primeiros meses aps o implante. Os mdicos treinados na insero do DIU apresentam o menor ndice
de expulses de DIU e perfuraes uterinas.
Contracepo de emergncia. A contracepo de emergncia se refere a medidas contraceptivas que, se tomadas aps o
coito, podem evitar a gravidez. Seu uso pode ser apropriado em alguns casos, como aps uma relao sexual desprotegida,
ruptura do preservativo, DIU parcial ou totalmente expulso ou se uma ou mais plulas contraceptivas contendo apenas
progestognio ou vrias plulas contraceptivas combinadas no foram tomadas. destinado somente para uso ocasional,
quando o principal meio de contracepo falhar, j que outros mtodos contraceptivos so mais confiveis. A plula de
contracepo de emergncia muitas vezes referida como "a plula do dia seguinte", mas esse termo figurativo na
medida em que esses produtos so licenciados para uso at 72 horas aps a relao sexual.
Como os mtodos de contracepo de emergncia agem antes da implantao do embrio ps-fertilizao, so formas de
contracepo que esto clinica e legalmente de acordo com a Federao Internacional de Ginecologia e Obstetrcia. Esses
comprimidos no devem ser confundidos com "a plula do aborto" (RU486, mifestona, Mifeprex).
Vrios COs de estrognio-progestognio so aprovados pelo governo dos Estados Unidos e do Canad para a contracepo
de emergncia segura e eficaz. A maioria usa uma dose de 120 g de etinilestradiol e 0,60 mg de levonorgestrel no prazo
de 72 horas aps a relao sexual desprotegida, seguida por uma segunda dose 12 horas mais tarde. Essa medicao deve
ser usada dentro desse perodo de tempo, porque a contracepo de emergncia no tem qualquer efeito depois que um
vulo fertilizado for implantado. A eficcia de aproximadamente 7 %. Nuseas e vmitos so efeitos colaterais
comuns28.
O mtodo de progestognio apenas, aprovado nos Estados Unidos e no Canad para contracepo de emergncia, mais
eficaz e melhor tolerado do que o regime combinado. Comercializado como Plan B (um genrico, Next Choice, est
disponvel nos Estados Unidos) e tambm como NorLevo no Canad, esse mtodo utiliza levonorgestrel numa dose de 1,
mg, na forma de dois comprimidos de 0,7 mg tomados de 12 em 12 horas ou, mais recentemente, como uma formulao
de dose nica (Plan B One-Step). As especificaes originais do governo indicaram que o Plan B reduz o risco de gravidez
em 89%. As especificaes atuais no incluem esse valor, mas afirmam que se for tomado at 72 horas aps o coito, sete
de oito mulheres que teriam engravidado no engravidariam, e que o Plan B funciona ainda melhor se tomado nas
primeiras 24 horas aps o coito. Indivduos com mais de 18 anos podem comprar o Plan B sem receita mdica nos
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Estados Unidos. Para menores de 18 anos, a contracepo de emergncia est disponvel sob prescrio. No Canad, o
Plan B e o NorLevo esto disponveis sem receita mdica com exceo de Quebec.
A contracepo de emergncia no eficaz em mulheres que j esto grvidas. A ingesto inadvertida de contracepo de
emergncia durante a gravidez, no entanto, no prejudicial para a mulher ou o feto. A administrao concomitante de
erva de So Joo e de alguns medicamentos indutores de enzimas (incluindo determinados anticonvulsivantes e a
rifampicina antibitica) pode reduzir a eficcia da contracepo de emergncia e grandes doses de esteroides podem ser
necessrias.
Benefcios no contraceptivos dos contraceptivos hormonais. O uso de COs combinados na perimenopausa com o
objetivo de contracepo foi associado a muitos benefcios no contraceptivos (ver Tabela 2); esses benefcios podem se
aplicar a outras formas de contraceptivos contendo estrognio2.
Tabela 2.
Benefcios no contraceptivos de contraceptivos orais combinados para mulheres na

perimenopausa
Recuperao de menstruaes regulares

Diminuio da dismenorreia
Reduo do sangramento menstrual intenso
Reduo da dor associada endometriose (uso contnuo de contraceptivos orais)
Supresso dos sintomas vasomotores
Melhor densidade mineral ssea e possvel preveno de fraturas osteoporticas
Diminuio da necessidade de bipsias para doena benigna da mama
Preveno de carcinoma de endomtrio e de ovrio
Melhorias na acne que podem piorar com a perimenopausa
Os contraceptivos hormonais (incluindo os COs combinados de uso prolongado, o progestognio injetvel e o SIU
liberador de levonorgestrel) muitas vezes so utilizados para reduzir a frequncia e a quantidade de fluxo menstrual ou
eliminar completamente a menstruao. (Consulte o Captulo 4 para mais informaes sobre as alteraes de
sangramento uterino.)
Transio da contracepo hormonal para a TH. Algumas mulheres precisam de TH depois de ter atingido a menopausa. O
desafio clnico determinar quando fazer a transio do uso de contracepo hormonal para os nveis mais baixos de
hormnios encontrados na TH da menopausa. Fazer a transio muito cedo pode expor uma mulher na perimenopausa ao
risco de gravidez indesejada e resultar em sangramento irregular e sintomas vasomotores desagradveis. No entanto,
depois que puder ser assegurado que a menopausa tenha sido alcanada, a transio para a TH recomendada de modo
que os riscos relacionados com os hormnios sejam minimizados com a exposio a nveis inferiores.
Historicamente, o controle do nvel do hormnio folculo-estimulante (FSH) tem sido usado para determinar quando a
menopausa atingida. No entanto, a avaliao do FSH no til para mulheres que usam hormnios. Alguns mdicos
retiram a contracepo hormonal, recomendando a utilizao de um mtodo no hormonal de contracepo at que duas
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medies de FSH tenham sido realizadas, no entanto, algumas mulheres tm sintomas vasomotores desagradveis
durante o perodo sem hormnios.
Outros mdicos preferem recomendar o uso de contraceptivo hormonal para uma mulher at que ela chegue a uma idade
em que seja estatisticamente provvel que ela esteja na ps-menopausa. Nas mulheres no fumantes, a idade mdia da
menopausa de cerca de 1 anos, o que significa que 0% das mulheres de 1 anos de idade no fumantes no atingiram
a menopausa. Cerca de 90% das mulheres atingiram a menopausa aos
anos. Portanto, os mdicos mantm a
contracepo para as mulheres at que elas estejam com aproximadamente
anos. Com essa abordagem, as mulheres
que optam por passar da contracepo hormonal para a TH podem fazer isso sem exames de laboratrio ou qualquer
perodo sem hormnio1. (Veja abaixo mais informaes sobre TE e TEP).
Contribuio de: Andrew M. Kaunitz, MD
Terapia estrognica & terapia estroprogestagnica

A nica terapia farmacolgica aprovada pelo governo nos Estados Unidos e no Canad para o tratamento de sintomas
relacionados menopausa o estrognio.
Terminologia. Os medicamentos que contm estrognio para uso na menopausa so divididos em duas categorias: TE e
terapia estroprogestagnica combinada (TEP). (Ver o quadro de terminologia.)
Terminologia de terapia hormonal na menopausa39

Terapia estrognica (TE): estrognio isolado prescrito para mulheres na ps-menopausa que tiveram uma
histerectomia. H a necessidade de vigilncia rgida se a TE for prescrita para as mulheres com tero que so
intolerantes aos progestognios.
Terapia estroprogestagnica (TEP): uma combinao de estrognio e progestognio (tanto progesterona quanto
progestognio, formas sintticas da progesterona). Embora os dados disponveis sugiram que os benefcios da TEP so
devidos quase exclusivamente ao estrognio, o progestognio reduz o risco de adenocarcinoma de endomtrio em
mulheres com tero, um risco que significativamente maior em mulheres que usam estrognio isolado. (Consulte o
Captulo para obter mais informaes sobre cncer de endomtrio).
Terapia hormonal (TH): abrange tanto a TE quanto a TEP. O FDA, no entanto, refere-se TEP como TH.
Anteriormente, os termos terapia de reposio de estrognio e terapia de reposio hormonal eram utilizados. No
entanto, a reposio um equvoco, porque os nveis de TH na ps-menopausa fornecem apenas uma pequena frao do
estrognio que os ovrios j produziram. O FDA declarou que o termo reposio deve deixar de ser utilizado por aqueles
que comercializam os produtos disponveis nos Estados Unidos. O FDA usa o termo terapia estrognica para descrever a
TE isolada em oposio ao termo terapia hormonal para descrever a TEP. Em contraste, o termo TH descreve mais
claramente todas as THs utilizadas para a menopausa e TEP para a terapia combinada.
Os responsveis pela comercializao usam vrios termos para descrever a TH, o que pode gerar mal-entendidos, em
400
particular por parte do pblico29. Por exemplo, o termo natural por vezes utilizado para se referir fonte do produto
(por exemplo, uma planta) ou estrutura qumica (isto , bioidntica aos estrognios humanos). Algumas mulheres
acreditam erroneamente que os produtos comercializados como sendo naturais, base de plantas ou bioidnticos, so
mais seguros ou melhores do que as outras classes de hormnios. Outras mulheres erroneamente acreditam que os
produtos naturais/bioidnticos so extrados de plantas, em vez de serem produzidos em laboratrio. Os profissionais de
sade devem estar cientes dessas crenas e aconselhar as mulheres sobre o fato de que o principal fator para determinar
a utilidade de um hormnio no a sua origem ou se bioidntico; a principal questo clnica ao selecionar a TE/TEP
determinar a relao risco-benefcio de cada mulher para o tratamento de sintomas especficos relacionados menopausa
e/ou para a preveno de doenas, bem como a segurana, a eficcia e os aspectos de controle de qualidade dos
tratamentos comprovados30. Uma mulher pode estar disposta a aceitar certos riscos da TE/TEP quando a terapia for
usada a curto prazo para tratar os sintomas j existentes, em oposio a um nvel diferente de risco quando usada a longo
prazo para prevenir a doena. Alm disso, o nvel de risco tem mais probabilidade de ser mais baixo e mais aceitvel em
uma populao sintomtica mais jovem com menos riscos de sade presumidos. Os riscos aumentados da TH em
mulheres mais velhas podem torn-la menos aceitvel.
Terapia estrognica. O termo estrognio descreve uma variedade de compostos qumicos que tm uma afinidade com os
receptores de estrognio (ERs) alfa e beta (No esto includos nesta lista os agonistas/antagonistas de estrognio, que
tambm tm afinidade com esses receptores. Veja abaixo mais informaes sobre esse composto.)31
Tipos de estrognio. Os estrognios podem ser divididos nos seis tipos principais a seguir.
Estrognios humanos. Os estrognios produzidos no corpo humano so a estrona (E1), o 17beta-estradiol (muitas vezes
chamado de estradiol ou E2) e o estriol (E3). O estradiol o estrognio mais biologicamente ativo, ao passo que a estrona
0% a 70% menos ativa, e o estriol, um estrognio impedido, apenas 10% to ativo quanto o estradiol. O estradiol, o
principal estrognio secretado pelos ovrios, metabolizado em estrona; tanto o estradiol quanto a estrona podem ser
metabolizados em estriol, embora o estriol exgeno no possa ser convertido. Dentre os estrognios humanos, apenas o
17beta-estradiol est disponvel em um produto de estrognio nico aprovado pelo governo.
Estrognios no humanos. Os estrognios no humanos referem-se a estrognios conjugados (ECs), uma mistura de pelo
menos 10 estrognios obtida a partir de fontes naturais (urina de guas grvidas), ocorrendo da mesma forma que os sais
de sdio de sulfatos de estrognio solveis em gua. Os ECs contm steres de sulfato dos estrognios saturados do anel B
estrona (cerca de 4 %), 17beta-estradiol e 17beta-estradiol e os estrognios insaturados do anel B equilina (cerca
de 2 %), 17-dihidroequilina, 17 -dihidroequilina, equilenina, 17-dihidroequilenina, 17-dihidroequilenina e 8,9estrona (isto , 8,9-sulfato de desidroestrona). Os efeitos farmacolgicos dos ECs so o resultado da soma das atividades
desses estrognios.
Estrognios sintticos. Os dois tipos dessas misturas sintticas so estrognios esterificados (que contm 7 % a 8 % de
sulfato de estrona de sdio) e ECs sintticos (ECS). H duas denominaes para os ECSs: ECS-A (com uma mistura de 9
dos estrognios encontrados nos ECs) e ECS-B (incluindo os estrognios encontrados nos ECS-A sintticos mais o 8,9sulfato de desidroestrona os 10 estrognios encontrados nos ECs).
401
Anlogos sintticos de estrognio com uma estrutura molecular de esteroide. Esses compostos incluem o etinilestradiol e
o estropipato (anteriormente denominado de sulfato de estrona piperazina).
Anlogos sintticos de estrognio sem um esqueleto esteroidal. Esses derivados de estilbestrol no so utilizados para
terapia relacionada menopausa.
Estrognios base de plantas sem esqueleto esteroidal. Tambm conhecidos como fitoestrognios, esses estrognios
base de plantas podem ter propriedades estrognicas e antiestrognicas fracas, dependendo do tecido-alvo. Esses
estrognios no so produtos sob prescrio. (Consulte o Captulo 7 para obter mais informaes sobre isoflavonas.)
Farmacologia clnica. Os estrognios endgenos exercem efeitos sobre quase todas as clulas do corpo. Eles so os
grandes responsveis pelo desenvolvimento e pela manuteno do sistema reprodutor feminino e pelas caractersticas
sexuais secundrias. Por ao direta, provocam o crescimento e o desenvolvimento do tero, da tuba uterina e da vagina.
Juntamente com outros hormnios, como os hormnios hipofisrios e a progesterona, provocam aumento das mamas
atravs da promoo do crescimento ductal, desenvolvimento do estroma e acrscimo de gordura. Os estrognios esto
intrinsecamente envolvidos com outros hormnios, principalmente a progesterona, nos processos do ciclo menstrual
ovulatrio e da gravidez, e afetam a liberao de gonadotrofinas hipofisrias. Tambm contribuem para a formao do
esqueleto, alteraes nas epfises dos ossos longos que permitem o estiro de crescimento pubertrio e seu trmino, a
manuteno do tnus e a elasticidade das estruturas urogenitais e a pigmentao dos mamilos e genitais.
Os estrognios agem atravs da regulao da transcrio de alguns genes. Os estrognios difundem-se atravs das
membranas celulares, distribuem-se atravs da clula e se ligam ao ER- ou ER-. Em seguida, o complexo, em conjunto
com as protenas que ajudam na ativao ou na inativao de sequncias especficas do DNA nuclear ou de elementos de
resposta hormonal, que aumentam a transcrio de genes adjacentes, por sua vez, conduz aos efeitos observados. Nas
mulheres, os ERs foram identificados em todos os tecidos, incluindo trato reprodutivo, mama, crebro, ossos e pele.
Recentemente, as aes no genmicas do estrognio foram identificadas.
Os estrognios ocorrem naturalmente em vrias formas. A principal fonte de estrognio em mulheres adultas com ciclo
normal o folculo ovariano, que secreta 70- 00 g de estradiol por dia, dependendo da fase do ciclo menstrual. Este
convertido primeiramente em estrona, que circula em proporo aproximadamente igual do estradiol, e em pequenas
quantidades de estriol. Aps a menopausa, a maior parte do estrognio endgeno produzida pela converso de
androstenediona (secretada pelo crtex suprarrenal) em estrona por tecidos perifricos. Desse modo, a estrona e a forma
conjugada com sulfato, o sulfato de estrona, so os estrognios endgenos circulantes mais abundantes em mulheres na
ps-menopausa. Embora os estrognios circulantes existam num equilbrio dinmico de interconverses metablicas, o
estradiol o principal estrognio humano intracelular e substancialmente mais potente do que o a estrona ou o estriol
no receptor.
Os estrognios circulantes modulam a secreo hipofisria das gonadotrofinas, do hormnio luteinizante e do FSH atravs
de um mecanismo de retroalimentao negativa. A TE age para reduzir os nveis elevados desses hormnios em mulheres
na ps-menopausa.
402
Farmacocintica. Os estrognios utilizados na TE oral so bem absorvidos pelo trato gastrointestinal (GI) aps a liberao
a partir da formulao do medicamento. As concentraes plasmticas mximas so atingidas 4 a 10 horas aps a
administrao oral. Os estrognios tambm so bem absorvidos pela pele e pelas membranas mucosas. Quando aplicado
topicamente ou transdermicamente em doses altas o suficiente, a absoro geralmente suficiente para causar efeitos
sistmicos. Embora a absoro sistmica a partir da vagina possa ser igual absoro oral, ela mnima com os regimes
de baixa dose utilizados para alcanar benefcios vaginais apenas.
Embora os estrognios que ocorrem naturalmente circulem no sangue em grande parte ligados globulina ligadora do
hormnio sexual (SHBG) e albumina, somente os estrognios no ligados entram nas clulas do tecido-alvo. A meia-vida
dos diferentes estrognios nos ECs varia de 10 a 2 horas; a meia-vida do estradiol de cerca de 16 horas (por via oral) e
4 a 8 horas (por via transdrmica). Aps a remoo dos adesivos transdrmicos, os nveis sricos de estradiol diminuem
em cerca de 12 a 24 horas para os nveis pr-aplicao.
Quando administrados por via oral, os estrognios que ocorrem naturalmente e seus steres so rapidamente
metabolizados no intestino e no fgado antes de atingir a circulao geral, o que se chama de efeito de primeira passagem.
Isso diminui significativamente a quantidade de estrognio (principalmente o sulfato de estrona) disponvel para
circulao. Alm disso, a primeira passagem atravs do fgado afeta outras funes hepticas, e presume-se que essa seja
uma das razes pelas quais vrias vias de administrao afetam os perfis lipdicos de maneira diferente. Os estrognios
sintticos so degradados muito lentamente nos tecidos hepticos e em outros tecidos, o que explica a sua elevada
potncia.
Os estrognios sistmicos administrados por vias no orais no esto sujeitos ao metabolismo de primeira passagem, mas
so submetidos a captao heptica significativa, metabolismo e reciclagem enteroheptica.
Preparaes transdrmicas e tpicas de liberao temporizada causam menos variabilidade dos nveis sanguneos do que
preparaes orais estveis e exibem farmacocintica de ordem quase zero. No entanto, pode haver variabilidade
substancial nos nveis sanguneos entre diferentes pacientes.
A administrao transdrmica e tpica produz nveis plasmticos teraputicos de estradiol com baixos nveis de
circulao de estrona e conjugados de estrona e requer doses totais menores do que a terapia oral.
Estrognios comercializados. Os estrognios esto disponveis em muitas preparaes sob prescrio, inclusive como
agentes nicos nas preparaes orais (ver Tabela 3); adesivo transdrmico, gel ou preparaes de emulso tpica (ver
Tabela 4); preparaes vaginais (ver Tabela ); e preparaes combinadas (TEP) (ver Tabela 6). Por favor, consulte as
especificaes do produto antes de prescrever.
403
Tabela 3.
Produtos de TE oral para uso na ps-menopausa nos Estados Unidos e no Canad
Composio
Nome do Produto
Dosagens disponvel/dia (mg)
Estrognios conjugados
Premarin
0,3; 0,4 *; 0,62 ; 0,9*; 1,2
Estrognios conjugados sintticos, A
Cenestin*
0,3; 0,4 ; 0,62 ; 0,9; 1,2
Congest**
0,3; 0,62 ; 0,9; 1,2 ; 2,
C.E.S.**
0,3; 0,62 ; 0,9; 1,2
PMS-Conjugado**
0,3; 0,62 ; 0,9; 1,2
Estrognios conjugados sintticos, B
Enjuvia*
0,3; 0,4 ; 0,62 ; 0,9; 1,2
Estrognios esterificados
Menest*
0,3; 0,62 ; 1,2 ; 2,
17beta-estradiol
Estrace,
0, ; 1,0; 2,0
vrios genricos
0, ; 1,0; 2,0
Acetato de estradiol
Femtrace*
0,4 ; 0,9; 1,8
Estropipato
Ortho-Est*
0,62 (0,7 estropipato, calculado

como sulfato de estrona de sdio
0,62 ); 1,2 (1, ); 2, (3,0); ,0 (6,0)
Ogen,**
0,62 (0,7 ); 1,2 (1, ); 2, (3,0)
vrios genricos
0,62 (0,7 ); 1, (3,0); ,0 (6,0)
* Disponvel nos Estados Unidos, mas no no Canad

** Disponvel no Canad, mas no nos Estados Unidos
Os produtos no marcados esto disponveis nos Estados Unidos e no Canad.
Para obter informaes mais atualizadas, consulte o site da NAMS em www.menopause.org.
404
Tabela 4. Produtos de TE transdrmica e tpica para uso na ps-menopausa nos Estados Unidos e no Canad
Composio
Nome do Produto
Taxa de administrao
(mg/dia)
Dosagem/dia
17beta-estradiol
Alora*
0,02 ; 0,0 ; 0,07 ; 0,1
Duas vezes por semana
Adesivo matriz
Climara
0,02 ; 0,037 *; 0,0 ; 0,07 ; 0,1
Uma vez por semana
Esclim*
0,02 ; 0,037 ; 0,0 ; 0,07 ; 0,1
Estradot**
0,02 ; 0,037 ; 0,0 ; 0,07 ; 0,1
Fempatch
0,02
Uma vez por semana
Menostar*
0,014
Uma vez por semana
Oesclim**
0,0 ; 0,1
Vivelle*
0,02 ; 0,037 ; 0,0 ; 0,07 ; 0,1*
Vivelle-Dot*
0,02 ; 0,037 ; 0,0 ; 0,07 ; 0,1
Vrios genricos
0,1; 0,0
Uma/duas vezes por semana
Estraderm
0,02 **; 0,0 *; 0,1
17beta-estradiol
adesivo de depsito
(adesivo no pode ser cortado)
17beta-estradiol
EstroGel*
0,03
gel transdrmico
Estrogel**
0,03
Aplicao diria;
1 bomba calibrada libera
1,2 g de gel contendo
0,7 mg de 17beta-estradiol
Elestrin*
0,012
Aplicao diria, 1-2 bombas;

1 bomba calibrada libera
0,87 g de gel contendo
0, 2 mg de 17 beta-estradiol
Divigel*
0,003; 0,009; 0,027
Aplicao diria; 3 tamanhos

de pacote oferecem 0,2 ; 0, ;
ou 1,0 g de gel
17beta-estradiol
Estrasorb *
0,0 (dois pacotes)
Emulso tpica
17beta-estradiol*
spray transdrmico
Aplicao diria de 2 pacotes;

1 pacote = 1,74 g de emulso
Evamist*
0,021/90 L spray
Inicial: 1 jato/dia de 1,7%
(bomba dosimetrada)
soluo, aumentando
1, //90 L spray
para 2-3 jatos/dia, se

necessrio

Os produtos no marcados esto disponveis nos Estados Unidos e no Canad.
40
Tabela 5.
Produtos de TE vaginal para uso na ps-menopausa nos Estados Unidos e no Canad
Composio
Nome do Produto
Dosagem/dia
Creme Vaginal Estrace*
Inicial: 2-4 g/dia por 1-2 semanas
Cremes vaginais
17beta-estradiol
manuteno: 1 g/dia
(0,1 mg de princpio ativo/g)
Creme Vaginal Premarin
0, -2 g/dia
Esterona
Creme Vaginal Estragyn**
2-4 g/d (1 mg de princpio ativo/g)
Estring
Dispositivo contendo 2 mg libera
(0,62 mg de princpio ativo/g)
Anis vaginais
17beta-estradiol
7, g/dia por 90 dias (local vaginal

com quantidade sistmica mnima)
Acetato de estradiol
Femring*
Dispositivo que contm 12,4 mg

ou 24,8 mg de acetato de
estradiol libera 0,0 mg/dia ou
0,10 mg/dia estradiol
por 90 dias (nveis sistmicos)
Comprimido vaginal
Hemihidrato de estradiol
Vagifem
Inicial: 1 comprimido/dia por 2

semanas; manuteno: 1
comprimido duas vezes/semana
(comprimido contendo 2 ,8 g ou
10 g de hemihidratados de
estradiol, equivalente
a 2 g ou 10 g de estradiol)
Estrognios injetveis
Valerato de estradiol
Delestrogen*
10-20 mg IM q 4 semanas
Cipionato de estradiol
Depot-estradiol*
1- mg IM q 3-4 semanas
Premarin
2 mg IV/IM
(dose de sangramento excessivo)

Os produtos no marcados esto disponveis tanto nos Estados Unidos quanto no Canad.
No aprovado pelo FDA para a terapia hormonal na menopausa
406
Tabela 6.
Produtos de TEP combinada para uso na ps-menopausa nos Estados Unidos e no Canad
Composio
Nome do Produto
Dosagem/dia (mg)
Premphase*
0,62 mg E + ,0 mg P
(2 comprimidos: E e E + P)
Prempo*
0,62 mg E + 2, e ,0mg P (1 comp.)

0,3 ou 0,4 mg E + 1, mg P (1 comp.)
Premplus**
0,62 mg E + 2, e ,0mg P (2 comp: E e P)
Premplus Cycle**Oral
0,62 mg E diariamente c/ 10mg P tomado

Pelos ltimos 14 dias de cada ms
femhrt*
2, g E + 0, mg P (1 comprimido);
g E + 1 mg P (1 comprimido)
femHRT**
2, g E + 0, g P (1 comprimido);
g E + 1 mg P (1 comprimido)
17beta-estradiol (E) +
acetato de noretindrona (P)
Activella*, Activelle**
Activelle LD**
0, mg E + 0,1 mg P (1 comprimido);
1 mg E + 0, mg P (1 comprimido)
drospirenona (P)
Regime combinado intermitente oral
norgestimato (P)
(E isolado durante 3 dias, seguido de E+P por
3 dias, repetido continuamente)
Regime combinado contnuo transdrmico
Angeliq
1 mg E + 0, mg de P (1 comprimido)*;
1 mg E + 1 mg P (1 comprimido)**
Prefest*
1 mg E + 0,09 mg P
(2 comprimidos: E e E + P)
CombiPatch*,
Estalis**
0,0 mg E + 0,14 mg P
(adesivo 9cm2, duas vezes/semana);
0,0 mg E + 0,2 mg P
(adesivos 16cm2, duas vezes/semana)
Regime cclico-contnuo oral

Estrognios conjugados (E)
+ acetato de medroxiprogesterona (P)
(E isolado para os dias 1-14, seguido de
E + P nos dias 1 -28)
Regime combinado contnuo oral
Estrognios conjugados (E)
+ acetato de medroxiprogesterona (P)
Etinilestradiol (E) +
Climara Pro
levonorgestrel (P)
0,04 mg E + 0,01 mg P
(adesivo de 22cm2, uma vez/semana)

Todos os produtos contendo estrognio aprovados pelo governo e que atingem nveis sistmicos em doses recomendadas
nos Estados Unidos e no Canad so aprovados para o tratamento de sintomas vasomotores moderados a graves. Apenas
alguns tambm so aprovados para o tratamento de secura vaginal moderada a grave e sintomas de atrofia vulvar e
vaginal, embora as especificaes indiquem que, ao prescrever o produto apenas para os sintomas vaginais, as
preparaes vaginais devem ser consideradas. Um estrognio oral (Enjuvia) tambm est aprovado para o tratamento da
relao sexual dolorosa.
407
Ainda menos produtos sistmicos que contm estrognio tm aprovao do governo para a preveno da osteoporose na
ps-menopausa. Nem todos os responsveis pela comercializao de produtos que contm estrognio financiaram os
grandes ensaios clnicos de longo prazo necessrios para provar sua eficcia (ver Captulo para obter mais informaes
sobre terapias para a osteoporose). Anteriormente, alguns produtos que contm estrognio tambm foram aprovados
para o tratamento da osteoporose na ps-menopausa, mas essa indicao foi retirada de todos os referidos produtos pelo
governo porque o ensaio clnico exigido com mulheres com osteoporose documentada no havia sido realizado. No
entanto, a NAMS apoia o uso de TH para preveno ou tratamento da osteoporose quando as terapias alternativas
estiverem causando efeitos colaterais e quando os benefcios forem superiores aos riscos32.
Todas as terapias que contm estrognio vaginal local so aprovadas pelo governo dos Estados Unidos e do Canad para
tratar secura vaginal moderada a grave e sintomas de atrofia vulvovaginal (ver Tabela 6). Apenas um produto vaginal
(Femring) proporciona doses sistmicas e, portanto, est aprovado para sintomas vasomotores. Nenhum produto vaginal
est aprovado para tratar a osteoporose. Um produto vaginal (creme vaginal Premarin) est aprovado para o tratamento
de relao sexual dolorosa.
Os tipos mais comuns de produtos de estrognio utilizados em preparaes sob prescrio so os seguintes.
Estrognios conjugados. A maioria dos estudos clnicos usaram ECs (anteriormente chamados de estrognios equinos
conjugados). Como resultado, sabe-se mais sobre a sua eficcia e segurana do que sobre qualquer outro produto de
estrognio. Embora o Premarin tenha sido comercializado no mercado dos EUA por mais de 6 anos, nenhum equivalente
genrico foi aprovado pelo governo at o momento.
A dose oral padro do EC de 0,62 mg por dia, com base em estudos de proteo ssea32. Estudos demonstraram que
muitas mulheres recebem benefcio substancial de doses mais baixas (0,4 mg ou 0,3 mg/dia)33, embora algumas
mulheres necessitam de doses mais elevadas para o alvio dos sintomas e preveno da osteoporose.
Em um seguimento de 10,7 anos com os sobreviventes do brao de TE do estudo, uma diminuio do risco de cncer de
mama foi observada em usurias de EC comparadas com usurias de placebo, e houve mais benefcios de sade em geral
nas mulheres mais jovens33a.
Estrognios conjugados sintticos. Dois tipos de misturas de EC sintticos (ECS) esto disponveis, os dois na forma de
comprimidos por via oral -- ECS-A (com 9 estrognios) e ECS-B (com 10 estrognios). O ECS-A disponvel nos Estados
Unidos o Cenestin (Congest, C.E.S. e PMS-Conjugated no Canad). O ECS-B o Enjuvia, disponvel nos Estados Unidos,
mas no no Canad. O governo no considera o Cenestin ou o Enjuvia como equivalentes genricos do Premarin, embora o
Enjuvia contenha os 10 principais estrognios includos no Premarin. No Canad, o C.E.S. foi aprovado como um
equivalente genrico do Premarin desde 1963, embora pelo menos um estudo mostre que ele no bioequivalente.
Nenhum produto de EC sinttico est aprovado pelo governo para a osteoporose.
Estradiol. Inicialmente, o 17beta-estradiol (ou simplesmente "estradiol") poderia ser administrado apenas por meio de
injeo porque no era absorvido a partir do trato gastrointestinal. Depois do desenvolvimento da micronizao, um
408
produto oral (Estrace) comeou a ser comercializado; vrios genricos orais tambm esto disponveis. Porteriormente,
os sistemas de liberao transdrmica de estradiol foram desenvolvidos; primeiro, o adesivo de reservatrio (Estraderm),
seguido pelos adesivos matriz (Alora, Climara, Esclim, Estradot, Fempatch, Menostar, Oesclim, Vivelle, Vivelle-Dot), que
oferecem vrios adesivos. Alguns gis transdrmicos (Divigel, Estrogel, Elestrin), um spray transdrmico (Evamist) e uma
emulso tpica de hemihidrato de estradiol (Estrasorb) so opes mais recentes. As formas vaginais do estradiol
tambm esto disponveis (Creme Vaginal Estrace, Anel vaginal Estring), bem como o anel vaginal de acetato de estradiol
(Femring), que exerce efeitos sistmicos, e o comprimido vaginal de hemihidrato de estradiol (Vagifem). O valerato de
estradiol amplamente utilizado na Europa, mas nos Estados Unidos, est disponvel apenas em uma formulao
injetvel (Delestrogen) no utilizada para TH na menopausa (no disponvel no Canad). O estradiol tambm usado em
produtos de TEP. O estradiol o estrognio mais utilizado na Europa. estrognio disponvel comercialmente nas
formulaes aprovadas pelo governo que podem ser consideradas bioidnticas. Assim como acontece com doses mais
baixas de EC, numerosos estudos utilizaram doses mais baixas de estradiol por via oral e transdrmica para o tratamento
de sintomas vasomotores e para a preveno da perda ssea. Doses ultrabaixas de 0,2 mg/dia de 17beta-estradiol34
micronizado oral e de 0,014 mg/dia de 17beta-estradiol3 transdrmico tambm aumentaram significativamente a DMO
da coluna e do quadril em comparao com o placebo.
Uma dose ultrabaixa de 0,014 mg/dia de 17beta-estradiol transdrmico tambm demonstrou ser significativamente mais
eficaz do que o placebo na reduo da frequncia e da gravidade dos fogachos moderados e graves, apoiando o conceito
de utilizar a menor dose eficaz de estrognio36,37.
Estrognios esterificados. Os estrognios esterificados (Menest nos Estados Unidos; Neo-Estrone no Canad) so
produtos orais de misturas de estrognio sinttico que contm 7 % a 8 % de sulfato de estrona de sdio. No so
indicados para a osteoporose.
O Estratab, outro produto de estrognios esterificados, foi retirado do mercado norte-americano.
Estropipato. Anteriormente chamado de sulfato de estrona piperazina, uma forma oral do sulfato de estrona que foi
solubilizado e estabilizado pela piperazina. comercializado como Ogen (no Canad, no estando mais disponvel nos
Estados Unidos) e Ortho-Est (nos Estados Unidos, mas no no Canad), assim como em formulaes genricas. O Ogen
est aprovado para a preveno da osteoporose na ps-menopausa.
Etinilestradiol. Esse esteride sinttico amplamente utilizado em contraceptivos combinados. Tambm est disponvel
em um produto de TEP oral (Femhrt, nos Estados Unidos, femHRT no Canad). O Estinyl, um produto de etinilestradiol, j
no est disponvel nos Estados Unidos ou no Canad.
s vezes, um produto de estrognio descrito como um "hormnio natural." A palavra natural um termo de marketing
utilizado em muitas indstrias, inclusive de alimentos, em uma tentativa de indicar que o produto mais seguro do que
outro produto. Algumas vezes, o termo usado para descrever um estrognio de origem vegetal. No h evidncias de que
os chamados produtos naturais de estrognio tenham uma eficcia ou um perfil de segurana diferente do outros
hormnios38,39.
409
A medio da potncia do estrognio representa um desafio, j que os estrognios variam em sua equivalncia de dose e
seus efeitos sobre vrios tecidos-alvo. 1,0 mg de estradiol micronizado oral equivalente a 0,62 mg de EC no que diz
respeito aos efeitos sobre a funo heptica, enquanto que 0, mg via oral de estradiol micronizado produz mudanas na
densidade ssea equivalente a 0,62 mg de EC. (Veja a Tabela 7 para uma aproximao de equivalncia.) Muitos poucos
ensaios clnicos de comparao direta compararam estrognios diferentes. Os mdicos tendem a ver os produtos de
estrognio como equivalentes em uma base dose a dose, embora os dados no suportem essa hiptese; as vias
metablicas e os efeitos colaterais podem variar em geral e de mulher para mulher. Como a maioria dos medicamentos, a
TH deve ser sempre adaptada ao indivduo.
Vias de administrao. Para a terapia relacionada menopausa, o estrognio pode ser administrado por via oral,
transdrmica, tpica ou vaginal. As preparaes intramusculares no so recomendadas para o tratamento da
menopausa, porque os nveis sricos de estrognio associados a injees aumentam at nveis muito elevados aps a
administrao.
Administrao oral. A TE oral continua sendo a formulao mais amplamente utilizada na Amrica do Norte. Com todos os
produtos de estrognio oral, a estrona ser o estrognio predominante na circulao, devido captao de primeira
passagem e ao metabolismo no trato GI e no fgado.
Tabela 7.
Doses de estrognio equivalentes aproximadas para uso na ps-menopausa
Oral
0,62 mg
Estrognios conjugados sintticos
0,62 mg
Estrognios esterificados
0,62 mg
Estropipato (0,7 mg)
0,62 mg
Etinilestradiol
0,00 -0,01 mg
17beta-estradiol
1,0 mg
Transdrmico/tpico
Adesivo de estradiol
0,0 mg
Gel de estradiol
1, mg/2 doses calibradas
0,312 mg
17beta-estradiol
0, mg
Vaginal
O efeito heptico com a TE oral resulta em maior estimulao de certas protenas em comparao com a terapia
transdrmica, incluindo lipoprotenas, como colesterol de lipoprotena de alta densidade (HDL-C). O estrognio oral
tambm est associado a um aumento de cerca de 2 % nos triglicerdeos, aumentando o risco de pancreatite em
mulheres que j tm hipertrigliceridemia. A TE oral estimula as globulinas hepticas, os fatores de coagulao e alguns
marcadores inflamatrios, como a protena C-reativa e a MMP-9, com implicaes para a coronariopatia40. Tambm pode
haver diferenas no metabolismo da glicose-insulina, mas esses dados esto menos claros. Outros importantes
marcadores inflamatrios, como a E-selectina, diminuem com os dois modos de administrao. O ensaio clnico
multicntrico caso-controle Risco de Tromboembolismo e Estrognio sugeriu que a TE oral, mas no a TE transdrmica,
410
est associada a um aumento do TEV41,42. A TH oral, mas no a TH transdrmica de baixa dose, aumentou o risco de AVC
em um43 estudo observacional caso-controle aninhado. H uma escassez de dados de ECR sobre a segurana da TE
transdrmica em comparao com a TE oral para esses desfechos.
A terapia de estrognio oral e a terapia de andrognio oral combinada afetam os nveis de hormnios sexuais endgenos,
como testosterona, SHBG, dehidroepiandrosterona e androstenediona. O estrognio oral exgeno isolado aumenta a
SHBG e diminui a testosterona livre. O tratamento com estrognio-andrognio oral combinado tem o efeito oposto,
reduzindo os nveis de SHBG, mas aumentando um pouco a testosterona livre. (Veja abaixo mais informaes sobre
terapia com andrognio.)
Administrao transdrmica/tpica. O estrognio administrado dessa forma pode ser prescrito em doses menores do que
por administrao oral, porque essas vias no so dependentes da absoro pelo trato GI ou sujeitas a metabolismo
heptico de primeira passagem. H uma variao na absoro entre os estrognios transdrmicos e tpicos, dependendo
de como os adesivos so aplicados e do veculo carreador.
Em contraste TE oral, as administraes transdrmica e tpica de estrognios tm a vantagem de no aumentar os

triglicerdeos, mas a desvantagem de no aumentar o HDL-C. Devido a uma menor exposio heptica, as TEs
transdrmica e tpica podem ter menos efeitos adversos sobre a doena da vescula biliar e os fatores de coagulao.
As TEs transdrmica e tpica esto associadas a nveis sricos relativamente estveis, ao contrrio dos nveis sricos
flutuantes observados com o estrognio oral. Assim, quando o monitoramento dos nveis de estrognio for necessrio, a
TE transdrmica ou tpica uma escolha melhor do que a TE oral. Esses mtodos de administrao tambm podem
resultar na diminuio das enxaquecas em comparao com a TE oral.
O Estraderm foi o primeiro adesivo transdrmico aprovado para uso nos Estados Unidos e no Canad; ele administrava
estradiol a partir de um adesivo de reservatrio. Outros adesivos transdrmicos esto disponveis atualmente, cada um
deles libera estradiol de um adesivo matriz. Os adesivos diferem entre as opes de produtos. Alm disso, existem gis
transdrmicos, sprays transdrmicos e emulses tpicas disponveis. Os produtos na forma de spray, gel e emulso tm
vantagem sobre os adesivos na medida em que so menos propensos a causar irritao da pele, mas os produtos em gel e
emulso tm a desvantagem de que o contato direto com a pele num perodo de 2 horas aps a aplicao pode causar a
transferncia de pequenas quantidades de estradiol. Alm disso, a aplicao de protetor solar pouco antes de aplicar
produtos transdrmicos e tpicos pode aumentar substancialmente a exposio ao estradiol. Quando o protetor solar for
aplicado antes do uso do spray, no h nenhuma mudana significativa na absoro do ou exposio ao estradiol. A
utilizao de protetor solar sobre a mesma rea aps a aplicao de estradiol transdrmico tanto aumentou quanto
diminuiu a absoro de estradiol. Os produtos de TE transdrmica e tpica so listados na Tabela 4.
Administrao vaginal. Existem vrias maneiras diferentes de administrar estrognio por via vaginal: cremes, anis e
comprimidos (ver Tabela ). O creme vaginal de estrognio est disponvel h dcadas, os produtos em forma de
comprimidos e anis so mais recentes. As pequenas quantidades de estrognio administradas localmente so eficazes
para o tratamento da atrofia vaginal (ver Captulo 4 para mais informaes sobre a atrofia vaginal). As especificaes para
produtos vaginais de estrognio, muitas vezes, incluem as mesmas advertncias, contraindicaes e efeitos colaterais que
411
as especificaes de produtos de estrognio sistmico, apesar do fato de que baixas doses de TE vaginal no costumam
resultar em nveis de estrognio sistmico significativos44,4 .
Exceto pelo anel vaginal de acetato de estradiol (Femring), os estrognios vaginais no so utilizados para efeitos
sistmicos (por exemplo, fogachos), embora os aumentos nos nveis sricos de estradiol causados pelo uso de creme,
comprimidos e anis vaginais de estrognio sejam documentados em uma reviso Cochrane4 . Nessa reviso, os nveis de
estradiol estavam todos dentro da faixa da ps-menopausa, mas variaram de acordo com a dose do produto. As mulheres
podem observar sensibilidade da mama ao iniciar o tratamento, sugerindo baixos nveis de absoro sistmica; ajustes
das doses podem ser necessrios. Nenhuma diferena significativa entre os eventos adversos foi relatada nessa reviso
entre os diferentes mtodos de administrao vaginal. Para mais detalhes sobre os estrognios vaginais para alvio local e
reverso da atrofia vaginal, consulte o Captulo 4 e a declarao da NAMS sobre estrognio vaginal44.
A adio de um progestognio a uma TE vaginal de baixa dose no recomendada normalmente. No entanto, recomendase o uso de um progestognio com o Femring ou doses mais elevadas de outra TE vaginal, devido ao aumento do risco de
cncer de endomtrio.
As necessidades individuais e as preferncias de cada mulher devem ser os fatores principais na determinao da via de
administrao de estrognio. Em algumas mulheres, fatores mdicos podem determinar a via (por exemplo,
administrao vaginal para tratar atrofia vaginal ou administrao transdrmica para mulheres com
hipertrigliceridemia). Outros fatores incluem custo e cobertura do plano de sade.
Terapia com progestognio. A terapia com progestognio pode ser uma opo para o tratamento de fogachos e outras
condies das mulheres na menopausa e depois disso, mas a sua principal utilizao no tratamento da menopausa
reduzir o risco de cncer de endomtrio associado a estrognio isolado46. (Consulte o Captulo 4 para obter mais
informaes sobre fogachos e o Captulo para mais informaes sobre cncer de endomtrio).
Terminologia. O termo progestognio refere-se a uma vasta gama de hormnios com as propriedades da progesterona
esteroide natural. O progestognio inclui tanto a progesterona quanto os compostos progestacionais sintticos
denominados de progestognios.
Progesterona. A progesterona hormnio esteroide produzido pelo ovrio aps a ovulao e pela placenta durante a
gravidez. A progesterona exgena um composto idntico progesterona endgena. A progesterona exgena pode ser
sintetizada em laboratrio para uso teraputico e est disponvel como progesterona na Farmacopeia dos Estados Unidos
(USP, sigla em ingls) (isto , satisfaz as especificaes da USP). Avanos relativamente recentes permitiram que cristais
de progesterona fossem micronizados, o que resulta em melhor absoro oral. O Prometrium a nica progesterona
bioidntica aprovada pelo FDA. Antes da micronizao, a rpida inativao e fraca biodisponibilidade da progesterona
administrada por via oral levou ao desenvolvimento dos progestognios na dcada de 19 0.
Progestognio. Os progestognios so produtos sintticos que possuem atividade semelhante da progesterona, mas que
no so idnticos progesterona produzida no corpo humano. Os progestognios podem ser classificados como os
produtos que mais se assemelham em termos de estrutura qumica progesterona ou testosterona (tambm
412
denominadas de derivados da 19-nortestosterona).
Os progestognios estruturalmente relacionadas progesterona so ainda classificados em dois grupos:

Derivados de pregnano (acetilado): acetato de medroxiprogesterona (MPA), acetato de megestrol, acetato de
ciproterona, acetato de clormadinona; e derivados de pregnano (nonacetilado): didrogesterona, medrogestona
Derivados de 9-norpregnano (acetilado): nomegestrol, nestorona; e derivados de 9-norpregnano (nonacetilado):
demegestona, trimegestona, promegestona
Os progestognios estruturalmente relacionadas com a testosterona tambm so classificadas em dois grupos:

Etiniladas, que incluem estranos: noretindrona (NET) (tambm chamada de noretisterona), acetato de noretindrona
(NETA), noretinodrel, linestrenol, diacetato de etinodiol; e 18-etilgonanos: levonorgestrel (LNG), norgestrel,
desogestrel, gestodeno, norgestimato
Nonetiniladas: dienogeste, drospirenona
Os progestognios obtidos a partir da diosgenina, um precursor derivado de plantas (encontrado na soja e no inhame
selvagem), no devero ser referidas como "naturais", porque elas sofrem reaes qumicas mltiplas durante a sntese
em laboratrio. O inhame selvagem adicionado a um creme no tem atividade de progesterona.
Modo de ao. Nos humanos, duas protenas receptoras de progestognio (PR), PR-alfa e PR-beta, foram identificadas.
No est claro se as terapias com progestognio disponveis preferencialmente se ligam PR-alfa ou PR-beta. As aes
primrias do progestognio foram caracterizadas mais detalhadamente no tero. Nesse tecido-alvo, o progestognio
funciona principalmente como um antiestrognio, diminuindo o nmero de ERs nucleares, muito provavelmente atravs
de regulao negativa sobre os ERs. No endomtrio, o progestognio aumenta a atividade da 17beta-hidroxiesteroide
desidrogenase, resultando na converso de estradiol em estrona, um estrognio biologicamente mais fraco. Essas
mudanas resultam em menos estimulao endometrial induzida por estrognios.
Progestognios comercializados. Uma grande variedade de tipos de progestognio, modos de administrao e regimes de
dosagem esto disponveis (ver Tabela 8), cada um deles tendo efeitos colaterais distintos, bem como aes diferentes no
endomtrio e em outros sistemas de rgos. Muitos poucos ensaios clnicos avaliaram as potncias relativas dos
progestognios.
Todas as formulaes de progestognio aprovadas pelo governo oferecem proteo endometrial se a dose e a durao
forem adequadas. Os produtos de TEP combinada esto disponveis; embora sejam convenientes e muitas mulheres
prefiram tomar uma plula ou usar um adesivo, esses produtos reduzem a flexibilidade da dosagem. Todos os produtos de
TEP combinada dos Estados Unidos e do Canad so aprovados pelo governo para uso na ps-menopausa (Tabela 6) e
incluem proteo do endomtrio.
Entre os progestognios listados na Tabela 8, o composto mais estruturalmente relacionado progesterona bioidntica
o Prometrium. De um modo geral, os progestognios estruturalmente relacionadas testosterona so mais potentes do
que aquelas relacionadas progesterona e ao MPA.
413
Tabela 8.
Progestognios utilizados para TEP nos Estados Unidos e no Canad
Composio
Nome do Produto
Dosagem/dia
Provera,
2, ; ; 10 mg
Comprimido oral: progestognio

Acetato de medroxiprogesterona
vrios genricos
Noretindrona
Micronor,
0,3 mg
Nor-QD,*
vrios genricos
Acetato de noretindrona
Aygestin,*
mg
vrios genricos
Acetato de megestrol
Megace,
20*; 40 mg,
vrios genricos
suspenso de 40 mg
Prometrium
100; 200* mg
Mirena
20 g/dia taxa de liberao aprox.
Cpsula oral: progesterona

Progesterona micronizada
(em leo de amendoim)
Sistema intrauterino: progestognio
Levonorgestrel
(SIU de 2 mg com anos de uso)

Gel vaginal: progesterona
Progesterona
Crinone
4 - ou 90-mg
4%*; 8%
aplicador

No aprovado pelo FDA para terapia hormonal da menopausa.
Aprovao do governo para produtos de progestognio em oposio TE na menopausa relativamente recente, embora
os progestognios venham sendo usados para essa indicao no aprovada por dcadas. A formulao de progestognio
mais comumente utilizada para proteo do endomtrio entre as mulheres estadunidenses o MPA de progestognio
oral, tanto isolado (Provera, genricos) quanto em combinao com EC (Prempro, Premphase nos Estados Unidos;
Premplus no Canad). Tambm o progestognio mais amplamente estudado para uso na ps-menopausa. Outros
progestognios so combinadas com outros estrognios em vrios produtos de TEP oral e transdrmica. Baixas doses de
progestognios transdrmicos devem ter vantagens metablicas sobre doses mais elevadas de terapia oral porque evitam
o efeito heptico de primeira passagem; no entanto, os dados sobre isso so limitados.
414
Dados empricos e resultados de Ensaio Clnico de Interveno com Estrognio/Progestognio na Ps-menopausa

(Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions - PEPI)47 sugerem que as mulheres que tm efeitos colaterais
desagradveis, especialmente alteraes de humor, com um progestognio sinttico, por vezes, respondem mais
favoravelmente progesterona. Antes da dcada de 1990, as mulheres da Amrica do Norte que procuravam produtos de
progesterona tinham que usar formulaes manipuladas personalizadas. O Prometrium, uma cpsula oral contendo
progesterona micronizada, foi aprovado primeiro no Canad e, em seguida, pelo governo dos EUA. No entanto, o
Prometrium nunca deve ser usado por uma mulher alrgica a amendoim, j que o princpio ativo suspenso em leo de
amendoim. Alm disso, uma pequena porcentagem de mulheres podem ter tonturas ou sonolncia extrema durante a
terapia inicial; portanto, devem ter cuidado ao dirigir ou operar mquinas. A administrao noite aconselhada.
As formulaes de progesterona micronizada (por exemplo, creme, loo, gel, cpsula oral, supositrios) tambm esto
disponveis por meio de prescrio em farmcias de manipulao personalizada. (Veja abaixo mais informaes sobre os
hormnios manipulados.)
importante notar que o creme de uso tpico ou as preparaes de gel com progesterona, obtidos tanto sob venda livre
ou em farmcias de manipulao a a partir de receita mdica, no podem exercer uma atividade suficiente para proteger o
endomtrio do estrognio isolado. Esses produtos no devem ser utilizados para esse fim at que doses teraputicas
ideais para as vrias formulaes sejam estabelecidas. (Para saber mais sobre a progesterona tpica, veja abaixo.)
Como a administrao vaginal em doses tpicas evita efeitos sistmicos, a progesterona vaginal uma opo atraente. O
gel vaginal bioadesivo contendo 4% ou 8% de progesterona micronizada proporciona liberao sustentada e controlada
de progesterona no tecido vaginal. Em um ensaio clnico que usou a administrao cclica do gel, no se observou
hiperplasia aps 3 meses48. Esse produto comercializado como Prochieve 4% e 8% e Crinone 4% e 8%. Um implante
vaginal de 100 mg de progesterona (Endometrin) foi aprovado para apoio da fase ltea para tecnologia de reproduo
assistida, mas no foi aprovado para TEP; porm alguns mdicos usam esse implante em indicao no aprovada para o
progestognio vaginal.
O uso de um sistema intrauterino (SIU) de liberao de progestognio para proteger o endomtrio interessante, porque
oferece progestognio na concentrao mais elevada precisamente onde necessria. O Mirena, o nico SIU contendo
progestognio disponvel nos Estados Unidos e no Canad, no aprovada pelo governo para proteo do endomtrio,
embora existam pequenos estudos sugerindo sua eficcia. H alguma absoro sistmica de levonorgestrel com o Mirena.
A sua dose relativamente baixa (20 g/dia) e sua vida til de
anos o tornam uma alternativa atraente para mulheres na
perimenopausa. O SIU de progesterona, o Progestasert, no est mais no mercado norte-americano. (Consulte o texto
acima para saber mais sobre contraceptivos.)
Terapia estroprogestagnica. Muitos regimes so usados ao se prescreve TEP, e a terminologia descritiva muitas
vezes inconsistente. O objetivo clnico desses regimes de TEP oferecer proteo uterina, manter os benefcios do
estrognio e minimizar os efeitos colaterais (particularmente sangramento uterino, o que irritante para muitas
mulheres e, muitas vezes, reduz a adeso), embora no haja consenso sobre a forma de alcanar esse objetivo. Os regimes
podem ser classificados nos seguintes tipos: cclico, combinado-cclico, sequencial cclico-contnuo, ciclo-longo cclico
contnuo, combinado-contnuo e combinado-intermitente (ver Tabela 9). (Para os nomes de regimes hifenizados, as
41
primeiras e segundas palavras referem-se aos componentes de estrognio e progestognio, respectivamente.)
Tabela 9.
Terminologia definidora dos tipos de regimes de TEP71
Regime
Estrognio
Progestognio
Cclico
Dias 1-2
ltimos 10-14 dias de ciclo de TE
Combinado-cclico
Dias 1-2
Dias 1-2
Cclico-contnuo (sequencial)
Dirio
10-14 dias a cada ms
Cclico-contnuo (sequencial) de ciclo-longo
Dirio
14 dias a cada 2-6 ms
Combinado-contnuo
Dirio
Dirio
Combinado-intermitente (progesterona pulsada;
Dirio
Ciclos repetidos de 3 dias com
pulsado-contnuo)
hormnio, 3 dias sem hormnio
TEP cclica. Em um dos mais antigos regimes de TEP, o estrognio tomado a partir do dia 1 at o dia 2 do ms com o
progestognio sendo adicionado nos ltimos 10 a 14 dias. Isso permite um intervalo livre de hormnio de 3 a 6 dias e foi
concebido para mimetizar o ciclo ovulatrio normal de pr-menopausa. A terapia com progestognio deve ser usada
durante 10 dias ou mais para proporcionar proteo do endomtrio. Esse regime perdeu popularidade por causa da alta
taxa de sangramento de privao (80% das mulheres) e pela ocorrncia frequente de sintomas vasomotores durante o
intervalo sem hormnio.
TEP combinada-cclica. Para esse regime, o estrognio combinada com um progestognio nos dias 1 a 2 , seguido de
um intervalo sem hormnio de aproximadamente dias. Esse regime proporciona uma baixa taxa de sangramento
uterino e uma elevada taxa de tolerabilidade em estudos utilizando progesterona micronizada oral. Esse mtodo tambm
perdeu popularidade.
TEP (sequencial) cclica-contnua. Nesse regime, o estrognio usado todos os dias com progestognio adicionado
ciclicamente por 10 a 14 dias durante cada ms. O Premphase, produto de TEP combinada oral, utiliza um regime
sequencial de estrognio durante 14 dias, seguido de estrognio e progestognio por 14 dias, semelhante aos
contraceptivos orais. Em um regime cclico-contnuo tpico, o progestognio iniciado no 1 ou 1 dia do ms. O incio
no primeiro dia do ms facilita, para algumas mulheres, o controle do seu sangramento uterina, j que o dia do ciclo
corresponde ao dia do ms.
O sangramento uterino ocorre em cerca de 80% das mulheres quando o progestognio retirado, embora, por vezes,
inicie 1 ou 2 dias mais cedo, dependendo da dose e do tipo de progestognio usado. A principal vantagem do regime
cclico-contnuo em comparao com a TEP cclica a ausncia de um perodo de livre de estrognio durante o qual os
sintomas vasomotores podem recorrer.
TEP de ciclo-longo (sequencial) cclica-contnua. Para diminuir a exposio ao progestognio e a incidncia de

sangramento uterino, um regime modificado de TEP cclica-contnua de estrognio dirio com progestognio cclico (por
416
exemplo, 10 mg/dia de MPA por 14 dias/ms) adicionado a cada 2 a 6 meses foi avaliado. Embora esse esquema reduza o
nmero de episdios de sangramento de privao, ele resultou em episdios de sangramento mais intenso e mais longo.
O efeito sobre a proteo endometrial est indeterminado. Dois estudos no encontraram evidncias de hiperplasia
endometrial aps 1 ano em mulheres que usaram estrognio na dose padro (0,62 mg/dia de EC) ou meia dose padro
(0,3 mg/dia de EC) com MPA administrado trimestralmente ou a cada 6 meses49, 0. No entanto, o Estudo Escandinavo de
Ciclo Longo, que utilizou 2 mg/dia de 17beta-estradiol (duas vezes a dose padro) com um progestognio administrado
trimestralmente, foi interrompido aps 3 dos anos programados devido a um aumento da incidncia de hiperplasia em
comparao com um regime de progestognio mensal 1. At que mais dados estejam disponveis, o regime de ciclo-longo
(sequencial) cclico-contnuo no recomendado como terapia padro ao se usar doses padro de estrognio (0,62 mg
de EC/dia ou 0,1 mg/dia de estradiol micronizado). Se for prescrito, o monitoramento endometrial obrigatrio. Alguns
mdicos utilizam o alto valor preditivo negativo de um eco endometrial distinto fino ao ultrassom transvaginal em
mulheres que desejam seguir esse regime. Muitos mdicos esto usando esse esquema com estrognios de baixa ou
ultrabaixa dose, mas uma monitorizao cuidadosa do endomtrio aconselhada.
TEP combinada-contnua. Esses regimes foram desenvolvidas para tratar o sangramento uterino de privao, o que
incmodo para as mulheres e um dos principais motivos para a interrupo da TEP. Nesse regime, a mulher usa
estrognio e progesterona todos os dias. Dentro de alguns meses, o endomtrio pode se tornar atrfico, e ocorre
amenorreia.
As taxas de hiperplasia endometrial so baixas, geralmente inferior a 1% nas mulheres que utilizam as preparaes de
TEP combinada-contnuo comercializadas atualmente, com base em estudos de curto prazo (geralmente no mais do que
1 ano). Tais estudos no so considerados longos o suficiente para avaliar o risco de cncer de endomtrio. O regime
combinado-contnuo tem sido o esquema predominante utilizado na Amrica do Norte.
TEP combinada-intermitente. Esse regime (tambm chamado de TEP pulsada-contnua ou progestognio-pulsado) usa
estrognio diariamente, com a dose de progestognio administrada de forma intermitente em ciclos de 3 dias com e 3
dias sem, o que repetido sem interrupo. Esse regime, adotado por apenas um produto (Prefest), foi desenvolvido para
reduzir a incidncia de sangramento uterino, evitando a regulao descendente de PRs, que o progestognio contnuo
pode produzir, um mecanismo que teoricamente no pode proteger totalmente o endomtrio. Ao interromper o
progestognio durante 3 de cada 6 ou 7 dias, a regulao ascendente de PRs ocorre intermitentemente 2.
Em ensaios clnicos, os regimes pulsados demonstraram taxas de amenorreia de 80% aps 1 ano com perfis favorveis de
segurana para hiperplasia endometrial. No entanto, quase todos os estudos prospectivos desse regime tiveram apenas 1
ano de durao. A vigilncia a longo prazo dos efeitos endometriais ser necessria para determinar a eficcia e a
segurana de forma mais completa.
Objetivo clnico da TEP. O objetivo clnico do progestognio na TEP o de proporcionar proteo endometrial, mantendo
os benefcios do estrognio e minimizando os efeitos indesejveis induzidos pelo progestognio, bem como minimizando
a exposio ao progestognio. As pesquisas so insuficientes para recomendar um regime em detrimento de outro39.
417
Para as mulheres na ps-menopausa em uso de TE sistmica, o acrscimo da terapia com progestognio TE reduz o
risco de cncer de endomtrio induzido por TE ao nvel encontrado em mulheres que no tomam hormnios. Os dados do
ensaio clnico PEPI 3 mostraram que as mulheres que tomaram TE isolada durante o estudo de 3 anos apresentaram um
risco significativamente aumentado de hiperplasia (34%), enquanto que aquelas que receberam TEP tiveram um risco de
apenas 1%. Uma reviso Cochrane de 2004 4 relatou que a adio de progestognio oral TE, administrada sob a forma
cclica-contnua ou combinada-contnua, est associada a taxas reduzidas de hiperplasia. Tambm se demonstrou que a
progesterona cclica adicionada TE inibe o desenvolvimento de hiperplasia endometrial. No ensaio clnico PEPI, a
combinao de EC (0,62 mg/dia) com progesterona (200 mg/dia por 12 dias/ms), ao longo de 3 anos de seguimento,
no produziu um aumento da hiperplasia endometrial em comparao com o placebo. O progestognio no elimina o
risco de cncer de endomtrio porque existe um risco independente da utilizao de hormnio.
Tem sido sugerido que a TEP combinada-contnua pode no ser to protetora quanto a TEP cclica-contnua, citando a
possibilidade de que alguma acumulao do endomtrio possa no ser expelida e que o progestognio possa apresentar
regulao descendente completa dos PRs, reduzindo assim a proteo do endomtrio. No entanto, estudos
epidemiolgicos de TEP combinada-contnua no indicam risco aumentado e podem at sugerir alguma proteo
adicional contra o cncer de endomtrio . De fato, um estudo de coorte da Finlndia com mais de 200.000 mulheres
comparou o risco de cncer de endomtrio em usurias de TH por pelo menos 6 meses com o risco da populao em
geral 6. O uso da TEP combinada-contnua durante pelo menos 3 anos foi associado a uma reduo de 76% no cncer de
endomtrio. O uso da TEP sequencial durante pelo menos anos foi associado a diferentes graus de risco aumentado,
dependendo do perodo de tempo utilizado.
Estudos tm oferecido dados sobre a dose necessria e a durao do curso de progestognio contra o risco de hiperplasia
endometrial e adenocarcinoma induzido por estrognio (ver Tabela 10). Um dispositivo intrauterino contendo
progestognio e um gel vaginal de progesterona oferecem outras opes possveis para a proteo endometrial, embora
no existam dados de eficcia a longo prazo nem a aprovao pelo FDA em termos de proteo contra o cncer de
endomtrio 7.
Tabela 10.
Requisitos de dosagem mnima de progestognio para proteo endometrial com dosagem padro
de estrognio*
TEP cclica-contnua
(Dirio, 12-14 dia/ms)
Comprimidos orais
Acetato de Medroxiprogesterona
mg
TEP combinada-contnua
(Dirio)
2, mg
Noretindrona
0,3 -0,7 mg
0,3 mg
Acetato de noretindrona
2, mg
0, -1 mg
Progesterona micronizada
Sistema intrauterino
200 mg
100 mg
Levonorgestrel
Vaginal
Gel de progesterona
20 g/dia
4 mg
4 mg
* 0,62 mg de EC, 1 mg de estradiol oral, 0,0 mg adesivo, ou o equivalente
418
Uso de TEP deve ser limitado menor dose eficaz e ao menor perodo de tempo consistente com os objetivos, os
benefcios e os riscos do tratamento para cada mulher. A vigilncia a longo prazo pode ser necessria, mesmo em
mulheres que recebem doses adequadas de progestognio.
Sangramento uterino com TEP. Muitas mulheres na ps-menopausa no gostam de ter episdios de sangramento
uterino. Vrios regimes foram desenvolvidos para diminuir ou eliminar o sangramento.
A maioria dos estudos sobre a administrao cclica de progestognio tm demonstrado uma elevada porcentagem de
sangramento regular uterino de privao em mulheres com um endomtrio secretrio normal. O padro de sangramento
um indicador menos confivel de segurana endometrial quando regimes combinados-contnuos so utilizados.
Terminologia de sangramento uterino

Sangramento uterino de privao: sangramento previsvel que geralmente resulta da cessao (ou retirada) do uso
de progestognio.
Sangramento uterino disfuncional: sangramento irregular e imprevisvel associado a regimes com progestognio
contnuo.
O sangramento uterino disfuncional foi observado em 40% das mulheres em um regime combinado-contnuo durante os
primeiros 3 a 6 meses. A probabilidade de alcanar amenorreia maior se a TEP for iniciada 12 meses ou mais aps a
menopausa; mulheres que entraram na ps-menopausa recentemente apresentam sangramento disfuncional. Devido a
essa observao, alguns mdicos comeam com um regime cclico por 1 ano e depois mudam para a TEP combinada
contnua. A maioria das mulheres (7 %-89%) que comeam com a terapia combinada contnua desenvolvem amenorreia
em 12 meses. No entanto, o sangramento irregular pode persistir de forma intermitente por meses ou anos. O
sangramento disfuncional persistente com TEP combinada-contnua pode exigir a mudana para outro regime.
Um estudo que comparou dois regimes combinados contnuos 0,62 mg/dia de EC mais 2, mg/dia de MPA e 1 mg/dia
de 17beta-estradiol mais 0, mg/dia de NETA observou que em 3 meses, 71,4% das usurias de estradiol-NETA
tiveram amenorreia em comparao com 40,0% das usurias de EC-MPA, mas ao fim de 6 meses, as diferenas no foram
estatisticamente significativas 8. Esse estudo confirmou outros achados de que as mulheres que entraram na psmenopausa recentemente (1-2 anos da ltima menstruao) apresentaram mais sangramento do que as mulheres que
estavam h mais de trs anos na ps-menopausa.
O tratamento com um dos derivados de 19-nortestosterona (por exemplo, NET, NETA, LNG, norgestimato) ou
progesterona micronizada oral tende a produzir menos sangramento uterino disfuncional durante os primeiros meses de
uso.
Entre as mulheres que utilizam TEP por mais de 2 anos, aquelas que fazem uso de um regime combinado-contnuo tm
uma taxa de sangramento uterino disfuncional mais baixa e menos bipsias de endomtrio do que aquelas que usam o
regime cclico. Esses achados confirmam outros estudos que mostram diminuio do sangramento uterino disfuncional ao
longo do tempo em mulheres que usam o regime combinado-contnuo.
419
O uso de um SIU liberador de progestognio resulta em menos sangramento do que as terapias orais 9.
Efeitos extrauterinos dos progestognios. Os progestognios apresentam efeitos sobre outros sistemas de rgos alm
do endomtrio. Esses efeitos variam dependendo do tipo, da dose, da via de administrao e d regime TEP do
progestognio.
Nenhum regime de TEP (ou TE) deve ser iniciado para a preveno primria ou secundria de DCV, com base em ensaios
clnicos (principalmente o Womens Health Initiative - WHI e o Estudo sobre Corao e Reposio
Estrognio/Progestognio [Heart and Estrogen/progestin Replacement Study - HERS])60,61 que relatam riscos
significativamente aumentados com o uso da TEP. No entanto, alguns estudos observacionais demonstraram que a TE tem
efeitos benficos sobre aterosclerose, vasodilatao, lipdios plasmticos, resposta arterial a leso e sensibilidade
insulina. A adio de alguns progestognios pode diminuir esses efeitos benficos, mas geralmente no os elimina. Todos
os progestognios anulam o efeito benfico do estrognio sobre o fluxo sanguneo. A seleo de um progestognio
metabolicamente neutro para a TEP, como a progesterona micronizada ou o norgestimato, recomendada para manter os
altos nveis plasmticos de HDL-C. Em estudos com animais, os progestognios com uma maior potncia andrognica
reduzem mais os efeitos benficos do estrognio sobre a vasodilatao; a progesterona e os derivados de 19-norpregnano
tm um efeito adverso menor. Esses parmetros benficos no compensam a falta geral de benefcios referentes DCV
relatada em ensaios clnicos randomizados (ECRs). (Consulte o Captulo para obter mais informaes sobre doena
cardiovascular.)
Para as mulheres com diabetes melito (DM) tipo 2 que esto usando TEP para tratar os sintomas agudos da menopausa,
os regimes de TEP cclica-contnua so recomendados para minimizar a exposio ao progestognio; a progesterona
micronizada oral de baixa dose tambm recomendada. (Consulte o Captulo para obter mais informaes sobre
diabetes melito). A TE transdrmica pode oferecer vantagens sobre a via oral, j que os triglicerdeos sricos e outros
fatores trombticos no aumentam em pacientes com DM39.
O progestognio tem efeito limitado sobre a ao de reforo sseo da TE. Embora a adio de 2, mg de MPA ou 1 mg de
NETA TE melhore ligeiramente a capacidade do estrognio de evitar a perda de DMO em mulheres na ps-menopausa
precoce, o estrognio isolado adequado para manter a DMO. A TEP reduz fraturas de coluna e quadril, mas o papel do
progestognio nesse efeito no conhecido. A deciso de adicionar progestognio TE no deve ser baseada no seu
impacto sobre o esqueleto. (Consulte o Captulo para obter mais informaes sobre osteoporose.)
O risco de cncer de mama no diminudo quando o progestognio adicionado TE, e h dados sugerindo que pode
haver um risco aumentado com o uso de doses padro62-6 . A densidade mamogrfica aumentada com a utilizao do
progestognio, embora esse efeito se reverta com a interrupo do uso. Desconforto e dor na mama podem aumentar com
a utilizao de progestognio66. No est claro se existe um efeito de classe do progestognio, ou se um determinado tipo
de progestognio pode influenciar o risco de cncer de mama. Em um estudo caso-controle realizado na Frana, a
progesterona micronizada no foi associada a um risco elevado em oposio s combinaes usando MPA ou NETA67.
(Consulte o Captulo para obter mais informaes sobre cncer de mama.)
420
Alguns progestognios podem afetar negativamente o humor, especialmente em mulheres com histrico de transtornos
de humor. Os dados so insuficientes para recomendar progestognios especficos ou regimes de TEP para se obter
efeitos adversos mnimos. Em geral, os efeitos colaterais do progestognio adicionado so leves, embora possam ser
graves numa pequena percentagem de mulheres. (Consulte o Captulo 4 para obter mais informaes sobre sintomas
psicolgicos.)
Essas descobertas levaram discusso de que se deve prescrever menos progestognio ou mesmo TE isolada para
mulheres com o tero intacto. No entanto, no h evidncias suficientes em relao segurana do endomtrio para
recomendar progestognio de ciclo-longo (ou seja, progestognio por 12-14 dias a cada 3-6 meses), e h evidncias claras
de risco de cncer de endomtrio com o uso de estrognio isolado. O uso de doses mais baixas de estrognio deve
diminuir o risco de cncer de endomtrio e permitir o uso de doses mais baixas de progestognio, dois bons desfechos a
serem considerados na avaliao dos benefcios e dos riscos do tratamento39.
Terapia hormonal bioidntica. O termo TH bioidntica (HTB) significa coisas diferentes para pessoas diferentes. Para
os cientistas e profissionais de sade, os hormnios bioidnticos so aqueles que so quimicamente idnticos aos
hormnios produzidos pelas mulheres (principalmente nos ovrios) durante seus anos reprodutivos. O corpo da mulher
produz vrios estrognios (como 17beta-estradiol, estrona e estriol), bem como progesterona, testosterona e outros
hormnios. Assim, a THB pode significar um medicamento que proporciona um ou mais desses hormnios como o
princpio ativo30.
Alguns hormnios bioidnticos esto disponveis em medicamentos de marca sob prescrio testados e aprovados pelo
governo. Vrios medicamentos aprovados pelo governo nos Estados Unidos e no Canad contm 17beta-estradiol, e
aqueles que no so tomados por via oral permanecem no corpo como 17beta-estradiol. H produtos bioidnticos de
progesterona aprovados pelo governo: cpsulas orais (Prometrium), gis vaginais de 4% e 8% (Prochieve e Crinone) e
um implante vaginal (Endometrin).
Muitas vezes, profissionais de sade, farmacuticos e consumidores usam o termo hormnio bioidntico para descrever
essas formulaes hormonais que so manipulados de forma personalizada.
Formulaes manipuladas. Por dcadas, os farmacuticos tm manipulado vrias formulaes de medicamentos para
os pacientes conforme prescrito por seus mdicos. A manipulao de TH permite uma dosagem individualizada e
combinaes de tratamento, dependendo da preferncia ou da tolerncia da paciente. A manipulao tambm permite
diferentes modos de administrao de hormnios, incluindo implantes subcutneos, comprimidos sublinguais,
supositrios retais e sprays nasais. Os produtos podem ser preparados sem os ligantes, preenchedores, corantes,
conservantes ou adesivos que so encontrados em produtos patenteados e disponveis comercialmente. Em grande
medida, a manipulao era destinada aos raros indivduos cujas necessidades no estavam sendo atendidas por produtos
aprovados pelo FDA.
Na esteira dos resultados da WHI, no entanto, a manipulao se tornou muito mais popular, j que mulheres sintomticas
com preocupaes sobre terapias hormonais patenteadas frequentemente se tornaram alvos para produtos THB sem
comprovao. As mulheres foram levadas a acreditar que os produtos THB eram mais seguros e mais eficazes do que os
421
medicamentos avaliados e aprovados pelo governo, mesmo que eles no tivessem sido testados em termos de eficcia e
segurana. As informaes sobre segurana da THB muitas vezes no so fornecidas s mulheres e, como resultado,
muitas mulheres no esto cientes dos riscos potenciais e so muitas vezes surpreendidas ao saber que os hormnios so
produzidos em laboratrio. Alguns princpios ativos satisfazer as especificaes da USP. A padronizao pode ser incerta.
Os medicamentos hormonais que so manipulados a partir de uma receita mdica so legais, mas no passaram pelo teste
rigoroso que determina a eficcia e segurana necessria para a aprovao do FDA. Muitas vezes, os planos de sade no
reembolsam os custos de prescrio para formulaes manipuladas porque so vistas como drogas experimentais29,38,39.
Em 2008, o FDA enviou cartas de alerta para sete farmcias de manipulao sobre falsas alegaes que essas farmcias
teriam feito sobre THB68.
Terapia hormonal bioidntica manipulada

O FDA determinou que as farmcias de manipulao fizeram alegaes sobre a segurana e eficcia da THB sem suporte
de dados de ensaios clnicos e considerou essas alegaes falsas e enganadoras. As farmcias no podem manipular
medicamentos que contenham estriol sem uma autorizao baseada em uma investigao sobre o novo medicamento. O
FDA tambm afirma que no h base cientfica para a utilizao de testes de saliva para ajustar os nveis de hormnio.
Em depoimento perante o Comit de Sade, Educao, Trabalho e Penses do Senado dos EUA, Sarah L. Sellers, doutora
em Farmcia e Diretora Executiva do Centro para Segurana Farmacutica, informou que, apesar de alguns princpios
ativos da THB atenderem as especificaes da USP, a adoo das normas da USP opcional. As farmcias de manipulao
so licenciadas pelo Estado, mas as regulamentaes estaduais so minimamente cumpridas e variam de estado para
estado. Alm disso, as regulamentaes federais foram anuladas pelo Supremo Tribunal dos EUA, em 2002, de tal forma
que a autoridade do FDA para supervisionar as farmcias de manipulao violadoras limitada69.
Vrias organizaes, incluindo a NAMS, o FDA, o Colgio Americano de Obstetras e Ginecologistas, a Sociedade de
Obstetras e Ginecologistas do Canad, a Sociedade de Endocrinologia, a Associao Mdica Americana e a Sociedade
Americana do Cncer concordam que os benefcios e os riscos da THB manipulada no so diferentes da TH aprovada
pelo governo e pode trazer riscos adicionais relacionados manipulao.
Cremes transdrmicos e plulas de muitas variedades so manipulados. At recentemente, alguns dos produtos
personalizados contendo estrognio mais utilizados incluam estriol, um estrognio fraco que tem de % a 10% do efeito
do estradiol. Alguns dados mostram que o estriol oral ajuda a aliviar os fogachos. Muitas vezes, divulgou-se que o estriol
isolado ou em uma mistura de trs estrognios (geralmente 80% de estriol, 10% de estrona e 10% de estradiol, por vezes,
chamado de Tri-Est) proporciona os benefcios dos produtos de estrognio aprovados pelo governo sem aumentar o risco
de cncer de endomtrio ou cncer de endomtrio. Embora o estriol seja um estrognio fraco, ele ainda pode ter um efeito
estimulante sobre a mama e o endomtrio. Alegaes de que o estriol ou qualquer formulao manipulada so mais
seguros do que as formulaes aprovadas pelo governo no foram justificadas por ensaios clnicos bem delineados. O FDA
tambm proibiu o uso de estriol por farmcias de manipulao que no obtiveram um registro experimental do novo
medicamento para seu uso70. O FDA tambm afirma que no h nenhuma evidncia cientfica para a utilizao de testes
de saliva para ajustar hormnios39. At que se obtenha mais informaes, as mulheres com tero intacto que usam
estrognios manipulado tambm devem usar progestognio para combater o efeito estimulante do estrognio sobre o
422
endomtrio.
Antes do produto de progesterona micronizada em forma de cpsula oral (Prometrium) comear a ser comercializado nos
Estados Unidos, a progesterona micronizada por via oral da USP era um medicamento manipulado frequentemente
prescrito. Os produtos personalizados ainda so usados e podem ser especialmente apropriados para as mulheres com
alergia a amendoim, j que o Prometrium contm progesterona suspensa em leo de amendoim. Uma dose de 100 mg de
progesterona micronizada da USP equivalente a cerca de 2, mg de MPA.
Preparaes tpicas personalizadas de progesterona tambm esto disponveis, embora a dosagem tipicamente utilizada
esteja disponvel em produtos de venda livre (por exemplo, Pro-Gest creme). Os produtos de progesterona tpica no
demonstraram atingir os nveis plasmticos adequados para combater o efeito estimulador da TE sobre o tero. (Consulte
o Captulo 8 para obter mais informaes sobre progesterona tpica).
As formulaes manipuladas devem ser usadas com cautela e somente com o consentimento informado do paciente. H
mulheres para as quais os pontos positivos superam os negativos, mas para a grande maioria das mulheres, os produtos
hormonais aprovados pelo governo fornecem a terapia adequada, sem incluir os riscos e custos das preparaes
manipuladas. Mais pesquisas so necessrias para definir a relao risco-benefcio do uso de hormnios manipulados.
Contraindicaes e advertncias referentes TE/TEP. A lista de contraindicaes de TE/TEP da bula a mesma para
todos os produtos de TH, independentemente do fato dos efeitos serem sistmicos ou locais (ver Tabela 11). Nem todos
os especialistas concordam que a TE local contraindicada em todas essas situaes. Recomendamos consultar as
especificaes do produto atual antes de prescrever qualquer regime de TE/TEP.
Tabela 11.
Contraindicaes listadas para TE/TEP
Sangramento genital anormal no diagnosticado

Cncer de mama diagnosticado, suspeito ou histrico de cncer de mama, exceto em pacientes adequadamente
selecionados sendo tratados para a doena metasttica
Neoplasia estrognio-dependente diagnosticada ou suspeita
Histrico de ou doena ativa (trombose venosa profunda, embolia pulmonar)
Doena tromboemblica arterial ativa ou recente (no ano passado) (por exemplo, AVC, infarto do miocrdio)
Disfuno ou doena heptica
Gravidez suspeita ou confirmada
Hipersensibilidade a TE/TEP diagnosticada
Os produtos de TE/TEP sistmicos e locais comercializados nos Estados Unidos tm "especificaes de classe", o que
inclui uma advertncia em quadro preto (indicando que o aviso importante) sobre o fato de que a TE aumenta o risco de
cncer endometrial. (Consulte o Captulo para obter mais informaes sobre cncer de endomtrio.) O progestognio
aconselhado ao se prescrever TE sistmica para mulheres com tero intacto.
423
No quadro preto de todos os produtos de TE/TEP sistmica (e alguns produtos de TE local), o governo exige a notao de
que o estudo WHI observou aumento do risco de AVC e trombose venosa profunda (TVP) em mulheres na ps-menopausa
(idades 0-79), durante ,6 anos de tratamento com EC oral (0,62 mg/dia) combinado com MPA (2, mg/dia) em
comparao com placebo. O texto do quadro preto indica que no brao da WHI em que foi usado EC isolado, notou-se um
aumento das taxas de AVC e TVP durante 6,8 e 7,1 anos de tratamento, respectivamente.
As especificaes no quadro preto para todos os produtos de TE/TEP sistmica e alguns produtos de TE local tambm
incluem o aviso de que TE/TEP no devem ser utilizadas para a preveno de DCV ou demncia. Tambm se observou que
o Estudo de Memria da WHI (WHI Memory Study - WHIMS), um subestudo da WHI, relatou um aumento do risco de
desenvolver demncia em mulheres na ps-menopausa com 6 anos ou mais durante os ,2 anos de tratamento com EC
oral (0,62 mg/dia) isolado e durante 4 anos de tratamento com EC oral (0,62 mg/dia) combinado com MPA (2,
mg/dia) em relao ao placebo. Desconhece-se se esse achado vlido para mulheres mais jovens71,72. (Consulte o
Captulo 4 para obter mais informaes sobre questes cognitivas e hormnios.)
Outras declaraes do quadro preto incluem as seguintes advertncias: Outras doses de EC e MPA e outras combinaes e
formas de dosagem de TE/TEP no foram estudadas na WHI, e, na ausncia de dados comparveis, esses riscos devem ser
presumidos como sendo similares. Por causa desses riscos, A TE/TEP deve ser prescrita com as menores doses eficazes e
pelo menor perodo de tempo consistente com os objetivos do tratamento e os riscos para cada mulher. A vigilncia
clnica rgida de todas as mulheres que usam TE/TEP importante e deve incluir amostragem endometrial, quando
indicado. No h evidncias de que o uso de formulaes manipuladas de TE/TEP resultem em um perfil de risco
diferente do que o uso de formulaes de TE/TEP de dose equivalente aprovadas pelo FDA.
Apesar de no estar includo no quadro preto, as especificaes tambm alertam para um risco aumentado de cncer de
mama com o uso de TE/TEP (Consulte o Captulo para obter mais informaes sobre cncer de mama). Recomenda-se
consultar as especificaes referentes a avisos adicionais para vrios produtos de TE/TEP antes de prescrever.
Efeitos colaterais de TE/TEP. Alguns efeitos colaterais esto associados ao uso de TE/TEP (ver Tabela 12), embora
esses efeitos variem dependendo da via de administrao, do tipo de progestognio e da dose (ver especificaes dos
produtos especficos antes de prescrever). Os efeitos colaterais muitas vezes levam interrupo do tratamento.
Tabela 12.
Efeitos colaterais potenciais de TE/TEP
Sangramento uterino (inicial ou recorrente)

Sensibilidade nas mamas (aumento de tamanho ocasional)
Nusea
Inchao abdominal
Reteno de lquidos nas extremidades
Alteraes na forma da crnea (s vezes levando a intolerncia a lente de contato)
Dor de cabea (por vezes enxaqueca)
Tontura
Alteraes de humor com a TEP, em particular com o progestognio
424
As evidncias cientficas no demonstrarm nenhuma associao entre TH ou menopausa com ganho de peso39. (Consulte
o Captulo 2 para obter mais informaes sobre alteraes de peso.)
Em algumas mulheres, a TEP provoca reteno de lquidos nas mos e nos ps ou inchao abdominal com distenso
gasosa. Algumas mulheres tm irritao GI e nusea devido administrao de TEP oral. Uma anlise do Estudo de Sade
das Enfermeiras mostrou que o risco de sintomas de refluxo gastroesofgico aumentou significativamente com o aumento
da dose e do tempo de exposio TH73.
O efeito colateral mais comum do adesivo transdrmico de TE/TEP a irritao da pele no local da aplicao do adesivo.
Isso s vezes pode ser aliviado pela rotao do adesivo, colocando-o na ndega e certificando-se de que o local est bem
limpo. O uso de um creme de hidrocortisona de venda livre pode ajudar, assim como a substituio do adesivo de TE/TEP
por um tipo diferente de adesivo no to irritante. O uso de talco em p ao redor da borda do adesivo pode evitar a
formao de anis de sujeira (os anis de sujeira podem ser removidos com leo mineral).
Mulheres que usam TEP muitas vezes experimentam sangramento uterino. Algumas mulheres consideram esse
sangramento induzido pela TEP como um incmodo inaceitvel, embora muitas vezes o sangramento diminua ou pare
com o passar do tempo. O ajuste das dosagens e a avaliao de outras causas de sangramento so indicados. Em estudos
que utilizaram a TEP de dose ultrabaixa (0,30-0,4 mg de EC ou equivalente), o sangramento um efeito colateral menos
comum.
Embora o anel vaginal de estrognio geralmente bem tolerado, dor de cabea, dor abdominal e dor, irritao e eroso
vaginal tm sido relatados. Se o anel se deslocar, pode ser lavado e reinserido. O anel no costuma interferir na relao
sexual, embora possa ser removido se for desconfortvel para um dos parceiros.
Cremes vaginais de estrognio so considerados confusos por algumas mulheres. H relatos de absoro de estrognio
pelo parceiro masculino durante o ato sexual, levando ginecomastia.
Os estrognios so parcialmente metabolizados pela enzima CYP-4 0 3A4. Os indutores da 3A4, como erva de So Joo,
rifampina ou carbamazepina, podem diminuir as concentraes de estrognio e, portanto, a sua eficcia, enquanto que os
inibidores, como itraconazol e claritromicina, podem aumentar as concentraes de estrognio e seus efeitos colaterais.
Existem algumas estratgias para lidar com outros efeitos colaterais de TE/TEP (ver Tabela 13). Embora as evidncias
cientficas que apoiam essas sugestes sejam limitadas, a experincia clnica determinou que elas so teis em algumas
mulheres.
42
Tabela 13.
Como lidar com efeitos colaterais de TE/TEP
Efeito Colateral
Estratgia
Reteno de lquidos
Restringir o sal; manter ingesto de gua adequada; praticar exerccios; tomar um diurtico
leve sob prescrio.
Inchao
Mudar o tratamento para estrognio contnuo no oral de baixa dose; diminuir a dose de
progestognio a um nvel que ainda proteja o tero; mudar o tratamento para outro
progestognio ou para progesterona micronizada.
Sensibilidade das mamas Reduzir a dose de estrognio; mudar o tratamento para outro estrognio; restringir o sal;
mudar o tratamento para outro progestognio; reduzir o consumo de cafena e chocolate.
Dores de cabea
Mudar o tratamento para um estrognio contnuo no oral; diminuir a dose de estrognio ou

progestognio, ou ambos; mudar o tratamento para um regime combinado-contnuo; mudar
o tratamento para progesterona ou um derivado de 19-norpregnano; garantir ingesto
adequada de gua; restringir a ingesto de sal, cafena e lcool.
Alteraes de humor
Primeiro, investigar depresso ou ansiedade preexistente; diminuir a dose de

progestognio; mudar para outro progestognio; mudar o tratamento de progestognio
sistmica para sistema intrauterino de progestognio; mudar para um regime combinadocontnuo de TEP; garantir a ingesto adequada de gua; restringir a ingesto de sal, cafena e
lcool.
Nusea
Tomar comprimidos orais de estrognio com as refeies ou antes de dormir; mudar para
outro estrognio oral; mudar para estrognio no oral; diminuir a dose de estrognio ou
progestognio.
Um princpio importante a ter em mente ao prescrever TH e, especialmente, no manejo de efeitos colaterais, que cada
mulher um indivduo com sua prpria psicologia e fisiologia. Cada mulher deve ser instruda sobre o fato de que pode
ser demorado encontrar o melhor regime para ela e que a reavaliao regular com tentativas de reduzir a dose
importante. s vezes, pode ser necessrio usar mais de um ou dois produtos ou regimes para se encontrar o produto mais
adequado para cada paciente. Tentativa e erro fazem parte dessa processo de pesquisa. (Consulte o Captulo 6 para obter
mais informaes sobre o aconselhamento.)
As mulheres devem ser aconselhadas a no esperar resultados imediatos. Os dados clnicos sugerem que o alvio dos
sintomas vasomotores com TE/TEP de baixa dose no totalmente evidente at 8 a 12 semanas de uso. Definir
expectativas realistas sobre os resultados com base em dados cientficos ajuda a evitar a decepo da paciente.
Alguns mdicos escolhem iniciar a terapia com TE isolada para alcanar os benefcios para os sintomas sem quaisquer
efeitos adversos do progestognio; aps o alvio dos sintomas, podem ser realizados ajustes da dosagem e um
progestognio pode ser adicionado se o tero estiver intacto.
Momento do incio da terapia. Os pesquisadores responsveis pelo delineamento da WHI no levaram em considerao
que o momento de incio da TH pode afetar os resultados. Esse conceito no foi avaliado quando do ensaio clnico foi
426
planejado. As anlises post-hoc revelaram que o momento de incio da TH em mulheres com menopausa natural
importante74. Por exemplo, o risco absoluto de coronariopatia menor nas mulheres mais jovens da WHI, que entraram
recentemente na ps-menopausa, do que no grupo de mulheres mais velhas.
Na WHI, o risco de ataque cardaco aumentou durante o primeiro ano de uso de TEP para mulheres mais velhas, mas no
para as mais jovens. Muitos especialistas acreditam que a TH pode ter efeitos benficos em mulheres cujas artrias ainda
esto saudveis, independentemente da idade. No entanto, um relatrio da WHI que incluiu dados combinados do ECR e
do estudo observacional no considerou que os riscos de coronariopatia variaram de acordo com o momento de incio da
TH39,7 .
O Ensaio Clnico de Interveno Precoce versus Tardia com Estradiol (Early versus Late Intervention Trial with Estradiol ELITE), que est sendo realizado pelo Instituto Nacional do Envelhecimento dos EUA, est avaliando se o momento de
incio da TE reduz a evoluo da aterosclerose subclnica e o declnio cognitivo em duas populaes de mulheres, aquelas
com menos de 1 ano de ps-menopausa e aquelas com mais de 10 anos de ps-menopausa. Conforme concludo em um
artigo de reviso de 2007 realizado por Hodis e Mack, o ELITE e estudos futuros com hipteses guiadas pelos resultados
de ECRs anteriores sobre TH tm o potencial de criar um novo paradigma para a preveno primria da coronariopatia
nas mulheres76.
De acordo com a declarao da NAMS de 2010 sobre TH baseada em evidncias atuais, "a TH no recomendada como
nica indicao para a proteo coronariana em mulheres de qualquer idade. O incio da TH por mulheres com idades
entre 0- 9 anos ou por aquelas com at 10 anos aps a menopausa para tratar os sintomas da menopausa no parece
aumentar o risco de eventos coronarianos39."
Ao analisar os dados atuais sobre o efeito da TH sobre o risco de AVC, tanto a TE quanto a TEP parecem aumentar o risco
de AVC isqumico em mulheres na ps-menopausa, mas os dados de ECRs no so consistentes no que se refere a esse
achado. Para as mulheres da WHI, houve 8 AVCs adicionais por 10.000 mulheres por ano no brao da TEP (EC oral mais
MPA) e 12 AVCs adicionais por 10.000 mulheres por ano no brao da TE (EC oral) em comparao com grupo placebo. No
Estudo de Sade das Enfermeiras, o risco absoluto de AVC, no entanto, menor em mulheres com idades entre 0 a 9
anos (1 AVC adicional/10.000 mulheres/ano de TE) ou dentro de anos aps a menopausa (3 AVCs adicionais/10.000
mulheres/ano de TEP) do que em mulheres mais velhas mais distantes da menopausa77. Nenhum estudo indica que a TH
eficaz para reduzir o risco de AVC em mulheres com DCV ou para a preveno de um primeiro AVC, e pode, na verdade,
aumentar a taxa de primeiro AVC em mulheres que iniciam a TH aps os 60 anos. Apesar de a taxa de AVC no ter
aumentado no grupo de mulheres com idades entre 0- 9 anos na anlise combinada da WHI, essa taxa quase dobrou no
grupo de TE que teve a menopausa a menos de 10 anos. (Consulte o Captulo para obter mais informaes sobre AVC.)
A menopausa prematura (< 40) e a insuficincia ovariana primria so condies associadas a um risco menor da cncer
de mama e incio precoce de osteoporose e coronariopatia, mas no h dados conclusivos sobre se a TE e a TEP afetam a
morbimortalidade dessas condies. A relao risco-benefcio para mulheres mais jovens que iniciam a terapia em uma
idade precoce pode ser mais favorvel, mas isso ainda no est definido. Os dados existentes para as mulheres que
passam pela menopausa na idade mdia ( 1,3 anos) no devem ser extrapolados para as mulheres mais jovens. (Consulte
o Captulo 3 para obter mais informaes sobre menopausa prematura e insuficincia ovariana primria.)
427
Anlise de riscos e benefcios. Aps o anncio realizado em julho de 2002 dos primeiros resultados da WHI sobre o uso
de EC mais MPA em mulheres na ps-menopausa predominantemente assintomticas (idade mdia de 63 anos), o uso de
todas as THs sistmicas para qualquer indicao diminuiu significativamente, porque os mdicos e suas pacientes ficaram
preocupados com a riscos identificados nesse estudo e devido ao fato de que no se demonstrou que a TH era a terapia
preventiva que as pessoas estavam esperando. Desde ento, os diferentes mtodos de anlise desses dados e informaes
de outros ensaios clnicos abrandaram algumas preocupaes. Alm disso, produtos de doses mais baixas, que podem
oferecer benefcios semelhantes com menos riscos, j esto disponveis.
A NAMS e outras organizaes de sade apoiam o uso de TH em situaes apropriadas. O uso de TH deve ser consistente
com os objetivos, os benefcios e os riscos do tratamento para cada mulher, considerando a causa da menopausa, o
intervalo de tempo desde a menopausa, os sintomas e os domnios (como sexualidade e sono) que podem ter um impacto
na qualidade de vida e no risco subjacente de DCV, AVC, TEV, DM e outras condies39.
Ao analisar os riscos das mulheres que esto considerando iniciar a TH, pode ser til colocar seus riscos em perspectiva.
No geral, esses riscos so raros (< 1 evento/1.000 mulheres/ano) e ainda mais raros quando a TH iniciada em mulheres
com menos de 60 anos de idade ou at 10 anos aps a menopausa. (Consulte o Apndice para mais informaes sobre
anlise de risco.) A compreenso do risco crucial na orientao e na instruo das mulheres sobre o papel da TH e da
terapia individualizada. Um adendo especial feito na declarao da NAMS de 2008 sobre TH tambm aborda conceitos de
risco78.
importante ressaltar que os efeitos da TE e da TEP sobre o risco de cncer de mama, coronariopatia, AVC, DCV total e
fratura osteoportica em mulheres na perimenopausa com sintomas moderados a graves da menopausa no foram
estabelecidos nos ECRs. Os achados de ensaios clnicos em diferentes populaes devem, portanto, ser extrapolados com
cautela.
Doses de TH menores do que o padro devem ser consideradas (isto , doses dirias de 0,3 mg de EC oral ou equivalente).
Diferentes estrognios, progestognios e vias de administrao oferecem vantagens potenciais para algumas mulheres.
Na ausncia de dados de ensaios clnicos para cada estrognio e progestognio, no entanto, os resultados de ensaios
clnicos de um agente podem ser generalizados para todos os agentes da mesma famlia. Aconselha-se cautela ao
considerar produtos de TH manipulados.
A TH sistmica o tratamento mais eficaz para sintomas vasomotores moderados a graves. Na medida em que esses
sintomas geralmente so de curta durao, a recomendao de TH para essa indicao tem baixo risco.
Nenhum regime de TH deve ser usado para a preveno primria ou secundria de DCVs ou AVC, e a TH deve ser evitada
nas mulheres que tm um risco elevado de AVC.
Existem fortes evidncias da eficcia da TE e da TEP na reduo do risco de fratura na ps-menopausa atravs de
tratamento de longo prazo. (Na WHI, o primeiro ensaio clnico a demonstrar a proteo contra fraturas, uma dose diria
de 0,62 mg de EC oral, com ou sem mg de MPA, foi utilizada; a proteo contra fraturas com outras THs ou doses mais
428
baixas ainda precisa ser determinada.) Para as mulheres que necessitam de tratamento medicamentoso para a preveno
da osteoporose (incluindo as mulheres com risco elevado de fratura durante os prximos -10 anos), a TH pode ser
considerada uma opo. Os riscos e benefcios da TH, bem como os de outras terapias aprovadas pelo governo, devem ser
analisados. Nenhum produto de TH foi aprovado pelo FDA para o tratamento da osteoporose, somente para preveno.
(Consulte o Captulo para obter mais informaes sobre osteoporose.)
O uso prolongado da menor dose eficaz de TH sistmica aceitvel sob as seguintes circunstncias, desde que a mulher
esteja ciente dos riscos e benefcios potenciais e que haja superviso clnica:
Para mulheres que considerem que os benefcios do alvio dos sintomas da menopausa superam os riscos,
especialmente depois que uma tentativa de interromper a TH tenha falhado.
Para mulheres com alto risco de fratura osteoportica e com sintomas de menopausa moderados a graves.
Para mais preveno de perda ssea nas mulheres com reduo estabelecida de massa ssea quando as terapias
alternativas no forem adequadas ou causarem efeitos colaterais, ou quando os resultados do uso prolongado de
terapias alternativas forem desconhecidas.
Ao considerar a TH, vrios modos de administrao so associados a diferentes prs e contras (ver Tabela 14).
429
Tabela 14.
Prs e os contras de possveis rotas de administrao de TH
Estrognio oral
Prs:
Familiar, fcil
Efeito benfico sobre HDL-C, LDL-C e colesterol total
Grande quantidade de dados
Custo em geral relativamente baixo
Contras:
Risco de trombose, AVC
Aumento de triglicerdeos, protena C reativa, outras protenas hepticas
Risco de reduo da libido atravs de impacto da globulina ligadora do hormnio sexual
Estrognio transdrmico ou tpico
Prs:
Evita efeito heptico de primeira passagem
Menos aumento de triglicerdeos do que a TE oral
Menos efeito sobre a protena C reativa do que a TE oral
Menos risco de reduo da libido do que a TE oral
Menos efeitos colaterais gastrointestinais do que a TE oral
A emulso tpica hidratante
Talvez menos risco de trombose do que a TE oral
Contras:
Sensibilidade/resduos do adesivo
O adesivo mais evidente
Custo em geral relativamente mais alto
Estrognio vaginal (local)
Prs:
Benefcio vaginal a dose mais baixa
A terapia de baixa dose normalmente evita efeitos adversos sistmicos
Contras:
Aumento da secreo vaginal
Algumas mulheres podem considerar seu uso menos conveniente
Falta de dados de segurana uterina a longo prazo para produtos de baixa dose
Progestognios
Prs:
Reduo do efeito adverso do estrognio sobre o endomtrio
Alguns progestognios reduzem o efeito adverso do estrognio oral sobre os triglicerdeos
A progesterona administrada noite pode diminuir a insnia e melhorar o sono
Contras:
Alguns progestognios aumentam o risco de cncer de mama
Alguns progestognios reduzem o efeito benfico do estrognio oral sobre o HDL-C
Efeitos colaterais adversos, como inchao
Efeito disfrico para algumas mulheres
Quando se decide interromper a TH sistmica, h poucos dados para apoiar a cessao abrupta contra diminuio gradual
da dose. Em um ECR sueco com 81 mulheres, no houve diferena no nmero ou na severidade de fogachos, qualidade de
vida ou reincio da TH em um perodo de 3 meses, independentemente do modo de cessao79. Parece haver pouca
diferena em termos de recorrncia dos sintomas da menopausa. Os sintomas tm uma probabilidade aproximada de
430
0% de recorrncia quando a terapia interrompida, independentemente da idade e da durao do uso da TH80. A

deciso de continuar a TH deve ser individualizada com base na gravidade dos sintomas e nas consideraes da relao
risco-benefcio atual, desde que a mulher (em consulta com seu mdico) acredite que a continuao da terapia
garantida.
A TE vaginal de baixa dose geralmente recomendada para mulheres na ps-menopausa cujo nico sintoma relacionado
menopausa a atrofia vaginal. Para atrofia vaginal sintomtica que no responde a lubrificantes e hidratantes vaginais
no hormonais, a TE vaginal de baixa dose eficaz e bem tolerada, enquanto que a absoro sistmica limitada. O
progestognio geralmente no indicado. A TE local de baixa dose deve ser continuada enquanto os sintomas vaginais
desconfortveis permanecerem. Para as mulheres tratadas para cncer no hormnio-dependente, o manejo da atrofia
vaginal semelhante ao utilizado para as mulheres sem histrico de cncer. Para as mulheres com histrico de cncer
hormnio-dependente, as recomendaes de manejo dependem da preferncia de cada mulher em consulta com seu
oncologista44.
Monitoramento da terapia. O monitoramento clnico das mulheres em uso de TH inclui avaliao contnua de potenciais
efeitos adversos. Pelo menos uma consulta anual de retorno recomendada, nesse momento a mulher e seu mdico
devem rever a deciso de usar TH, incluindo uma discusso sobre quaisquer novos achados de pesquisa. Consultas mais
frequentes podem ser necessrias, especialmente para as mulheres que recm iniciaram a TH ou para aquelas que sentem
efeitos colaterais incmodos. Mamografia anual indicada. Vigilncia endometrial no necessria para mulheres que
usam TE sistmica e progesterona adequada. Os dados so insuficientes para recomendar vigilncia endometrial anual
em mulheres assintomticas que utilizam TE vaginal de baixa dose para tratamento de atrofia vaginal. Se uma mulher tem
alto risco de cncer de endomtrio, est usando uma dose maior de TE vaginal, ou est tendo sintomas (manchas de
sangue, sangramento disfuncional), uma maior vigilncia pode ser necessria. O objetivo clnico usar a menor dose
eficaz de TH durante o menor tempo de acordo com os objetivos do tratamento.
Contribuio de: Risa Kagan, MD, FACOG, CCD, NCMP
Andrognios
Embora os andrognios sejam definidos como hormnios que promovem o desenvolvimento e a manuteno de
caractersticas e estruturas sexuais secundrias masculinas, eles so importantes para as mulheres tambm. Os
andrognios so os precursores imediatos para a biossntese do estrognio. Alm disso, os andrognios afetam o desejo
sexual, a massa e a fora muscular, a DMO e da distribuio de tecido adiposo e podem influenciar a energia e bem-estar
psicolgico. Ver Tabela 1 .
Os andrognios mais importantes nas mulheres, assim como nos homens, so testosterona, androstenediona,
dehidroepiandrosterona (DHEA) e o metablito perifrico di-hidrotestosterona. Os andrognios so sintetizados
primariamente nas glndulas suprarrenais e no ovrio, embora ocorra converso perifrica significativa. A maior parte da
testosterona circulante est fortemente ligada SHBG. Apenas a frao livre, no ligada bioativa (~1% a 2% da
testosterona circulante). As concentraes sricas de testosterona nas mulheres so aproximadamente 10% dos valores
dos homens.
431
Embora a produo dos andrognios suprarrenais e ovarianos diminua com a idade, no h declnio abrupto desses
hormnios com a menopausa como ocorre com a produo de estradiol ovariano. A menopausa cirrgica uma exceo,
porque os nveis de testosterona diminuem em cerca de 0% aps a ooforectomia bilateral81. Alm da ooforectomia,
alguns fatores causam uma reduo das concentraes de andrognios nas mulheres, incluindo hipopituitarismo,
insuficincia suprarrenal, uso de corticosteroides e uso de medicamentos que aumentam as concentraes de SHBG (por
exemplo, TE oral), resultando em diminuio da testosterona biodisponvel82.
Tabela 15. Condies associadas a baixos nveis de andrognios em mulheres

Envelhecimento. A produo de andrognios suprarrenais e ovarianos diminuem gradualmente com o
envelhecimento.
Ooforectomia bilateral. A remoo cirrgica dos ovrios diminui os nveis circulantes de testosterona em 40% a
0%.
Insuficincia pituitria/adrenal. Nveis muito baixos de andrognios so observados com insuficincia pituitria ou
adrenal, como na sndrome de Sheehan ou na doena de Addison.
TE oral. Os nveis de andrognio livre so reduzidos devido a aumento da concentrao da globulina ligadora do
hormnio sexual (SHBG) com o uso de terapia estrognica oral.
Doena crnica. A baixa concentrao de andrognio tambm pode ocorrer em pessoas com graves problemas
mdicos, incluindo anorexia nervosa, cncer em estgio avanado e trauma de queimadura.
Benefcios potenciais. A terapia com andrognio est recebendo cada vez mais ateno para o tratamento de mulheres
na ps-menopausa com disfuno sexual, apesar do fato de que os nveis de andrognio no previram a funo sexual em
vrios grandes estudos observacionais83. Em mulheres com menopausa induzida cirurgicamente, altas doses de
testosterona intramuscular melhoraram significativamente o desejo sexual, a fantasia e a excitao em comparao com
estrognio isolado ou placebo84. Em vrios estudos, mulheres na ps-menopausa randomizadas para o tratamento com
estrognios esterificados (EE) orais mais metiltestosterona relataram melhora significativa da sensao sexual e do
desejo do que com o uso do estrognio isolado8 . A administrao oral do andrognio suprarrenal DHEA tambm
demonstrou melhorar o interesse e a satisfao sexual em algumas mulheres com insuficincia adrenal, mas no em
outras86.
Em vrios ECRs grandes, a testosterona administrada atravs de um adesivo transdrmico aumentou significativamente a
frequncia da atividade sexual satisfatria e do desejo em mulheres tratadas com estrognio com menopausa induzida
cirurgicamente ou natural com disfuno sexual87-89. (Consulte o Captulo 4 para obter mais informaes sobre funo
sexual e o Captulo 6 para mais informaes sobre medio dos nveis de testosterona.)
A terapia com andrognio pode desempenhar um papel na manuteno da DMO e na composio corporal das mulheres.
Em um estudo randomizado de 9 semanas com estrognio isolado versus terapia combinada de estrogniometiltestosterona, os dois tratamentos reduziram os marcadores urinrios da reabsoro ssea, mas apenas a terapia
combinada de estrognio-metiltestosterona resultou em um aumento dos marcadores sricos de formao ssea90. Num
estudo de testosterona e TE administrados por implantes, mulheres randomizadas para estradiol e testosterona
combinados tiveram aumentos da DMO significativamente maiores do que aquelas que receberam estradiol isolado91.
432
Alm disso, as mulheres que receberam implantes de estradiol e testosterona tiveram um aumento da massa livre de
gordura e uma proporo reduzida de massa gorda para massa livre de gordura.
Produtos de andrognios. Atualmente, no h produtos sob prescrio contendo andrognios com aprovao do
governo para o tratamento da disfuno sexual em mulheres nos Estados Unidos ou no Canad, e a terapia com
andrognio para mulheres continua controversa92,93. Um adesivo de testosterona (300 g) est aprovado na Europa para
uso em mulheres em menopausa cirrgica com transtorno do desejo sexual hipoativo (TDSH) que estejam sendo tratadas
com TE. Esse produto com marca comercial europeia desenvolvido nos Estados Unidos pode ser obtido por meio de
prescrio em farmcias que aceitem pedidos internacionais. Um produto contendo andrognio que combina EE e
metiltestosterona costumava estar disponvel nos Estados Unidos e era comercializado como Estratest (1,2 mg de EE e
2, mg de metiltestosterona) e Estratest HS (0,62 mg de EE e 1,2 mg metiltestosterona). Esses comprimidos orais eram
indicados para o tratamento de sintomas vasomotores moderados a graves que no respondem ao estrognios. Embora o
Estratest no esteja mais disponvel, vrios produtos "quase-genricos" de EE mais metiltestosterona (por exemplo,
Covaryx) esto disponveis sob prescrio.
No Canad, um medicamento oral de testosterona sob prescrio utilizado em mulheres, embora no seja aprovado pelo
governo para uso em mulheres: undecanoato de testosterona (Andriol). fornecido em comprimidos de 40 mg; no
entanto, a dosagem ideal para mulheres ainda no foi determinada.
A testosterona administrada por injeo intramuscular ou por implantes subcutneos frequentemente resulta em nveis
suprafisiolgicos, com os nveis mais altos sendo observados perto do momento da administrao.
As preparaes manipuladas de testosterona micronizada da USP esto disponveis como cremes ou pomadas tpicos,
embora nenhum estudo definitivo tenha determinado a absoro e as taxas de utilizao e essas preparaes no sejam
aprovadas pelo governo. (Ver texto acima nesta seo para mais informaes sobre manipulao.) Um produto popular
o creme tpico manipulado de testosterona da USP de 1% ou 2% aplicado diretamente na vagina e no clitris ou em
qualquer superfcie da pele vrias vezes por semana. A testosterona bem absorvida pela pele; nveis suprafisiolgicos
so obtidos se grandes quantidades forem aplicadas. Evidncias empricas suportam o uso dessa terapia para melhorar a
libido; no entanto, nenhum estudo controlado confirmou a segurana ou a eficcia da testosterona tpica para a disfuno
sexual em mulheres.
Produtos sob prescrio contendo andrognio formulados para homens, incluindo adesivos cutneos (Androderm,
Testoderm) e gis (Androgel), so inadequadamente dosados para mulheres e no devem ser usados.
Nos Estados Unidos, a DHEA est disponvel como um suplemento alimentar oral e pode ser adquirida sem receita
mdica. No Canad, a DHEA classificada como uma substncia controlada e requer prescrio. Embora a dose tpica para
mulheres seja de 2 a 0 mg/dia, no existe regulao limitada de produtos disponveis e grande variabilidade na
quantidade real de hormnio presente em cada comprimido. (Consulte o Captulo 8 para mais informaes sobre DHEA.)
Vrios produtos de andrognios sob prescrio, incluindo adesivos de testosterona e gis adequadamente dosados para
as mulheres, esto sob investigao para uso em mulheres na ps-menopausa com disfuno sexual.
433
Monitoramento da terapia. O monitoramento clnico das mulheres que usam andrognios inclui uma avaliao
subjetiva de resposta sexual e satisfao. As mulheres tambm devem ser avaliadas para efeitos adversos potenciais,
incluindo hirsutismo e acne. O monitoramento intermitente de lipdios e testes de funo heptica pode ser cauteloso.
Mamografia anual indicada. A medio do nvel de testosterona livre ou do ndice de andrognio livre (testosterona
total/SHBG) em mulheres que usam terapias de testosterona tpica no ajudar na avaliao da eficcia, mas pode ser
usado como uma medida de segurana, com o objetivo de manter o valor dentro da faixa de normalidade para as
mulheres em idade reprodutiva. No entanto, medies laboratoriais comerciais nos nveis de testosterona em mulheres
so atualmente bastante variveis.
A causa da disfuno sexual frequentemente multifatorial e pode incluir problemas psicolgicos (por exemplo,
depresso ou transtornos de ansiedade), conflito na relao, fadiga, estresse, falta de privacidade, questes ligadas a
abuso fsico ou sexual prvio, medicamentos ou problemas fsicos que tornam a atividade sexual desconfortvel (por
exemplo, endometriose ou vaginite atrfica). muito importante avaliar e tratar outras possveis causas da disfuno
sexual antes de considerar uma tentativa de terapia com andrognio. A terapia sexual uma interveno eficaz e segura,
que geralmente deve ser recomendada antes de uma tentativa de terapia com andrognio94.
Riscos potenciais. Os riscos potenciais da terapia com andrognio para mulheres no esto bem definidos9 . Ao
recomendar essa terapia, os mdicos devem informar detalhadamente as mulheres dos riscos potenciais e monitorar
reaes adversas. Essas reaes incluem acne, ganho de peso, excesso de pelos faciais e corporais, voz permanentemente
mais grave, aumento do clitris, alteraes emocionais (por exemplo, raiva aumentada) e alteraes adversas nos lipdios
e nos testes de funo heptica. Tais efeitos so improvveis se os nveis de andrognio forem mantidos dentro da faixa
fisiolgica de normalidade para mulheres. Os riscos estrognicos e os efeitos colaterais tambm so possveis porque os
andrognios so convertidos em estrognios. No se sabe se o uso de andrognio em mulheres na ps-menopausa
aumenta o risco de doena cardiovascular (DCV) ou cncer de mama96,97. Um relatrio do Estudo de Sade das
Enfermeiras sugeriu um aumento do risco de cncer de mama em usurias de terapias com testosterona, embora estudos
sobre riscos de longo prazo sejam limitados98. Em um estudo de 1 ano com um adesivo transdrmico de testosterona,
houve quatro casos de cncer de mama (incluindo um detectado 3 meses aps o estudo) entre as 93 mulheres
randomizadas para receber tratamento ativo e nenhum caso de cncer de mama entre as 277 mulheres randomizadas
para o placebo99. Um ECR est sendo conduzido sobre o risco de cncer de mama e DCVs com o uso de um gel tpico de
testosterona.
H pesquisas limitadas sobre o uso de andrognios em mulheres que no usam TE concomitante, embora um ensaio
clnico sobre o uso de adesivo de testosterona nessas mulheres tenha demonstrado segurana e eficcia semelhantes
quelas observadas em estudos anteriores com o adesivo de testosterona em mulheres na menopausa com TDSH fazendo
uso concomitante de TE99. Como o andrognio no protege o endomtrio contra a hiperplasia induzida por estrognio, um
progestognio deve ser adicionado a um regime estrognio-andrognio em mulheres com tero. (Consulte o Captulo
para obter mais informaes sobre cncer de endomtrio e veja o texto acima para saber mais sobre terapia com
progestognio.)
Contribuio de: Jan L. Shifren, MD, NCMP
434
Agonistas/antagonistas de estrognio
Os agonistas/antagonistas de estrognio (anteriormente chamados de moduladores seletivos do receptor de estrognio
ou SERMs) so compostos semelhantes ao estrognio que atuam tanto como agonistas fracos de estrognio em alguns
sistemas de rgos quanto como antagonistas de estrognio, dependendo do composto e do tecido-alvo. Desse modo, eles
diferem do estrognio endgeno humano, que afeta a maioria dos receptores de um modo estimulante.
Como eles conseguem fazer a distino entre diferentes receptores de estrognio, os agonistas/antagonistas de
estrognio podem ser usados para atingir seletivamente, prevenir e tratar vrias doenas, incluindo cncer, osteoporose e
DCVs. As usurias, por vezes, ficam confusas com relao aos agonistas/antagonistas de estrognio, acreditando
erroneamente que eles oferecem todos os benefcios da TE sem nenhum dos riscos.
Os agonistas/antagonistas de estrognio disponveis atualmente nos Estados Unidos e no Canad incluem o raloxifeno
(comercializado como comprimidos orais Evista) e o tamoxifeno (Nolvadex e genricos). A tibolona, amplamente utilizada
em todo o mundo para vrias indicaes relacionadas menopausa, no est disponvel nos Estados Unidos ou no
Canad. Mais combinaes so para ser lanadas, com a combinao de lasofoxifeno e bazedoxifeno prevista para um
futuro prximo100-102.
Tamoxifeno. O tamoxifeno, o primeiro agonista/antagonista de estrognio clinicamente significativo, est aprovado para o
tratamento do cncer de mama, bem como para a preveno de cncer de mama em mulheres que tm risco elevado de
cncer de mama. Dois ensaios clnicos europeus demonstraram uma reduo significativa de cncer de mama ER-positivo
nos grupos de tamoxifeno103,104. O tamoxifeno est associado a um risco aumentado de cncer de endomtrio,
complicaes tromboemblicas e plipos endometriais. (Consulte o Captulo para obter mais informaes sobre cncer
de mama e agonistas/antagonistas de estrognio.)
Raloxifeno. O raloxifeno agonista/antagonista de estrognio est aprovado pelo governo para a preveno e o tratamento
da osteoporose na dose de 60 mg/dia. Nenhum outro agonista/antagonista de estrognio est aprovado para o
tratamento da osteoporose, embora vrios estejam em desenvolvimento clnico (por exemplo, basedoxifeno e
lasofoxifeno). O raloxifeno tem efeitos benficos sobre a DMO, como na reduo de fraturas vertebrais osteoporticas,
mas no fraturas de quadril e no vertebrais, e na diminuio de renovao ssea, conforme avaliado por meio de
marcador bioqumico, como observado no ensaio clnico MORE10
,106.
Alm dos seus efeitos sobre os ossos, o raloxifeno
foi associado a uma reduo do risco de cncer de mama invasivo em mulheres na ps-menopausa com osteoporose.
As especificaes do raloxifeno indicam que o medicamento no deve ser utilizado para a preveno primria ou
secundria de DCVs nem deve ser utilizado em mulheres na pr-menopausa. Um quadro preto enfatiza que o
medicamento contraindicado em mulheres com um histrico ativo ou passado de TEV e que as mulheres em situao de
risco para AVC devem usar o raloxifeno somente aps a avaliao da relao risco-benefcio.
A durao ideal de uso do raloxifeno no foi estabelecida. Os efeitos colaterais de raloxifeno mais comumente relatados
so fogachos (aumento da frequncia ou da gravidade), cibras nas pernas, edema perifrico, artralgia, sndrome gripal e
sudorese. O raloxifeno no parece aumentar a frequncia ou a gravidade dos fogachos em mulheres que interrompem a
43
TEP107.
Consulte o Captulo para obter mais informaes sobre a osteoporose e os agonistas/antagonistas de estrognio.
Estudo de Tamoxifeno e Raloxifeno. Em mulheres idosas com osteopenia ou osteoporose, a terapia com raloxifeno est
associado a uma reduo significativa na incidncia de cncer de mama ER-positivo108,109. O Estudo de Tamoxifeno e
Raloxifeno (STAR) revelou que o raloxifeno equivalente ao tamoxifeno na reduo da incidncia de cncer de mama
invasivo em mulheres na ps-menopausa com alto risco para a doena110,111. No estudo STAR, o raloxifeno esteve
associado a menos eventos de TEV e embolia pulmonar do que o tamoxifeno. O uso de cada um desses agentes deve ser
interrompido antes e durante a imobilizao prolongada. O raloxifeno deve ser usado com cautela em mulheres com
insuficincia heptica. O uso concomitante com TE sistmica no recomendado. O tamoxifeno est associado a um risco
aumentado de cncer endometrial, eventos tromboemblicos e plipos endometriais. O raloxifeno esteve associado a uma
reduo de 38% do cncer de endomtrio. O raloxifeno tambm reduziu significativamente a incidncia de cncer de
mama ER-positivo no ensaio clnico Uso do Raloxifeno para o Corao112. (Consulte o Captulo para obter mais
informaes sobre cncer de mama e osteoporose e agonistas/antagonistas de estrognio.)
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441

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Captulo 9: Terapias hormonais

Contraceptivos combinados (estrognio-progestognio). Muitas opes orais e no orais esto disponveis ao se

O que a aprovao do governo significa?

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Prtica Clnica na Menopausa Um Guia Mdico (4 edio)

Contraindicaes para os contraceptivos que contm estrognio em mulheres na perimenopausa

Contraceptivos orais combinados. Os COs so o tipo de contraceptivo combinado de estrognio-progestognio mais

Captulo 9: Terapias Hormonais

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Contraceptivos contendo apenas progestognio. Em contraste com os contraceptivos combinados, os contraceptivos

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Contraceptivos implantados contendo apenas progestognio. Um implante contraceptivo subdrmico de etonogestrel

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Benefcios no contraceptivos de contraceptivos orais combinados para mulheres na

Recuperao de menstruaes regulares

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anos. Portanto, os mdicos mantm a

contracepo para as mulheres at que elas estejam com aproximadamente

anos. Com essa abordagem, as mulheres

Terapia estrognica & terapia estroprogestagnica

Terminologia de terapia hormonal na menopausa39

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Produtos de TE oral para uso na ps-menopausa nos Estados Unidos e no Canad

Dosagens disponvel/dia (mg)

0,3; 0,4 *; 0,62 ; 0,9*; 1,2

Estrognios conjugados sintticos, A

0,3; 0,4 ; 0,62 ; 0,9; 1,2

0,3; 0,62 ; 0,9; 1,2 ; 2,

0,3; 0,62 ; 0,9; 1,2

0,3; 0,62 ; 0,9; 1,2

Estrognios conjugados sintticos, B

0,3; 0,4 ; 0,62 ; 0,9; 1,2

0,3; 0,62 ; 1,2 ; 2,

0,4 ; 0,9; 1,8

0,62 (0,7 estropipato, calculado

0,62 (0,7 ); 1,2 (1, ); 2, (3,0)

0,62 (0,7 ); 1, (3,0); ,0 (6,0)

* Disponvel nos Estados Unidos, mas no no Canad

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Prtica Clnica na Menopausa Um Guia Mdico (4 edio)

0,02 ; 0,0 ; 0,07 ; 0,1

Duas vezes por semana

0,02 ; 0,037 *; 0,0 ; 0,07 ; 0,1

Uma vez por semana

0,3; 0,4 ; 0,62 ; 0,9; 1,2