Farmacologa de la

coagulacin sangunea
Unidad de CardiovascularCardiovascular-renal
Dra. Raquel Avila

Sistema normal de
coagulacin
La Sangre se mantiene fluida por equilibrio entre
1.La plaqueta y el endotelio
2.La Vitamina K y la Heparina.
3.La formacin de Fibrina y la de Plasmina =
Sistema fibrinoltico

Factores que intervienen en la

coagulacin

Factor extravascular: Piel , grasa ,tejido

celular subcutneo, Lquido tisular
(Intersticial)
Factor Vascular:
Indemnidad anatmica del endotelio,
msculo liso vascular, vasoconstriccin.
El endotelio funcional : carga elctrica
negativa, superficie lisa, PGI2.
PGI2.
Flujo laminar de la sangre

Otros factores que intervienen en la

coagulacin

Factor plaquetas. adherencia y agregacin:

Factor plaquetario III (Tromboplastina intrnseca)

TXA2
Serotonina
ADP.
Glicoproteinas GPIIb y GPIIIa en la membrana
Protena contrctil trombostenina

Inhibidores endgenos:

Antitrombina III
Protenas C y S
Proteoglucanos endoteliales
Inhibidor tisular de la via extrnseca (TFPI)

Sistema normal de
coagulacin

ACTIVACIN PLAQUETARIA
Colgeno
Adhesin

TX2

AA

PLC

COX

Activacin
plaquetaria

PIP

Ib IIb/IIIa

AA

AMPc

AC

Ca++

Fibringeno
IIb/IIIa

COX

DAG
IP3

Ca++

IIb/IIIa

ADP
5-HT
Ca++

PGI2

Ca++
GMPc

Activacin
Actina-miosina GC

Activacin
plaquetaria

NO
NOS

Contraccion
plaquetaria

L-Arginina

Agregacin

Plaqueta B

Plaqueta A

PLA

Endotelio

CASCADA DE COAGULACIN

Factores plasmticos de la
coagulacin

.- Factores de contacto: XII, XI, precalicreina o

factor Flescher, quiningenos de alto peso
molecular.
.- Vitamina K dependientes: que dependen de
ella para su actividad biolgica. II, VII, IX y X,
adems de las proteinas C y S (anticoagulantes)
.- Trombinosuceptibles: I, V, VIII, XIII.

Durante la coagulacin, solo los factores II y los

trombino suceptibles se consumen, los dems
actan como catalizadores enzimticos.

Fibrinlisis
Precalicreina

Fibrina

Pro UK
Calicreina

Ciningeno
Factor XII

UK

PLASMINA

Plasmingeno
t-PA Fibrina
Fibrina

T-PA

Endotelio

FIBRINA

Productos de
degradacin

F
A
S
E
S
DE
LA
H
E
M
O
S
T
A
S
I
A

Trombosis:
Alteracin de la
pared arterial
Estasis sanguneo
Discracia de los
factores de la
coagulacin

ANTIAGREGANTES
TROMBOLITICOS
ANTICOAGULANTES

Grupo

Lugar de accin

Frmaco

Inhibidores de la sntesis de
TXA2

Inhibidores de la COX
Inhibidores de la TXS
Inhibidores de TXS + antagonista de
receptor

AAS, triflusal
Ditasol, dazoxiben
Picotamida, ridogrel

Estimulantes de nucletidos
cclicos

Estimulan Adenilciclasa
Estimulan Guanilciclasa
Inhiben fosfodiesterasa

PGE, carbaciclina,
Nitratos
Dipiridamol

Antagonistas del receptor de

ADP

Ticlopidina
Clopidogrel

Inhibidores directos de
Trombina

Hirudina, desirudina,
hirulog, argatroban

Antagonistas de
glicoprotena IIb/IIIa

Alta afinidad + disociacin lenta

Alta afinidad + disociacin rpida

Abciximab, roxifiban
Tirofiban, lotrafiban
Agrastat, eptifibatide

Otros

Antioxidantes
cidos grasos

Vitamina E

Sitios de accin de los principales

antiagregantes

Acetilacin irreversible de la ciclooxigenasa

inhibiendo la produccin de TXA2.
Inhibicin a dosis bajas (<200 mg/da)
Las plaquetas no sintetizan COX nueva
La duracin de efecto de el asa es el lapso de vida
plaquetario.
Estimula la sntesis de ON
Efectos adversos: ulcera gastroduodenal,
hipersensibilidad.
Usos: prevencin de trombosis arterial: Angina, IM,
revascularizacin coronaria, ACV isqumico,
claudicacin intermitente, ciruga valvular cardiaca,
profilaxis de TVP.

Inhibidores de la TromboxanoTromboxanosintetasa

Dazoxiben, ditazol, camonagrel

Se favorece la sntesis de
Prostaciclinas
Camonagrel tiene adems accin
fibrinoltica
No han dado buenos resultados

Inhibidores duales de la TXS y del

receptor de TXA2

Picotamida y ridogrel
Favorecen la sntesis de
Prostaciclina
En estudios clnicos

Frmacos que estimulan

nucletidos cclicos

Prostaciclina (epoprostenol), PGE1 >

AMPc
Producen vasodilatacin: hipotensin
y taquicardia
Carbaciclina, ciprosteno, iloprost:
anlogos de Prostaciclina
No son superiores a Prostaciclina

Inhibidores de la fosfodiesterasa:
Dipiridamol
Acta a travs de varios mecanismos:
Aumentando niveles de AMP/GMP cclico.
Bloquea la captacin de adenosina, la cual a
travs de receptores A2 estimula la
adenilciclasa.
Estimula sntesis de Prostaciclina

Es un vasodilatador: cefalea.
Por s mismo tiene ha demostrado ser poco
beneficio.
Usos: asociado a dosis bajas de AAS.

Antagonistas del ADP:

TICLOPIDINA
TICLOPIDINA--CLOPIDOGREL
Grupo qumico: Tianopiridinas
Bloquean la unin del ADP a su receptor
P2Y12, relacionado con la glicoprotina
IIb/IIIa .
Ejercen un efecto tipo tromboastenia.
Inhiben la agregacin y la contraccin del
cogulo
E.A: Hemorragia, nausea, diarrea en 20%
neutropenia reversible en 1%.

o Mas potente y menos efectos

secundarios. Su efecto se ve 2 das de
iniciar tto y se mantiene 7-9 dias luego
de interrumpirlo.
o Grupo metilcarboxi, comn con AAS,
que inhibe COX.
o Metabolizado extensamente en hgado.
Eliminacin renal y heptica. Inhibe
citocromo P-450.
o

o Efectos adv: diarrea (4%) Hemorragia.

BLOQUEADORES DE LOS
RECEPTORES GPIIb/IIIa
Inhiben la agregacin en un 80% y bloquean 90% de los
receptores.
Inhiben la formacin de coagulo inducido por fosfolipidos
plaquetarios (via intrnseca)

Alta afinidad y lenta disociacin:

Anticuerpos monoclonales: Abciximab.
Roxifibn
Efecto: 24-48 horas. Efectos adv: hemorragias

BLOQUEADORES DE LOS
RECEPTORES GPIIb/IIIa
Alta Afinidad y rpida disociacin:
Eptifibatide y tirofiban: compuestos sintticos

peptdico y no peptdico, que simulan la secuencia del

Fibringeno. Uso: evitar complicaciones trombticas
asociadas con sndrome coronarios agudos: efecto de
corta duracin (hasta 4 hr.) Ambos excretadas por
rin. Efectos adv: hemorragias.
Otros : sibrafibn, lotrafibn, integrelina, agrastat,
orbofibn, lamifiban, lotrafiban (oral) .
Usos: intervenciones de revascularizacin de coronarias

ANTICOAGULANTES
Heparina
Heparinas de bajo peso molecular
Pentasacridos
Warfarina
Antagonistas de la trombina

Estructura qumica de la Heparina

Mezcla heterognea de mucopolisacridos sulfatados.

PM: 15.000. Extrada del intestino de cerdo o pulmones de oveja
Carcter cido. Carga negativa.
Mecanismo de accin:
Cofactor de la Antitrombina III (1:1): globulina que inhibe la
trombina y los factores IXa, Xa, XIa, XIIa y XIIIa, por
pentasacarido nico.

Xa

Xa

Xa

AT-III

Trombina

Trombina
AT-III

AT-III

Trombina

Heparina no fraccionada

Heparina de bajo peso

molecular

Fondaparinux sdico

HEPARINA
Tambin Induce agregacin plaquetaria. No afecta al
Xa unido a plaquetas ni a trombina unida a endotelio o
fibrina.
Cintica:
Uso exclusivo EV-SC ( no cruza las membranas). Nunca
IM (por riesgo de producir hematomas). Metabolismo
escaso en el sistema retculo endotelial (SER). Excrecin
renal.
Biodisponibilidad impredecible por unin a protenas
plasmticas, clulas endoteliales, macrfagos,
inactivacion por el factor 4 plaquetario. No cruza la
placenta.

HEPARINA (II)
Otras acciones: > la permeabilidad vascular. Aclara el suero
lipemico.
control: TPT 1,5-2 veces el control
Heparinizacin: 4.000 U en bolo, seguidas de 4.000 U c 4-6 horas. O
1.000 U/hora
Efectos adversos: hemorragias, hipersensibilidad, trombocitopenia
directa o por anticuerpos IgG (medir plaquetas c/2 das), trombosis
arterial por agregacin plaquetaria, osteoporosis (colagenasa),
alopecia, aumento de enzimas hepticas.
Usos: TVP, EP. IM, angina inestable. Ptes en dilisis, mujeres
embarazada con vlvulas cardiacas protsicas o con TVP, profilaxis
en ciruga.
Contraindicaciones: trastorno hemorrgicos, hipersensibilidad,
alcoholismo, ciruga de ojos, SNC.
Antidoto: Sulfato de protamina 1mg por 100 U

HEPARINAS DE BAJO PESO

MOLECULAR.
Las mas usadas: dalteparina, nadroparina, fraxiparina,
tedelparina, enoxiparina, ardeparina, tinzaparina.
Pesos entre 4000-5000. Se unen a la antitrombina III por la
misma secuencia pentasacarida.
Inhibicin de factor Xa fundamentalmente y IIa:
inhibicin de la activacin de trombina y su generacin.
Actan sobre el Xa incluso unido a plaquetas. Inhibicin
de Xa:IIa de 4:1 a 2:1
Efecto anticoagulante mas estable y predecible: se liga
menos a protenas plasmticas y no se neutraliza por el
factor 4 plaquetario.

HEPARINAS DE BAJO PESO

MOLECULAR.
Perfil de seguridad mejorado: No aumenta la
permeabilidad capilar, se asocia menos con
trombocitopenia.
Facilidad de administracin: Biodisponibilidad
elevada y t1/2 prolongada permiten administracin
SC BIDu OD.
No precisa control de laboratorio
La administracin SC permite el tratamiento por
mayor tiempo y domiciliario.

HEPARINAS DE BAJO PESO

MOLECULAR.
Usos: aprobado para el tratamiento y prevencin de

la trombosis venosa profunda luego de reemplazo de

cadera o rodilla, angina inestable y en el IM sin onda Q.
Contraindicaciones:
Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la heparina,
procesos ulcerativos sangrantes, trastornos de la
coagulacin, ciruga de SCN, odo y ojos. ACV
No inyectarla IM.
En el futuro: via oral, con liposomas multilaminares o
complejos con bases orgnicas.

HEPARINAS DE BAJO PESO

MOLECULAR.
Se dosifica de acuerdo con el peso. Intervalo de dosis: 12
horas SC como tratamiento, como profilaxis: OD
Permite el manejo ambulatorio de la trombosis venosa
profunda
Tipos: Anti Xa/IIa ratio

Fraxiparina:
Enoxiparina:
Dalteparin:

3:1
3:1
2:1

0.3ml (7.500 U Axa)

1 mg/kgBID o 1.5 OD
200 Xa u/kg OD

Pentasacridos

Fondaparinux: origen sinttico

Solo efecto anti Fxa. Cociente antiIIIa/Xa 1/4.000
Peso molecular homogneo
No produce trombocitopenia
No requiere control de laboratorio
Vida media: 11,511,5-17 horas. Uso SC
Excrecin renal
Menor frecuencia de hemorragias comparadas con
LMWH
No tiene antdoto
Costo

WARFARINA
Derivado de la cumarina
Inhibe sntesis vit. K dependiente de factores
procoagulantes (II; VII; IX y X) y anticoagulantes (protenas
CyS) en hgado.
Control con TP: 1.5 -.2.5 veces el control INR (proporcin
Normalizada Internacionalmente):2-3
Efecto en 8-12 horas ( Factor VII de t1/2 mas corto)
Cintica: oral completa, 99% unido a protenas. Metabolitos
inactivos en hgado. Excrecin por orina y heces. Atraviesa la
placenta: embriotoxico y fetotxico
Efectos Adversos: hemorragia, sndrome de pie prpuranecrosis de piel (trombosis capilar) (inhibicin de protena C)
Antdoto: Vitamina K y plasma fresco congelado.

Mecanismo de accin de la
warfarina
La vit. K en su forma reducida
es esencial para la gammacarboxilacin del cido glutmico,
generando vit. K1 epoxido, que
debe ser regenerado por una
epoxidoreductasa, que es inhibida
Por la warfarina

Vit K1 epxido
Vit K
hidroquinona
Epxido
reductasa

WARFARINA
Usos: profilctico en pacientes con vlvulas
cardacas protsicas. TVP EP. IM (luiego de
tratamiento fibrinoltico).
Se superpone el tratamiento con heparina
durante 3-5 das.
Dosis: 5-10 mg de inicio, se mantiene con
2.5-5
Contraindicaciones: embarazo, ca
metastsido, ACV, trastornos hemorrgicos.

Interacciones farmacologicas

Metablicas:
Disminuyen el efecto: alcoholismo
crnico, barbitricos, griseofulvina,
rifampicina
Aumenta el efecto: alcoholismo agudo,
cimetidina, disulfiram, metronidazol,
fenilbutazona.
Efecto aditivo: aspirina, aines,
cefalosporinas, sulfonamidas
Resistencia al efecto: hereditaria

ANTAGONISTA DE LA TROMBINA:
Derivados de la hirudina: Lepirudina, desirudina (derivados de levaduras
por ADN recombinante), argatroban, efegatran, ximegalatran (oral),
megalatran
Polipptido que une la trombina en:
Sitio catalitico
sitio de unin del fibrinogeno-plaqueta
Inhibidor irreversible, unin no covalente. Se une una molcula por una de
trombina. Afecta a la trombina libre y en el coagulo.
T1/2 de 1 h. Sufre hidrlisis. Eliminacin renal. Control: TPT:1.5-2.5
Uso EV, alternativa en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina.

VENTAJAS SOBRE HEPARINA:

-Une trombina libre y unida en coagulo
-No es inhibida por las plaquetas, no requiere cofactor
-No produce trombocitopenia
No hay antidoto.

Trombolticos
Estreptocinasa
Activador tisular del plasmingeno
(t
(t--PA) y mutantes: reteplasa y TNKTNK-tPA
Urocinasa

TROMBOLTICOS
GENERALIDADES:
Mecanismo de accin: Catalizan la hidrlisis de
la fibrina y as disuelven los cogulos,
transformando el plasmingeno en plasmina.
Su efecto es mayor en las 1eras 6 horas del
evento, pero se ha demostrado beneficio incluso
hasta 12 horas.
Promueven estado fibrinoltico
Alteplasa es un poco mas selectiva sobre la
fibrina en trombo.
Son igualmente eficaces.

TROMBOLTICOS
La terapia tromboltica es ineficaz en el

20% de los casos y el 15 % de las arterias

que logran abrirse, vuelven a ocluirse.
Se administran por via EV
Usos: TVP, EP, IM, TAP.
Efectos adversos: Hemorragia
Contraindicaciones: pacientes con heridas
sangrantes, ACV, AC metastsico,
embarazo.

ESTREPTOCINASA
Compuestos: protena no enzimtica extrada de
cultivos purificados de cepas de estreptococo Bhemoltico
Mec. Accin: forma un complejo activo(1:1) con el
plasmingeno, que activa al plasmingeno para
formar plasmina. Tambin cataliza la degradacin
del fibringeno y los factores V y VII.
Farmacocintica: se administra 1.5 m/U durante 1
hora. Se mide el TPT, para mantenerlo en 2-5 veces
el control. Al descontinuar el tratamiento debe
darse heparina o warfarina y antiplaquetarios
Efectos adversos: hemorragia, hipersensibilidad
(es antignica)

ALTEPLASA
Compuestos: Proteasa originada de cultivos

de clulas melanocticas humanas.

Actualmente se obtiene por ADN
recombinante.
A bajas dosis tiene poca accin sobre el
plasmingeno unido a la fibrina. selectivo
para fibrina. No actua sobre el fibringeno
Usos: IM, EP
Vida media muy corta (5 min.) se da bolo e
infusin durante 90 min.

FARMACOS UTILIZADOS EN LOS

TRASTORNOS HEMORRAGICOS
oVitamina K: Confiere actividad biolgica a los factores II,
VII, IX y X
oFuente: vegetales y bacterias Intestinales.
o Vit. K1 o Fitonadiona y Vit. K2 o menaquinona.
oRequiere sales biliares para absorberse. Efecto completo se
ve en 24 horas.
oUsos: pacientes hospitalizados en UCI ( dietas insuficientes,
nutricin parenteral, antibioticoterapia mltiple).
oVa de administracin: tableta y ampollas para uso MI o EV
lento, no mas de 5 mg por min. por riesgo de disnea, dolor
torxico y muerte.

FARMACOS UTILIZADOS EN LOS

TRASTORNOS HEMORRAGICOS
oInhibidores de la fibrinolisis: cido aminocaproico
(EACA) y el cido Tranexmico.
oInhiben competitivamente la activacin del
plasmingeno. Se administran por via oral y EV.
oUsos: adyuvante en la hemofilia y hemorragias
causadas por fibrinolisis excesiva.
oEfectos adversos: trombosis intravascular por
inhibicin del activador del plasmingeabdominal,
diarrea y obstruccin nasal.