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ABSTRACT
La hepcidina es un pptido, procedente del gen HAMP, rica en cisteina, producida en el hgado y considerada como un elemento clave
en la regulacin de la absorcin y cintica del hierro en el organismo. Por esta razn, se le ha dado un valor de primer orden en la
homeostasis del hierro, lo que ha permitido definir su sobrecarga,
por el dficit y la anemia inflamatoria por el exceso. La sntesis de
hepcidina por los hepatocitos, se inicia tras la liberacin de citoquinas en los sinusoides hepticos, activados por microorganismos y/o
saturacin elevada de transferrina, y adems inhibe la absorcin
del hierro en el duodeno y su liberacin por los macrfagos. Esta
molcula se presenta como una candidata atractiva como mediadora en la anemia de los procesos crnicos y en otros trastornos del
metabolismo frrico, lo que le confiere un futuro prometedor en el
diagnstico y tratamiento de estos estados patolgicos. Esto lleva
a admitir la hiptesis de que la hemocromatosis es una enfermedad
endocrina, en la que la insuficiente produccin de hepcidina por el
hgado provoca una hiperabsorcin crnica de hierro por parte del
intestino, con la consecuente sobrecarga de hierro. Por consiguiente, se propone la utilizacin de hepcidina, de sus agonistas o de
sustancias que estimulen su produccin, como posible tratamiento
de las enfermedades que cursen con sobrecarga de hierro, tanto
primaria como secundaria. Contrariamente, los antagonistas de la
hepcidina, podran ser utilizados en el tratamiento de las anemias
inflamatorias, resistentes frecuentemente a eritropoyetina.
INTRODUCCIN
Correspondencia: Y. Barrios
E-mail: ybarrios1@uc.edu.ve, eacosta1@uc.edu.ve,
mespinoza@uc.edu.ve
Tel.: +58-412-3407110;
+58-412-8897353; +58-414-1427780
Recibido: Marzo 2007
El hierro es un elemento esencial para los organismos vivientes. En soluciones acuosas puede encontrarse en dos estados de oxidacin estables conocidos como ferroso (Fe+2) y frrico (Fe+3), propiedad que le permite participar en reacciones
que abarcan gran parte de la bioqumica. En el organismo, el
hierro se encuentra formando parte de dos compartimientos:
uno funcional y otro de depsito. El transporte de hierro unido
a transferrina permite el intercambio del metal entre ambos
compartimientos, mientras que su exceso se deposita intracelularmente como ferritina o hemosiderina (1). En condiciones
fisiolgicas, el hierro se encuentra asociado a una protena,
ya que su presencia en forma aislada puede producir daos
graves en los tejidos. Esta toxicidad se debe a la habilidad del
hierro libre de generar especies reactivas de oxgeno. Dado
que tanto la deficiencia como la sobrecarga de este metal
esencial son perjudiciales, su absorcin, concentracin y estado redox deben ser regulados cuidadosamente (2,3,4,52).
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Sntesis y degradacin de la hepcidina: La hepcidina se
expresa predominantemente en el hgado, pero una baja expresin ha sido detectada en el rin, corazn, msculo esqueltico y cerebro. Otra secuencia se puede detectar tambin en el pulmn, testculos, estmago y pncreas (14)
Es sintetizada en los hepatocitos, como una prohormona
conocida como prohepcidina, tras la liberacin de las citoquinas en los sinusoides hepticos activados por los microorganismos y/o la saturacin elevada de la transferrina, dividindose en el pptido catinico respectivo y transportado al
torrente sanguneo a travs de la membrana basolateral del
hepatocito (11,14). La exacta localizacin del proceso final
que sufre la prohormona para convertirse en propptido es
desconocido, podra ocurrir en la sangre, en las membranas
celulares o en los capilares (15).
Uno de los factores que intervienen en la sntesis de esta
hormona son la anemia y la hipoxia (16,54) y hasta ahora,
no hay informacin confiable disponible de los niveles normales de la hepcidina como pptido de 20, 22 y 25 aa. No
obstante, concentraciones sricas fcilmente detectables de
la prohepcidina o del propptido de 84 aa es de 106 ng/mL
en pacientes sanos (15).
En estados de anemia, la concentracin de la hemoglobina
y el transporte de oxgeno a los tejidos disminuye, lo que
trae como consecuencia la hipoxia, la cual produce a su
vez, una disminucin en la sntesis de la hepcidina, debido
a que muchas enzimas en las rutas de utilizacin del oxgeno son dependientes del hierro (16,54). Por lo tanto, la
sntesis de la hepcidina pudiera reflejar el contenido total
de hierro corporal (17), debido a que la saturacin de la
transferrina (Tf) con hierro, es considerado una seal clave
que refleja la cantidad de depsitos corporales de hierro.
En este sentido, de acuerdo a la mayora de las hiptesis
generadas (18), la sntesis de la hepcidina es regulada en
respuesta a la saturacin de transferrina, por una seal en
cascada por parte de una protena llamada HEF, que se
encuentra en la superficie de las clulas.
Bajo un exceso de hierro, la transferrina se encuentra altamente saturada de este y no compite con la protena HEF,
por lo que esta ltima en su forma libre, impulsa una cascada
de seales que conlleva a incrementar la sntesis de la hepcidina. Ahora bien, en la deficiencia de hierro donde la saturacin de la transferrina es baja, la mayora de protenas HEF
estn unidas a los receptores de la transferrina y ninguna
seal es trasmitida al ncleo celular para que ocurra la sntesis de la hepcidina. Consecuentemente, esto puede explicar,
el porqu en la hemocromatosis causada por las mutaciones
en los genes que codifican a la protena HEF, hay una paradjica cada en la sntesis de la hepcidina, a pesar de existir
un alto contenido de hierro en los depsitos (19).
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Mecanismo de accin de la hepcidina. Publicaciones recientes (17, 19), revelan conjuntamente, una relacin interesante entre la hepcidina y otra molcula del metabolismo del
hierro, llamada ferroportina-1 (FPN-1), que tambin funciona
como receptor de la hepcidina (20-22). La FPN-1 es una protena transmembrana, que se localiza en la superficie basolateral del enterocito, de donde transporta al hierro en estado
ferroso, del interior de la clula a la circulacin portal. Asimismo, la FPN-1 se expresa en gran cantidad en macrfagos
reticuloendoteliales del hgado, bazo y mdula sea, lo que
sugiere que esta protena interviene como un transportador
del hierro en las clulas que reciclan el hierro, a partir de los
glbulos rojos envejecidos (23).
La homeostasis del hierro y la hepcidina. La homeostasis del hierro a nivel del organismo, se basa en un estricto
control, tanto de la absorcin intestinal del mineral, como
del reciclaje de este, por los macrfagos. En este sentido,
se plantea que la comunicacin entre las reservas hepticas de hierro, los enterocitos duodenales y los macrfagos,
est mediada por la hepcidina (27), lo que ha generado que
a esta hormona se le asigne un valor de primer orden en
el metabolismo del hierro, que ha permitido definir en primer lugar la sobrecarga del hierro, cuando hay un dficit
de hepcidina, como por ejemplo en la hemocromatosis y
en segundo lugar, la anemia inflamatoria, cuando exista un
exceso de la misma (11).
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Otras implicaciones fisiolgicas de la hepcidina. Investigaciones al respecto, demuestran que esta hormona tiene
actividad antifngica y antimicrobiana, muy parecida a los
pptidos antimicrobianos ricos en cisteinas involucrados en
la defensa y proteccin del husped (9,10,47). La hepcidina
regula adems, los niveles de hierro srico de pacientes con
cncer (42), esto se explica, debido a que bajo esta condicin patolgica, las concentraciones de hepcidina se elevan,
lo que conduce a la disminucin de las concentraciones del
hierro srico, permitiendo as la invasin de las clulas tumorales (45,47).
Se ha demostrado igualmente, que el rin est envuelto en
la homeostasis del hierro y en este sentido, recientemente
se ha desarrollado estudios de gran inters que han permitido relacionar los indicadores del metabolismo del hierro y
la hepcidina, en pacientes hemodializados con insuficiencia
renal, observndose que las concentraciones sricas de la
hepcidina en el suero de estos pacientes, aumentan cuando
declina su funcin renal (48,49,53).
Aplicaciones mdicas. Las concentraciones de hepcidina
srica y urinaria, pueden ser indicadores valiosos de anemia
por deficiencia de hierro o en el diagnstico de la hemocromatosis (49). Este parmetro puede fiablemente reflejar la
cantidad total de hierro corporal y podra complementar el
diagnstico, al utilizarse junto con otras determinaciones sricas, tales como hierro, ferritina, el receptor de transferrina y
el porcentaje de saturacin de ste. En concordancia con lo
anterior, al considerar a la hepcidina y a drogas relacionadas,
como un posible tratamiento, se ha comprobado que la misma es efectiva, tanto para los casos de deficiencia de hierro,
como en el de sobrecarga (19).
La hemocromatosis juvenil es tratada actualmente por flebotoma, pero posiblemente esta terapia podra ser complementada con un reemplazo de la hepcidina, usando bien sea
este mismo pptido, o un agonista de la misma. Asimismo, la
droga a base de hepcidina, podra tambin prevenir o corregir la sobrecarga de hierro observada en esta patologa, as
como en otras formas de sobrecarga de hierro (19).
En pacientes anmicos con insuficiencia renal crnica, donde la produccin de eritropoyetina es deficiente, los antagonistas de la hepcidina podran ser de gran utilidad como suplemento de la terapia con eritropoyetina, especialmente en
pacientes con una respuesta baja a la eritropoyetina recombinante (45). En este mismo orden de ideas, la sobreproduccin de hepcidina tiene un rol clave en la fisiopatologa de la
anemia durante la inflamacin y las enfermedades crnicas,
por lo que el desarrollo de un antagonista de la hepcidina podra jugar un papel importante, para el tratamiento de estas
enfermedades, por facilitar la redistribucin del hierro de los
macrfagos o eritroblastos, ya que al estar bloqueada la hepcidina, los depsitos corporales de hierro podran ser movili-
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