UNIVERSIDAD NACIONAL

DE SAN AGUSTIN

MECANISMOS DE TRANSPORTE DE GLUCOSA

Y FARMACOS EN LA MEMBRANA PLASMATICA

INTEGRANTES:

TUTOR

-Aguilar Jara Giuliana

-Arizapana Coila Yennyfer

-Alarcn Casazuela Miguel

-Asto Haro Milagros

-lvarez Arias Priscilla

-Atamari Len Michael

-lvarez Castro Yedymark

-Bautista Pineda Delford

-Amezquita Carrasco Karen

-Buleje Hernndez Claudia

-Aragn Ayala Carlos

-Cceres Maldonado Betzabe

-Aragn Colquehuanca Erick

-Castro Negrn Rodrigo

-Aragn Gamio Roberto

: Biol. Enrique Benavente Arce
Arequipa-Per
2016

INTRODUCCIN
En el presente trabajo nos proponemos abordar un tema muy interesante como es el
de los mecanismos de transporte a travs de la membrana celular, enfocndonos en el
transporte de glucosa y de los diversos frmacos.
La glucosa es el principal monosacrido en la naturaleza que proporciona energa a las
clulas de una amplia gama de organismos. Esto hace que el transporte de este azcar
al interior celular constituya un proceso esencial para el metabolismo energtico y en
consecuencia, para los procesos que mantienen la vida.
El ingreso de la glucosa a las clulas se realiza mediante dos tipos de protenas
acarreadoras: los transportadores de glucosa asociados a sodio (SGLT) y los sistemas
facilitadores del transporte de glucosa (GLUT). Esta revisin presenta las principales
caractersticas moleculares, bioqumicas y funcionales de cada transportador.
La absorcin de frmacos es un proceso farmacocintico que comprende el ingreso de
la molcula de frmaco al organismo, desde su sitio de administracin inicial hasta
alcanzar la circulacin sistmica. Por ende, es muy relevante comprender los
mecanismos de transporte de las molculas de frmacos a travs de las membranas
biolgicas, las que constituyen barreras a su paso a travs de las clulas de los
distintos tejidos.
Existen varios factores que condicionan la absorcin como tambin circunstancias que
pueden alterar este proceso, por eso la importancia de analizar como ingresa el
frmaco a nuestro organismo.

OBJETIVOS
1. Describir la estructura y mecanismos de transporte de la membrana celular, para
que as el estudiante de medicina tenga los cimientos en los que empezar a
construir una gran cantidad de conocimientos, logrando entender y aplicar este
conocimiento en los distintos temas que se presentaran a lo largo de la carrera de
medicina.
2. Explicar el funcionamiento de las sustancias implicadas en el transporte de glucosa
a travs de la membrana celular, para que as el estudiante de medicina conozca
las diversas formas de incorporacin de glucosa en las clulas.
3. Dar a conocer las rutas y el mecanismo de ingreso del frmaco a nuestro
organismo y asimismo estudiar los factores que condicionan la absorcin de
frmacos a nivel celular.

NDICE
1) ACTIVIDADES DE LA MEMBRANA CELULAR..................................................................................5
2) ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA CELULAR.................................................................................5
Bicapa Lipdica:.......................................................................................................... 5
Disposicin De Las Protenas En La Membrana:...........................................................7
3) PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA CELULAR..............................................................................9
Difusin Simple.......................................................................................................... 9
Difusin Facilitada.................................................................................................... 10
Transporte Activo:........................................................................................................... 12
Filtracin.................................................................................................................. 16

CAPTULO 2: MECANISMO DE TRANSPORTE DE GLUCOSA A TRAVES DE LA

MEMBRANA CELULAR.....................................................................17
1) PROTENAS TRANSPORTADORAS DE SODIO (SGLT)....................................................................17
SGLT-1............................................................................................................................ 18
SGLT-2............................................................................................................................ 19
SGLT-3............................................................................................................................ 20
2) TRANSPORTADORES DE DIFUSIN FACILITADA PARA HEXOSAS (GLUTS)..........................................20
GLUT 1........................................................................................................................... 22
GLUT 2........................................................................................................................... 23
GLUT 3........................................................................................................................... 23
GLUT 4........................................................................................................................... 24
GLUT 5........................................................................................................................... 24
GLUT 8........................................................................................................................... 25
GLUT 9........................................................................................................................... 26

CAPTULO 3: TRANSPORTE DE FRMACOS A TRAVS DE LA MEMBRANA

CELULAR..................................................................................... 27
1)
2)

IMPORTANCIA DE LOS FRMACOS.........................................................................................27

EL PASO DE FRMACOS A TRAVS DE BARRERAS BIOLGICAS.................................................27
Vas de administracin.................................................................................................... 28
Mecanismos de transporte a travs de la membrana celular...............................................30
Biodisponibilidad............................................................................................................ 31
Distribucin.................................................................................................................... 31
Eliminacin..................................................................................................................... 33
Excrecin Renal.............................................................................................................. 33
Metabolismo................................................................................................................... 33

CONCLUSIONES............................................................................36
BIBLIOGRAFA............................................................................... 37

CAPTULO 1: MARCO TERICO

1) Actividades De La Membrana Celular

La membrana desempea una serie de funciones, de las cuales las ms
relacionadas con el tema central son:
Transporta sustancias del medio circundante al citosol y viceversa.
Constituye barreras selectivamente permeables.
Brinda transduccin de seales, es decir, la respuesta de una clula a
estmulos externos.
Mantiene constante la composicin del protoplasma y la diferencia de
potencial (especialmente en clulas musculares y neuronas)
2) Estructura De La Membrana Celular
En la actualidad, el modelo ms aceptado es el propuesto por Singer y Nicholson
(1972), denominado modelo del mosaico fluido.

Bicapa Lipdica:
La bicapa lipdica consiste en dos capas adyacentes, formadas por tres tipos
de molculas lipdicas: fosfolpidos (75%), colesterol (20%) y glucolpidos (5%).
La forma de esta bicapa es resultado de la naturaleza anfiptica de los lpidos.
En los fosfolpidos la cabeza que contiene fosfato es de naturaleza
hidroflica, mientras que las colas que son dos cadenas hidrocarbonadas son
hidrfobas. En la membrana celular, los fosfolpidos se ubican con la cabeza
hidroflica hacia el exterior, de este modo se enfrentan al lquido acuoso
situado en ambos lados de la membrana (citosol en el interior y liquido
extracelular en el exterior). Las colas apolares se encuentran en el interior de
la membrana (Fig. 1).
5

Fig. 1: Representacin tridimensional del modelo del mosaico fluido

Las molculas de colesterol son anfipticas dbiles y se encuentran entre los

otros lpidos, en ambas capas de la membrana. El grupo hidroxilo es la
representante polar de la molcula y forma puentes de hidrgeno con las
cabezas polares de los fosfolpidos y glucolpidos.
Los anillos esteroides rgidos y la cola hidrocarbonada del colesterol son
apolares y se ubican entre las colas de los cidos grasos de los fosfolpidos y
glucolpidos. Los carbohidratos de los glucolpidos forman una cabeza polar y
sus colas de cidos grasos son no polares.
Los glucolpidos solo aparecen en la capa de la membrana celular que est en
contacto con el lquido extracelular, una de las razones por las cuales las dos
capas de la membrana son asimtricas o diferentes.

Disposicin De Las Protenas En La Membrana:

Las protenas de las membranas biolgicas de acuerdo a su posicin se
clasifican en integrales y perifricas (Fig. 2).

Fig. 2: Protenas integrales y perifricas

Las protenas integrales llamadas tambin protenas intrnsecas se extienden en

el interior o a travs de la bicapa lipdica, entre las colas de cidos grasos,
unidas con firmeza a ellas, por lo que para aislarlas es necesario romper la
bicapa lipdica. La mayor parte de las protenas integrales corresponde a
protenas de transmembrana, lo cual significa que atraviesan por completo la
bicapa lipdica, sobresaliendo tanto en el citosol como en el lquido extracelular.
Pocas protenas integrales se adhieren por enlace covalente con los cidos
grasos a un lado de la bicapa.
Las protenas perifricas o extrnsecas se separan de la membrana plasmtica
con facilidad, es decir, no estn embebidas con tanta firmeza en la membrana y
se unen con las cabezas polares de los lpidos o con protenas integrales
situadas en la superficie interna o externa de la membrana. Algunas protenas
perifricas son glucoprotenas.
De acuerdo a las funciones que realizan las protenas se clasifican en (Fig. 3):
a. Protenas receptoras: que se encargan de la recepcin y transduccin de
seales qumicas.
7

b. Protenas enzimas: Actan modificando la estructura de un sustrato

c. Protenas de canal: Dejan un canal hidrofbico por donde pasan los iones
hidroflicos.
d. Protenas compuerta: Sirven para solutos especficos, cambiando su estructura
para realizar dicho transporte
e. Protenas estructurales o de anclaje: estas protenas hacen de "eslabn clave"
unindose al citoesqueleto y la matriz extracelular.

Fig. 3: Diferentes tipos protenas de acuerdo a la funcin que desempean

El dominio extracelular de una membrana celular suele estar glucosilado por

las porciones de hidratos de carbono de los glucolpidos y las glucoprotenas
transmembrana. Por tanto, la superficie de la clula est recubierta de una
capa de hidratos de carbono denominada glucocliz.
El glucocliz permite que las clulas se adhieran entre s (reconocimiento
celular) y en ciertos tejidos impide su digestin por las enzimas del lquido
extracelular. (1)
3) Permeabilidad De La Membrana Celular

Las sustancias que atraviesan la membrana celular lo hacen mediante diversos

mecanismos, aqu solo veremos los que estn ms relacionados con el tema
central. Entre ellos tenemos difusin simple y facilitada (con protenas),

transporte activo primario y secundario, y filtracin.

Difusin Simple
La difusin es un proceso pasivo en el cual se produce la mezcla aleatoria de las
partculas de una solucin como consecuencia de la energa cintica de stas.
Tanto los solutos, las sustancias disueltas, como el solvente, el lquido que
causa la disolucin, experimenta la difusin. Si un soluto en particular est
presente en alta concentraciones en otra zona, las molculas del soluto se
difundirn hacia el rea de menor concentracin, o sea, siguiendo su gradiente
de concentracin. Al cabo de un tiempo, las partculas se distribuyen de manera
uniforme en la solucin y se dice que sta se halla en equilibrio. Las partculas
continan movindose al azar gracias a su energa cintica, pero sus
concentraciones no varan (Fig. 4).

Fig. 4: Difusin simple a travs de la membrana celular a travs del tiempo

Difusin Facilitada
Los solutos que son denominados polares o demasiado cargados para poder
difundir a travs de la bicapa lipdica y son demasiado grandes para difundir a
travs de los canales de membrana, pueden atravesar la membrana plasmtica
por medio de la difusin facilitada. En este proceso, un soluto se une a un
transportador especfico ubicado a un lado de la membrana y es luego liberado
al otro lado de la membrana despus de que el transportador sufre cambios
morfolgicos.

De la misma forma que la difusin, la difusin facilitada es un proceso pasivo. El

resultado neto de la difusin facilitada es el movimiento de una sustancia que
sigue su gradiente de concentracin. El soluto se une con ms frecuencia a un
transportador ubicado en el lado de la membrana que enfrenta una mayor
concentracin de soluto. Una vez que la concentracin es igual a ambos lados
de la membrana, las molculas de soluto se unen con igual velocidad al
transportador del lado citoslico, movindose hacia afuera y al transportador del
lado del lquido extracelular, movindose hacia el citosol. La velocidad de
difusin facilitada (cun rpido sta ocurre) est determinada por el gradiente de
concentracin a travs de la membrana.

10

Fig. 5: Difusin facilitada a favor del gradiente electroqumico

El nmero de transportadores disponibles en la membrana plasmtica posee un

lmite mximo, denominado transporte mximo, que determina la velocidad
mxima a la que la difusin puede ocurrir. Una vez que todos los transportadores
estn ocupados, se alcanza el transporte mximo, y un aumento an mayor en
el gradiente de concentracin no aumenta la velocidad de difusin facilitada. Es
por esto, y en forma anloga a lo que ocurre con una esponja que no puede
absorber ms agua, que se dice que el proceso de difusin facilitada
presenta saturabilidad.

Transporte Activo:
ste se considera un proceso activo porque se requiere energa para que las
protenas transportadoras puedan mover los solutos a travs de la membrana y
en contra de sus gradientes de concentracin.
11

Transporte Activo Primario.

En el transporte activo primario, la energa que deriva de la hidrlisis del ATP
modifica la forma de la protena transportadora, que "bombea" una sustancia
a travs de la membrana plasmtica en contra de su gradiente de
concentracin. Por ello, las protenas transportadoras que llevan a cabo el
transporte activo primario a menudo se denominan bombas. Una clula
tpica del organismo gasta alrededor del 40% del ATP que genera en el
transporte activo primario. Las sustancias qumicas que detienen la
produccin de ATP, por ejemplo el cianuro, son letales ya que suprimen el
transporte activo en todas las clulas del organismo.

El mecanismo de transporte activo primario ms importante es el que

produce la salida de iones sodio (Na+) de las clulas y lleva hacia su interior
iones de potasio (K+). Como transporta iones especficos, se denomina
bomba sodio-potasio. Ya que una parte de la bomba sodio-potasio acta
como una ATPasa, recibe el nombre de N+/K+ ATPasa. Todas las clulas
tienen miles de bombas de sodio-potasio en sus membranas plasmticas.
Estas bombas mantienen una concentracin baja de Na+ en el citosol, ya
que lo bombean hacia el lquido extracelular en contra del gradiente de
concentracin. Al mismo tiempo, las bombas impulsan el K+ hacia dentro de
las clulas, tambin en contra de su gradiente de concentracin. Puesto que
tanto el Na+ como el K+ fluyen lentamente a travs de la membrana
plasmtica siguiendo sus respectivos gradientes electroqumicos, por medio

12

del transporte pasivo o del transporte activo secundario, las bombas de

sodio-potasio deben estar siempre activas para mantener una concentracin
baja de Na+ y una concentracin alta de K+ en el citosol (Fig. 6).

Fig. 6: Mecanismo de accin de la bomba sodio-potasio

1. Tres iones Na+ presentes en el citosol se unen a la protenas de la bomba.

2. La unin del Na+ desencadena la hidrlisis del ATP en ADP, reaccin por
medio de la cual tambin se agrega un grupo fosfato a la protena de la bomba.
Esta reaccin qumica genera un cambio conformaciones en la protena, por el
cual libera los tres iones Na+ en el lquido extracelular. La forma de la protena
favorece entonces la unin de dos iones K+ del lquido extracelular.
3. La unin de los iones K+ lleva a la liberacin del grupo fosfato de la protena
de la bomba. Esta reaccin, nuevamente, modifica la forma de la protena.
4. A medida que la protena de la bomba recupera su forma original, libera el
K+ dentro de citosol. En este punto, la bomba est preparada otra vez para unir
tres iones Na+, y repetir el ciclo.

13

Transporte Activo Secundario.

En el transporte activo secundario, la energa acumulada en los gradientes de
concentracin del Na+ y el H+ se utiliza para dirigir a otra sustancia a travs de
la membrana y en contra de su gradiente de concentracin (Fig. 7).

Fig. 7: Transporte activo secundario de diversas sustancias

La bomba de sodio-potasio mantiene el gradiente de concentracin de Na+ a

travs de la membrana. Como resultado, los iones sodio tienen una reserva de
energa o energa potencial, como el agua retenida detrs de una represa. De
acuerdo con ello, si hay una va para que el Na+ pueda ingresar nuevamente
14

en la clula, algo de esa energa acumulada podr convertirse en energa

cintica (energa de movimiento) y usarse para transportar otras sustancias en
contra de su gradiente de concentracin. En esencia, el transporte activo
secundario utiliza la energa acumulada en el gradiente de concentracin del
Na+ y le suministra a este una va para que pueda ingresar en la clula. En el
transporte activo secundario, una protena transportadora se une en forma
simultnea al Na+ y a otra sustancia y luego sufre un cambio morfolgico
haciendo que ambas sustancias atraviesen la membrana al mismo tiempo. Si
estos transportadores mueven dos sustancias en la misma direccin, se
denominan cotransportadores o simportadores: los contratransportadores,
antiportadores o intercambiadores, al contrario, mueven dos sustancias a
travs

de

la

membrana

pero

en

direcciones

opuestas.

La membrana plasmtica contiene varios intercambiadores y cotransportadores

que obtienen energa del gradiente del Na+. Por ejemplo, la concentracin de
los iones calcio (Ca++) es baja en el citosol porque los intercambiadores de
Na+/Ca++

expulsan

los

iones

de

calcio.

De

manera

similar,

los

intercambiadores de Na+/H+ ayudan a regular el pH del citosol (la

concentracin de H+ en el citosol) eliminado el exceso de H+. En contraste, la
glucosa de la dieta y los aminocidos son absorbidos por las clulas que
revisten el intestino delgado mediante cotransportadores de Na+/glucosa
(SGLT) y de Na+/aminocidos, respectivamente. En cada caso, los iones sodio
se desplazan a favor de su gradiente de concentracin mientras que los otros

15

solutos lo hacen "cuesta arriba", en contra de sus gradientes de concentracin.

Se debe tener en cuenta que todos los simportadores y antiportadores pueden
realizar su actividad porque las bombas de sodio-potasio mantienen una
concentracin baja de Na+ en el citosol. (2)

Filtracin
La filtracin es un proceso de transporte a travs de las hendiduras intercelulares,
por ende, difiere sustancialmente de los sistemas de transporte previamente
descritos. De preferencia ocurre en la pared de los capilares sanguneos, pasando
las molculas a travs de los espacios existentes entre las clulas, junto a las
molculas de agua en la cual est disuelto, desplazndose entre los intersticios
celulares. Este mecanismo de transporte intercelular coexiste con los otros
mecanismos de transporte que ocurren en la membrana de las clulas. La
filtracin depende de un gradiente de presin y de su fuerza motora. No es un
proceso selectivo, depende del tamao del poro en el filtro.

16

CAPTULO 2: MECANISMO DE TRANSPORTE DE GLUCOSA A TRAVES DE LA

MEMBRANA CELULAR
La entrada de glucosa travs de las membranas celulares viene dada a partir de dos
protenas transportadoras: en primer lugar las protenas transportadoras de sodio
(SGLT) las cuales generalmente se encuentran en el tejido epitelial digestivo donde se
absorben y reabsorben nutrientes y en segundo lugar los sistemas transportadores de
glucosa (GLUT) que se encuentran en todas las clulas del organismo, ambos
transportadores van a cumplir una funcin de suma importancia, ya que al transportar
la glucosa promueven la iniciacin de las diferentes rutas metablicas.
1) Protenas Transportadoras De Sodio (SGLT)
Estos transportadores median la entrada de glucosa a travs de sodio, en contra de la
gradiente de concentracin usando transporte activo secundario. En el epitelio
intestinal se lleva a cabo la absorcin y reabsorcin de glucosa a partir de aqu la
glucosa va a pasar a dichas clulas en contra del gradiente de concentracin a travs
del sodio, este a travs de un cotransporte le va a proporcionar a la glucosa la fuerza
necesaria para atravesar la membrana y llegar al interior celular, este contenido de
sodio se va a mantener gracias a la bomba sodio potasio ATPasa (NA+ /+K), posterior
a que la glucosa ya logr entrar a la clula por medio de sodio, este va a ser
bombeado hacia el exterior de la clula, y de esta forma se va a mantener el gradiente
a favor del sodio de manera que el mismo pueda entrar de nuevo a la clula. Ya
dentro de la clula, la glucosa va a dirigirse hacia el sistema sanguneo intestinal por
medio de difusin facilitada generalmente (GLUT) (Fig. 9).
17

Estos transportadores de tipo SGLT poseen una estructura compuesta por catorce
cruces transmembranales de tipo alfa hlice, con sus grupos amino terminal cerca de
donde se realiza el transporte de Na+ y carboxilo terminal cerca de donde se realiza el
transporte de glucosa (Fig. 8), estos grupos amino y carboxilo terminal se encuentran
en la superficie externa de la membrana, a su vez estos transportadores poseen un
rea de glicosilacin entre los segmentos seis y siete. La interaccin de este tipo de
transportadores con el sodio va a promover un cambio conformacional en ellos
aumentando as su afinidad por la glucosa

Fig. 8: Estructura general de los SGLT en la membrana celular

SGLT-1
En el ser humano este transportador se expresa primariamente a nivel del leon, el
sitio fundamental de absorcin de monosacridos como la glucosa, galactosa,
manosa y fructosa. Este transportador es especfico para la absorcin de glucosa y
galactosa en las clulas epiteliales del ribete en cepillo. Las clulas absortivas
tienen una naturaleza polar, esto es, que la expresin de las protenas
transportadoras de membrana es diferente en el polo apical (luminal) que en el polo

18

basolateral (Fig. 9). Este hecho permite la transferencia eficiente de los azcares
simples (monosacridos) desde la luz intestinal hacia los capilares.

Fig. 9: Transporte de glucosa a nivel de las clulas epiteliales ribete en cepillo desde el polo
apical (SGLT) al polo basolateral y de ah al torrente sanguneo. (GLUT)

SGLT-2
Presenta una Km* para la glucosa de 1,6 mM. Se expresa principalmente en el
tbulo contorneado proximal de las nefronas reabsorbiendo aproximadamente el
90% la glucosa filtrada (Fig. 10). Su defecto congnito en la membrana apical del
segmento S1 de las clulas del tbulo renal proximal produce una glucosuria renal
primaria. Los pacientes con este padecimiento presentan niveles normales de
glucosa en la sangre, as como resultados normales de tolerancia oral a la glucosa,
pero presentan glucosuria persistente. En los casos graves, los pacientes pueden
excretar una alta cantidad de la glucosa filtrada (3)

19

Fig. 10: Mecanismo de accin de SGLT 2 en el tubo contorneado proximal de la nefrona

Km*: La Km nos da una idea la afinidad que tiene el enzima por su sustrato, cuanto mayor es Km menor
es la afinidad, cuanto menor es Km mayor es la afinidad (4)

SGLT-3
Corresponde a un canal inico sensible a glucosa expresado principalmente en las
neuronas colinrgicas del plexo mientrico y submucoso del intestino delgado y en
las uniones neuromusculares del msculo esqueltico, donde la concentracin de
glucosa plasmtica modula el potencial de membrana. La entrada de la glucosa
produce una corriente que despolariza la membrana hasta en 50 mV. Esto sugiere
que el SGLT3 en el ser humano se comporta como un sensor de la glucosa,
enviando informacin a la clula nerviosa acerca de la concentracin externa de la
glucosa directamente a travs del potencial de membrana o indirectamente a travs
de otra molcula, como podra ser una protena G. (3)
2) Transportadores de difusin facilitada para Hexosas (GLUTS)
Son protenas transportadora que s e componen de 12 regiones transmembrana (RTM),
conectadas por lazos hidroflicos. Las terminaciones amino y carboxilo se encuentran en la

20

parte citoplasmtica y presentan una serie de aminocidos muy conservados entre todos los
transportadores (G, R, Q, L, K, S, W). (Fig. 11)

Su funcin principal parece ayudar en la difusin facilitada de diferentes hexosas o

polioles travs de la membrana celular (5) Para que se efecte el ingreso de la glucosa,
se deben formar previamente uniones dbiles (tipo puentes de hidrgeno) entre los
grupos hidroxilo y carbonilo del GLUT y los grupos hidroxilo de la glucosa (6)

Fig. 11: Estructura general de un GLUT en la membrana celular

Una clasificacin de las diferentes protenas GLUT fue propuesto por Joost y asociados
de acuerdo a su similitud en su secuencia. (7) (Fig. 12) (6)

21

(6)
Fig.12: Clasificacin de los GLUT de acuerdo a la similitud en su secuencia

A continuacin se describirn los GLUT ms destacados en el cuerpo.

GLUT 1
Se expresa en muchos tejidos, como en los eritrocitos, en las clulas endoteliales del
cerebro y en las clulas neuronales (Fig. 13), entre otras. En el rin se ha
encontrado en todos los segmentos de la nefrona (8).
Las alteraciones en el gen que codifica para el GLUT 1 se relacionan con el desarrollo
de la diabetes mellitus tipo II. (3)

22

Fig. 13: Accin del GLUT-1 en la neurona (9)

GLUT 2
Se expresa principalmente en las clulas pancreticas, en el hgado (Fig. 14), en el rin
y en la membrana basolateral del intestino delgado. Transporta tambin galactosa y
fructosa.

Fig. 14: Accin del GLUT2 a nivel del hgado (10)

GLUT 3
Presenta alta afinidad por la glucosa porque tiene una Km para la glucosa de 2 mM y se
expresa en tejidos que tienen un alto requerimiento de este azcar. En el ser humano se
presenta su mayor expresin en el sistema nervioso central (Fig. 15), en la placenta, en
el hgado, en el rin y en el corazn. En el cerebro su funcin est acoplada al GLUT 1,
permitiendo el transporte vectorial de la glucosa desde la sangre hasta las neuronas.(11)

Fig. 15: Accin del GLUT3 en una neurona

23

GLUT 4
Presenta alta afinidad por la glucosa y se expresa en aquellos tejidos sensibles a la
insulina (Fig. 16), como el msculo esqueltico, el tejido adiposo o el corazn. En
ausencia de un estmulo apropiado, la mayor parte del GLUT 4 (aproximadamente el 90%)
permanece almacenado en vesculas intracelulares, localizadas en el citoplasma. Las
vesculas estn sometidas a un ciclo continuo de exocitosis-endocitosis. La presencia de
insulina (incrementa de 10 a 20 veces el transporte de la glucosa), la contraccin
muscular, la estimulacin elctrica y la hipoxia son estmulos que activan la exocitosis. (6)

Fig. 16: Accin de la insulina estimulando GLUT 4 en la clula (12)

GLUT 5
La expresin de este transportador es altamente regulada durante el desarrollo. Se
encarga de transportar exclusivamente a la fructosa (Fig. 17) y no a la glucosa en el
intestino delgado, en los testculos y en el rin.
Por otra parte, se ha propuesto que el aumento de la actividad metablica en clulas
tumorales est acompaado por el aumento en la expresin de transportadores de la
glucosa y particularmente el aumento en el GLUT 5. (10)

24

Fig. 17: Accin del GLUT 5 transportando fructuosa

GLUT 8
Al encontrarse localizado intracelularmente su expresin, migracin y reciclado depende
de diversos estmulos hormonales y nerviosos (insulina entre ellos) (Fig. 18). En el caso
particular del testculo humano, esta regulado por las gonadotropinas y en los
blastocistos depende de la insulina; por otro lado, en las glndulas mamarias su
expresin est regulada por las hormonas lactognicas. La expresin de este
transportador puede encontrarse aumentada en los tejidos sensibles a la insulina en el
caso de diabetes tipo II, posiblemente para compensar las deficiencias funcionales de los
GLUT sensibles a esta hormona.

(3,14)

Fig. 18: Accin del GLUT 8 localizado intracelularmente

25

GLUT 9
El anlisis de diferentes tejidos humanos muestra que el GLUT 9 se expresa
principalmente en el rin, en el hgado, en el intestino delgado, en la placenta, en los
pulmones y en los leucocitos. En el ratn se observ su expresin durante la preimplantacin del embrin, lo cual sugiere su importancia en este proceso.

En la siguiente tabla (Tabla 1) se muestra de manera general, a manera de repaso las SGLT y
GLUT

26

27

CAPTULO 3: TRANSPORTE DE FRMACOS A TRAVS DE LA MEMBRANA

CELULAR
1) Importancia de los frmacos
Los mdicos prescriben medicamentos para alcanzar efectos teraputicos que sean
beneficiosos para los pacientes. Pero la prescripcin no es suficiente, hace falta que
haya un buen cumplimiento en los horarios de consumo, los medicamentos accedan a
su lugar de accin de forma y en cantidad adecuada, que los tejidos respondan, lo que
implica una capacidad de respuesta suficiente adems de otras circunstancias.
La accin de cualquier frmaco requiere que haya una concentracin adecuada de ste
en el medio que baa el rgano diana, para la mayora de los frmacos la intensidad y
duracin del efecto se relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminucin en la
concentracin en el tejido diana.
2) El Paso De Frmacos A Travs De Barreras Biolgicas
Para que un frmaco acte es necesario que llegue a su sitio de accin. Para ello,
la sustancia tiene que absorberse, esto es, alcanzar el compartimiento acuoso del
organismo. Excepto la piel y algunas mucosas, en todos estos mecanismos
participa la sangre. As, la distribucin del frmaco dentro del cuerpo puede variar
de acuerdo con el flujo sanguneo o la vascularizacin regional de cada tejido u
rgano, y la cantidad de droga que cada tejido reciba depende de la concentracin
del frmaco en la sangre. A su vez, la magnitud del efecto vara por la velocidad
con la que el frmaco penetra al tejido hasta alcanzar niveles suficientes.

28

Vas de administracin
Un frmaco puede administrarse por va enteral o por va parenteral, inyectarse
directamente al espacio intravascular o ser depositado en sitios fuera de este
espacio, para su absorcin gradual. El sistema gastrointestinal es el sitio habitual
para ello, aunque las vas pulmonar (por inhalacin), subcutnea e intramuscular
son otras opciones (Fig. 19). (15)

Fig. 19: Esquemas de las vas de administracin y distribucin de las drogas.

Diferentes vas de administracin de frmacos enterales o parentales (inhalacin,
intramuscular, intravenosa). Una vez dentro del cuerpo, el frmaco se distribuye por
medio

de

la

sangre

los

diversos

rganos

sistemas.

29

En la tabla 2 se resumen las principales vas de administracin, sus ventajas y

desventajas.
Tabla 2: Vas de administracin
Va

Ventajas

Desventajas

Ejemplos

Oral

Fcil,
segura,conveniente

Absorcin limitada o
errtica de algunas
drogas; posibilidad de
inactivacin heptica

Analgsicos,
sedantes e
hipnticos,
etctera

Sublingual

Inicio rpido del

efecto. No se inactiva
en el hgado

El frmaco debe
absorberse en la
mucosa oral

Nitroglicerina

Rectal

Opcin de la va oral.
Efectos locales en la
mucosa rectal

Absorcin pobre o
incompleta. Riesgo de
irritacin rectal

Laxantes,
supositorios y
otros

Inicio rpido.
Aplicacin directa en
alteraciones
respiratorias. Gran
superficie de
absorcin

Riesgo de irritacin
tisular. Problemas de
dosificacin

Anestsicos
generales,
agentes
antiasmticos

Inyeccin
(SC, IV, IP,
intratecal*)

Administracin a
rganos blanco. Inicio
rpido

Riesgo de infeccin.
Dolor. Imposibilidad
de recuperar la droga.
Slo frmacos
solubles

Tpica

Efectos locales sobre

la superficie de la piel

Slo eficaz en capas

superficiales de la piel

ENTERAL

PARENTA
L

Inhalacin

Insulina,
antibiticos,
drogas
anticancergenas
, narcticos
Ungentos,
cremas, gotas
nasales y
oculares,
preparaciones
vaginales

SC=subcutnea; IV= intravenosa; IP= intraperitoneal.

30

* Se refiere a la administracin en el canal raqudeo

Para que una sustancia atraviese las membranas celulares es condicin esencial
que se encuentre en forma libre, es decir, que no est unida a otras molculas. En
la sangre, la albmina representa una protena con mltiples sitios de unin para
frmacos. Mientras stos se mantengan unidos a la albmina no podrn
abandonar el torrente sanguneo y, por lo tanto, no llegarn a sus sitios de accin.
Por otra parte, los frmacos, a su vez, competirn con otras molculas endgenas
contenidas en la sangre (p ejem., hormonas, bilirrubina, vitaminas, iones, etc.) por
los sitios de transporte, con consecuencias potencialmente peligrosas de
acumulacin.
El paso de frmacos a travs de las barreras biolgicas est condicionado por las
caractersticas fisicoqumicas de la sustancia. En particular, del tamao o peso
molecular; grado de ionizacin (carga elctrica) y liposolubilidad (capacidad de
disolverse en las grasas). As, una sustancia pequea, poco ionizada y muy
liposoluble atraviesa rpidamente las membranas celulares. Tal es el caso de la
mayora de los anestsicos voltiles, agentes broncodilatadores o solventes
orgnicos. (16)
Mecanismos de transporte a travs de la membrana celular
La transferencia (translocacin) de frmacos a travs de barreras membranales
puede realizarse por filtracin, difusin, transporte activo, pinocitosis o fagocitosis
(procesos en los que la clula envuelve e introduce molculas a su interior). La
diferencia de estos procesos depende del tamao de la droga que se transporte,

31

su solubilidad y la necesidad de acarreadores membranales. Para la filtracin y la

difusin, la velocidad de transferencia depende tambin del gradiente de
concentracin del frmaco en ambos lados de la membrana. En el caso del
transporte activo, una sustancia puede ser introducida al espacio intracelular
independientemente de su tamao o liposolubilidad; sin embargo, en esta
situacin se requiere de cierta especificidad estructural; recordemos que este
transporte activo es un mecanismo saturable y dependiente de energa.
Biodisponibilidad
Es necesario considerar la biodisponibilidad, entendida como la facilidad con la
que un frmaco se incorpora a sus sitios de accin; aqu se incluye la
presentacin farmacutica en la que se ofrece el medicamento. La absorcin no
es la misma para una tableta que para una cpsula, que para una preparacin de
liberacin prolongada. En este ltimo caso, la sustancia activa se halla incluida en
una matriz de degradacin lenta que va liberando gradualmente el principio
activo, y como la dosis que se administra representa varias dosis nicas, existe el
peligro potencial de una liberacin masiva del frmaco contenido en la
preparacin y los consecuentes efectos txicos por sobredosis. (17)
Distribucin
En relacin con la distribucin del frmaco, una vez que alcanza el espacio
intravascular, es necesario tomar en cuenta su volumen aparente de distribucin
(Vd), o sea, el volumen fluido en el que el frmaco se distribuye, puesto que es un
ndice de la compartimentalizacin de la sustancia. Un frmaco con V d elevado es
una sustancia que se almacena o secuestra en algn compartimiento del
32

organismo, por lo que tendr un potencial de toxicidad por acumulacin. El V d es

diferente entre nios y adultos, y entre sujetos sanos y enfermos.
As, la distribucin de un frmaco determinar en parte la latencia, intensidad y
duracin de la actividad biolgica del frmaco. Existen varios factores que pueden
afectar el Vd: la afinidad del frmaco por las molculas transportadas por la
sangre, el flujo sanguneo regional, la afinidad por los componentes de los tejidos,
las barreras especiales (p. ejem., placenta, cerebro), factores fisiolgicos (p.
ejem., ritmos biolgicos, pH, glicemia, etc.), patolgicos (p. ejem., inflamacin o
edema, diarrea, fiebre, etc.) y farmacolgicos (p. ejem., interaccin con otras
sustancias). (18)
Mencionemos los casos especiales del paso de frmacos al sistema nervioso y al
feto.
La barrera hematoenceflica, una densa capa de clulas estrechamente
unidas que recubren los capilares del cerebro como si de un regimiento de
infantera se tratara, siempre ha constituido un obstculo para la neurologa. Si
bien es cierto que esta lnea de defensa protege al cerebro de cualquier
sustancia potencialmente daina, tambin impide el paso de la mayora de los
medicamentos. Desde hace decenios se ha intentado suprimir la barrera
durante el tiempo suficiente para que los frmacos contra el alzhimer, el
prkinson o los tumores la atraviesen.
En cuanto al feto, la distribucin de todo tipo de sustancias es a travs de los
vasos umbilicales formados por tejido placentario. La placenta es un rgano en
33

s: tiene una estructura anatmica definida, con capacidad de filtrar y

metabolizar algunas sustancias provenientes de la sangre materna (incluyendo
frmacos), as como de producir hormonas necesarias para el proceso de la
gestacin, adems, sirve de barrera entre el ambiente de la madre y el feto; y
las drogas que atraviesan la barrera placentaria pueden afectar al feto a veces
en forma irreversible.
Eliminacin
La eliminacin de un frmaco se efecta por medio del metabolismo, el
almacenamiento y la excrecin. Todos estos procesos tienden a disminuir los
niveles extracelulares del frmaco. El proceso ms frecuente es el de la excrecin
a travs de los riones, sistema biliar, intestino y, en ocasiones, los pulmones.
Excrecin Renal
La excrecin renal de frmacos representa el mecanismo predominante de
eliminacin. Las diferentes porciones de la nefrona, unidad funcional del rin,
realizan funciones de filtracin, secrecin y excrecin diferencial las cuales
pueden alterarse por cambios fisiolgicos o patolgicos. As, la acidificacin de la
orina tiene como consecuencia una mayor ionizacin del frmaco y aumento en la
eliminacin de sustancias con pH grado de acidez elevado (bases dbiles).
Una aplicacin de este principio sera administrar bicarbonato (es decir, un lcali)
para acelerar la eliminacin de barbitricos (que son cidos) en casos de
intoxicacin. En otras palabras, restablecer el equilibrio cido-bsico.

34

Metabolismo
El metabolismo (biotransformacin) de frmacos se realiza, en gran parte, en el
hgado. En este rgano (sistema microsomal) hay reacciones qumicas que
convierten el frmaco en una sustancia menos soluble y ms ionizada, por lo
tanto, menos absorbible y menos reutilizable (p. ejem., por reabsorcin intestinal a
partir de la bilis) aunque puede darse el caso de una transformacin metablica
necesaria para que ocurra el efecto biolgico. Se habla entonces de un proceso
de bioactivacin. El metabolismo medicamentoso puede inhibirse o estimularse
debido a enfermedades sistmicas y locales, malformaciones o exposicin previa
a otros frmacos. Por ejemplo, en las fases iniciales del alcoholismo existe mayor
resistencia al frmaco por induccin enzimtica y aumento del metabolismo,
mientras que en las fases cirrticas hay mayor sensibilidad al alcohol por prdida
de unidades funcionales hepticas.(19)
El ritmo de absorcin y eliminacin de un frmaco depende de los procesos
citados anteriormente

y determina la frecuencia de administracin del

medicamento. La farmacocintica integral utiliza el concepto de vida media (el

tiempo necesario para que la concentracin sangunea del frmaco se reduzca a
la mitad). Cuando se administra un frmaco se trata de establecer una
concentracin teraputica en los fluidos biolgicos. Esta concentracin eficaz es
una propiedad caracterstica del frmaco sobre la cual no tenemos control. Si el
nivel de la droga en el suero es insuficiente, la respuesta deseada no ocurre. Si el
nivel es ms elevado, aparecen signos de toxicidad. Los horarios de dosificacin
comprenden dos variables: la magnitud de la dosis nica y la frecuencia con que
35

se administra (intervalo entre las dosis). Las fluctuaciones de los niveles sricos
que pueden observarse entre las administraciones son determinadas por varios
factores: para un ritmo dado de eliminacin, mientras ms rpida es la absorcin,
ms grande es la fluctuacin. Si la absorcin es rpida, los niveles sanguneos se
elevan al principio, pero disminuyen tambin relativamente rpido y viceversa.(20)

Fig 20: Niveles del frmaco vs. tiempo. Aqu se representa la evolucin temporal de
las concentraciones sanguneas del frmaco administrado por va intravenosa (curva

36

punteada) o por va oral (curva continua). En la escala de la izquierda se observan los

porcentajes de la concentracin sangunea del frmaco y en la de la derecha la escala
de eficacia, indicando el rango de concentraciones efectivas (c. e.) o teraputicas
(franja sombreada), as como las concentraciones insuficientes (c. i.) y las txicas (c.
t.) del frmaco. La administracin intravenosa produce niveles mximos en tiempos
cortos, mientras que la administracin oral produce niveles del frmaco que aumentan
ms lentamente y que alcanzan concentraciones menores. El intervalo entre las
tomas, indicado con la letra A, est determinado por la vida media del frmaco,
representado por la letra C, seala el tiempo en el que la concentracin sangunea de
la droga disminuye a la mitad (50%).

37

CONCLUSIONES
El conocimiento de la estructura y mecanismos de transporte de la membrana
celular permiti entender y aplicar estos conceptos en el transporte de glucosa y
frmacos.
La clula tiene una gran capacidad de controlar el paso de glucosa por su
membrana

celular

al

usar

principalmente

dos

tipos

de

protenas

transmembranosas: los GLUT, que usan transporte pasivo, y los SGLT, que usan
transporte activo. Existe una gran variedad de estas protenas que actan de
manera distinta de acuerdo al tejido donde se encuentren.
Los frmacos tienen distintas rutas de acceso a las clulas que dependen de las
propiedades fisicoqumicas como el peso molecular, grado de ionizacin y el
grado de liposolubilidad. As, una sustancia pequea, poco ionizada y muy
liposoluble atraviesa rpidamente las membranas celulares.

38

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