Cofactores enzimticos orgnicos

Los cofactores son importantes elementos para los

procesos bioqumicos. Generalmente presentes como compuestos orgnicos pequeos o iones
metlicos, los cofactores dar poder a las enzimas para la mxima funcionalidad de la efectividad
cataltica o resistencia. Las coenzimas con un subgrupo de cofactores cuya estructura es en
parte derivada de las vitaminas hidrosolubles del grupo B. Histricamente los cofactores han sido
removidos inadvertidamente durante la purificacin y han debido ser agregados para restaurar la
actividad enzimtica. En la actualidad, nos referimos a un cofactor como un componente
obligatorio del mecanismo cataltico.
Los compuestos que cumplen el criterio anterior son 1) molculas orgnicas pequeas que se
unen directamente a la superficie de la enzima, formando un sitio activo para que se una o
interacte el sustrato, o asiste en estos eventos indirectamente, o 2) iones inorgnicos que se
unen a grupos especficos en la superficie de la enzima y ayudan en la unin del sustrato,
catlisis, estabilizacin del estado de transicin o contribuyen a la estabilidad global de la
estructura enzimtica. Hablando prcticamente, cualquier substancia en un medio de ensayo
que promueve la actividad cataltica o la estabilidad de una enzima es un candidato para
cofactor.
Cofactores y coenzimas son trminos que se usan intercambiablemente. Es importante notar, sin
embargo, que el prefijo holo se utiliza para referirse a una enzima y a su coenzima juntas como
una unidad cataltica, y el prefijo apo cuando falta la coenzima. Las apoenzimas son
afuncionales y no benefician al organismo.
Los estudios tempranos en vitaminas encontraron que muchas, especialmente las vitaminas
hidrosolubles del grupo B, formaban el ncleo de los compuestos que tomaban parte en la
catlisis enzimtica. El descubrimiento estableci un puente entre nutricin y bioqumica. En
efecto, muchos investigadores bioqumicos tempranos se dedicaron a aprender las funciones
biolgicas de los nutrimentos esenciales, los cuales incluan a las vitaminas.
Un principio general que emergi en ese entonces era que una vitamina deba ser cambiada a
otro compuesto para ser metablicamente funcional. Con la dieta como la nica fuente, fue
posible aprender los efectos especficos de las vitaminas individuales por estudios de omisin.
Con estudios ms profundos de los procesos biolgicos, pronto se dieron cuenta de que cancelar
una enzima en una ruta bioqumica crtica estaba detrs de muchas de las enfermedades por
deficiencia vitamnica, como beriberi, pelagra y anemia perniciosa. Esto puso un nuevo nfasis
en las funciones enzimticas y en la bsqueda por enzimas que dependieran de las vitaminas
para funcionar.

Se considera que existen alrededor de 20 principales cofactores orgnicos involucrados en la

accin enzimtica de las rutas bioqumicas en humanos.

Vitaminas especficas como cofactores

Tiamina (vitamina B1)
Mejor conocida como el factor anti-beriberi y llamada inicialmente simplemente vitamina B por
McCollum, la tiamina est involucrada en la descarboxilacin de piruvato a acetaldehdo en la
fermentacin alcohlica y fue llamada cocarboxilasa en 1932. La confirmacin de su estructura
como tiamina-pirofosfato (TPP, por sus siglas en ingls) vino 5 aos despus. Su nombre significa
una vitamina que contiene azufre (thios en griego).
Reacciones en las que est involucrada:
1.
Complejo
piruvato-deshidrogenasa
en
mitocondrias.
2.
Complejo
-cetoglutarato-deshidrogenasa
en
mitocondrias.
3.
Deshidrogenasa
de
cadena
ramificada.
4. Reacciones de transcetolasa en la ruta de la pentosa y en la ruta reductora de pentosa en la
fotosntesis.
La estructura de la tiamina tiene dos anillos puenteados por un grupo metileno. La coenzima
(TPP) surge va una pirofosforilacin del grupo alcohol primario dependiente de ATP. Lo que
puede llamarse el sitio activo de la coenzima es el carbono en la posicin 2 (C-2) del anillo ms
pequeo de tiazolio de 5 miembros. Una posicin favorable de C-2 entre tomos de nitrgeno y
azufre causa que el hidrgeno en C-2 intercambie protones con agua, indicando que C-2 se
puede ionizar a carbanin.
Como un carbanin, C-2 es capaz de unirse a centros positivos como carbono carbonilo de cetocidos y cetoazcares. En la reaccin con piruvato, -cetoglutarato o -cetocidos de
cadena ramificada de valina, leucina o isoleucina, un grupo carboxilo es expelido como CO 2 y los
electrones permanecen con el aldehdo activo en la posicin C-2.
El ataque en el cetoazcar separa los primeros 2 carbonos como una unidad, que luego se une a
C-2 como un aducto glicoaldehido activo. La levadura separa el aldehdo activo como
acetaldehdo ms tarde para ser reducido a etanol por alcohol-deshidrogenasa. Las bacterias
convierten al aldehdo activo en acetil-fosfato. En las mitocondrias de los organismos superiores,
sin embargo, el aldehdo actico es oxidado por una enzima que contiene FAD (parte del complejo
piruvato-deshidrogenasa) y transferido al cido lipoico, el cual transfiere el grupo acetilo
altamente energtico al grupo tiol de la coenzima A.
Como una coenzima para transcetolasas en la ruta de la pentosa, TPP toma parte en la
formacin de ribosa-5-fosfato, gliceraldehido-3-fosfato y eritrosa-4-fosfato a partir de
sedohepulosa-7-fosfato, xiulosa-5-fosfato y frutosa-6-fosfato, respectivamente. Cada fosfato de
azcar dona un glicoaldehido activo a un aceptor de aldosa.

TPP es tambin la coenzima para deshidrogenasa de cadena ramificada, la enzima que cataliza
la descarboxilacin oxidante de -cetocidos derivados de leucina, isoleucina y valina, tres
aminocidos esenciales. La reaccin sigue un esquema similar a la oxidacin de piruvato,
aunque el esqueleto de carbono del aminocido se condensa con la coenzima A (CoA).
Riboflavina (vitamina B2)
La primera pista de que la vitamina B de McCollum era en realidad un complejo multifactorial
surgi cuando la levadura sin actividad antineuritis retena la actividad estimuladora del
crecimiento. Originalmente llamada vitamina G, la riboflavina fue renombrada vitamina
B2 cuando se reconoci como parte del complejo B de la levadura. El nombre riboflavina sigui al
descubrimiento en 1935 de su asociacin con el pigmento fluorescente verde del suero.
En la actualidad nos referimos a riboflavina y niacina como las 2 principales vitaminas que dan
lugar a coenzimas que funcionan con enzimas conocidas como oxidoreductasas. Ambas
coenzimas transportan electrones hacia y desde los sustratos, formando as productos oxidados
o reducidos. Las dos con conocidas como coenzimas redox (abreviatura de oxidacin-reduccin)
por esta razn.
La riboflavina fue identificada como el compuesto bioqumico que daba el color a la enzima
amarilla de Warburg, glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PDH, por sus siglas en ingls). Se
not que G6PDH catalizaba la transferencia de electrones de nicotinamida adenina dinucletido
fosfato (NADPH) a azul de metileno, un tinte sensible a redox que pierde el color por reduccin,
sugiriendo que la riboflavina probablemente mediaba el intercambio de electrones. G6PDH es un
punto clave de entrada para glucosa en la ruta de la pentosa y un colaborador importante de
NADPH para la biosntesis de cidos grasos y otras grasas.
Riboflavina est asociada con 2 coenzimas, mononucletido de flavina (FMN, por sus siglas en
ingls) y dinucletido de flavina y adenina (FAD, por sus siglas en ingls). FMN es formado por
fosforilacin del alcohol primario en la parte azcar de riboflavina, una reaccin dependiente de
ATP. FAD resulta de la condensacin adicional de FMN con la parte 5 AMP del ATP. Lo que puede
ser considerado el sitio activo es el anillo de isoaloxacina, que puede existir en estado oxidado o
reducido, dependiendo de la ausencia o presencia de pares de electrones, respectivamente.
Las enzimas que contienen FAD o FMN son referidas como flavoprotenas. FMN est limitado a las
protenas de membrana del sistema de transporte de electrones en la mitocondria, mientras que
FAD se encuentra tanto en las enzimas unidas a la membrana como en las solubles. El cofactor
de flavina se une covalentemente a la estructura, previniendo la separacin durante los
procedimientos de purificacin.
Las enzimas de flavina estn diseadas para remover (y agregar) electrones hacia y desde los
sustratos. En general, las coenzimas de flavina son agentes oxidantes ms fuertes que las
coenzimas de pirimidina (NAD+ y NADP+) y tienden a participar en reacciones ms complejas.
Tambin, las coenzimas de flavina pueden aceptar electrones nicos de un donador, formando
una semiquinona y permitiendo a las flavoprotenas tomar parte en reacciones que forman
radicales libres. Tener un solo electrn tambin permite a las flavinas unirse a oxgeno molecular
como un complejo hidroxiperoxilo.
Niacina (vitamina B3, cido nicotnico, nicotinamida)

La niacina resulta interesante, ya que su compuesto padre, el cido nicotnico, ha sido conocido
desde 1867, mientras que su actividad como vitamina fue reconocida en 1937. Si tiamina es el
factor anti-beriberi, la niacina es el factor anti-pelagra. La pelagra es una enfermedad
caracterizada por dermatitis en reas de la piel expuestas a la luz solar, as como inflamacin en
las piernas, desde la rodilla hacia abajo, adems de enrojecimiento doloroso y comezn.
La niacina es el componente activo de la segunda mayor coenzima redox, nicotinamida adenina
dinucletido y su fosfato (NAD+ y NADP+, respectivamente). Como con FMN y FAD, NAD + y
NADP+ surgen por fosforilacin y condensacin de la estructura bsica de la vitamina con ATP.
NAD+ difiere de NADP+ por tener un grupo fosfato en la posicin 3 de la pentosa ms cercana a
la adenina. NAD+ y NADH fueron descubiertos en extractos dializables de levadura, lo que
significa que estas coenzimas se separaban fcilmente de la enzima que las una. La habilidad
para unirse y separarse de la enzima es fundamental para la entrega de electrones.
Con algunas excepciones, las reacciones relacionadas a redox de NAD + y NADP+ son con enzimas
deshidrogenasas, enzimas que catalizan la remocin y adicin de electrones (como iones
hidruro) a sustratos. Una reaccin tpica en la cual NAD + es el agente oxidante es la conversin
de cido L-lctico a piruvato. Por lo tanto, la coenzima es el principal participante en las
reacciones catablicas productoras de energa.
NADP+ tiene un menor papel catablico, pero su forma reducida, NADPH, es un importante
reductor en las reacciones anablicas, especialmente la biosntesis de cidos grasos y otros
lpidos.
El sitio activo tanto de NAD+ como de NADP+ es el anillo de nicotinamida. La forma oxidada de
nicotinamida tiene un nitrgeno cuaternario (4 uniones), descrito como una carga positiva. El
anillo oxidado acepta 2 electrones y un protn del sustrato (literalmente un in hidruro, H )
reduciendo el anillo y aboliendo la carga positiva en el nitrgeno.
Se conocen ms de 200 enzimas que catalizan reacciones en las cuales NAD + o NADP+aceptan un
in hidruro del sustrato. Adicionalmente, hay una fuerte estereoespecificidad para esta reaccin.
La adicin de un H al anillo puede ser en el frente (tipo A) o en la espalda (tipo B), dependiendo
de la enzima. Reducir el anillo debilita su unin a la enzima y causa que NADH (o NADPH) se
disocie y se una a otros componentes celulares con el propsito de transferir los electrones.
NAD+ es tambin una fuente de 5 adenosina-monofosfato (5AMP, por sus gilas en ingls) en una
serie limitada de reacciones de activacin o inhibicin. El 5AMP transferido se vuelve un grupo
que se separa para la subsecuente formacin de unin. En la DNA-ligasa en bacterias, por
ejemplo, el 5AMP es transferido a una lisina en la enzima para formar un aducto fosfoamida
inusual, que subsecuentemente es transferida a una de las cadenas de DNA. El ataque por el
grupo 3 hidroxilo en la cadena adyacente de DNA libera el 5AMP concomitante con la formacin
de una unin fosfodiester, sellando juntas las 2 cadenas de DNA.
Una reaccin relacionada, conocida como ribosilacin-ADP resulta en la separacin del grupo
nicotinamida del NAD+ y la parte ribosa forma una unin glicosilamina covalente con una
protena. La ribosilacin-ADP de protenas sensibles es uno de los efectos ms mortales de las
toxinas bacterianas como la toxina del clera, la de la difteria o la de la tosferina.
Piridoxina (vitamina B6)
La vitamina B6 fue descubierta en los 1930s y nombrada piridoxina debido a su parecido
estructural con la piridina. El mayor involucramiento de la piridoxina es con una familia de
enzimas conocidas colectivamente como aminotransferasas. Estas enzimas intercambian grupos
amino de aminocidos a -cetocidos. Nombres familiares incluyen la glutamato-oxalatotransaminasa de suero (SGOT, por sus siglas en ingls). La coenzima, piridoxal-5-fosfato (PLP,

por sus siglas en ingls), es la forma predominante y es sintetizada en una reaccin de 2 etapas
que involucra la oxidacin del grupo hidroximetilo en la posicin para del anillo de piridina a un
aldehdo, y la fosforilacin del grupo hidroximetilo en la posicin 5.
PLP es tambin una coenzima para glicgeno-fosforilada y ornitina-descarboxilasa. Con
tetrahidrofolato, PLP toma parte en la interconversin serina a glicina. En la superficie de la
enzima, la especie reactiva no es un aldehdo, sino ms bien una aldamina formada por una
unin base Schiff entre el aldehdo y un grupo -amino de lisina en el sitio activo.
La reactividad de PLP se debe a varias caractersticas. Primero, el carbonilo (aldehdo) en el
anillo est posicionado para unirse a los grupos amino de aminocidos y unir el aminocido a la
enzima. A travs de una serie de rearreglos de electrones promovidos por la PLP, el nitrgeno en
el sustrato aminocido es separado y el esqueleto de carbono (un -cetocido) es liberado,
reteniendo el grupo amino en la coenzima (piridoxamina-5-fosfato). La enzima entonces se une
a un segundo -cetocido y transfiere el grupo amino, generando un nuevo aminocido y
restaurando la funcin carbonilo en la PLP.
Otros cambios tambin pueden ocurrir a la estructura ligada. Un rearreglo de electrones puede
resultar en la prdida de un grupo carboxilo (como CO 2) o una molcula de H 2O. As, las enzimas
PLP pueden tambin participar en reacciones de descarboxilacin y deshidratacin.
En la reaccin de glicgeno-fosforilasa, el grupo fosfato de la coenzima acta como un
catalizador general, promoviendo el ataque de fosfato en la unin glicosdica del glicgeno.
cido flico
El cido flico fue reconocido por primera vez como el factor levadura o heptico que poda curar
una anemia megaloblstica severa en pollos, monos y humanos. La prueba posterior de que la
substancia activa era un factor de crecimiento para ciertas bacterias como Lactobacillus
casei y Streptococcus faecalis proporcion un bioensayo rpido para el aislamiento,
identificacin y eventual sntesis de la vitamina y sus coenzimas.
El nombre cido flico fue dado en 1941 en reconocimiento de su abundancia en verduras de
hoja verde y su estructura fue confirmada como cido monopteroilglutmico en 1946. En la
actualidad, reconocemos al cido flico como una de las coenzimas de vitaminas ms complejas,
debido a su presencia en muchas formas bioqumicas. A pesar de su enorme complejidad, sin
embargo, el papel bioqumico del cido flico se angosta a un juego especfico de reacciones
sintticas cuyo comn denominador es las unidades de un carbono.
La estructura del cido flico (cido N-pteroil-L-glutmico) comprende un compuesto formado
por 3 molculas unidas covalentemente: un anillo metilado de pteridina unido a un cido aminobenzoico (PABA, por sus siglas en ingles), que a su vez est unido va el grupo carboxilo al
-nitrgeno del cido glutmico.
La forma coenzima es el tetrahidrofolato (FH 4, por sus siglas en ingls) formado en los mamferos
por adicin de 4 electrones y 4 hidrgenos al anillo de pteridina. La reduccin es catalizada por
dihidrofolato-reductasa con NAPDH como donador de electrones. La adicin de uno o ms
residuos de cido glutmico completa la estructura. En la etapa reductora, un nuevo centro
asimtrico es generado en C-6 y parece ser crtico para el papel biolgico, sado que solamente
un estereoismero de este centro es activo. FH 4puede tener hasta 7 residuos de cido glutmico
y existir en muchas diferentes formas qumicas, la mayora de las cuales es interconvertible.
Las reacciones bsicas tienen lugar en las posiciones N 5 y N10 en la molcula, las que sirven como
puntos de anclaje para las unidades de un carbono en trnsito. N 10-formilo-FH4 y N5,N10-metilenilo-

FH4 son 2 formas sintticas biolgicamente activas. Los complejos de N 5-formilo-FH4 (cido
folnico) transfieren grupos formilo a sustratos especficos. Los derivados activos de cido flico
tienen carbono en el estado de oxidacin de formato as como formaldehido (metileno), y un
derivado de metilo, N5-metilo-FH4 se conoce por tomar parte en a conversin enzimtica de
homocisteina a metionina. Estas observaciones revelan que la familia de coenzimas de cido
flico es bastante compleja pero todas parecen involucrar la unin de un solo tomo de carbono
al sustrato.
Las enzimas que requieren cido flico participan en lo que se conoce como el metabolismo de
un carbono. Esto toma la forma de transferencias de grupo, involucrando grupos metilo, grupos
formilo, grupos formimino y grupos metileno. El cido flico no toma parte en acetilaciones o
carboxilaciones.
En tal vez su nico requerimiento importante como un donador de grupo metilo, N 5-metilo-FH4 es
necesario por la enzima homocisteina-metiltransferasa para sintetizar (regenerar) metionina a
partir de homocisteina. Esta reaccin tambin utiliza un derivado metilado de la vitamina B 12 para
mediar la transferencia de grupo. Otra importante reaccin es la interconversin de serina y
glicina; la reaccin requiere el derivado N5,N10-metilenilo-FH4.
En la actualidad, la lista de reacciones catalizadas por folato es bastante larga e incluye unidades
de un carbono en la sntesis de un anillo de purina en los cidos nucleicos, metilacin de DNA y
RNA, la biosntesis de timidina, biosntesis de colina y S-adenosilmetionina (SAM, por sus siglas
en ingls) y el catabolismo de histidina y tirosina.
Biotina
El inters temprano en la biotina involucraba el llamado factor de dao de clara de huevo.
Cuando se confirm que el dao en la clara de huevo era causado por una deficiencia y no una
toxicidad, la bsqueda de la substancia faltante llev eventualmente al descubrimiento de
biotina. La investigacin en la vitamina llev a un nuevo concepto en nutricin, el de las
antivitaminas o sustancias capaces de detener la accin de las vitaminas antes de su uso como
cofactores. En el caso de biotina, la antivitamina result ser la protena avidina, que se une a la
biotina tenazmente y limita su absorcin intestinal.
La biotina puede ser vista como otro cofactor de un carbono, pero para biotina este es CO2. As,
las enzimas que requieren biotina catalizan reacciones de carboxilacin, descarboxilacin o
transcarboxilacin.
La forma activa de la biotina es la biocitina (-N-biotinilo L-lisina), formada por la unin
covalente de la cadena lateral de biotina al grupo -amino de un residuo de lisina en la
apoenzima, catalizada por una sintetasa especfica. La condensacin requiere ATP y procede va
un intermediario biotinilo-AMP con la apoenzima catalizando la formacin de la unin amida. La
estructura nica resultante combina las cadenas alifticas de biotina y lisina, permitiendo que la
estructura de anillo de la biotina se extienda unos 14 de la superficie de la enzima.
El sitio activo en el grupo biotinilo es uno de los N en el anillo de 5 miembros. Un derivadoNcarboxilo sirve como donador de CO 2 a un aceptor de sustrato apropiado. La reaccin ocurre en 2
etapas y requiere una formacin ATP-dependiente de una carboxilo-biotinilo-enzima. Si la enzima
es una carboxilasa, hay 2 tipos principales de sustrato: 1) derivados de acilo-CoA, que incluye
acetil-CoA y propionilo-CoA; y 2) simples -cetocidos como el piruvato. Cada sustrato debe
contener un grupo carbonilo adyacente a o conjugado con el carbn que recibe el grupo
carboxilo de la carboxilo-biocitina.

Tal vez las enzimas biotina-carboxilasa ms familiares en los sistemas mamferos son acetilo-CoA
carboxilasa en la biosntesis de cidos grasos, propionilo-CoA-carboxilasa en el catabolismo de
cidos grasos de cadena impar, piruvato-carboxilasa en gluconeognesis y -metilo-crotoniloCoA-carboxilasa en el catabolismo de leucina.
cido pantotnico
El cido pantotnico fue nombrado por Williams, quien reconoci su ubicua presencia en tejidos
de todos los organismos y en todas las fuentes de alimento. La forma coenzima, CoA, fue
descubierta mucho antes que la vitamina; las investigaciones de la subestructura de CoA
llevaron a un entendimiento de cmo la coenzima era sintetizada. La CoA era conocida como un
cofactor dializable esencial para la acetilacin de sulfonilamida y colina. De hecho, la
designacin A en CoA reconoca la importancia de las reacciones de acetilacin.
La primera pista sobre la estructura de la vitamina surgi cuando digestos de CoA con fosfatasa
intestinal y extractos de hgado mostraron contener -alanina y cido pantotnico como
productos de la hidrlisis. Tratando la CoA con una 3-nucleotidasa especfica se inactiv la
coenzima a un producto conteniendo pantoteno que podra ser restaurando a CoA por
adenilacin con ATP. Estos estudios mostraron que el cido pantotnico era un componente
esencial de CoA y que estaba ligado a la estructura de una coenzima algo compleja.
Como un componente importante de CoA y sus derivados, el cido pantotnico est involucrado
en reacciones de acetilacin, que incluyen la sntesis de aceto-acetilo-CoA, un precursor del
colesterol, y la biosntesis de citrato a partir de acetato. CoA puede participar en reacciones de
tio-transferencia de acilo tales como la aceptacin de grupos acilo del cido lipoico y la
formacin de acetilo-CoA, as como CoAs de acilos grasos. El pantoteno tambin se encuentra
como grupo prosttico (4-pantoteno) unido a un residuo de serina de la protena transportadora
de acilo (ACP, por sus siglas en ingls), que juega un importante papel en la biosntesis de cidos
grasos.
Cobalamina (vitamina B12)
Pocas vitaminas han sido ms complicadas para los estudios de estructura-funcin que la
vitamina B12. Entre sus muchas caractersticas nicas, es la nica coenzima vitamina conocida
por tener un ion metal de transicin (cobalto) coordinado a su estructura. El metal permite una
qumica inusual.
La vitamina est presente en una variedad de alimentos, pero est casi ausente en las plantas.
Aunque la vitamina puede ser sintetizada de novo por la flora intestinal, el sitio de absorcin est
anatmicamente antes del sitio de sntesis en el intestino, lo que significa que poco beneficio se
obtiene de la sntesis endgena.
El aislamiento de la forma activa de la vitamina signific el desarrollo de un ensayo in vitropara
la anemia perniciosa, una de los sntomas de deficiencia. En 1950, Shive introdujo un ensayo en
el cual homocisteina era convertido a metionina en una reaccin dependiente de B 12. Un segundo
ensayo fue esencial para la interconversin de L-glutamato y -metilo-aspartato. El ltimo
descubrimiento llev al aislamiento de 5-adenosilcobalamina, la principal forma activa de la
vitamina.
El ncleo de la vitamina consiste de un anillo de corrina con un tomo central de cobalto. La
corrina contiene 4 anillos de pirrol unidos, lo que vagamente recuerda estructuralmente el anillo
de porfirina en heme. Una forma inactiva de la vitamina contiene un grupo CN desplazable unido
al cobalto; de ah el nombre temprano cianocobalamina para una de sus formas ms familiares.

El tomo de cobalto en el anillo puede tener un estado de oxidacin +1, +2 o +3. La quinta
valencia (debajo del plano del anillo) tiene un dimetilbencimidazol unido al cobalto y la sexta
puede ser un grupo metilo, un grupo hidroxilo o un grupo 5-desoxiadenosilo, dependiendo de la
reaccin o de la enzima.
La forma ms comn, 5-desoxiadenosilcobalamina surge del ataque en el carbono 5 de ATP por
Co+, el cual desplaza al grupo trifosfato del ATP, una rara accin en bioqumica.
Las enzimas conocidas que requieren B12 entran en una de 2 categoras funcionales: aquellas que
transfieren grupos metilo de la coenzima al sustrato, y aquellas que toman parte en los
rearreglos posicionales de grupos vecinos en el sustrato o en reacciones de transferencia de
grupo.
Las reacciones de metilacin en los sistemas mamferos que involucran B 12 estn limitadas a la
transferencia de grupo metilo a homocisteina para formar metionina. N 5-metilo-FH4es el donador
de grupo metilo en la reaccin y B12 media la transferencia. Restaurando el grupo metilo en
metionina prepara al sistema para metilacin adicional, dado que la metionina misma, actuando
a travs de su forma activa, S-adenosilmetionina, es un donador primario de grupos metilo a
otros sustratos.
Existe un inters considerable en las reacciones de la vitamina B 12 que tienen radicales libres
como intermediarios. Esta puede ser una de las principales ventajas de la coenzima, la habilidad
para formar y retener un radical libre estable en su estructura. La estabilidad del radical libre es
debida a la qumica inusual del ion cobalto.
cido ascrbico
La vitamina C (cido L-ascrbico), ligada con el escorbuto, se conoce por ser un cofactor para 2
enzimas que participan en la biosntesis de colgeno, la principal protena del tejido conectivo; la
formacin de residuos de hidroxiprolina e hidroxilisina, catalizada por las enzimas prolilhidroxilasa y lisil-hidroxilasa, respectivamente. El colgeno es un componente esencial de la
matriz extracelular.
Como un cofactor para dopamina--monooxigenasa, el cido L-ascrbico es requerido tambin
para la sntesis de adrenalina y noradrenalina en la mdula adrenal. Otro importante papel no
cofactor del L-ascorbato es como un antioxidante en clulas y la sangre.
Vitamina K
El papel antihemorrgico de la vitamina K haba sido establecido mucho antes de darse cuenta
de que la vitamina sin modificacin estructural era esencial para la biosntesis de protrombina
funcional. Las 3 formas de la vitamina, filoquinona (vitamina K 1), menaquinona (vitamina K2) y
menadiona (vitamina K3, que es una forma sinttica) difieren solamente en la estructura de sus
cadenas laterales.
La vitamina K participa en una amplia serie de reacciones de carboxilacin que involucran todos
los residuos de cido glutmico en la primera mitad de la protrombina, un factor de coagulacin
sangunea. Los residuos de cido carboxiglutmico o gla que ocupan esta regin de la
molcula de protrombina, son capaces de unirse a los iones calcio necesarios para catalizar la
formacin de trombina.
La carboxilacin es dependiente de oxgeno y utiliza la forma hidroquinona de la vitamina como
la fuerza regidora. La warfarina, un inhibidor de la coagulacin, interfiere con la reaccin de
carboxilacin, lo que explica el mecanismo bsico de este inhibidor. Un sustrato sinttico, ProLeu-Glu-Glu-Val substituye a protrombina en la reaccin, abriendo el camino para aprender los
detalles finos del mecanismo de reaccin y el papel especfico de la vitamina K.

Cofactores no vitamnicos
Adems de las coenzimas-vitamina, hay varios cofactores que no cumplen la categora general
de cofactores derivados de vitamina. No obstante, estos cofactores orgnicos son componentes
esenciales de los mecanismos catalticos de enzimas importantes o sistemas de enzimas unidos
a membrana.
Acido lipoico
El papel del cido lipoico como un factor de crecimiento para microorganismos y como un
cofactor para reacciones bioqumicas en todos los organismos ha quedado claro. El cofactor fue
descubierto originalmente en la conversin de piruvato a acetato y como un factor esencial para
la oxidacin de piruvato.
El cido lipoico es conocido por su asistencia a -cetocido-deshidrogenasas de una variedad de
organismos. Est normalmente unido al grupo -amino de un residuo de lisina (anlogo a
biotina), permitiendo que el cofactor se extienda lejos de la superficie de la enzima.
Las reacciones que tienen lugar en el complejo piruvato-deshidrogenasa revelan mejor la funcin
como cofactor del cido lipoico. Como cofactor, el cido lipoico (cido 6,8-dithiooctanoico) existe
tanto en la forma oxidada (disulfuro) como en la forma reducida. La forma disulfuro oxida el
acetaldehdo activo unido a TPP simultneamente con la transferencia de un producto acetato a
uno de los grupos SH del cido lipoico ahora reducido. Como un tioester, el grupo acetato es
subsecuentemente transferido a CoA formando acetilo-CoA y regenerando un grupo SH libre en
el cido lipoico.
El cido lipoico reducido, que todava contiene los electrones, es luego oxidado por una
flavoprotena (FAD) restaurando el grupo disulfuro del cido lipoico por otra ronda de catlisis.
Eventualmente FADH2 pasa los electrones a NAD +, que se une a la cadena de transporte de
electrones de las mitocondrias. El cido lipoico es entonces un agente oxidante y un portador de
acetato en la reaccin. Uno puede imaginarse el largo brazo del cofactor oscilando entre sitios en
las subunidades a fin de desempear las mltiples reacciones en sincrona con los eventos
catalticos que tienen lugar.
Carnitina
La carnitina es fcilmente sintetizada a partir de lisina. Como un cofactor, la carnitina toma parte
en el sistema de enzima unido a membrana que transporta cidos grasos hacia la mitocondria
para la oxidacin energtica. Dos enzimas, carnitina-acilo-transferasa I y carnitina-acilotransferasa II, comprenden un ciclo que entrega el cido graso como un derivado de acilocarnitina al interior de la mitocondria y regresa la carnitina al lado citoslico para transporte
adicional.
La estructura de la carnitina, con su c grupo hidroxilo en C-3 es idealmente adecuado para la
formacin de una unin acilo con un cido graso.
Coenzima Q (ubiquinona)
Detectada primero en los extractos lpidos de mitocondrias e identificada como una quinona, la
coenzima Q (CoQ) fue llamada as para significar su papel como cofactor en reacciones de

oxidacin. Un segundo grupo de investigadores descubrieron un cofactor que tena ocurrencia

ubicua en procesos oxidantes, que llamaron ubiquinona. Con el tiempo se encontr que CoQ y
ubiquinona eran el mismo compuesto.
Estudios tempranos en la cadena de transporte de electrones en la mitocondria mostraron al
menos 3 complejos que requeran CoQ y reconocieron su papel esencial en el proceso global de
transferencia de electrones. CoQ puede ser sintetizada en el hombre a partir de tirosina en una
sntesis algo compleja.
CoQ y sus forma reducida, CoQH2, estn diseadas para manejar pares de electrones en trnsito
en las reacciones de oxidacin-reduccin (redox). Una tercera forma, semiquinona (CoQH ) existe
como un radical estable y es capaz de transferencia de un electrn. Debido a su habilidad para
tratar con electrones en una base sencilla o en pares, CoQ participa en cadenas de transporte de
electrones en donde las transferencias de 1 o 2 electrones son esenciales.
Su naturaleza lpida permite al cofactor unirse firmemente a la membrana interna de la
mitocondria. Adems de ser un prominente transportador de electrones en la cadena de
transporte de electrones de la mitocondria, CoQ se conoce como una fuente y mediador de
protones que son bombeados a travs de la membrana interna de la mitocondria para formar el
gradiente de protones de alta energa asociado con la fosforilacin oxidante.
Pirroloquinolina quinona (PQQ) y 6-hidroxidopa (topa) quinona
Un cofactor conocido por estar presente en bacterias metilogncias y otros microorganismos,
PQQ fue inicialmente considerada un cofactor para cobre-amino-oxidasas de mamferos y otras
enzimas de cobre. Su naturaleza esencial llev a algunos investigadores a considerar a PQQ una
vitamina sin descubrir. Esto, sin embargo, result no ser el caso y PQQ como cofactor ahora ha
sido relegado al mundo de los microorganismos. Lo que al principio se pens que era PQQ en
cobre-oxidasas result ser un cofactor con propiedades de quinona, derivado por modificacin de
un residuo de tirosina en la enzima.
La sntesis de 6-hidroxi (topa) quinona, un derivado de tirosina, requiere cobre en una reaccin
aparentemente autocataltica. Aunque rara y limitada, esta reaccin bioqumica altamente
inusual abre un nuevo captulo en los cofactores, mostrando que algunas enzimas tienen una
capacidad limitada pero especfica para sintetizar cofactores en su superficie a travs de
modificacin de las cadenas laterales de aminocidos existentes.

Otros compuestos orgnicos

Hay varios compuestos orgnicos naturales que no cumplen totalmente la descripcin de
cofactores, aunque han sido identificados por su participacin en la estabilizacin de enzimas, o
por tomar parte en una serie selecta de reacciones.
Se incluyen aqu en el entendido de que algunos se pueden comportar ms como sustratos que
como cofactores.
Glutatin

El glutatin es una tripptido de ocurrencia natural, que se sabe existe en cantidades milimolares
dentro de las clulas. La forma reducida (GSH) tiene grupos SH expuestos, asociados con un
residuo interno de cistena, que figura prominentemente en la estabilidad de enzimas con grupos
SH en el sitio activo.
Glutatin participa en muchas reacciones biolgicas como el transporte de aminocidos,
transporte de metales pesados y con la actividad antioxidante. Su papel como cofactor, sin
embargo, no debe ser pasado por alto, pues GSH ha demostrado activar muchas enzimas o
retener su efectividad cataltica durante los ensayos, lo que hace sospechar, con justificacin,
que esta podra ser una de las funciones de GSH in vivo.
Betana
Betana (N,N,N-trimetilglicina) surge a partir de colina por una reaccin de oxidacin. La
estructura es una derivado trimetilo de glicina. Betana aparece en cantidades muy pequeas en
las clulas y se ha demostrado que es un donador de metilo para un nmero limitado de
reacciones, en las que se destaca la sntesis de metionina a partir de homocisteina.
S-adenosilmetionina
Considerar a S-adenosilmetionina (SAM, adomet) un cofactor es reconocer su papel en una
multitud de reacciones que transfieren grupos metilo a los sustratos. As, SAM est involucrada
en una serie extensa de reacciones de metilacin que sobrepasan las metilaciones de N 5-metiloFH4 o metilo-cobalamina combinadas.
El grupo metilo transferido es el carbn terminal de metionina. Para activar el grupo metilo,
metionina reacciona con ATP, agregando un grupo adenosilo al tomo de azufre y causando una
especie donadora de metilo de alta energa a la forma.
Aunque SAM es tal vez ms un sustrato que un cofactor, su inclusin aqu es para denotar la
importancia de metionina y su forma reactiva, SAM, en una serie de reacciones biosintticas
extremadamente importantes.
3-fosfoadenosina-5-fosfosulfato (PAPS, por sus siglas en ingls)
PAPS es un cofactor para las reacciones de sulfatacin, un proceso confinado casi por completo a
plantas y bacterias, pero que incluye una reaccin metablica importante en los humanos. PAPS
sirve como un agente activo para la esterificacin de sulfato, como en la sntesis de polisacridos
sulfatados como sulfato de condroitina, sulfato de queratina y heparina.
De las 2 docenas de cofactores orgnicos descubiertos, las estructuras de ms de la mitad son
derivadas de los ncleos de las vitaminas, primariamente las vitaminas hidrosolubles B. Como
compaeros de las enzimas, los cofactores orgnicos se relacionan a todas las formas de vida.
Aunque tendemos a pensar que las vitaminas son requeridas solamente por los organismos
superiores, muchos factores orgnicos fueron diseados para servir exclusivamente con las
enzimas, y las imperfecciones en los sistemas de enzimas que dieron a las vitaminas su carcter
esencial, fueron revelados en sistemas de bacterias y levaduras mucho antes de conocerse en
humanos. La permanencia de las reacciones dependientes de cofactores en microorganismos y
humanos ha sido notable, una ilustracin del principio estructura-funcin de la bioqumica.
An as, no debemos olvidar el hecho de que el estudio de cofactores ha brindado un enfoque
ms agudo en el papel de los componentes dietarios en la salud y nutricin humanas. Los

nutrilogos tienen el reto de conocer todas las funciones de todos los cofactores, ya que dicha
informacin proporciona pistas fundamentales en el plano qumico que aplica a un amplio
espectro de organismos a nivel molecular.