UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

MDICO CIRUJANO
Briones Hernndez Daniela
Pineda Gonzlez Mariana
Hernndez Ayala Carolina
Martnez Gonzlez Clara Elena
Rodrguez Rocha Leslye Esmeralda
Meja Avia Lesly Vianey
Jurez Olalde Berta Guadalupe
Lpez Prez Ingrid Estrella

HISTOLOGIA.
1103

APOPTOSIS. UN SUICIDIO
CELULAR.

Contenido
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO............................................0
Muerte Celular............................................................................................................2
Caractersticas de la clula que sufren apoptosis.....................................................1
Cambios morfolgicos y bioqumicos durante la apoptosis......................................2

Muerte Celular.

En los seres humanos, como

en
todos
los
organismos
multicelulares,
los
ritmos
de
proliferacin
y
muerte
celular
determinan la produccin celular
neta. Una anomala en cualquiera de
estos ritmos puede causar trastornos
por acumulacin celular (p.ej.,
hiperplasia, cncer, enfermedades
auto inmunitarias) o trastornos por
perdida celular (atrofia, enfermedades
degenerativas,
SIDA,
lesin
isqumica). Por lo tanto, el equilibrio
(homeostasis) entre la produccin
celular y la muerte celular debe ser
mantenido con precisin.

nucleares tpicas que se deben a la

degradacin inespecfica del DNA y
pueden
curas
con
patrones
diferentes:

Retraccin y aumento
de basofilia (picnosis)

Disminucin y prdida
de basofilia (cariolisis)

Fragmentacin
ncleo picntico (cariorrexis)

del

La muerte celular puede ser el

resultado de una lesin accidental de
la clula o de mecanismos que
provocan
que
la
clula
se
autodestruya. Los dos principales
mecanismos de muerte celular son la
necrosis y la apoptosis.
En la necrosis las clulas
mueren debido a un trauma fsico, a
toxinas o a falta de oxgeno cuando el
suministro de sangre se interrumpe.
Las clulas necrticas, se hinchan,
sus orgnulos se deterioran y
finalmente las clulas se rompen. Los
contenidos celulares as liberados
incluyen enzimas digestivas, que
daan las clulas adyacentes y
desencadenan
una
respuesta
inflamatoria.
Las
caractersticas
generales son la tumefaccin celular,
la desnaturalizacin de las protenas
citoplasmticas, la destruccin de los
orgnulos y las modificaciones

Resumen general de las caractersticas distintivas

entre la necrosis y la apoptosis. Fuente: Ross.
Histologa. Texto y atlas. Pg. 98

El ncleo desaparece el
general luego de 1-2 das. La
desnaturalizacin de las protenas
conduce a un aumento de la
eosinofilia de citoplasma. Un ejemplo
de necrosis se encuentra en la zona
enrojecida de la piel alrededor de una
costra. Sin embargo, si en lugar de
hincharse, las clulas disminuyen de
tamao, las membranas permanecen

intactas, pero muestran burbujas, y el

ncleo se condensa este proceso de
llama apoptosis (de un trmino griego
que describe la cada de las hojas de
un rbol, tambin es conocida como
Muerte celular programada tipo I o
suicidio celular).
Por lo tanto, la apoptosis es un
tipo de muerte celular programada,
en la que se eliminan clulas
innecesarias para el organismo, se
controlan el nmero de clulas en los
tejidos y se eliminan clulas
individuales que ponen en peligro la
supervivencia del organismo. Este
proceso se encuentra mediado por el
sistema inmunitario y las citoquinas
propias del organismo
EL artculo relacionado a lo
abordado en este tema, se titula
Apoptosis, muerte celular fisiolgica,
resea histrica y actualidad, fue
creado en la facultad de agronoma
en Buenos Aires, Argentina, por Mara
Beatriz
Espinosa.
Lo
que
consideramos importante en este
artculo, es que
adems de
mencionar que la apoptosis refiere a
la muerte celular programada, hace
nfasis a la diferenciacin no
mencionada en el texto anterior
acerca del concepto de necrosis y
apoptosis as como los cambios que
ocurren en la clula en el proceso
apopttico, a travs de lo siguiente:
El concepto de muerte celular
programada, descrito a mediados del
siglo XX, se defini como apoptosis
en 1972 y se diferenci de la

necrosis. La primera o Programmed

Cell Death (PCD) ocurre en el
desarrollo embrionario y tambin en
los tejidos adultos, los tejidos se
remodelan mediante apoptosis bajo
control gentico sin daar el tejido
circundante, mientras que la necrosis
es accidental y las clulas lesionadas
se remueven provocando inflamacin.
Las clulas apoptticas muestran
cambios morfolgicos distintivos. El
primero es la degradacin del ADN
genmico por accin de las
endonucleasas nucleares (enzimas
dependientes de calcio y magnesio).
El ADN se corta en sitios localizados
entre los nucleosomas y, de ese
modo, se generan fragmentos de
tamaos mltiplos de 180 pares de
bases. La degradacin de la
cromatina en fragmentos discretos,
provocada por endonucleasas. Otros
cambios importantes en las clulas
apoptticas son la modificacin de la
permeabilidad de la membrana
celular, la condensacin de las
membranas sin prdida de la
integridad, la agregacin de la
cromatina que se observa pegada a
la membrana nuclear. Finalmente, se
produce la formacin de vesculas o
cuerpos apoptticos que ocurre
porque las organelas no se
desintegran y los cuerpos apoptticos
son
fagocitados
sin
producir
respuesta inflamatoria y sin daos a
los tejidos circundantes.
El trmino apoptosis deriva del
griego ap y ptsis, que significa
separar y caer, en referencia a la

cada de las hojas de los rboles en

otoo. Fue acuado en 1972 por
John F. R. Kerr, de la Universidad de
Queensland, y sus colaboradores
para describir un modo de muerte
que observaron en distintos tejidos y
tipos celulares, al darse cuenta de
que presentaban unas caractersticas
morfolgicas distintas de las clulas
necrticas. Tambin denominada
muerte celular programada, en ella
las clulas activan de forma
controlada su propia muerte tras
recibir ciertos estmulos.
La apoptosis es un mecanismo de
suicidio celular que capacita a los
organismos
pluricelulares
para
controlar el nmero de clulas en los
tejidos y para eliminar clulas
individuales que ponen en peligro la
supervivencia del organismo. Que es
apoptosis* Durante el desarrollo del
sistema nervioso de vertebrados se
produce un exceso de clulas que
inmediatamente es eliminado por
muerte celular para un correcto
funcionamiento
del
organismo
(Oppenheim, 1991). Este proceso de
muerte celular, es crucial en la
plasticidad del sistema nervioso
porque ajusta el nmero de clulas
nerviosas y modula la arquitectura de
las conexiones neuronales. Las
primeras observaciones que se
realizaron del fenmeno de la muerte
celular programada fueron hechas en
el
contexto
del
desarrollo
(Glcksmann,
1951).
Se
han
determinado algunos objetivos que
cumple este fenmeno durante el

desarrollo de un organismo, todos

encaminados en ltimo lugar, a la
eliminacin de clulas sin utilidad en
ese momento y localizacin: escultura
de distintas estructuras, eliminacin
de las mismas, control de la
sobreproduccin de clulas, control
de las clulas defectuosas y
formacin de clulas diferenciadas
especiales. Y ya que el papel
fisiolgico de la apoptosis es crucial,
la aberracin de este proceso
contribuye a desencadenar procesos
patolgicos, desde el cncer a
enfermedades
autoinmunes
y
degenerativas. Diversos estudios han
demostrado que la retina de
vertebrados sufre el proceso de
muerte celular en diferentes estadios
durante el desarrollo embrionario y
es, precisamente, en
estadios
relativamente tardos del desarrollo,
donde se pone de manifiesto la
apoptosis
de
muchas
clulas
diferenciadas.
El proceso de apoptosis
consiste en la disminucin progresiva
del citoplasma, producindose a la
vez una condensacin nuclear, se
produce salida de electrolitos con
posterior prdida de tamao de la
clula, el retculo endoplasmtico liso
forma
pequeas
membranas
denominadas cuerpos apoptsicos,
los cuales a su vez son fagocitados
ya sea por clulas cercanas o por
macrfagos, donde son digeridos sin
producir ningn proceso inflamatorio,
debido a que mantienen factores que

siguen siendo identificados como

propios del organismo. Esta forma de
muerte celular es caracterizada por
hipereosinofilia
y
retracciones
citoplasmticas con fragmentacin
nuclear (cariorrexis) desencadenada
por seales celulares controladas
genticamente. La muerte celular
programada
est
regulada
genticamente. En su regulacin
intervienen diversos estmulos y vas
metablicas que conducen a la
muerte de las clulas sin perjuicio
para los tejidos circundantes. El
mecanismo es activo y requiere
energa que es provista por las
mitocondrias en forma de ATP.
Intervienen
factores
genticos,
muchos de los cuales estn muy
estudiados y se conocen muy bien.
Se conocen tres grupos de factores
muy relevantes en la va metablica
apopttica: la familia gnica BCL2, el
gen supresor de tumores p53 y las
proteasas especficas denominadas
caspasas. Estos factores, que
intervienen en la regulacin gentica
de la apoptosis, se han conservado a
travs de la evolucin biolgica. Los
genes y protenas que forman parte
de la va metablica apopttica, son
similares
en
casi
todos
los
organismos
y
muchos
son
compartidos entre clulas vegetales y
animales

El concepto de muerte celular programada, descrito a mediados del siglo

XX, se defini como apoptosis en 1972 y se diferenci de la necrosis. La
primera o Programmed Cell Death (PCD) ocurre en el desarrollo
embrionario y tambin en los tejidos adultos, los tejidos se remodelan
mediante apoptosis bajo control gentico sin daar el tejido circundante,
mientras que la necrosis es accidental y las clulas lesionadas se remueven
provocando inflamacin. Las clulas apoptticas muestran cambios
morfolgicos distintivos. El primero es la degradacin del ADN genmico
por accin de las endonucleasas nucleares (enzimas dependientes de
calcio y magnesio). El ADN se corta en sitios localizados entre los
nucleosomas y, de ese modo, se generan fragmentos de tamaos mltiplos
de 180 pares de bases. La degradacin de la cromatina en fragmentos
discretos, provocada por endonucleasas
Caractersticas de la clula que sufren apoptosis.
Las clulas que sufren apoptosis
Los elementos citoesquelticos
muestran
las
siguientes
se reorganizan en haces
caractersticas
morfolgicas
y
paralelos a la superficie
bioqumicas tpicas:
celular. Los ribosomas se
amontonan
dentro
del
La fragmentacin del ADN
citoplasma, el RER forma una
ocurre en el ncleo y es un
serie de espirales concntricas
suceso
irreversible
que
y la mayora de las vesculas
predestina a la clula a morir.
endocticas se fusionan con la
La fragmentacin de ADN es la
membrana plasmtica.
consecuencia de la activacin
La prdida de la funcin
de endonucleasas nucleares
mitocondrial es causada por
dependientes de Ca2+ y
cambios en la permeabilidad
Mg2+. Estas enzimas cortan el
de los conductos de la
ADN en forma selectiva,
membrana mitocondrial. La
generando
pequeos
integridad de las mitocondrias
fragmentos
es comprometida, el potencial
oligonucleosmicos.
La
transmembranal
disminuye
cromatina nuclear, entonces,
abruptamente y se interrumpe
se aglomera y el ncleo puede
la cadena de transporte de
dividirse en varios fragmentos
electrones. Las protenas del
individuales limitados por la
espacio intermembranal, como
envoltura nuclear.
el
citocromo
c
y

La disminucin del volumen

SMAC/DIABLO
(segundo
celular se logra mediante la
activador
de
caspasas
contraccin del citoplasma.

derivado
de
la
mitocondria/inhibidor directo de
la protena de fijacin a
apoptosis de bajo punto
isoelctrico) se liberan hacia el
citoplasma para activar una
cascada
de
enzimas
proteolticas
denominadas
caspasas,
que
son
responsables por desmantelar
a la clula. La liberacin
regulada del citocromo c y del
SMAC/DIABLO indica que las
mitocondrias, bajo la influencia
de protenas Bcl-2 son las que
deciden el inicio de la
apoptosis. Esta es la razn por
la que muchos investigadores
consideran a la mitocondria
como el cuartel general para
el lder de un escuadrn
suicida o como una prisin de
mxima seguridad para los
cabecillas de un golpe militar.
La
vesiculacin
de
la
membrana es el producto de
las
alteraciones
de
la
membrana
celular.
Una
alteracin est relacionada con
la translocacin de ciertas
molculas
(p.ej.,
fosfatidilserina)
desde
la

superficie citoplasmtica hacia

la superficie externa de la
membrana plasmtica. Estos
cambios
causan
que
la
membrana
plasmtica
modifique sus propiedades
fsicas y qumicas, originando
la formacin de protuberancias
sin la perdida de la integridad
de la membrana
La formacin de los cuerpos
apoptticos, el paso final de la
apoptosis,
trae
como
consecuencia el rompimiento
celular.
Estas
vesculas
limitadas por membrana se
originan a partir de las
protuberancias citoplasmticas
que contienen orgnulos y
material nuclear. Son eliminadas con rapidez y sin dejar
rastros
por
las
clulas
fagocticas. La eliminacin de
los cuerpos apoptticos es tan
eficaz que no se produce una
respuesta
inflamatoria. La
apoptosis ocurre con una
rapidez 20 veces mayor que la
mitosis; por ende, es un
desafo
encontrar
clulas
apoptticos en un pre- parado
de rutina tenido con H&E

Cambios morfolgicos y bioqumicos durante la apoptosis.

MORFOLOGICOS
BIOQUMICOS

 En el ncleo consisten en la
condensacin
de
la
cromatina y la fragmentacin
nuclear.
Estos
vienen
acompaados
de
un
redondeamiento de la clula,
una reduccin de su volumen
y una retraccin de sus
prolongaciones
En
la
membrana
plasmtica se mantiene
intacta, se forman una suerte
de burbujas o ampollas y,
adems,
se
producen
modificaciones estructurales
de
los
orgnulos
citoplasmticos. En ltima
instancia, la membrana se
desintegra dentro de los
macrfagos

Dentro del proceso de apoptosis se

encuentran las siguientes estructuras:
a. Receptores de muerte: Son
estructuras encargadas de transmitir
seales de apoptosis, los que a su
vez son producidos por clulas T y
macrfagos, es posible que en
algunas
clulas
provocan
la
activacin del factor nuclear, que a la
larga
induce
a
genes
pro
inflamatorios e inmunomoduladores.
B. Protenas Bc 1-2: Familia de
protenas
relacionadas
con
la
respuesta apoptsica, algunas de las
cuales
son
proapoptsicas
a
diferencia
de otras que son

Activacin de las caspasas,

Fragmentacin del ADN y otras
protenas y modificaciones en la
membrana
que
permiten
el
reconocimiento por parte de las
clulas fagocticas
Las caspasas activadas cortan
muchas protenas celulares vitales
y rompen el andamiaje nuclear y el
citoesqueleto (la red de protenas
que ofrece sostn a la clula).
Se activan a las ADNasas, otras
enzimas que fragmentan el ncleo
y degradan el ADN nuclear en
fragmentos

antiapoptsicas; las proapoptsicas

se encuentran en el citosol, donde
actan como sensores del dao
celular ante un agente agresor. BCL2
es una familia multignica de
reguladores de muerte celular y
codifica una protena que se localiza
en la membrana mitocondrial. Se
sabe que bloquea la apoptosis en
muchas clulas como los linfocitos y
se
ha
propuesto
que
una
translocacin de BCL2 a la cadena
pesada de la inmunoglobulina es la
causa del linfoma folicular. Se
describieron
dos
variantes
de
transcripcin producidos por splicing
alternativo que difieren en sus
extremos C-terminales. Se cree que

la expresin desregulada de BCL2

contribuye a la neoplasia mediante la
supresin de apoptosis (estudiado en
ratones transgnicos). BCL2 tambin
se expresa en forma normal e inhibe
la induccin de apoptosis en algunos
sistemas
experimentales
sin
transgnesis. El grupo de genes
relacionados
a
BCL2
incluye
miembros que aumentan la tasa de
apoptosis como BCL-Xs y BAX y
tambin otros miembros que inhiben
apoptosis como BCL2. BAX es una
protena pro-apopttica y BCL-2 una
protena que se vincula con
sobrevida. La familia de BCL2,
involucrada en la regulacin de
apoptosis, se estudia desde la
dcada de 1990. Se sugiri que BCL2
podra interferir con la sealizacin
celular involucrada con la induccin
de este proceso. En las clulas de la
granulosa, por ejemplo, se observan
aumentos en los niveles de ARN
mensajero
que
codifica
BAX
(promotora de muerte celular) que se
correlacionan con apoptosis tanto in
vitro como in vivo mientras que el
nivel Vol. 16 N 2 Revista de
Educacin en Biologa | Pgina 157
Revisiones, reseas y comentarios de
ARN mensajero para BCL2 y BCL-x
no se modifica. La variacin en el
nivel de BAX es importante en la
regulacin de la apoptosis. La
protena BAX es abundante en
clulas de la granulosa periantral en
folculos con evidencias morfolgicas
de
degeneracin.
En
folculos
antrales saludables o atrsicos se
observa muy poca protena BAX.

Durante el proceso de atresia

folicular, el rol de la familia de genes
BCL2 es fundamental porque la
atresia folicular se produce por
apoptosis (Boumela et al., 2011). El
funcionamiento de los miembros de la
familia BCL2 es uno de los ms
complejos. Se acepta que est
vinculada a la liberacin de factores
pro-apoptticos desde la mitocondria,
pero muchos de los aspectos del
funcionamiento de esta familia gnica
estn siendo revisados (Hcker &
Borner, 2011).
c. Protena P53: Esta protena es la
responsable de ordenar la ejecucin
de la apoptosis en respuesta a
algunos agentes que daan el DNA.
Durante los ltimos cinco aos, se
han publicado casi 7000 artculos de
revisin slo sobre la funcin gnica
de p53. P53 codifica una protena que
activa la transcripcin mediante su
unin al ADN y se la considera
supresora de tumores. El gen p53
est relacionado con la apoptosis y
su rol es fundamental en la proteccin
de las clulas al dao del ADN. La
activacin de esta protena produce
que el crecimiento celular se detenga
en la fase G1 del ciclo celular o que
se muera por apoptosis. El gen p53
es conocido por estar activo durante
la proliferacin celular. La protena
P53 se trasloca al ncleo cuando hay
dao en el ADN. Durante mucho
tiempo se crey que el nico rol de
p53 era bloquear la progresin del
ciclo celular en G1 a la fase S
permitindole a la clula reparar el

dao en el ADN antes de la iniciacin

de una nueva etapa de sntesis y
antes de reasumir la mitosis. Pero
tambin p53 induce apoptosis en las
clulas cuyo ADN es irreparable e
induce la transcripcin del gen BAX y
reprime la transcripcin del gen
BCL2. Posiblemente acta como
factor regulador favoreciendo a BAX y
por consecuencia es pro-apopttica.
Las
mutaciones
en
p53
se
encuentran asociadas a una variedad
de cnceres humanos, incluyendo los
cnceres hereditarios tales como el
sndrome de Li-Fraumeni. Se sabe
que P53 es capaz de unirse al ADN
produciendo un aumento en la
transcripcin
de
factores
de
crecimiento celular (puede hacerlo
tambin
estando
mutado
e
induciendo
la
transcripcin
de
factores de crecimiento tales como
ERBB1). Se ha descripto que p53
puede transformar clulas esofgicas
primarias, inmortalizarlas y hacerlas
invasivas. Se define entonces la
funcin de p53 como oncognica. Se
ha
localizado
p53
por
inmunohistoqumica, en el ncleo de
clulas de la granulosa de ovarios de
rata. La sobreexpresin de p53 est
vinculada a la apoptosis de las
clulas de la granulosa de rata y el
ARN mensajero de p53 se observa
en las clulas de la granulosa
lutenica humana. En condiciones de
estrs, las clulas de rata muestran la
protena p53 ya que acta regulando
los genes involucrados en la
detencin del ciclo celular. Tiene un
alto nivel de expresin en clulas

transformadas (cancergenas) y se
cree que al unirse al ADN activa la
transcripcin de genes que inhiben la
proliferacin celular, por lo cual
aparece con un rol protectivo. Su
funcin contina siendo motivo de
investigacin ya que an no se ha
dilucidado completamente (Dent,
2013; Lin & Taatjes, 2013).

d. Caspasas: Son otro tipo de

protenas, son consideradas las
principales causantes del proceso de
apoptosis, su induccin sobre la
apoptosis se encuentra mediada por
los receptores de muerte, una vez
activa una caspasas, esta acta en
forma de cascada activando a las
dems El nombre de caspasas fue
propuesto en 1996 por un conjunto de
siete cientficos que trabajaban en la
compaa Merck, en Harvard Medical
School, en La Jolla Cancer Research
Foundation y en otros laboratorios.
Se reunieron porque hasta ese
momento
se
utilizaba
una
nomenclatura confusa y redundante
para la familia de proteasas
relacionadas con ICE/CED-3. El
primer gen descubierto fue Ced-3
cuya expresin es determinante de
apoptosis
en
el
nematodo
Cahenorabditis
elegans
y
su
homlogo en humanos es ICE (luego
se denomin Caspasa 1). El nombre
de caspasas se basa en las
propiedades catalticas de estas
enzimas, todas se caracterizan por
tener cistena (C) en su sitio activo y
aspase porque cortan clivan
despus del cido asprtico. El
nmero
que
las
identifica
corresponde cronolgicamente a la
fecha de publicacin (Alnemri et al.,
1996). Hasta 1997 se conocan 10
proteasas de la familia de las
caspasas en humanos y se iniciaba
una investigacin muy activa sobre
dichas proteasas. Actualmente, se
reconocen 14 caspasas. La 13,
originalmente descripta como de

origen humano parece corresponder

a un gen especfico de bovinos. Las
caspasas 13 y 14 podran representar
Fuente:producidas
Ross. Histologa.
y atlas. Pg. 99
2 variantes
por Texto
splicing
Artculo: LESION Y MUERTE CELULAR
diferencial (splicevariants). La 14
http://www.revistasbolivianas.org.bo/pdf/raci/v43/v43
se ha relacionado con una retinopata
_a06.pdf
en pacientes diabticos. Hasta ahora
no se ha aclarado definitivamente qu
ocurre con las caspasas-13 y 14
(Humke et al., 1998; Koenig et al.,
2001; Al-Shabrawey et al., 2012). En
el ao 2009, al consultar la base de
datos del NCBI, PubMed, las
referencias halladas al usar apoptosis
y cncer como palabras clave,
alcanzaban alrededor de unas 62.000
referencias (Cotter, 2009). Hoy, casi 5
aos despus, la base de datos
arroja ms de 116.200 referencias
para apoptosis y cncer. Este tema
cuyo impulso se inici por los aos
90, contina siendo de gran
importancia
para
las
ciencias
biomdicas.
Causas de apoptosis.
Hay dos vas que llevan a la
apoptosis, extrnseca e intrnseca. En
la
va
extrnseca,
molculas
extracelulares llamadas ligandos de
muerte se unen a protenas de
receptores
en
la
membrana
plasmtica llamadas receptores de
muerte. Un ejemplo de un receptor de
muerte se conoce como FAS; el
ligando de muerte que se une a l se
llama FASL.
Algunos factores externos son: el
factor de necrosis tumoral que, al
actuar sobre los receptores de la

membrana,
desencadenan
la
apoptosis mediante el reclutamiento y
la activacin de la casada de
caspasas. En consecuencia, el TNF
es conocido como el receptor de la
muerte.
Otros factores externos de la
apoptosis son el factor de crecimiento
transformante
,
ciertos
neutransmisores, los radicales libres,
los oxidantes y las radiaciones UV e
ionizantes.
La va extrnseca de la apoptosis
El estmulo para la apoptosis le
aporta
una
protena
mensaje
extracelular que se llama factor de
necrosis tumoral (TNF), que recibe
este nombre por su capacidad para
destruir las clulas tumorales, el
factor de necrosis tumoral se
producen ciertas clulas del sistema
inmunitario
como
respuesta
a
factores adversos como la exposicin
a la radiacin ionizante y no
ionizante,
temperatura
elevada,
infeccin vrica, sustancias txicas
como
las
empleadas
en
la
quimioterapia contra el cncer. Al
igual que otros tipos de primeros
mensajeros, el TNF inicia su reaccin
mediante la unin de un receptor
transmembrana al que se llama
TNFR1. Este es miembro de la familia
de
receptores
de
muerte
relacionados
que
medan
la
apoptosis. La evidencia disponible
sugiere que el receptor para el factor
de necrosis tumoral se encuentra en
la membrana plasmtica como un

trmero ya ensamblado. El dominio

citoplasmtico de cada subunidad del
receptor para tnf contiene un
segmento de unos 70 aminocidos
llamados dominio de muerte, que
media las interacciones entre las
protenas, la unin al receptor
trimtrico produce un cambio en la
conformacin del dominio de la
muerte del receptor que conduce al
reclutamiento de varias protenas, las
enzimas y protenas del complejo que
se ensambla en la superficie interna
de la membrana plasmtica son dos
molculas de procaspasa 8. Estas
protenas se llaman procaspasas,
porque cada una es precursora de
una caspasa contienen una porcin
adicional
que
debe
eliminarse
mediante
el
procesamiento
proteolitico para activar la enzima. La
sntesis de las caspasas como
proenzimas protege a las clulas del
dao proteoltico accidental. A
diferencia de la mayor parte de las
pro enzimas, las procaspasas, tienen
un nivel bajo de actividad proteoltica
de acuerdo a un modelo cuando dos
o ms procaspasas se mantienen
muy prximas, Unas con otras son
capaces de dividir sus cadenas poli
peptdicas entre s y convertir a la
molcula en una caspasa activa. La
enzima madura final (caspasa 8)
posee cuatro cadenas poli peptdicas
derivadas
de
los
precursores
procaspasa.
En principio, la activacin de la
caspasa 8 es similar a la activacin
de los efectores por accin de una

hormona o factor de crecimiento. En

todas estas vas de sealizacin la
unin de un ligando extracelular crea
un cambio en la conformacin de un
receptor que lleva la unin y
activacin de protenas situadas
corriente abajo en la va. La caspasa
8 se describe como una caspasa
iniciadora porque comienza la
apoptosis mediante la divisin y
activacin en direccin 3, o caspasas
ejecutoras
porque
realizan
la
autodestruccin controlada de la
clula.
En la va intrnseca, la apoptosis
ocurre en respuesta a seales
intracelulares.
Esto
puede
desencadenarse por dao del DNA,
por ejemplo, o por especies de
oxigeno reactivas que causan estrs
oxidativo. Las seales de estrs
celular producen una secuencia de
eventos que hacen a la membrana
mitocondrial externa permeable al
citocromo c y algunas otras
molculas
mitocondriales,
que
escapan hacia el citoplasma y
participan en la siguiente fase de la
apoptosis.
Las vas tanto intrnseca como
extrnseca de la apoptosis dan por
resultado la activacin de un grupo de
enzimas citoplasmticas previamente
inactivas conocidas como caspasas.
Las caspasas se han llamado los
verdugos de la clula, al activar
procesos
que
llevan
a
la
fragmentacin del DNA y la muerte de
la clula.

Los activadores intrnsecos de la

apoptosis incluyen los oncogenes, los
supresores tumores, y los metabolitos
privadores de nutrientes.

Fuente: Ross. Histologa. Texto y atlas. Pg.101

Los mecanismos apoptticos

tambin son activados por los
fenmenos que conducen a la
catstrofe mittica, llamado as al mal
funcionamiento de los puntos de
control de dao especifico del ADN
en el ciclo celular. La catstrofe
mittica est acompaada por la
condensacin de la cromatina, la
liberacin mitocondrial del citocromo
c, la activacin de la cascada de
caspasas y la fragmentacin del ADN.
La apoptosis tambin puede ser
inhibida por seales de otras clulas

y del

entorno a travs de los llamados

factores de supervivencia. Estos
incluyen los factores de crecimiento,
las hormonas como el estrgeno y los
andrgenos, los aminocidos neutros,
el cinc y las interacciones con
protenas de la matriz extracelular.
Varias protenas celulares y vricas
actan como inhibidores de las
caspasas; por ejemplo, las neuronas
contienen la protena inhibidora de la
apoptosis neuronal (NAIP) que las
protege de la apoptosis prematura.
Sin embargo, la funcin reguladora
ms importante en la apoptosis se
asigna a las seales internas de la
familia de las protenas Bcl-2 (linfoma

de clulas B- 2). Esta familia est

compuesta
por
miembros
antiapoptticos y proapoptticos que
determinan la vida o la muerte de la
clula.
Entre
los
miembros
proapoptticos de la familia de
protenas Bcl-2 se hallan los
siguientes: Bad (promotor de muerte
asociado a Bcl-2), Bax (protena X
asociada a Bcl-2), Bid (dominio de
interaccin con Bcl-2) y Bim
(mediador de la muerte celular en
interaccin
con
Bcl-2).
Estas
protenas interaccionan entre s para
suprimir o propagar su propia
actividad al influir sobre la activacin
corriente abajo de los diversos

pasos de ejecucin de la apoptosis.

Ellas tambin actan de forma
independiente sobre la mitocondria
para regular la liberacin de
citocromo c y SMAC/DIABLO, el ms
potente agente inductor de la
apoptosis.
Proceso.
Cuando la clula entra en apoptosis y
las caspasas se activan, en un primer
momento se contraen los filamentos
de actina; ms tarde estos se
despolimerizan
junto
con
los
filamentos
intermedios
y
los
micrtubulos. Como resultado, la
clula se queda sin elementos de
sostn y con la membrana plasmtica
desprotegida ante la accin de las
caspasas. En tal situacin, las clulas
organizan, por mecanismos an
desconocidos,
una
red
de
microtbulos que se colocan debajo
de la membrana plasmtica. Su
funcin principal consiste en dar
soporte a la clula y formar una
barrera que evite que las caspasas
alcancen la membrana plasmtica.
Esa nueva estructura se denomina
red de microt- bulos apoptticos o
atad celular, ya que tiene como
objeto confinar los procesos de

degradacin dentro de la clula

muerta y evitar que se liberen
compuestos txicos al exterior, con lo
que no se desencadenan las
respuestas inflamatoria e inmunitaria
propia de la necrosis. La red de
microtbulos representa una de las
lneas centrales de investigacin de
nuestro laboratorio. Mediante la
desorganizacin y destruccin de
esta red y la observacin de las
consecuencias de tal manipulacin,
nuestro equipo ha logrado demostrar
el papel esencial de esta estructura
en la apoptosis. A tal fin, expusimos
clulas apoptticas a la colchicina,
una sustancia que despolimeriza los
microtbulos. Como consecuencia de
tal exposicin, identificamos, en
primer lugar, un colapso de las
clulas, lo que indica que la barrera
de microtbulos cumple una funcin
fundamental en dar sostn a la clula
apopttica.
En
segundo
lugar,
descubrimos que la colchicina
aumentaba la permeabilidad de la
membrana plasmtica y daba lugar a
la
liberacin
de
contenidos
intracelulares al medio externo, lo que
pone de manifiesto que esta red, o
atad, contribuye a mantener
ntegra la membrana. Adems,
hemos

demostrado que los microtbulos

apopt- ticos son una estructura
compleja y necesitan del aporte de

energa en forma de adenosn

trifosfato (ATP) por parte de las
mitocondrias

. Lo hemos comprobado porque,

cuando interferimos en la produccin
de esta molcula, los microtbulos

apoptticos se despolimerizan y la
membrana plasmtica pierde su
impermeabilidad y se liberan los

contenidos
intracelulares.
Ello
refuerza la idea sobre el papel activo
que ejerce la clula en su propia
muerte. Al profundizar en la funcin
de la red de microtbulos, hemos
observado que estos actan como

una barrera fsica que impide que las

caspasas accedan a la membrana
plasmtica y degraden ciertas
protenas
insertadas
en
ella
encargadas de mantener el equilibrio
inico y la impermeabilidad de

la membrana. Como consecuencia

de la existencia de esta barrera se

forma una zona entre esta y la

membrana denominada cortez

a celular, la cual se halla libre de la

accin degradativa de las caspasas.
A causa de tal ausencia, se produce
la correcta externalizacin de la
fosfatidilserina y ello permite la
identificacin de la clula apopttica
por los macrfagos, que proceden a
eliminarla. Adems, sin la accin de
las caspasas, los canales y bombas
inicas de la membrana (las de calcio
y las de sodio/potasio) pueden
funcionar con normalidad, con lo que
se evita el desequilibrio inico y la
consiguiente entrada de lquidos e
hinchamiento de la clula, como
sucede en la necrosis. De este modo
se logra que el interior de la clula se
halle inmerso en un proceso de
degradacin y destruccin mientras la
zona de la corteza celular, delimitada
por los microtbulos apoptticos,
permanece viva. Es lo que
denominamos vida tras la muerte
celular para ilustrar que en la
apoptosis no toda la clula est

realmente muerta. En la corteza se

refugian otras protenas esenciales
para el funcionamiento normal de la
clula. Cabe destacar la espectrina,
que da soporte a la membrana, as
como las cinasas de adhesin focal
(FAK) y otras molculas que
participan en la adhesin de las
clulas al sustrato donde se ubican
en los tejidos. Hemos observado que
todas esas protenas, al igual que
otras
ya
mencionadas,
se
encuentran, asimismo, inalteradas
durante la apoptosis; sin embargo, si
se provoca la desorganizacin de la
red de microtbulos apoptticos,
estas son degradadas y la clula
entra en un proceso de necrosis.
Otros grupos, como el de Jon Lane,
de la Universidad de Brstol, estn
investigando tambin el papel de esta
estructura en la apoptosis, en
particular, su participacin en el
movimiento
intracelular
de
los
fragmentos nucleares.

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