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Resumo
O artigo tem como propsito apresentar de forma objetiva as abordagens da Qumica
Medicinal para o planejamento de prottipos de novos frmacos. Nesse caso,
permeando as transformaes ao longo do tempo dessa rea de pesquisa, segundo as
mudanas de paradigmas e a aquisio de novas tecnologias. Sero apresentadas
abordagens, como: o Desenho de Anlogos, a Triagem Sistemtica, o Desenho sob
Medida e a Explorao de Informaes Biolgicas; atravs de exemplos clssicos de
frmacos inovadores da literatura. Esses exemplos podem servir de inspirao para o
desenho de novos prottipos de frmacos, em especial para doenas que ainda no
possuem tratamento adequado.
Palavras-chave: Qumica Medicinal; Estrutura Privilegiada; Desenho de Anlogos;
Triagem Sistemtica; Desenho Racional; Explorao de Informaes Biolgicas.
* Universidade Federal do Rio de Janeiro, Laboratrio de Avaliao e Sntese de Substncias
Bioativas (LASSBio, http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio/), Faculdade de Farmcia, PO Box
68024, CEP 21944970, Rio de Janeiro-RJ, Brasil.
tiagosilfer@yahoo.com.br
DOI: 10.5935/1984-6835.20130066
Rev. Virtual Quim. |Vol 5| |No. 5| |921-933|
921
Volume 5, Nmero 5
Setembro-Outubro 2013
Revista Virtual de Qumica
ISSN 1984-6835
1. Qumica Medicinal
2. A Origem dos Prottipos de Frmacos
2.1. Desenho de Anlogos
2.2. Triagem Sistemtica
2.3. Explorao de Informaes Biolgicas
2.4. Desenho sob Medida
3. Estruturas Privilegiadas
4. Consideraes Finais
1. Qumica Medicinal
De acordo com a Unio Internacional de
Qumica Pura e Aplicada (IUPAC)1, a Qumica
Medicinal envolve a inveno, a descoberta,
o desenho, a identificao e a preparao de
frmacos; alm do estudo e da interpretao
de seu modelo de ao ao nvel molecular.
Ademais, incluem o entendimento dos
fatores relacionados aos aspectos da
estrutura qumica e da atividade, assim
como, os parmetros relacionados
absoro, distribuio, ao metabolismo,
eliminao e toxicidade de compostos.2-5
Essa rea de pesquisa cientfica, quanto
sua racionalidade, volta-se para o mecanismo
de ao, resultante do reconhecimento
922
Silva, T. F. et al.
A falta de conhecimento especfico associavase a serendipidade, palavra relacionada s
descobertas acidentais, resultando no
conhecimento
popular
traduzido
na
etnofarmacologia, usada ainda hoje como
ponto de partida para a obteno de
compostos bioativos. No entanto, a
consolidao do conhecimento qumico e
farmacolgico, segundo a contribuio de
inmeros brilhantes cientistas, resultou na
Silva, T. F. et al.
HN
CH 3
N
H
Metiamida
(2)
Anlogos
Diretos
N
H
HN
CH3
CH 3
NC
N
H
Cimetidina
(3)
N
H
CH 3
Anlogos Estruturais
e Farmacolgicos
N
H
N
O
Roxatidina
(7)
Anlogos
Farmacolgicos
H3 C
Anlogos
Estruturais
H
N
N
H
CH3
Ranitidina
(4)
HO
O
N
N
H
HO
HO
H 3C
N
H3 C
H
N
Me
HO
Morfina
Agonita Opioide
(5)
Nalorfina
Antagonista Opioide
(6)
924
Silva, T. F. et al.
2.1.1. Otimizao Seletiva dos Efeitos
Secundrios
Silva, T. F. et al.
2.2.3. Triagem
Rendimento
Robotizada
de
Alto
metodologia
possibilitou
indstria
farmacutica a dinamizao na realizao de
diversos ensaios biolgicos frente s
bibliotecas de compostos, resultando, como
exemplo, na descoberta dos inibidores da
transcriptase reversa, usados como parte da
terapia antirretroviral, no tratamento da SIDA
(sndrome da imunodeficincia adquirida),
como o efavirenz (10, Figura 3).5
Ainda
dentro
desta
abordagem,
enquadra-se a triagem de intermedirios de
926
Silva, T. F. et al.
so estruturalmente relacionados com seus
respectivos produtos finais, logo, podem
apresentar atividade farmacolgica. Fruto
desta
concepo,
o
imunosupressor
2.3.
Explorao
Biolgicas
de
Informaes
927
Silva, T. F. et al.
928
Silva, T. F. et al.
2.4. Desenho sob Medida
grupamentos farmacofricos,
indispensveis para a atividade.6
que
so
929
Silva, T. F. et al.
Esquema 5. Desenho sob Medida da cimetidina (2) a partir da histamina (22). (Adaptado de
Barreiro26)
930
Silva, T. F. et al.
3. Estruturas Privilegiadas
A considervel lacuna entre o alto custo
das pesquisas e o nmero de frmacos
introduzidos no mercado nos ltimos anos,
sobretudo quanto inovao radical, tem
alarmado
as
grandes
indstrias
farmacuticas, onde a criatividade cada vez
mais necessria. Isto se agrava, pois hoje, ao
contrrio de outrora, inmeras ferramentas
teis
esto
disponveis
para
o
desenvolvimento de novos frmacos, como
animais geneticamente modificados, triagens
robotizadas de compostos em diferentes
linhagens de clulas humanas, tcnicas de
elucidao estrutural em 3D atravs da
difrao de raios-X, qumica combinatria,
dentre
outras.9 Acredita-se
que
a
quimiogenmica, em analogia a protemica,
poder ser uma alternativa futura para
reverter esse quadro. Essa abordagem tem
como princpio a anlise sistemtica de sries
de anlogos congnitos frente s especficas
classes de biorreceptores, como por
exemplo: GPCR, quinases, fosfodiesterases,
canais inicos, serina-proteases, e outras;
buscando propriedades fsico-qumicas e
aspectos
estruturais
de
fragmentos
moleculares que produzam especificidade
para cada famlia de receptores, como a
discriminao dentre os integrantes de cada
famlia.9
As tecnologias vigentes, no entanto,
proporcionam
metodologias
avaliativas
baseadas em bibliotecas oriundas de qumica
combinatria, o que implica na identificao
precoce de fragmentos estruturais que
poderiam resultar na promiscuidade de
prottipos.27 Esses fragmentos, porm, sob
outra perspectiva, receberam a original
denominao de estrutura privilegiada,
termo formulado por Evans e Patchett, que
corresponde estrutura mnima presente em
diversos compostos prottipos de frmacos
931
Silva, T. F. et al.
4. Consideraes Finais
Por dcadas, a complementaridade rgida
do modelo chave-fechadura proposta por
Hermann Emil Ficher foi suficiente para
explicar a bioatividade e levou ao
descobrimento de diversos frmacos. Com o
passar do tempo, o modelo passou a ser
incapaz de explicar o perfil de afinidade de
determinados compostos por seu stio
receptor. No entanto, a descoberta dos
aspectos dinmicos que governam o
reconhecimento molecular do ligante por seu
biorreceptor, atravs do modelo de encaixe
induzido, resultou em uma nova perspectiva
para o desenvolvimento de frmacos. Isso
traduzido nas abordagens mais recentes da
Qumica Medicinal o que pode servir de
modelo para o desenvolvimento de
compostos inovadores, em especial s
diversas
fisiopatologias
ainda
sem
tratamento adequado, ressaltando a
necessidade de pesquisa nessa rea de
conhecimento.
A Qumica Medicinal, portanto, uma
cincia em constante transformao a cada
novo
conhecimento
e
tecnologia
incorporada,
onde
a
multi932
Agradecimentos
O autor desse trabalho agradece as
agncias que financiaram as pesquisas: ao
INCT-Inofar, a CAPES e CNPq pelas bolsas;
pelos auxlios e incentivos concedidos
durante o perodo, desde iniciao cientfica
ps-graduao.
Referncias Bibliogrficas
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Silva, T. F. et al.
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