Epidemiologa y pronstico

En la ltima edicin, se revisaron varios estudios que sugieren que la lesin renal aguda
(IRA) es una causa cada vez ms frecuente de hospitalizacin aguda, sobre todo si se
superpone sobre la enfermedad renal crnica (ERC). Por otra parte, los datos clnicos y
fisiopatolgicos de los modelos en animales sugieren que un episodio de IRA en riones
previamente normales conduce a ERC, en lugar de una recuperacin completa. Los
estudios ms recientes se han centrado en los resultados a largo plazo de IRA y sugieren
que incluso IRA menos grave (por ejemplo, no requiere dilisis), tiene secuelas a largo
plazo, incluyendo un mayor riesgo de muerte. Estudios recientes sugieren que incluso
IRA transitoria est asociado con pobres resultados a largo plazo, aunque los
mecanismos por los que esto ocurre siguen sin estar claros. Por ltimo, como se
describe en la seccin Definicin de la Lesin Renal Aguda en detalle, una serie de
estudios se han centrado en aspectos metodolgicos en la epidemiologa de la IRA,
incluyendo el impacto de la seleccin de creatinina "basal" en la determinacin y los
resultados de la enfermedad.
Un meta-anlisis y revisin sistemtica realizada por Coca et al. Resumi datos sobre
los resultados a largo plazo de la lesin renal aguda (definida como al menos 6 meses de
seguimiento) disponibles a travs de Medline y EMBASE en octubre de 2007. Este
estudio se centr en tres resultados a largo plazo: la muerte, eventos cardiovasculares y
enfermedad renal crnica. Cuarenta y ocho estudios cumplieron los criterios de este
meta-anlisis; Sin embargo, los estudios utilizaron definiciones de variables de IRA, y
los resultados renales y cardiovasculares se informaron con poca frecuencia. Sin
embargo, el meta-anlisis demostr que los pacientes que tuvieron un episodio de IRA
posean un riesgo aumentado de muerte, a largo plazo; en comparacin con los
pacientes hospitalizados sin IRA (riesgo relativo combinado [RR] 2,62; 95% intervalo
de confianza [IC] 1.99 a la 3.45) e IRA ms graves confieren mayor riesgo (RR
agrupado 3,09 [IC del 95%: 2,20 a 4,33] para IRA severa frente RR 1,67 [IC del 95%:
1,41 a 1.98] para IRA leve). Algunos, pero no todos los estudios intentaron hacer frente
a la confusin de ajustar a otros factores de riesgo asociados con la muerte, incluyendo
la edad y la funcin renal basal; los autores informaron que en estos anlisis, el aumento
en el riesgo de muerte asociado con un episodio de IRA, era similar a los riesgos
asociados con enfermedades concomitantes que se sabe estn relacionados con la
muerte.
Una serie de estudios recientes han examinado el impacto a largo plazo de la IRA en el
desarrollo de la enfermedad renal crnica/enfermedad renal terminal (ERC/ERT) y
muerte entre los pacientes con y sin enfermedad renal crnica subyacente. Hsu et al.
examinaron el impacto de un episodio de IRA grave (que requiere dilisis) sobre los
resultados en los pacientes con enfermedad renal crnica (TFG estimado prehospitalario
[TFGe] 45 ml/min por 1,73 m2) en comparacin con los pacientes hospitalizados que
tenan enfermedad renal crnica y no experimentaron IRA. Su anlisis sugiere que los
pacientes que experimentaron IRA estaban en un riesgo significativamente mayor de
muerte y enfermedad renal terminal. En concreto, la tasa de muerte durante el ndice de
hospitalizacin fue de 26,3%, en comparacin con el 4,7% entre los que tenan

enfermedad renal crnica y no experimentaron IRA. Dentro de los 30 das del alta, el
49% de los pacientes con IRA que requieren dilisis (66% de los sobrevivientes) fue
diagnosticado de enfermedad renal terminal, en comparacin con el 1,5% de los
pacientes sin IRA (1,6% de los supervivientes). Los sobrevivientes de IRA que no
progresaron hasta la muerte o enfermedad renal terminal dentro de los 30 das tuvieron
un mayor riesgo de estos eventos en los siguientes 6 meses, en comparacin con
aquellos sin IRA. En la misma lnea, Lo et al. Examinaron el impacto de un episodio de
IRA que requiera dilisis en los resultados a largo plazo entre los pacientes que
conservaron relativamente la funcin renal (TFGe 45 ml/min por 1,73 m2) y no
desarrollaron enfermedad renal terminal dentro de los 30 das del alta hospitalaria; en
comparacin con un grupo control escogido de forma selectiva. Ellos demostraron que
los pacientes que experimentaron IRA tuvieron un riesgo 28 veces mayor para la
progresin de enfermedad renal crnica (definida como desarrollo de etapa 4 o superior
de ERC, IC del 95%: 21,1-37,6), as como un mayor riesgo de muerte (razn de riesgo
ajustada [HR] = 2,3; IC del 95%: 1,8 a 3,0). Es de destacar, que una parte importante de
los sobrevivientes hospitalizados (16%) que tenan una TFG prehospitalario
relativamente normal y experimentaron IRA que requera dilisis fueron propensos a
desarrollar enfermedad renal terminal dentro de los 30 das de hospitalizacin. Por
ltimo, en un estudio de cohorte de base poblacional, Wald et al. Demostraron que la
IRA que requiere dilisis se asoci con un mayor riesgo de enfermedad renal terminal
(Razn de riesgo ajustado, HR = 3,2; IC del 95%: 02.07 a 03.09), en comparacin con
los pacientes control seleccionados por edad, sexo, estado de ERC, necesidad de
ventilacin mecnica durante la hospitalizacin inicial, y una puntuacin de propensin
a IRA que requiere dilisis. Sin embargo, en ese anlisis, IRA requiere dilisis no se
asoci con un mayor riesgo de muerte (HR ajustado = 0,95; IC del 95%: 0,90 a 1,00);
Los autores especularon que esto puede haber sido debido a diferencias en la seleccin
de pacientes para dilisis aguda en los diferentes mbitos de tratamiento. Sin embargo,
todos estos estudios sugieren que la IRA que requiere dilisis, se asocia con progresin
a enfermedad renal crnica y enfermedad renal terminal en pacientes con o sin
enfermedad renal crnica subyacente.
Varios estudios se han enfocado en el impacto de la lesin renal aguda menos severa en
los resultados a largo plazo. Ishani et al. examinaron el efecto de un episodio de IRA en
el riesgo de enfermedad renal terminal en una muestra aleatoria de los beneficiarios de
Medicare y demostraron que aquellos pacientes con un episodio de IRA (definido por la
Clasificacin Internacional de Enfermedades, cdigos Novena Revisin) sobrepuesta a
una ERC conocida corran mayor riesgo para desarrollar enfermedad renal terminal, con
un HR ajustada de 41,2 (IC del 95%: 34,6 a 49,1) en comparacin con aquellos sin
enfermedad renal. Los pacientes con IRA y sin enfermedad renal subyacente tambin
estaban en mayor riesgo de enfermedad renal terminal (HR ajustado 13,0; IC del 95%:
10,6-16,0). Sin embargo, ese estudio no examin el impacto de la IRA en el riesgo de
muerte a largo plazo.
Dos estudios examinaron los efectos de un episodio de IRA en los resultados de la base
de datos administrativos de la Administracin de Veteranos. Amdur et al. Se enfocaron
en las personas con un diagnstico primario de insuficiencia renal aguda (IRA) o
necrosis tubular aguda (NTA) sin ERC preexistente y se compararon los resultados con

los de los sujetos control que fueron hospitalizados con infarto de miocardio o
neumona y los pacientes con enfermedad renal crnica. Se demostr que los pacientes
que experimentaron un episodio de NTA tenan un mayor riesgo de desarrollar
enfermedad renal crnica en estadio 4; este riesgo fue similar al de los pacientes con
enfermedad renal crnica establecida (HR ajustado 6,64 para las personas con NTA y
6.50 para las personas con enfermedad renal crnica en comparacin con los sujetos
control). Las tasas de mortalidad en el seguimiento fueron altas en todos los grupos
(entre 37 a 53%); los pacientes con IRA o IRC tenan un riesgo de muerte aumentado en
el anlisis de riesgos proporcionales Cox, pero no los que tienen NTA. Este resultado es
difcil de explicar, pero puede reflejar el tamao pequeo de la muestra del grupo NTA o
puede ser debido a diferencias en las comorbilidades subyacente entre los grupos.
Lafrance et al. Se enfocaron en los resultados a largo plazo de los pacientes que
experimentaron un episodio IRA que no requera dilisis y demostr que, incluso
despus del ajuste de la funcin renal residual, los sobrevivientes que experimentaron
IRA estaban en un mayor riesgo de muerte en comparacin con los sujetos control (HR
ajustado 1,41; 95% CI 1,39 a 1,43), y que incluso el estado 1 del Acute Kidney Injury
Network (AKIN) se asoci con un mayor riesgo de muerte. En conjunto, estos estudios
sugieren que IRA (requiera o no dilisis) se asocia con un mayor riesgo para IRC innovo o su progresin, enfermedad renal terminal, y muerte.
Es de destacar que los estudios de IRA que no requieran dilisis se han centrado, en su
mayora, en poblaciones especiales (edad avanzada y veteranos estadounidense quienes
desproporcionadamente fueron hombres); los estudios futuros tambin deberan
examinar las consecuencias de un episodio de IRA que no requiera dilisis en una
poblacin de estudio ms general. A lo largo de estas lneas, Lopes et al. examinaron
recientemente el impacto de la IRA en los resultados posteriores a sepsis. La cohorte
original estaba formado por 454 pacientes que fueron ingresados en una unidad de
cuidados intensivos con sepsis durante un perodo de 5 aos; los pacientes que tenan
enfermedad renal terminal o murieron durante la hospitalizacin fueron excluidos,
produciendo una cohorte de 304 pacientes. La mortalidad se determin despus de 2
aos de seguimiento, ya sea a travs de los registros hospitalarios o por contacto
telefnico con el paciente o miembro de la familia. Setenta pacientes no pudieron ser
localizados y, por tanto, se perdieron durante el seguimiento. IRA se defini como un
aumento de 1,5 veces en la creatinina srica basal o, en los pacientes con creatinina
srica basal de 4 mg/dl, un aumento de al menos 0,5 mg/dl. Un total de 20,5% de la
cohorte tena IRA en el ingreso; de ellos, el 29,2% requiri dilisis. La probabilidad
acumulada de muerte para las personas con lesin renal aguda a los 2 aos fue del
34,2% en comparacin con el 8,9% para aquellos sin IRA. En un anlisis multivariado,
slo la IRA y la edad fueron factores predictores independientes de mortalidad a 2 aos
(HR ajustado para IRA 3,2; IC del 95% 1.6 a 6.5). A pesar de que los nmeros eran
pequeos, la mortalidad fue similar en los pacientes que tenan IRA y recuperaron la
funcin renal y los que no lo hicieron (33,3% en cada grupo; P= 1,0).

Del mismo modo, un estudio realizado por Murugan et al. demostr que en una cohorte
de pacientes hospitalizados por neumona adquirida en la comunidad, el 34% desarroll
IRA y estos pacientes tenan un mayor riesgo de muerte a 1 ao (36,3 frente a 20,1%;

P< 0,001), aunque este aumento se debi principalmente a un aumento de la mortalidad

en los primeros 100 das, con una tasa de mortalidad a 90 das, de 24 frente a 9.8% (P<
0,001). Cabe sealar que en este estudio se utiliz la Modificacin de la Dieta en la
Enfermedad Renal (MDRD) para extrapolar la creatinina basal en el 95% de los
pacientes (es decir, se supone que los pacientes tienen niveles de creatinina basal de 75
ml/min por 1,73 m2 correspondiente a MDRD como se sugiri en la definicin original
RIFLE de la Acute Dialysis Quality Initiative y posteriormente referido como TFGe
MDRD-75); esta definicin casi seguramente combina a los pacientes con IRA y ERC,
que puede tener diferentes riesgos de muerte en el tiempo. De hecho, los autores fueron
capaces de llegar a un acuerdo entre la creatinina premrbida y la creatinina estimada
(k= 0,70) en el 5% de los pacientes en los que se dispona de creatinina premrbida.
Como se describe en detalle en la seccin anterior: Definicin de la Lesin Renal
Aguda, el estudio de Murugan et al. pone en relieve importantes cuestiones
metodolgicas que han llegado a la vanguardia de los estudios de la IRA.
Especficamente, debido a las nuevas definiciones de IRA (criterios AKIN y RIFLE) se
centran en los cambios en la creatinina srica al inicio; la seleccin de creatinina basal
es fundamental para la determinacin de la enfermedad, y la seleccin de la "mejor"
lnea de base sigue siendo controvertida.
Otra cuestin metodolgica de reciente inters es el impacto de la duracin de la IRA en
los resultados; como se ha descrito anteriormente, nuestras definiciones actuales de IRA
no tienen en cuenta la causa subyacente de la lesin renal aguda (por ejemplo, azotemia
prerrenal frente NTA), que son propensos a tener resultados muy diferentes. En este
sentido, es probable que sea diferente el curso temporal de la IRA por diferentes causas;
por ejemplo, es probable que la azotemia prerrenal sea rpidamente reversible y
transitoria, mientras es ms probable que NTA cause disfuncin renal prolongada. Sin
embargo, dos estudios recientes sugieren que incluso la IRA transitoria se asocia con
resultados pobres. Tian et al. compararon los resultados de los pacientes que tenan IRA
(definido como un incremento > 0.3 mg/dl de la creatinina dentro de un perodo de 48
horas durante el ingreso hospitalario); estos pacientes se subdividen en los que tenan
reversin total o parcial de la IRA dentro de las 48 horas en comparacin con los que no
lo hicieron. Sorprendentemente, la tasa de mortalidad de los tres grupos fue similar
(14.2, 12.6, y 17.1%, respectivamente; P> 0,05 para todas las comparaciones de dos
vas). Es de destacar que los pacientes que cumplen esta definicin de IRA y tenan
plena reversin dentro de las 48 horas tenan tasas de mortalidad significativamente ms
altas que los pacientes que se presentaron con creatinina srica elevada (pero no
cumplieron con los criterios de la IRA) que redujeron la creatinina en al menos 0,3
mg/dl (14,2 versus 2,5%, P< 0,01). De hecho, la tasa de mortalidad de este ltimo
grupo (pacientes con azotemia prerrenal adquirida en la comunidad, rpidamente
reversible) fue similar a la de los sujetos de control que tenan niveles normales de
creatinina en toda la hospitalizacin (2,5 frente a 1,3%). En conjunto, estos resultados
sugieren que los pacientes que desarrollan IRA rpidamente reversible en el hospital son
muy diferentes a los pacientes que se presentan en el hospital con azotemia prerrenal y
tienen diferentes riesgos de muerte.
Uchino et al. examinaron el impacto de la lesin renal aguda transitoria en los
resultados de los pacientes hospitalizados. Para este estudio, se defini la creatinina

basal como TFGe de MDRD-75 o, cuando est disponible, la creatinina al alta de un

ingreso hospitalario anterior; no hay valores ambulatorios de creatinina disponibles para
su consideracin. Un total de 20126 pacientes ingresados en un nico hospital entre
2000 y 2002 fueron estudiados; de stos, 3641 (18,1%) desarrollaron IRA. Entre los
pacientes con IRA, 1600 tuvieron una recuperacin completa de la funcin renal
durante la hospitalizacin; 73,2% recuper la funcin renal dentro de los 3 das y se
consider que tenan "azotemia transitoria." Los resultados de estos pacientes fueron
comparados con los de los pacientes que recuperaron la funcin renal despus de 3 das
o que no la recuperaron durante su estancia en el hospital y se consider que tenan
NTA. Ninguno de los pacientes con azotemia transitoria requiri terapia de reemplazo
renal durante su estada en el hospital. En la regresin logstica multivariante, tanto la
NTA como la azotemia transitoria se asociaron con un mayor riesgo de muerte en el
hospital en comparacin con los sujetos control sin IRA (OR para ATN 6,07 [IC del
95%: 5,31 a 6,94]; OR para la azotemia transitoria 2,26 [IC del 95% 1,86-2,76]; P<
0,0001 en ambos casos). En conjunto, estos estudios sugieren que incluso los cambios
transitorios de la funcin renal se asocian con un mayor riesgo de muerte, aunque este
riesgo puede ser diferente dependiendo del momento en el que se producen estos
cambios durante la hospitalizacin. Por otra parte, a pesar de que estos estudios
intentaron ajustar por factores de confusin, no est claro cunto de este riesgo en s es
atribuible a IRA transitoria frente a enfermedades subyacentes. Se necesitan estudios
adicionales para definir y comprender mejor el riesgo asociado con IRA transitoria.
En resumen, los estudios recientes han demostrado que IRA est asociada con un mayor
riesgo de ERC in-novo y de progresin de ERC en pacientes con y sin subyacente ERC,
respectivamente, y que incluso la IRA leve est asociada con un mayor riesgo de malos
resultados a largo plazo. Sin embargo, las cuestiones metodolgicas en el campo
persisten, incluyendo la mejor definicin de creatinina basal, que es fundamental para la
determinacin de la enfermedad, debido a que las dos definiciones de IRA de uso
generalizado se centran en los cambios relativos en la creatinina desde la lnea de base.
Por ltimo, incluso los cambios transitorios de la funcin renal se han asociado con
pobres resultados en el hospital; sin embargo, es claro que esta entidad probablemente
representa varios estados de enfermedad que necesitan ser mejor caracterizados en
futuros estudios. La investigacin adicional tambin es necesaria para comprender
mejor los determinantes de la historia natural de la IRA para guiar los enfoques para
prevenir o mejorar IRA y sus secuelas en las poblaciones de alto riesgo.
La IRA que requiere y no requiere dilisis se asocia con un mayor riesgo de
malos resultados a largo plazo, incluyendo la progresin de la ERC y, en
algunos casos la muerte.

Biopatologa de la lesin renal aguda: El papel de las clulas madre en la

reparacin y recuperacin renal
En nmeros anteriores de NephSAP dedicadas a la lesin renal aguda (IRA) y
nefrologa en cuidados crticos, se revis la evolucin del entendimiento de los
mecanismos de recuperacin de la lesin renal aguda, incluyendo los datos en animales

en apoyo de la hiptesis emergente de que la IRA es un factor de riesgo para la

enfermedad renal crnica (ERC) y el compromiso de rganos distantes en la patognesis
de la IRA, como ha sido revisado recientemente. En esta edicin, examinamos los
nuevos datos sobre el papel de las clulas madre en la reparacin y recuperacin renal,
que ha sido revisado recientemente en detalle.
Durante la lesin por isquemia-reperfusin, las clulas epiteliales tubulares renales
mueren por apoptosis o necrosis. Adems, algunas de las clulas restantes pueden llegar
a ser despolarizadas. Como parte del proceso de recuperacin renal, las clulas deben
proliferar y diferenciarse para repoblar el epitelio tubular renal. Como se produce este
proceso ha sido objeto de gran inters debido a que la aceleracin de este proceso podra
conducir a nuevas terapias de IRA. Por ejemplo, un nmero de factores de crecimiento,
incluyendo el factor de crecimiento de hepatocitos y el IGF-1, han sido implicados en
este proceso de regeneracin.
En la misma lnea, un inters considerable se ha dedicado a los tipos de clulas que
contribuyen a la recuperacin renal; adems de las clulas epiteliales de los tbulos
renales, que pueden tener cierto potencial proliferativo y regenerativo. Se ha propuesto
que el rin en s contiene clulas madre que pueden contribuir a la recuperacin renal.
Estas clulas han sido identificadas por su capacidad para incorporar colorantes que se
unen al ADN y tambin han sido llamadas clulas de retencin de etiquetas. Se ha
propuesto que despus de la isquemia-reperfusin, estas clulas proliferan y pueden
contribuir al proceso de reparacin; sin embargo, su papel exacto en la recuperacin
renal sigue siendo algo controvertido. Adems, debido a que estas clulas, por
definicin estn en el rin, el desarrollo de una terapia basada en clulas mediante el
cual se administran directamente dichas clulas sera llena de desafos tcnicos.
La mdula sea contiene tanto clulas madre hematopoyticas, que pueden diferenciarse
en todos los tipos de clulas sanguneas, y clulas madre mesenquimales (MSCs,
tambin conocida como clulas estromales de la mdula sea), que pueden diferenciarse
en una variedad de tipos de clulas, incluyendo fibroblastos, condrocitos, osteocitos, y
adipocitos. Las MSCs han sido demostradas por varios grupos al migrar al rin
despus de la lesin por isquemia-reperfusin. Originalmente, se cree que el mecanismo
principal por el cual estas clulas contribuyeron a la recuperacin renal fue a travs de
la proliferacin y diferenciacin en las clulas epiteliales tubulares renales, sobre la base
del hallazgo en los seres humanos y modelos de clulas epiteliales tubulares renales en
animales macho XY, despus del trasplante de aloinjerto renal de una hembra "XX" a
un destinatario macho. Este resultado fue corroborado por estudios en los que se asign
la incorporacin de clulas marcadas en el rin usando una variedad de marcadores de
clulas. Sin embargo, estudios posteriores sugirieron que los resultados de los estudios
iniciales eran dependientes de la seleccin de los marcadores utilizados para identificar
las clulas injertadas y que la incorporacin directa de las clulas madre derivadas de la
mdula sea en el epitelio renal es un evento relativamente raro.