Estrategias fisicoqumicas para modular la solubilidad de

principios activos y auxiliares de formulacin

Nathalia Camachoa 10220041, David Coloradob 10120042, Daniel Rovirac 12120059,
Daniel Chamorrod 11220026
Universidad Icesi. Facultad de Ciencias Naturales. Laboratorio de Farmacotecnia I.
Santiago de Cali, Colombia, Septiembre 9 de 2014
a
nathaly_10-05@hotmail.com, bdavidcovega@hotmail.com, crockvira@hotmail.com,
d
dchamo_10@hotmail.com

Resumen: Se evalu el efecto sobre la solubilidad del cido benzoico (AB) en distintos
sistemas, por parte de propiedades y estrategias fisicoqumicas tales que, la constante
dielctrica (k), el uso de cosolventes, la variacin del pH y la adicin de agentes
surfactantes. Se identificaron algunos mtodos que sirven para modificar la solubilidad del
principio activo en una formulacin farmacutica. Finalmente, se analiz porqu se dan
los cambios de solubilidad debido al efecto de las propiedades y estrategias fisicoqumicas
ya nombradas.
Palabras clave: Solubilidad, Constante dielctrica, Cosolvente, pH y Agente surfactante.

Introduccin
En el estudio de solubilidad de mezclas,
es importante tener en cuenta factores que
afectan la interaccin entre dos
componentes, debido a que en formas
farmacuticas lquidas, se tiende a
favorecer la estabilidad de los mismos,
bajo diferentes condiciones.
Factores como la constante dielctrica,
propia de cada excipiente, permite
determinar la polaridad o la apolaridad de
un componente y por lo tanto definir la
posible solubilidad de una mezcla
teniendo
en
cuenta
parmetros
estructurales de los excipientes. El pH,
permite determinar si se favorece la forma
molecular o la forma ionizada de una
molcula. El uso de agentes tenso-activos
o surfactantes, ayudan a disminuir la

tensin superficial de un sistema para que

se posibilite la disolucin en un sistema.
En la prctica de laboratorio, se
determinar
la influencia de estos
factores en la solubilidad del cido
benzoico, para determinar las condiciones
ptimas que favorezcan la formacin de
una mezcla homognea o que aumenten la
solubilidad del sistema.

Resultados
Tabla 1. Soluciones blanco
Solucin
V
Titulada
titulada (5 gastado(ml
con
mL)
)
HCl 1M
5
NaOH 1M
HCl 0,1M
4.6
NaOH 0,1M
HCl 0,01M
0.5
NaOH 0,1M
NaOH 1M
4.8
HCl 1M

Tabla 2. Evaluacin del efecto de la

Constante dielctrica
V gastado (mL)
Solucin
NaOH
Agua + AB
1.3 (1N)
Etanol + AB
69.1 (1N)
Propilenglicol +
14.2 (0.1N)
AB
Tabla 3. Constantes dielctricas de los
disolventes
Disolvente
Constante dielctrica
Etanol
24
Glicerina
46
Propilenglicol
32
Agua
82
60
40
Solubilidad (mg/mL)

20
0
82 24 32 46
k

100
80
60
40
20
0

Solubilidad (mg/mL)

Cosolvencia

Figura 2. Solubilidad vs Cosolvencia

Tabla 5. Efecto del pH
V total V real
Solucin
(mL)
(mL)
HCl 1M
HCl
0,1M
HCl
0,01M
NaOH
1M
NaOH
0,1M
NaOH
0,01M

5.9

0.9

5.6

1.5

7.8

Titulado
con
NaOH
1M
NaOH
0,1M
NaOH
0,01M
HCl 1M
HCl
0,1M
HCl
0,1M

1.7

Figura 1. Solubilidad vs Constante

dielctrica

30

Tabla 4. Efecto de Cosolvencia

Sistema
V gastado
Agua:EtOH
(mL) NaOH
1
0,1:0,9
9.7 (1N)
2
0,3:0,7
5.4 (1N)
3
0,5:0,5
29.8 (0.1N)
4
0,7:0,3
6.6 (0.1N)
5
0,9:0,1
1.7 (0.1N)

Solubilidad (mg/mL) 10

20

0
pH

Figura 3. Solubilidad vs pH

Tabla 6. Efecto
surfactantes
Solucin
AB + Dodecil
sulfato 2%
AB + agua

de

los

Agentes

V gastado (mL)
NaOH 0.1N
3.4
1.2

Figura 4. Solubilidad vs Efecto de

agentes surfactantes

Anlisis
La constante dielctrica (k) corresponde a
la constante que mide el grado de
polaridad de un compuesto y describe una
propiedad intrnseca de este. En trminos
del solvente, k expresa la manera por la
cual un solvente puede separar cargas
(iones) del soluto. El agua posee una
constante dielctrica de 80 por lo cual
ioniza muy bien molculas que tienen la
facultad de ionizarse (sales orgnicas).
Entre mayor es el valor de k, ms apolar
es el compuesto.
Existen otras sustancias similares al agua,
que separan cargas, como son el
dimetilsulfoxido y la dimetilformamida
entre otros. Se puede determinar el
solvente correcto analizando la constante
dielctrica del compuesto, su estructura
qumica y la cantidad de grupos polares y
apolares.

El solvente con mayor constante

dielctrica empleado en la industria
farmacutica es el agua, otros compuestos
como la glicerina, el propilenglicol y el
metanol poseen una k ms baja. Estos
solventes no tienen la capacidad de
ionizar solutos como la del agua y tienen
por ende una menor polaridad.
En la Figura 1 se pueden observar los
cambios de solubilidad correspondientes
al cido benzoico (AB) en distintos
solventes (agua, glicerina, propilenglicol
y etanol). Este comportamiento se puede
atribuir a que el AB posee una constante
dielctrica relativamente baja o no tan alta
como la del agua. Este compuesto (AB)
no es tan polar, es por esto que en agua su
solubilidad es ms bien baja. Por el
contrario, su requerimiento dielctrico, se
asemeja mucho al del propilenglicol. Esto
se determin experimentalmente puesto
que el propilenglicol, con una constante
dielctrica
de
32,
solubiliz
completamente al cido benzoico.
Esta
solubilidad
mencionada
anteriormente se determin por medio de
diferentes titulaciones con hidrxido de
sodio (NaOH) y fenoftaleina como
indicador. Las interacciones entre el cido
benzoico y el agua son muy bajas puesto
que con el agua solo forma puentes de
hidrgeno con el grupo cido carboxlico
(interacciones atractivas) y se crean
repulsiones hidrfobas con el anillo
aromtico
del
cido
benzoico,
representando
interacciones
desfavorables.
Gracias a este bajo balance de
interacciones atractivas comparado con
las repulsivas se vuelve necesario emplear
mezclas cosolventes. La funcin de estas
mezclas es reducir las constante
dielctrica del agua permitiendo una

mejor interaccin de la misma con el

soluto (cido benzoico).
Posterior a esto se evalu el efecto de
cosolvencia en la solubilidad de un
electrolito dbil. Las mezclas cosolventes
se
emplean
para
asegurar
una
homogeneidad de mezcla lquida, el cual
es un objetivo fundamental en algunas
formas farmacuticas. En la Figura 2 se
pudo observar que el cido benzoico
presento una mayor solubilidad cuando
haba mayor proporcin de etanol, ya que
este fue el mejor co-ayudante en el
proceso de disolucin, por ser un
compuesto menos polar que el agua, la
solubilidad va disminuyendo con el
aumento en la proporcin de agua.
Aqu se puede observar cmo el cambio
en la constante dielctrica del medio
afecta drsticamente la solubilidad del
analito, esta constante se determina por
medio de la expresin 1:
sis=x H O H OxetOH etOH
2

respecto a 6 diferentes valores de pH; 0,

1, 2, 14, 13, y 12. En el caso del cido
clorhdrico (HCl) que se emple para
hacer las variaciones en el pH, se utiliz
un blanco y a este se le rest la cantidad
usada de NaOH puesto que es una especie
cida igual que el cido benzoico.
Al ser el acido benzoico un acido dbil, se
espera que a pH bajo sea poco soluble,
puesto que predomina la especie
molecular y esta es menos soluble en
agua por lo mencionado anteriormente
acerca del balance de interacciones
atractivas y repulsivas que presenta.
Mientras que a pH altos o mas alcalinos
se esperara que su solubilidad aumente al
ser una molcula ionizable y generar de
esta manera puentes de hidrogeno e
interacciones ion-dipolo.
El pKa es muy til para determinar en
qu pH se va a encontrar el cido
benzoico en su forma molecular o
disociada.

A continuacin se describi el efecto del

pH en la solubilidad de un electrolito
dbil, en este caso un acido dbil. Este
tipo de molculas son muy usadas en la
industria farmacutica, por esto cobra
tanto sentido evaluar su solubilidad y
como se ve afectada segn diferentes
factores. Al ser una molcula ionizable el
pH afecta la solubilidad de la misma ya
que el pH determina el grado de
ionizacin de la molcula, si este valor es
alto va a favorecer la interaccin con el
agua puesto que al convertir el cido
benzoico en un ion no solo se van a
generar puentes de hidrgeno como
interacciones favorables sino tambin
interacciones ion-dipolo entre el ion del
cido y el dipolo del agua. Se obtuvieron
resultados de solubilidad para el AB

Conclusiones
El cido benzoico present mayor
solubilidad en el disolvente con la menor
constante dielctrica. Por lo tanto, se
puede deducir que el AB es ms soluble
en solventes apolares.
A mayor proporcin de etanol en el
sistema agua/etanol, mayor solubilidad
del cido benzoico.
A mayor nmero de grupos hidroxilos en
las molculas de disolvente,
mayor
nmero de interacciones desfavorables en
el sistema soluto-solvente y menor
solubilidad del cido benzoico.

La estructura de los agentes surfactantes

es determinante en su funcin. Estos
agentes son muy utilizados por su
eficiencia en el aumento de la solubilidad,
ya que son superiores a otros agentes
moduladores de solubilidad.
Cuando se realiza una formulacin, se
debe considerar la solubilidad como uno
de los aspectos primordiales para empezar
con el desarrollo. Es por ello que los
agentes moduladores de solubilidad son
tan importantes en el campo de la qumica
farmacutica.

M.E. Aulton, Pharmaceutics: The

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L. L. Augsberg y S. W. Hoag,
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Bibliografa

Helman, Jos. Farmacotecnia. Teora

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