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CAUSES, MCANISMES

ET CONSQUENCES
DE LHYPOXIE CRBRALE

Mise au point clinique

ALTITUDE

PNEUMOPATHIES
TABAGISME

ANMIE

ATHROME

AVC

VIEILLISSEMENT

Astrocyte

Lhypoxie crbrale
Pr Jean-Marc Orgogozo et Pr Jean-Robert Rapin

HYPOXIE

Malgr ses nombreuses dfenses physiologiques,


le cerveau est une cible privilgie de lhypoxie, dautant plus frquente que le patient est g.
Les symptmes de cette privation doxygne sont nombreux,
et concernent surtout les fonctions cognitives et sensorielles.
Cependant, devant ces tats dasphyxie progressive, le mdecin nest pas dsarm.

Autre neurone hypoxique


Glutamate libr par
un neurone hypoxique
en voie de ncrose
Dpolarisation
Glutamate

ertiges ou plutt, troubles de lquilibre non systmatiss du sujet g .


Acouphnes. Mouches volantes. Somnolence. Et, surtout, troubles de la mmoire. Ces
troubles banals , de plus en plus frquents avec
lge, peuvent tre dus de nombreux mcanismes. Lun des principaux est certainement la
baisse dalimentation du cerveau en oxygne.
Celle-ci reconnat elle-mme des causes varies
(et traiter), mais il est aussi possible de sy attaquer directement.

De latmosphre au neurone,
les causes varies
dhypoxie crbrale

De lischmie
la mort neuronale
Loxygne est indispensable l'apport
dnergie au cerveau
Le seul nutriment nergtique du cerveau est le
glucose, qui est normalement dgrad en pyruvate
en prsence doxygne. Cette raction permet une
synthse maximale des molcules dATP indispensables lactivit des pompes ioniques et la conduction nerveuse par lintermdiaire des neuromdiateurs, dont la synthse, le stockage et la recapture
ncessitent en effet un apport dnergie sous forme
dATP.

une diminution de
la production arobie
dATP ;
une augmentation
de la concentration en
lactates intracellulaires, qui
dnaturent les protines de
squestration du calcium;
une inhibition des
fonctions neuronales de
transmission nerveuse et
de transport actif membranaire ;
une activation de la
neurotransmission glutamatergique.

Libration excessive
de glutamate

Rcepteur
NMDA

Neurone
hypoxique

Entre de Na+
et de Ca++

Blocage
de lchangeur
Na+/Ca++

Rcepteur AMPA

Invasion calcique

Mitochondrie
Encombrement calcique
des mitochondries
Axone

Quand lischmie entrane lhypoxie


De trs nombreux facteurs peuvent tre responsables dune diminution de lapport en oxygne au niveau crbral. De lair ambiant au neurone, on peut dcrire :
une diminution de loxygne dans lair inspir : cest lhypoxie daltitude ;
une insuffisance respiratoire (asthme, tabagisme, cancers) avec diminution des changes gazeux et baisse de la PO2 circulante ;
une altration du transport de loxygne par
lhmoglobine (anmie, intoxication par le CO, thalassmie) ;
un rtrcissement des gros vaisseaux qui irriguent le cerveau (stnose athromateuse carotidienne ou vertbrale) se traduisant par une diminution du dbit crbral global ;
un accident vasculaire crbral ischmique,
transitoire (AIT) ou dfinitif, provoqu par une
thrombose ou une embolie et qui peut tre unique
ou multiple, minime ou tendu. Un tel accident entrane lapparition dune zone de ncrose centrale,
o la circulation sanguine est absente, entoure dune
zone de souffrance appele pnombre ;
une altration de la circulation sanguine locale, souvent dorigine athromateuse et volontiers
associe une atteinte dgnrative des neurones
(dmence vasculaire).
Dans tous les cas, le facteur commun est une
baisse (gnrale, rgionale ou locale) de lapport
sanguin en oxygne au cerveau.

Sources
Le Pr Jean-Robert Rapin (Dijon) est pharmacologue et le
Pr Jean-Marc Orgogozo (Bordeaux) est neurologue. Tous
deux sont conseillers scientifiques dAIM.

Si lapport doxygne est dficitaire, la synthse des molcules dATP est insuffisante,
puisque le glucose est dgrad par la voie anarobie, mdiocre productrice dATP et responsable de
la formation de lactates, dont laccumulation est
toxique pour les neurones. La conduction nerveuse
est la premire touche, entranant des perturbations des fonctions cognitives (mmoire en particulier), puis les pompes ioniques deviennent inefficaces (avec, lextrme, altrations de lEEG en cas
dasphyxie).
Une diminution du dbit sanguin local (ischmie) peut entraner une hypoxie crbrale.
Dans la substance grise, ce dbit varie normalement
entre 50 et 120 ml/min/100 g, selon les aires crbrales.
Une diminution de moins de 50 % est asymptomatique.
Les premiers troubles cognitifs (incapacit de
mmoriser un fait rcent) apparaissent pour une
baisse du dbit sanguin de plus de 50 %.
Entre 23 et 18 ml/min/100 g, les fonctions de
conduction ne sont plus assures, mais les pompes
ATPasiques permettent la survie des neurones. Cest
la situation des zones de pnombre qui entourent
les zones ischmies.
En dessous de 18 ml/min/100 g, une ncrose
va apparatre au bout dun certain temps. La mort
cellulaire est trs rapide si le dbit est infrieur
5 ml, mais la survie peut tre de plusieurs heures aux
alentours de 15 ml/min/100 g.

Hypoxie : quand le calcium devient


toxique
Toute hypoxie crbrale entrane au niveau
neuronal quatre phnomnes :

Ces quatre actions


induisent une augmentation du calcium intracellulaire.
Du calcium extracellulaire pntre davantage dans les neurones,
car les rcepteurs-canaux
glutamatergiques NMDA
(N-mthyl-D-Aspartate)
sont activs (excitotoxicit du glutamate).
De plus, le calcium
contenu dans le rticulum
cellulaire est dsquestr
sous laction des lactates
et la baisse du pH intracellulaire.
Enfin, la pompe ATPasique Na/Ca qui expulse
normalement le calcium en dehors de la cellule ne
fonctionne plus par manque dATP.
De nombreux mcanismes peuvent expliquer
le rle nfaste du calcium, qui joue physiologiquement un rle de second mdiateur. Ainsi, le calcium participe lactivation des protases intracellulaires. De mme, il active la NO synthase.
Laugmentation du NO est synonyme de vasodilatation : il sagit dune raction de protection malheureusement inadapte ; le NO fabriqu se comporte alors comme un radical libre.
Mais ces actions ne suffisent pas expliquer la
mort neuronale. Actuellement, on pense que lhypoxie cellulaire saccompagne dune accumulation
de calcium dans la matrice des mitochondries. Ce
calcium bloque le fonctionnement des mitochondries, dont le rle est essentiel dans la chane respiratoire : lhypoxie saggrave et des formes ractives
de loxygne (ions superoxydes, eau oxygne)
A.I.M. - 2002 - N 82

Glucose

Pyruvate
ActylCoA
Lactate

ATP

Transmission neuronale
TROUBLES
DE LA MMOIRE

saccumulent. Il suffit pourtant dun apport doxygne assez rduit pour rtablir un fonctionnement
mitochondrial normal, mme en prsence dun excs de calcium intracellulaire.
Selon la quantit doxygne qui parvient un
neurone, le calcium peut tre responsable dune ncrose ou dune apoptose. Dans la zone o lhypoxie
est maximale, les neurones meurent par ncrose.
Dans la zone de pnombre, on constate au bout dun
certain temps des altrations de lADN qui provoquent une apoptose. Un apport modr doxygne
peut suffire viter ce phnomne.

Lhypoxie crbrale
en clinique
Dans les consquences dun apport doxygne
au cerveau insuffisant, on peut distinguer lhypoxie
crbrale gnralise (lie par exemple une grande
insuffisance cardiaque, une stnose athromateuse
des carotides et du systme vertbrobasilaire, de
N 82 - 2002 - A.I.M.

TROUBLE
DE LQUILIBRE

multiples petits accidents ischmiques intracrbraux) et lhypoxie crbrale localise, lie un


accident ischmique focal.

Hypoxie crbrale gnralise :


mmoire en danger
Les principaux troubles observs sont cognitifs.
Il sagit avant tout dune diminution des performances mnsiques. Ce trouble de la mmoire
est surtout observ chez des sujets gs, mais pas
chez tous, ce qui montre que lge en lui-mme nest
pas en cause, mais bien la diminution de lapport en
oxygne. Le patient sinquite souvent fort de cette
altration de sa mmoire, quil peut tre difficile de
distinguer dun dbut de maladie dAlzheimer (principal diagnostic diffrentiel).
Le processus mnsique commence par un
temps de perception sensorielle (visuelle, auditive) du fait mmoriser. La qualit de cette tape

SOMNOLENCE

TROUBLES VISUELS
ET AUDITIFS

est fonction de lefficacit des organes des sens et


du systme noradrnergique.
En cas dhypoxie, lactivit du systme noradrnergique est altre, ce qui provoque une diminution de lattention et de la vigilance, voire des accs de somnolence (lveil est galement sous la dpendance de la noradrnaline) Avec des
consquences videntes sur la mmoire.
Aprs la perception vient ltape dengrammage des donnes. Les structures crbrales impliques sont le systme limbique et particulirement lhippocampe avec, pour neuromdiateur,
lactylcholine. Ce systme est particulirement
sensible lhypoxie, avec dgnrescence des neurones de la corne dAmmon (mme en labsence
dune maladie dgnrative type Alzheimer, qui produit des atteintes du mme type). Lhypoxie rend
ainsi difficile la mmorisation des faits nouveaux,
alors que la mmoire ancienne est conserve.
Le rappel des donnes mmorises dpend
en partie de lactivit dopaminergique. La dopa-

RACTIONS DE LORGANISME CONTRE LHYPOXIE CRBRALE (par ordre dentre en scne )


HYPOXIE : UNE MARGE TROITE ENTRE LA SURVIE ET LA MORT DES NEURONES
Tant que le dbit sanguin crbral
(DSC) est suprieur
22 ml/100 g/min, les cellules
nerveuses peuvent compenser
la baisse de lapport en oxygne.
Au-dessous de cette limite sinstalle
la pnombre et, au bout dun
certain temps, survient linfarctus.
Mais un faible apport en O2 peut
permettre de sauver les neurones.

Dbit sanguin crbral (ml/100 g/min)

OXYGNATION NORMALE

HYPOXIE ASYMPTOMATIQUE

1 Augmentation de
lextraction de loxygne
par les cellules crbrales

2 Augmentation

4 Polyglobulie

du dbit sanguin
crbral

PNOMBRE

O2

INFARCTUS
(concentration rsiduelle dO2 < 1,5 ml/100 g/min)
Temps
10 min

30 min

60 min

mine est moins touche par lhypoxie que la noradrnaline et lactylcholine, do la conservation de
la mmoire ancienne et trs ancienne. Cependant,
lhypoxie est responsable dun retard de rappel :
cest la mmoire en escalier . Le sujet se rappelle
un fait quelque temps aprs le moment o il a essay de sen souvenir.
Aux troubles mnsiques sassocient des perturbations lies latteinte de zones corticales
trs sensibles lhypoxie.
Cest le cas des cortex associatifs, avec comme
rsultante une altration de lidation.
Cest le cas aussi des cortex auditif, olfactif, gustatif et visuel, dont latteinte provoque des troubles
sensoriels alors que les organes des sens peuvent
tre en bon tat.
Enfin, des troubles moteurs ne sont observs que
lorsque lhypoxie est svre (aprs un arrt circulatoire de plusieurs minutes).

Hypoxie crbrale localise :


altrations sensorielles
Il sagit de squelles focalises un territoire
daccidents vasculaires crbraux ischmiques.
Autour de la zone de ncrose, sur laquelle on
ne peut agir, se dveloppe une zone de pnombre.
Dans cette zone, les neurones souffrent de lhypoxie
localement trs importante. Les vasodilatateurs vrais
entranent un vol de sang vers les zones normalement perfuses et sont sans effet sur les zones de
pnombre pri-ischmiques. Le meilleur traitement
est daugmenter lapport en oxygne sans modifier
les dbits.
Les squelles le plus souvent observes sont :

les troubles choriortiniens, qui provoquent


non seulement une perte de lacuit visuelle qui
risque de saggraver, mais aussi des troubles cognitifs, puisque la perception est altre. Pour la rtine,
le tissu nerveux, lirrigation dpend au moins 50 %
de la diffusion du carburant (glucose) et du comburant (oxygne), do limportance daugmenter loxygnation pour viter lextension de la dgnrescence.

3h

O2

4 jours

les troubles cochlovestibulaires, avec lapparition dhypoacousie, dacouphnes et de sensations vertigineuses. Ici encore, il sagit de squelles ischmiques avec les mmes rpercussions
sur les processus mnsiques, et l aussi, une amlioration de lapport en oxygne est favorable.
Bien sr, des squelles dischmie peuvent se retrouver dans toutes les aires du cerveau ; le raisonnement reste le mme.

Hypoxie et hypoefficience
crbrales
Ces troubles, en gnral plus ou moins associs,
constituent ce que lon a pu appeler un tat dhypoefficience crbrale, que vient souvent assombrir
encore un lment anxiodpressif ractionnel.

Contre lhypoxie :
adaptations physiologiques
et possibilits thrapeutiques

protge les neurones contre les lsions hypoxiques


(Sun Y et al, PNAS, 2001 ; 98:15306-15311).
Par la suite apparat progressivement une polyglobulie (comme celle que prsentent les habitants
des hauts plateaux andins et que recherchent certains sportifs la faveur dun sjour en altitude).
Cette polyglobulie est due laugmentation de la
synthse de lrythropotine sous leffet de lhypoxie.

Laugmentation du dbit sanguin crbral


est un autre mcanisme de dfense. Les limites de
ladaptation immdiate du cerveau par cette voie
sont atteintes lors dune ascension une altitude de
2 000 3 000 mtres, selon les individus.
La surexpression de la neuroglobine est un
mcanisme antihypoxique qui a tout rcemment t
mis en vidence. La neuroglobine est une protine
neuronale proche de lhmoglobine et dote comme
elle dune forte affinit pour loxygne (Burmester
T, Nature ; 2000, 407:520-523). Son expression augmente en cas dhypoxie neuronale, et il semble quelle

Ng

Prserver les neurones de la pnombre

5 Dveloppement dune
circulation de supplance

Mais ces moyens de dfense peuvent se rvler


insuffisants, que lischmie crbrale dborde les capacits dadaptation par sa brutalit (AVC) ou sa dure (athrome crbral). Le problme est alors damliorer lapport en oxygne pour viter que les
neurones des zones de pnombre ne dgnrent.
Loxygnothrapie a t utilise, mais, outre

La premire correspond une plus grande extraction de loxygne circulant par les neurones et
les cellules gliales. Cest ce phnomne qui permet
au cerveau damortir sans problme une diminution
du dbit sanguin local allant jusqu 50 %.

3 Augmentation
de lexpression de
la neuroglobine (Ng)
par les neurones

Enfin, en cas daltration vasculaire, peut se


mettre en place une circulation de substitution,
mais celle-ci demande en gnral du temps.

Les dfenses physiologiques


Le cerveau dispose de plusieurs lignes de dfense physiologiques contre lhypoxie.

O2

son caractre peu pratique, elle peut provoquer lapparition dions superoxydes. Cest aussi ce qui se
produit en cas de reperfusion aprs un AVC (par
thrombolyse par exemple). Les enzymes protectrices,
les superoxyde-dismutases, ne suffisent plus transformer ces ions superoxydes en eau oxygne. Et le
peu deau oxygne forme nest pas dtruit par les
catalases (glutathion-peroxydases). Il sensuit une
altration des membranes par peroxydation.
En pratique, loxygnothrapie conventionnelle, pression atmosphrique, est utilise dans les
troubles de loxygnation dorigine respiratoire, notamment dans la bronchopneumopathie chronique
obstructive. Loxygnothrapie hyperbare est destine au traitement des intoxications par le CO et des
accidents de dcompression (1).
En revanche, une augmentation modre de

loxygne circulant peut suffire limiter ltendue


des zones de pnombre ischmiques (donc lexpansion de la ncrose). En effet, comme nous lavons
vu, il ny a quune faible marge entre lasphyxie et
A.I.M. - 2002 - N 82

un apport doxygne suffisant pour permettre la survie du tissu crbral. Une augmentation apparemment peu importante de la PO2 dans le sang
artriel permet donc dviter la souffrance neuronale et de reconstituer les rgulations physiologiques en assurant une conduction interneuronale
par les neuromdiateurs. Le rtablissement des fonctions neuronales est objectiv par ltude des fonctions cognitives (mmoire en particulier), qui sont
les premires touches par lhypoxmie.
Une augmentation de la PaO2 peut tre obtenue
grce lalmitrine (2). Cette molcule amliore
loxygnation tissulaire en augmentant la pression
partielle doxygne dans le sang artriel. Elle agirait, aux doses thrapeutiques, en accroissant loxygnation du sang dans les alvoles pulmonaires sans
augmenter le rythme ni lamplitude respiratoire.

Traiter lhypoxie fait partie


du traitement de fond de lischmie
crbrale
Devant un tat dhypoxie crbrale chronique,
il faut bien sr sattaquer la cause de la diminuN 82 - 2002 - A.I.M.

tion de lapport en oxygne. Lorsquil sagit des


complications ischmiques dun athrome, le traitement de fond de cette pathologie simpose. On
sait quil passe par un rgime alimentaire quilibr, le sevrage tabagique, la prise ventuelle dune
statine, le traitement dune HTA, le contrle dun
diabte, etc.
Mais cette prise en charge de la cause ne doit
pas faire ngliger la consquence, cest--dire
lhypoxie elle-mme.
Dans ce cadre, laugmentation modre de
la PO2 circulante peut rendre de grands services,
quil sagisse dune hypoxie locale post-ischmique ou dune hypoxie gnralise.
Lassociation de certains autres mdicaments vise crbrale peut tre utile. On pourra
ainsi utiliser un stimulant de la fonction nergtique du neurone. On saura bien sr viter lassociation superflue de deux molcules ayant le mme
mode daction.
En outre, on vitera soigneusement, sauf indication prcise, dadministrer laveuglette des
antidpresseurs (les anticholinergiques tant par-

ticulirement contre-indiqus) et des anxiolytiques


et hypnotiques (qui, sauf anxit pathologique patente, ne font quaggraver les choses).
Mais on nomettra pas de sensibiliser le patient lexistence de son potentiel de rcupration. Il faut linciter adopter un comportement social plus actif, et entretenir ses
fonctions cognitives en dveloppant ses facults
de vigilance, de concentration, de vivacit lors de
lcoute et de lacquisition dinformations. Lensemble de cette stratgie thrapeutique peut permettre damliorer lefficience crbrale et dviter le glissement vers certains tats dgnratifs.

Jean-Robert Rapin
Jean-Marc Orgogozo

(1) En dehors du problme de lhypoxie crbrale,


loxygne hyperbare est utilis en adjuvant pour favoriser loxygnation de greffes de peau, la cicatrisation de
certaines brlures ou pour combattre certaines infections.
(2) Lalmitrine est disponible seule (Vectarion) ou en
association la raubasine (Duxil).