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L exemp e du r tux mab

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LES ANTICANCREUX
NON CYTOTOXIQUES
Rcemment encore, larsenal thrapeutique anticancreux comptait principalement deux types de mdicaments : ceux qui interagissent avec lADN, en sattaquant
lui ou en empchant sa synthse ou sa rplication ; et ceux qui sopposent au bon
droulement de la division cellulaire en inhibant une protine essentielle, la tubuline.
Mais les cellules tumorales sont capables de sadapter et de rsister ces traitements,
en rparant leur ADN, par exemple. Il fallait donc sattaquer de nouvelles cibles.
Lune dentre elles consiste bloquer les voies de signalisation cellulaire. Ces
mdicaments bloqueurs de signalisation provoquent moins deffets secondaires
que les chimiothrapies traditionnelles, probablement du fait dune plus grande spcificit de leur mcanisme daction. Il ny a pas ou peu de nauses et vomissements,
de chutes de cheveux ou de diminution du nombre des cellules sanguines. Cest
pourquoi on parle souvent danticancreux non (ou peu) cytotoxiques.

Principe : cibler spcifiquement les cellules folles

Les rcepteurs membranaires prsents la surface des cellules sont capables
de se lier spcifiquement avec des facteurs de croissance cellulaire. Cette liaison est lorigine dun signal dactivation, dont dcoule une srie de ractions biochimiques intracellulaires, qui amplifient le message et provoquent dans le noyau lactivation des gnes de prolifration. Ces rseaux de signalisation fonctionnent dans
les cellules normales pour assurer leur renouvellement physiologique, mais aussi dans
les cellules tumorales, o ils sont mis en jeu dans leur multiplication pathologique.
Des mdicaments rcemment mis au point sont capables de reconnatre
les rcepteurs membranaires et de sy fixer, mais sans provoquer la cascade
dactivation. Ils prennent la place des facteurs de croissance et les empchent de
dlivrer leur signal de prolifration. Les Amricains, insistant sur le lien entre lamlioration des connaissances sur le mtabolisme cellulaire et la conception de ces
mdicaments nouveaux, utilisent le terme targeted therapies, traitements cibls .

Perspectives : des traitements qui ciblent

des molcules cls
Ce a ns de ces an canc eux non cy o ox ques son d o es e d comme c a ss d au es son essa
L mat n b G vec nh be a y os ne k nase enzyme essen e e a conducon du s gna d ac va on ansm s pa es cep eu s du ac eu de c o ssance
PDGF P a e e De ved G ow h Fac o L ma n b a donn des su a s ema -

quables dans les leucmies mylodes chroniques, o la tyrosine kinase bcr-abl

est fortement surexprime. Limatinib rduit galement de faon spectaculaire le
volume de s tumeurs stromales du tube digestif (GIST, Gastro-Intestinal Stromal
Tumors).
Le gefitinib (Iressa) inhibe lui aussi la tyrosine kinase, cette fois au niveau du
rcepteur de lEGF (Epidermal Growth Factor). Malgr certains rsultats dcevants,
il donne de rels espoirs dans les cancers du poumon non petites cellules.
Le trastuzumab (Herceptin), anticorps anti-rcepteur, bloque galement des
rcepteurs de lEGF, dits HER 2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2), souvent retrouv la surface de certaines cellules cancreuses. Il est actuellement
utilis pour le traitement du cancer du sein, o la surexpression du rcepteur HER 2,
observe dans 25 30 % des cas, serait responsable dune moindre rponse aux
traitements hormonaux (tamoxifne) et certains cytotoxiques. Mais HER 2 est
aussi surexprim dans des tumeurs du pancras, de la tte et du cou, du clon,
de la prostate, du poumon
Le rituximab (Mabthera) est un anticorps monoclonal anti-CD-20. Le CD-20
est un antigne qui ne sexprime que sur les lymphocytes B, dont le rituximab bloque
la multiplication (voir illustration). Ce mdicament est commercialis pour le traitement des formes agressives de lymphomes non hodgkiniens cellules B.
Lalemtuzumab (MabCampath) est un anticorps monoclonal anti-CD52. Cet
antigne est exprim par presque tous les lymphocytes malins des patients atteints
de leucmie lymphode chronique (LLC), indication actuelle de lalemtuzumab.
Le cetuximab, anticorps anti-rcepteur, bloque les rcepteurs de lEGF de type
R1. Efficace en monothrapie, il augmente la rponse la chimiothrapie. Les travaux les plus avancs concernent le traitement des cancers du colon mtastatique, avec des rsultats trs encourageants (en association la chimiothrapie).
Dautres enzymes cls du mtabolisme des cellules cancreuses sont vises
par diffrents traitements, actuellement lessai. La farnsyl-transfrase, qui participe la transduction du signal reu par lEGF, est cible par le tipifarnib. La CDK
(Cyclin Dependant Kinase), qui rduit lapoptose des cellules malignes, est cible
par le flavopiridol, etc.
Les modalits daction de ces nouveaux traitements conduisent dfinir diffremment lapproche thrapeutique du cancer. La stratgie est dtermine en
fonction du type de rcepteurs prsents par la tumeur (c-erb B 2, c-erb B 1)
et non selon sa localisation primitive. En effet, un rcepteur peut tre prsent
dans diffrentes sortes de tumeurs, situes dans diffrents organes et tissus. Et
cette stratgie concerne tous les types de cancers.

Pour en savoir plus : AIM n 56, Lymphomes, cancer du sein : la perce des anticorps monoclonaux.

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A.I.M. 88 - 2003